DE2400540A1 - Primaeraminoacylanilide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft primäre Acylanilide, die als antiarrhythmische Mittel wirksam sind.

Eine Reihe von Aniliden, die hinsichtlich der Struktur von den Verbindungen nach der Erfindung verschieden sind, sind bekannt. Von einigen ist in der Literatur beschrieben,' daß sie therapeutische Brau-chbarkeit besitzen, wie in den schwedischen Patentschriften 147 308, 147 309 und 153 705, den schweizerischen Patentschriften 318 077, 336'815 und 464 882, der deutschen Patentschrift 967 642, der französischen Patentschrift 1 161 363, den

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britischen Patentschriften 705 460, 726 080, 754 413 und 809 286, in Chemical Abstracts, 42, 7871 d (1948) , Chemical Abstracts, 47, 1O55 g (1958) und in der USA-Patentschrift 3 542 850.

Schon immer seit der intensiven Beachtung der Herzkranzgefäße bemühte man sich um die Behandlung ventrikulärer Extrasystolen und anderer Kerzarrhythmien. Kein bekanntes Mittel ist vollständig zufriedenstellend für die Kontrolle solcher Arrhythmien. Mittel, wie Chinidin, Procainamid, Propranolol und Diphenylhydantoin (Phenytoin - Brit. Pharm. ) wurden verwendet,doch besitzen sie unerwünsehte Nebenwirkungen. Bestimmte Phenoxyderivate von Aminopropan wurden ebenfalls untersucht, doch ist ihre Wirkung auf das Zentralneryensystem ähnlich jener von Phenytoin, s. Proceedings of the British Pharmacological Society, Band 39,Seite 183 (1970).

Außer den oben erwähnten Verbindungen zeigen auch andere pharmazeutische Präparate antiarrhythmische Eigenschaften. Beispielsweise ist das Lokalanästhetikum Xylocain (Lidocain), dessen chemische Bezeichnung 2-Diäthylamino-2',6'-acetoxylidid ist, ein antiarrhythmisches Mittel, das für intravenöse oder intramuskuläre Verabreich-ung geeignet ist, s. P. I. Parkinson et al., Brit. Med. J., Band 2, Seiten 29' bis 30 (1970), und The Merck Incex, 8. Auflage (Merck and Company Inc., Rahway, New Jersey, 1968), Seite 618, doch ist es infolge des niedrigen Spiegels des Mittels im Blut . oral nicht wirksam, s. Eisinger und Hellier, Lancet, 1969, II, Seite 1303, und Boyes at al., elin. Pharmacol. Therap. 12, No. 1, Seiten 105 bis 116 (1971). Wenn Lidocain oral

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verabreicht wird, tritt ein starker Verlust des Mittels auf. wahrscheinlich infolge der Funktionen der Leber, durch die das meiste des Mittels unmittelbar nach der Absorption durch den Intestinaltrakt gehen muß. Die Dauer jener Blutspiegel, die man mit Lidocain erhält, ist ebenfalls ziemlich kurz, was einen Langzeitschutz ausschließt.

Es ist auch bekannt, daß bestimmte 2-Aminotetraline antiarrhythmische Eigenschaften besitzen. Siehe D. M. Graeff et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 14, Seiten 60 bis 62 (1971).

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Primäraminoacylaniliden der allgemeinen Formel

Ra R₇ Rs

N-CO-C- (C)_n - NH₂ · Rs Ri ο

therapeutisch verträgliche Salze hiervon sowie optische Antipoden hiervon, doch mit der Ausnahme der racemischen Form der Verbindung 2~Amino-2■,6'-propionoxylidid, als antiarrhythmische Mittel, worin R, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Äthylgruppa oder Propylgruppe bedeutet, R~ eine Methylgruppe, Äthylgruppe, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder Äthoxygruppe bedeutet, R^ ein Kasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R- ein VJasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine C^-C.-Alkoxygruppe bedeutet, R_fi eine Methylgruppe, Äthyl gruppe, ein Chloratora, eine Methoxygruppe oder ivthoxygruppe bedeutet, R-, ein VJasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom

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hsdeutet, R_g ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R₁₀ ein Wasserstoffatom ist und η 0 oder 1 bedeutet, wobei

a) wenn η 0 ist, Rg auch eine Methylgruppe sein kann,

b) wenn η 1 ist, R₇ ein Wasserstoffatom und R_g ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₁₀ auch eine Methyl-, gruppe sein kann,

c)' wenn R, ein Wasserstoffatom, R~ eine Methylgruppe, R~ ein Wasserstoffatom, R_g eine Methylgruppe, R- ein Wasserstoffatom, Rg ein Wasserstoffatom und η 0 ist, R^ nur eine Methylgruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe oder Butoxygruppe sein kann,

d) wenn R, ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methylgruppe bedeutet, R₃ und R. Wasserstoffatome bedeuten, R₇ eine Methylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom und η O bedeutet, R_g nur eine Methoxy-, Äthoxy-, Äthylgruppe oder ein Chloratom ist,

e) wenn R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine Methylgruppe, R₃ und R. Wasserstoff atome, R_g und R₇ Methylgruppen, Rg ein Wassatrstoffatom und η O bedeuten, innerhalb des Erfindungsgedankens die optischen Antipoden der Verbindung, aber nicht das Racemat liegen. Verbindungen dieses Typs erwiesen sich als lang anhaltend wirksame Herzarrhythmiemittel. Die Verbindungen sind besonders brauchbar, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten, bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Auch schließt die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formal

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therapeutisch verträgliche Salze hiervon und optische Antipoden hiervon ein, doch mit dsr Ausnahme der racemischen Form der Verbindung 2-Amino-»2' ,6 '-propionoxylidid, wobei in der obigen Formel R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet, R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe, ein Chloratom, eine" Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine C-j-C.-Alkoxygruppe bedeutet, R_g eine Methyloder Äthylgruppe, ein Chloratom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R₈ ein Wasserstoffätom bedeutet, R_g ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R₁₀ ein Wasserstoffätom bedeutet und η O oder 1 ist, wobei

a) wenn η O ist, Rg auch eine Methylgruppe sein kann,

b) wenn η 1 ist, R₇ ein Wasserstoffatom und R_g ein Wasserstoffätom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₁₀ auch eine Methylgruppe sein kann,

c) wenn R₁ ein Wasserstoff atom, R_ eine Methylgruppe, R-. ein Wasserstoffatom, R_ß eine Methylgruppe, R₇ ein Wasserstoffatom, R„ ein Wasserstoffatom und η O bedeutet, R. nur eine Äthoxyodsr Propoxygruppa sein kann,

d) wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ eine Methylgruppe bedeutet, R_g, R», R₇ und Rg. Wasserstoff atome bedeuten und η O ist, R_& nur sine Methoxy-, Athoxy- oder Äthylgruppe ist,

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e) wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ eine Methylgruppe bedeutet, R₃ und R₄ Wasserstoffatome bedeuten, R₇ eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom und η O bedeutet, R_g nur eine Methoxy-, Äthoxy- oder Äthylgruppe oder ein Chloratom ist ■ und

f) wenn R, ein Wasserstoffatom und R₃ eine Methylgrupps bedeutet, R₃ und R₄ Wasserstoffatome und Rg und R₇ Methylgruppen bedeuten, Rg ein Wasserstoffatom und η O bedeutet, die optischen Antipoden der Verbindung, nicht aber das Racemat innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.

Erläuternde Beispiele für die Bedeutung der Reste R , R₃, R₃,

, R₇, Rg, R₉ und R₁ sind etwa folgende:

R-: H, CH₃, C₃Ii₅, n-C₃H₇, XSO-C₃H₇, wobei hiervon H, CH₃, und n-C₃H₇, besonders H, bevorzugt sind.

R₃: CH₃, C₃H₅, Cl, OCH₃, OC₂K₅, wobei hiervon CH₃, C₃H₅ und Cl bevorzugt sind. CH₃ und C₃H₅ sind besonders bevorzugt.

R₃: H, CH₃, wobei hiervon H bevorzugt ist.

R₄: H, CH₃, OCH₃, OC₂H₅, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, 0(CH₃J₃CH₃,

OC-CH₂CK₃, CH₃, OC (CH₃) ₃. Von diesen|sind H, CH₃, OCH₂CH₃CH₃

L ^{Λ 0CK}2<r^K

CH₃

0(CH₃J₃CH₃ bevorzugt.

R : CH₃, C₃K₅, Cl, OCH₃, OC₃H₅. Von diesen sind CK₃, C₃H₅ und Cl bevorzugt. 409833/1026

_: H, CHo, C₂H , von denen H und CH₃ bevorzugt sind.

: H und in einigen Fällen CH₃, wobei Wasserstoff bevorzugt ist.

Rg: H, CH₃, C-H₁-/ von welchen H und CH^ bevorzugt sind.

R-: H und in einigen Fällen CH₃, wo bei Wasserstoff bevorzugt ist.

Die ganze Zahl η kann entweder 0 oder 1 sein.

Als Beispiele bevorzugter Kombinationen der Reste können folgende erwähnt werden:

Wenn η 0 ist:

a) R- = R. = H, R₀ = R, = CH.,.

6 4 zoo

b) R₃ = R₄ = H, R₂ = CH₃, Rg = Cl.

c) R, ⁼ H/ R₇ — R₈ ⁼ CH₃.

d) R₁ = H, R₂ = Rg = CH₃, R₃ = R₄ = Η, R₇ = H oder CH₃.

R_Q = H oder CH_. ο ο

Wenn η 1 ist:

e) R₀ = R_c = CHo, R₁ = Ry₁ = H.

f) R₂ = CH₃, Rg = Cl, R₃ = R₄ = H.

g) R₁ = H, R₂ = R₆ = CH₃, R₃ = R₄ = H, R₇ = Rg = H, R„ = H oder CH₃, R_1Q = H oder CH₃.

h) R₁ = H, R₇ = R₈ = H, R₉ = R₁₀ = CH₃.

Es ist ersichtlich, daß für bestimmte Kombinationen von R₇, R_{0 r}

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240QS4Ö

Rg, R₁₀ und η die Verbindungen der Formel I (einschließlich 2-AirJ.no -2 ' ,6 ' -propxonoxylidxd) in verschiedenen stereoisomeren Fornen (in der Form optischer Isomerer oder Antipoden) vorliegen. Solche Formen können nach herkömmlichen Methoden erhaltsi werden, beispielsweise die optischen d- und 1-Isomeren können durch Behandlung des entsprechenden Racemats mit 1- und d-Weinsäure gewonnen werden.

Die folgenden neuen Verbindungen sind nach der Erfindung besonders bevorzugt;

,CH₃

N - COCH NH₂ I I

C₂H₃ CH₃ CH₃ -CH₃

(2-Ämino-N-athyl-2', 6' propionoxylidid )

NHCOCH-NH₂ C+) *- {2-Miino-2', 6 · -propionoxyl-

CH

. CH₃

\ ) nkcock-hh-

Ah '

v^o Xi rc

(2-Arciino-2 ', 6 ' -butyroxylidid; )

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H₃

NHCOCH-NH₂ CH₃

(2-Ajriino-2'-äthyl-6'-methylpropior.anilid )

PH₃

NCOCH₂-NH₂

CH₃

(2-Ämino-N-methyl-2·,6'-acetoxylidid.

CH₃ // V_ NCOCHNH₂

~ CH₃

CH₃

CH₃

(2-Ämino-N-methyl-2',6'-propionoxylidid )

NCOCH₂HH:

(2-Ämino-N-äthyl-2',6'-acetoxylidid-)

NHCOCHsCH₂NH₂

(3-Iuaino-2 ',6 '-propionoxylidid,)

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H.

3 .

NKCOCH₂CH-KH₂

CH₃

J,

(3- Äaino-2^f, 6'-butyroxylidid.)

—NHCOCH₂CH₂NH₂

C₂H₅

(3-ÄmIno-2 · -äthy1-6 · -methylpropionanilid',)

,C₂H₅

NHCOCHNH₂

CH₃ C₂H₅

(2-Ajnino-2 '· _f 6' - ddä thylpropionanilid,

H₃

• NHCOCHcH₂NH₂

(3-Amino-2-raethyl-2,' 6' -propionoxylidid )

CH₃

H₃C

NIICOCIi₂CH₂NH,

(3-,Amino-2 *, 4 ·, 6^f -propionomesidid )

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Ht-C₃H₇O

CK;

KKCOCH₂CH₂NH;

CH₃

(3-Amino-2',6¹-dimethyl-4'propoxypropionanilid. }

NHCOCHNH₂ CH₃

CH₃

(2--Aiuino-4' -butoxy-2', 6' -dimethylpropionanilid, )

CH₃

n-C₃H₇O

.NHCOCHNH₂ CH₃

CH₃ (2-Amino-2',6'-dimethyl-4'-propoxypropionanilid }

CH₃

NHCOCH₂NH₂

C2H5

(2-Amino-2' -methyl-6 ' -ä.thyl-acetoanilid )

C2H5
(f \— NHCOCH₂NH₂

C2II5 (2-·Amino-2' _r6'- diäthyl-acetoanilid )

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Ändere Verbindungen nach der Erfindung sind beispielsweise:

CH₃ CH₃

KHCOCH₂CH₂NH₂

CH₃

(3-Amino-2',3·,6'-trimethyl-propionanilid ,)

/CH₃

CH,

\ 7— 1-HCOCNH₂

:h₃

CH,

(2-Amino-2-ir.ethyl-2',6¹ -propionoxylidid )

,C₂H₁

CH

NHCOCH₂CH-NH₂ CH₃

{3--Amino-2 *-methyl-6'- äthyl-butyranilid )

H₃C

-NKCOCH₂CH-MH₂ CH₃

CH₃

(3-A^ir.o-2', 4', 6' -butyromesidid )

HsCv CH₃

CH₃

(3-Anino-2 *, 3', 6' -tri-tiethyl-butyroanilid )

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NHCOCH₂CH-NH₂ CH₃

-43-

2400S40

_rCH₃

ff \ NHCOCh₂CHNH₂

"■ C₂H₅

¹CH₃.

(3-Amino-2', 6^!-valeroxylidxd )

CH₃

CH₃

(3-Amino-3-iuethyl~2',6¹ -butyroxylidid )

CH₃ NHCOCH₂C-NH CH₃

CH₃

CK3

NHCOCH-CH-NH₂ • CH₃CH₃

(3-\Ajnino-2-methyl-2', 6'-butyroxylidid )

)CH₃

NHCOCH₂CH NH₂ CH₃

OCH₃ '

(3-ΑΗΊχηο-2',δ'-dimethoxybutyranilid )

OC₂Hs

NHCOCH₂NH₂ C₂K₅

-2 ^% ,6'-diät

0 9 8 3 3/1026

C₃H₇
N. CO CH₂KII₂

V.

CH₃

(2-Aniino-N-propyl-2', 6^f -acetoxylidid

CH₃

NHCOCH₂CH NH₂ Un₃

(3-Ainino-2'-chlor"-6'methylbutyranilxd )

CH₃O

CH₃

NHCOCH₂CH NH₂

(3-Aniino-4'-methoxy-2 ·,6'-dimethylbutyranilid' )

C₂H₅O

NHCOCH₂CH NH₂

CH₃

CH₃

(3-Amino-4'-ä thoxy-2',6'-dimethylbutyranilid )

Il

NHCOCH NH₂

CH₃

Cl

(2-Amino-2' , 6' -dichlor-.propionanilid )

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24Q0540

Die Verbindungen nach der Erfindung, die besonders bevorzugt sind, sind

NHCO-

CH₃

^%/ ^ NHCO-CH₂-CH-NH₂

CH₃

und deren therapeutisch verträgliche Salze.

Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz", wie er hier verwendet wird, wird in der Technik benutzt, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer für die angegebene therapeutische Verwendung der betreffenden Verbindung wirksamen Dosierung und einem entsprechenden Intervall (wie z. B. Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze der oben aufgeführten Verbindungen sind etwa, doch nicht ausschließlich, die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Bernsteinsäure und Weinsäure, sowie von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure.

In der klinischen Praxis werden die Derivate nach der Erfindung

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normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den/aktiven Bestandteil in der Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie in der Form des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen, welches ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine ainnehmbare Kapsel sein kann- Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des Präparates, beispielsweise in einer wässrigen Lösung in der Form ihres löslichen Säuresalzes, obwohl in der Form fester Präparate, d. h. von Tabletten oder Kapseln, die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung bis zu 100 Gew.-% der Tabletten oder Kapseln ausmachen kann.

Pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung können in der Weise hergestellt werden, daß man entweder die Base oder einSäuresalz derselben mit einem festen pulverförmigen Träger vermischt. Beispiele hierfür sind Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit und Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate und Gelatine. Der Träger kann auch aus Schmiermitteln bestehen, wie Magnesium- oder Calciumstearat, einem carbowachs oder einem anderen Polyäthylanglykolwachs, die unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen komprimierbar sind, welche letztere dann entweder mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch Gummi arabicum, Gelatine, Talkum und/oder Titandioxid enthalten kann, oder stattdessen mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch mehrerer organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen v;erden.Auch können diesen Überzügen Färb-

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stoffe zugesetzt werden. Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhält man bai Verwendung mehrerer Schichten des aktiven Mittels, die durch langsam sich auflösende Überzüge voneinander getrennt sind. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist der, die Dosis des aktiven Mittels auf Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägermaterialsubstanz zu Tabletten zu verpressen. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich lösende Tabletten aus Fett- und Wachssubstanzen eingearbeitet oder gleichmäßig in einer Tablette oder in einer unlöslichen Substanz, wie einer physiologisch inerten Kunststoff substanz, wie sie in der USA-Patentschrift 3 317 394 beschrieben ist, verteilt werden.

Weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können Gemische der aktiven Substanzen mit einem pflanzlichen öl enthalten. Harte Gelatinekapseln enthalten Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit oder Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, oder Cellulosederivatan oder Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion umfassen die Präparate nach der Erfindung vortexlhafterweise eine, wässrige Lösung eines wasserlösliehen, pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes der aktiven Substanz und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine .Puffersubstanz. Die Lösungen können durch Zu-

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gäbe von Natriumchlorid isotonisch gemacht werden.

Bei der klinischen Verwendung muß die Menge der zu verabreichenden aktiven Suhtanz sorgfältig eingestellt v/erden, je nach den einzelnen Erfordernissen in jedem Fall. Als erläuternde Beispiele geeigneter Dosierungssrfordernisse bei der Behandlung akuter Zustände ventrikulärer Arrhythmien kann jedoch die Verabreichung von 3-Amino-2',6'-butyroxylididhydrochlorid in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 1000 mg auf dem intravenösen Weg bei einem Menschen von 70 bis 80 kg erwähnt werden. Oral verabreichte Tagesdosen können im Bereich von etwa 0,8 bis etwa 8 g liegen. Die Dosierungseinheit der Verbindungen nach der Erfindung beträgt wenigstens 10 mg im Falle von Tabletten, Kapseln und ähnlichen festen Dosierungsformen, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 500 mg.

Die oben aufgeführten Verbindungen können nach einem oder mehreren der folgenden Wege hergestellt werden. Von den nachfolgend angegebenen Methoden I bis VII kann die Methode VI für die Herstellung aller Verbindungen nachher Erfindung verwendet v/erden. Die Methoden I bis V und VII sind nicht für die Herstellung aller Verbindungen nach der Erfindung anwendbar. Die Anwendbarkeit jeder dieser Methoden ist leicht für den Fachmann feststellbar. Alle Bezeichnungen der Reste in den Formeln sind die gleichen, wie oben angegeben, wenn nichts anderes ausdrücklich gesagt ist. Der Ausdruck "Produkt" bezeichnet die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung.

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I. Umsetzung zwischen einem Halogenacylanilid und Ammoniak in Alkohol oder in einem Alkohol-Wasser-Gemisch:

^R8 ^R10

Produkt + HX

(X ist Cl, Br, I oder eine Gruppe, die bekanntermaßen in ähnlicher Weise wie jene Halogenatome reagiert, wie beispielsweise die p-Toluolsulfonyloxygruppe, d. h. die Gruppe p-

II,. Gabriel-Reaktion, d.h. die Umsetzung zwischen einem Chlor-, Brom- oder Jodacylanilid und einem geeigneten Phthalimidsalz unter Bildung eines N-substituierten Phthalimids, das mit Hydrazin unter Bildung eines Zwischenproduktes umgesetzt wird, welches seinerseits durch Erhitzen mit Säure zersetzt wird:

N-CO-C-

C)_n

io

N~K⁺

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NH- (C)_n-C-CO-N

j + Produkt

R₄ + KX

R₄ + H₂O

'.Das "geeignete Phthaliinidsalz" ist beispielsweise das Kaliumsais oder irgendein anderes geeignetes bekanntes Salz. Das Hydrazin kann baispielsv/eisa in der Form seines Hydrates oder in der I³Orra irgendeines anderen geeigneten Derivates verwendet werden.)

III. Zugabe von Jinznoniak zu einem Anilid einer ungesättigten Car-

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-2i-

N - CO - C = CH -f NH-

I jfflj-

Produkt, worin η = 1 und Rg und R _Q beide Wasserstoffatome sind.

IV. Reduktion oder Hydrierung eines Cyanoacylaniljds:

J Reduktion oder Hydrierung

! mit einem Reduktionsmittel

ι > ! oder katalytisch mit Was-

-CO -C-Ch_n j serstoff '

I ι ! — : —■*

*8

Produkt (R_g und R = H;
η = 1)

V. Reduktion eines Nitroacylanilids:

JlN.-J il

■«-/_y-f

-CO-C-

R_Q l

(C)

C)_n ^Rln

^Λ1Ο ι Reduktion

> Produkt

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VI. Umsetzung einer Aminosäure oder eines Aminoacylhalogenids,
deren Aminogruppen eine Schutzgruppe (?) tragen, und eines
Anilins unter Bildung einer Zwischenverbindung, von der die
Schutzgruppe unter Bildung des erwünschten Amins abgetrennt wird:

NH + XCO -

C -

A.

ι⁹

(C)

- NHP

10

N-CO-C

(C)

Ro R

- NHP

10

(für die Schutzgruppenentfernung geeignetes Mittel, wie eine .Säure)

Produkt

Der Rest X besteht aus Hydroxyl·, Chlor oder Brom. Diese Methode kann zur Herstellung aller Verbindungen nach der Erfindung angewendet· werden.

VIII. Ugi-Reaktion, d. h. eine Umsetzung zwischen einem aromati schen Isonitril, wässrigem Ammoniak und einem Aldehyd oder Keton unter Bildung des Produktes in einer Stufe:

₄ _// \ N = C + C - R₇ + N]

Produkt (R₁ = H; η = O)

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Die folgenden Methoden sind bevorzugt zur Gewinnung bestimmter Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung:

Beispiel 1

d- und !-Isomere von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid Das racemische Gemisch von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde in die optischen d- und 1-Isomeren nach folgendem Verfahren aufgetrennt;

Das Racemat von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid (51,9 g, 0,27 Mol), aufgelöst in 95%igem Äthanol.(134 ml)_#wurde zu einer heißen klaren Lösung von di-p-Toluoyl-d-weinsäure (104,3 q, 0,27 Mol) in 95%igem Äthanol (300 ml) aufgelöst. Es bildete sich ein fast farbloser Niederschlag, der nach dem Kühlen (4 C) während 48 Stunden abfiltriert und mit einer kleinen Menge kalten 95%igen Äthanols gewaschen und getrocknet wurde»

Der Niederschlag wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert_ff bis man eine konstante Drehung (/,&^_f " η ⁼ "^^ ) erhielt. Eine wässrige Lösung des erhaltenen Salzes wurde mit 7 πι Natriumhydroxid behandelt, und die freie Base wurde in Methylenchlorid extrahiert» "Jach dem Trocknen (K-CO.,) wurde das' Lösungsmittel verdampft UBd hinterließ ein sich verfestigendes Öl (17 g) mit £ζΗ/ "*' _n --24,6°«

Das Hydrochlorid wurde aus einer Lösung der Base in Chloroform und gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt. Nach der Umkreis tall isation aus absolutem Äthanol und Äther (β \ 5) wurden .17,7 g des Salzes mit einem F. = 264 bis 265°C (Sersetzung) und einem

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= -44,1° erhalten.

Die bei der Herstellung und dan anschliessenden Umkristallisationen des diastereoisomeren Salzes erhaltenen Mutterlaugen wurden vereinigt, eingedampft und mit Masser und 7 m Natriumhydroxid unter Freisetzung der Base vermischt. Diese wurde vollständig in Methylenchlcrid extrahiert, und äis vereinigten Exüakte wurden getrocknet {K^CQ^J. Beim Eindampfen wurde ein sich verfestigendes Öl (30,5g) erhalten.

Die Base wurde in 95%igem Äthanol (108 ml) aufgelöst. Su dieser Lösung 77urde di-p-Toluoyl-1-weinsäure (61,4 g_f 0,159 Mol), gelöst in 95%igem Äthanol,(176,6 ml) zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde aus der gekühlten Lösung isoliert und aus 95%igem Äthanol bis zu einer konstanten Drehung umkristallisiert. C^-J ²²^₀ ⁼ +115°» Ausbeute = 34,9 g.

aus dem gereinigten Salz wurden die Base und das Hydrochlorid in analoger Weise gemäß der ofcgen Beschreibung für den (-)-Antipoden hergestellt. Es wurden so 11,0 g einer Base mit /^o? _D = +24,9° und schließlich 13,1 g eines Hydrochloride mit einem Schmelz-

ο — —2 S ^ ο

5unkt von 264,5 C (Sersetzung) und einem (#*/ '"*_ = +43,7 er-

Baispzsi. jl Synthese von 2-j-rr.ino-M-methyl-2 ' ,6 '-acetoxylidid

ässriges i.rmcniak (30 ml, O_f459 Mol) v;urda zu η ^.="Chlor-N-iaathyl-2ⁱ ,S ⁵-acetoxylidid (10,ο g,

0,0474 Mol) in 95%igem Alkohol (20 ml) in einem Druckkessel zugesetzt und 6 Stunden auf 75 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit 7 m NaOH auf pH 10 gebracht, worauf die Base mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (K₂CO₃), und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Aus dem Rückstand (8,2 g, 90% Ausbeute) wurde das d*Tartrat hergestellt, indem der Rückstand in absolutem Äther aufgelöst wurde und die Lösung zu einer Lösung der äquivalenten Menge d-Weinsäure in absolutem Äthanol zugesetzt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. F. = 173 bis 176°C (Zersetzung), berechnet für ^c _l5 ^H ₂2^N2°7^{: C 52} '⁶' ^{H 6}'⁴⁸' N 8,18%. Gefunden: C 52,5, H 6,25, N 8,15%.

Beispiel 3 Synthese von 3-Amino-2^l,6'-propionoxylidid

Ein Gemisch von 3-Brom-2',6'-propionoxylidid (25,6 g, 0,10 Mol), Kaliumphthalimid (20,3 g, 0,10 Mol) und Dimethylformamid (85 ml)· wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 30 ml Eisessig in 75 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wonach er in 95%igem Alkohol (200 ml) suspendiert wurde und 85%iges wässriges Hydrazinhydrat (9 ml, 0,28 Mol) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Es wurde konzentrierte Salzsäure (11 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur mehrere Stunden fortgesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 95%igem Alkohol ge-

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waschen. Das Filtrat wurde auf ca.· 200 nl eingedampft, in einem Eisbad gekühlt und mit Äther auf 100 nl verdünnt. Das ausgefällte Hydrochloric wurde abfiltriert, erneut in 150 ml absolutem Alkohol aufgelöst, heiß filtriert, und das gekühlte Filtrat wurde· mit 550 ml Äther verdünnt. Nach deir. Kühlen auf 0°C wurde das Hydrochlorid abfiltriert, mit etwas Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,2 g (80%),F. = 218 bis 221°C, berechnet für

₁₁₁₇₂O: C 57,8,H 7,49, Cl 15,5, N 12,2%. Gefunden: C 57,7, H 7,48, Cl 15,7, N 12,1%.

Beispiel 4 Synthese von 3-Amino-2',6'-butyroxylidid

1 g Ammoniumchlorid wurde zu einer Lösung von 2',6'-Crotonoxylidid (11,8 g, 0,062 Mol) in 95%igem Alkohol (150 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gasförmigem Ammoniak bei 0⁰C gesättigt. Das so hergestellte Gemisch wurde in einen Druckkessel gageben und 48 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Der Kesselinhalt wurde in eine Destillationsanlage überführt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und hinterließen als Rückstand ein sich verfestigendes öl. Der Äther//urde weggeworfen. Die saure Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 11 alkalisch gemacht. Die freigesetzte ölige Base wurde vollständig in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet'(K₂CO₃), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt, und der gebildete Niederschlag des Eydrochlorids (10,0g ) wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. Die farblosen Kristalle schmolzen nach dem Trocknen während 2 Stunden bei 0,1 mm Hg und 100 C bei F = 171 bis 173°C. Berechnet für C₁₂ H₁₉CiK₃O: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6,

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N 11,5. Gefunden: C 59,3, H 8,01, Cl 14,4, N 11,4.

Beispiel 5

Synthese von 2-Amino-N-methyl--2' _t6 '-propionoxylidid

Eine Lösung von N-Methyl-2,6-xylidid (19,4 g, 0,143 Mol) in Eisessig (123 ml) wurde auf 13°C gekühlt. 2-Brompropionylbromld (34,3 g , 0,160 Mol) wurde zugesetzt, vermischt, und anschliessend wurde eine Lösung von Natriumacetattrihydrat (47,8 g) in Wasser (200 ml) nach vorheriger Kühlung auf 3°C zugesetzt. Die Bestandteile wurden miteinander vermischt und 30 Minuten gerührt. Beim ■ Verdünnen mit Wasser (1000ml) bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute an 2-Broia-N-methyl-2 ° _eS ⁸-propioncxylidids IQ₁₇B q_s Ρ» = 73,5 bis 80°C.

Das so hergestellte 2-Brom-K-methyl-2⁰ _g6 °-propiono."vlidid {IC ,C g_y 0,037 Mol) wurde in Alkohol (50 ml} suspendiert _e und konzentriertes wässriges Ammoniak (40 ml) wurde zugesetzt. Das -Gemisch wurde mit Ammoniak bei 25°C gesättigt und sodann unter Druck auf 50°C erhitzt. Hierbei wurde das Verschwinden des 2-Brom-N-methyl-2'„6'-propionoxylidids gaschromatografisch verfolgt. Wenn praktisch alles dieses Ausgangsmaterial umgesetzt war (48 Stunden), wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) unter ausreichender Zugabe von 1 m Salzsäure, um die Lösung sauer zu machen, aufgelöst. Die saure Lösung wurde dreimal mit Äther extrahiert« Der Äther wurde verworfen, und die saure Lösung v/urde mit 7 m Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Kalimcarbonat gesättigt. Die freigesetzte Base wurde in liathyIsnchlorid extrahiert, und öle vereinigten Extrakte wurden getrocknet

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(K₂COt), filtriert, und die Lösung wurde mit gasförmigem Chlorv/asserstoff gesättigt. Die Lösung wurde durch Verdampfen auf ca. 45 ml konzentriert, und Äther (50 ml) wurde zugesetzt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert wurde. Ausbeute 8,68 g (97%), F. = 212 bis 214°C (Zersetzung). Berechnetfür C₁₂K₁₉ClN₂O; C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Gefunden: C 59,2, K 7,73, Cl 14,5, N 11,5.

Beispiel 6

Synthese von 2-Ämino-4'-n-butoxy-2',6'-dimethylpropionanilid A. Synthese von 4-Butoxy~2,6-dimethylazobenzol Zu einer Lösung von Natrium (2,0 g , 0,09 Mol) in absolutem Äthanol (119 ml) wurde 2,6-Dimethyl-4-hydroxyazobenzol (13,3 g, 0,08 Mol} zugegeben, das gemäß B. C. Saunders und G. H. R. Watson, Blechern. J. 46: 629, Seite 233 (1950) hergestellt worden war. Zu der resultierenden orangeroten Lösung wurde 1-Brcmbutan (22,3 g, 0,162 Mol) langsam aus einem Scheidetrichter zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das ausgefällte Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung extrahiert, zunächst mit 0,5 m Natriumhydroxid und dann einmal mit Wasser. Die Ätherphase wurde getrocknet (ITa₂SO₄) , filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Ausbeute lag über 9Q^. Dieses Material ist zufriedenstellend für die nächste Stufe, iiach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol schmolz Ξ3 bei 47 bis 47,5^GC berechnet für C₁₈H₂₂N₃O: C 76,6, H 7.,85, V, 9,92. Gefunden: C 76 _P7, H 7,84, N 9,86.

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B. Synthese von 4-Butoxy-2_/6-dim3thylanilin

•In einen Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Rührer ausgestattet v/ar .und 4-Butoxy-2,6-dimethylazobenzol (53, 4 g, 0,189 Mol) enthielt, wurde 50%iges wässriges Äthanol (480 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren bis nahe zum Sieden erhitzt, und watriumhydrogensulfit (Na₉S₉O₄, 121,4 g_r 0,697 Mol) wurde inkleinen Anteilen während 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der meiste Alkohol wurde abdestilliert, und die gebildete ölige Aminschicht wurde in Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die gesamten vereinigten"

Atherexttakte wurden getrocknet (Na-SO^) , filtriert, und alle niedrigsiedenden Komponenten wurden bei vermindertem Druck verdampft (Lösungsmittel und Anilin), wonach der Rückstand durch Destillation im Vakuum fraktioniert wurde. Die bei 105 bis 108⁰C (O,l mm

Eg) siedende Fraktion wurde gesammelt. Ausbeute: 63%, η _ = 1,5337. /~Cf. E. Honkanen, Ann. Acad. Sei. Fennicae, Ser. All, 99 (196Ο)_7·

C. Synthese von 2-3rom-4'-butoxy-2',6'-dimethylpropionanilid In einem 21-Kolben wurde 4-Butoxy-2,6-dimethylanilin (50,7 g, 0,263 Mol) mit Eisessig (224 ml) vermischt, und das Gemisch wur- · de auf etwa 10⁰C gekühlt. Hierzu wurde 2-Brompropionylbromid' (62,4 g, 0,289 Mol) schnell zugesetzt und zugemischt, und unmittelbar darauf folgte eine vorgekühlte (5°C) Lösung von Natriumacetattrihydrat (87,2 g) in Wasser (362 ml). Das Ganze wurde heftig geschüttelt, um ein inniges Gemisch der Komponenten zu gewährleisten. Nach 30 Minuten mechanischen Schütteins wurde der 2'ieaerschlag abfiltriert und sorgfältig mit destilliertem Wasser

gewaschen. Danach wurde er getrocknet. Die Ausbeute betrug 68,9 g (72%). Umkristallisiert aus 95%igem Äthanol schmolz er bei 135,5 bis 136°C. Berechnet für C₁₅H₂₂BrNO₂: C 54,9, K 6,75, Er 24,3.. Gefunden: C 55,1, H 6,22, Br 24,7.

D. Synthese von 2-Amino-4'-butoxy-2 ^l, 6'-dimethylpropionanilid Ein Geraisch von 2-Brom-4 · -butoxy-2 * ,6 '-dime thy lpropionanilid (14,0 g, 0,0426 Mol), 95%igem Alkohol (109 ml) und konzentriertem wässrigem Ammoniak (87 mlj wurde mit gasförmigem'Ammoniak bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rührem gesättigt. Das Verschwinden der Bromverbindung wurde gaschromatografisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion v/urden die Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand .wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von 3 m Salzsäure (50 ml) und Wasser (400 ml) gerührt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Der Äther wurde weggeworfen, und die wässrige Lösung wurde mit 7 m NaOH bis pH 11 alkalisch gemacht und vollständig mit Methylenchlorid extrahiert...Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (K₂CO₃) , filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man ein bernsteinfarbiges Öl (9,3 g, 82%) erhielt. Dieses wurde mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äther4n das Hydrochlorid umgewandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther (1:1) schmolz es bei 225 bis 226°C. Vakuumtrocknung bei erhöhter Temperatur (2 ram Hg, 100⁰C) führte zu einer Gewichtsverminderung des erhaltenen Hydrochloridmonohydrats. Berechnetfür das Hydrochloridmonohydrat, C ,-K^CII^Q.,: H₂O 5,65, gefunden: H₂O 5,9O. Berechnet für das wasserfreie Hydrochlorid C₁₅ H₂-ClN₂O₂: C 59,9, H 8,38, Cl 11,8, N 9,31. Gefunden: C 59,7, K 8.48. Cl 11,8, » 9.52. _40g833/1026

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Beispiel 7 Synthese von 2-Amino-2',6'-butyroxylidid

Ein Gemisch von 35,0 g 2-Brom-2',6 *-butyroxylidid, 300 ml 95%igem Alkohol und 300 ml konzentriertem Ammoniak wurde mit gasförmigem Ammoniak in einem Druckkessel und unter Erhitzen auf 60 bis 65 C während 24 Stunden gesättigt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in 200 ml 1,5 m HCl gelöst. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung mit 7 m NaOH bis pH 11 alkalisch gemacht und mit Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten Ätherexüakte wurden getrocknet (K-CQ.,) , und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Ausbeute betrug 21,5 g (80%). Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und Chloroform (2:1) gelöst, und das Hydrochloric! wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure in Äther hergestellt. Nach der Umkristallisation aus Äthanal-Butanon (1: 1) schmolz es bei 213,5 bis 214,5°C. Berechnet für C₁₂H ₉C1N₂O: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Gefunden: C 59,3, H 7,83, Cl 14,5, N 11,4.

Beispiel 8

Synthese von 3-Amino-2'- äthy1-6'-methylpropionanilid

A. Synthese von 3-Brom-2'-äthy1-6'-methylpropionanilid

In einem Kolben mit Glasstopfen wurde eine Lösung von 2-Äthyl~ o-methylanilin (15,0 g, 0,111 Mol) in Eisessig (95 ml) auf 13°C gekühlt, und S-Brom-propionylchlorid (21,1 g, 0,122 Mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde vermengt und unmittelbar mit einer gekühlten (3°C) Lösung von Natriumacetattrihydrat (36,9 g) in «,'assar (150 ml) kortibiniert. Das Gemisch wurde 30 Minuten heftig geschüttelt. Das sich bildende weiße Produkt wurde abfiltriert,

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sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt, d. h. 3-Brom-2'-äthyl-6'-methylpropionanilid (27,4 g, 91%)_/ schmolz bei 149 bis 15O°C und war ausreichend rein für die nächste Stufe.

B. Synthese von 3-Ämino-2'-äthy1-6'-methylpropionanilid Das oben beschriebene 3-Brom-2'-äthy1-6'-methylpropionanilid (13,5 g, 0,0500 2-iol) , Kaliumphthalimid (10,2 g, 0,0551 Mol) und Dimethylformamid (50 ml) wurden unter Rückfluß 2 Stunden gerührt. Ein Gemisch von Eisessig (20 ml) und Wasser (50 ml) wurde unter fortgesetztem Rühren zugesetzt, bis das Gemisch Raumtemperatur erreichte. Das feste Phthalimidderivat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 13,8 g (82,1%), dar Schmelzpunkt F. = 208 bis 209,5°C. Dieses Produkt (13,8 g, 0,041 Mol) wurde in 250 ml /alkohol suspendiert, und eine Menge von 85%igem Hydrazinhydrat (4,0 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Es wurde konzentrierte Salzsäure (8 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch Raumtemperatur erreichte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit etwa 95%igem Äthanol gewaschen und weggeworfen. Die Lösungsmittel v/urden aus dem Filtrat verdampft, und der Rückstand wurde in Nasser aufgelöst, filtriert, mit 7 m iiatriuirüiVdroxid basisch gemacht und vollständig mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (K₂COo) und filtriert, und gasförmige Chlorwasserstoffsäure wurde in die Lösung eingeleitet. Das sich bildende Salz wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet (9,5 g) und aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Ausbeute an 3-Iunino-2'-äthy1-6^J-methylpropionanilid: 7,35 g, F. - 213,5 bis 216^QC. Berechnet für C₁₂H₁₉ClN₂O:

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C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Gefunden: C 59,3, K 7,80, Cl 14,6, N 11,7.

Beispiel 9

Synthese von 2--Amino-2' ,6 '-dimethyl-4 '-n-propoxypropionanilid

A. Synthese von 2, 6-Dimethyl-4-propoxyazobenzol

Zu einer Lösung von Natrium (2,0 g) in absolutem Alkohol (120 ml) v.-urde 2_/6-Dimethyl-4-hydroxyazobenzol (18,3 g) und 1-Brompropan (20 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein Niederschlag von Natriumbromid wurde abfiltriert, mit etwas kaltem absolutem Äthanol gewas chen und weggeworfen. Der Alkohol wurde aus dem Filtrat durch Destillation entfernt, der Rückstand wurde in Äther (200 ml) aufgelöst und mit 2%iger Natriumhydroxidlösung (4 χ 50 ml) und einmal mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen (Na₃SO.) und Filtrieren wurde die Ätherlösung zur Trockene eingedampft und hinterließ einen öligen Rückstand (20,2 g), der ausreichend rein für die folgende Reaktionsstufe war.

B. Synthese von 2,6-Dimethyl-4-propoxyanilin

Die Ausbeute an 2_/6-Dimethyl-4~propoxyazobenzol (20,2 g) aus der obigen Stufe wurde in 95%igem Alkohol (175 ml) gelöst. Es wurde Wasser zugegeben (160 ml), und das Gemisch wurde unter. Rückflußbedingungen erhitzt, ilatriumhydrogensulfit (Na2S2O^, 44,8 g) wurde in kleinen Anteilen zu der siedenden Lösung zugesetzt. ,Nach Beendigung dieser Zugabe wurde das Rückflußkochen 30 bis 60 Minuten fortgesetzt. Der Alkohol wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende heterogene Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der

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jitherextrakt wurde getrocknet (Na₃SO₄) , filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Destillation im Vakuum fraktioniert. Nach einem Vorlauf von Anilin destillierte das erwünschte Produkt bei 101 C (0,7 mm Hg), η _ß = 1,5393. Die Ausbeute an 2,6-Di- ' methyl-4-propoxyanilin betrug 6,86 g (51%). Berechnet für C₁₁H₁₇NO: C 73,7, H 9,56, O 8,93. Gefunden: C 73,3, K 9,82, O 8,76.

C. Synthese von 2-Brom-2',6'-dimethyl-4'-propoxypropionan-ilid Diese Verbindung wurde analog zu dem entsprechenden p-Butoxyhomologen des Beispiels 6 C hergestellt. Man erhielt eine Ausbeute von 88% der rohen Verbindung. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmolz die Verbindung bei 147,5 bis 148°C. Berechnet für C₁₄H₃₀BrNO₂: C 53,5, H..6,41, Br 25,4. Gefunden: C 53,6, H 6,32, Br 25,4.

D. Synthese von 2-Amino-2',6'-dimethy1-4'-propoxypropionanilid Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie 2-Amino-4'-butoxy-2',6'-dimethylpropionanilid des Beispiels 6 D hergestellt. Dia Ausbeute der rohen Base betrug 94% und wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus absolutem Alkohol-Äther umkristallisiert, F. = 226 bis 227°C, berechnet für C₁₄H₃₃ClN₂O₂: C 58,6, H 8,08, 0 11,2. Gefunden: C 58,5, H 8,08, O 11,2.

Beispiel 10 Synthese von 2-Amino-2'-äthy1-6'-methylpropionanilid A. Synthese von 2-Brom-2'-äthy1-6'-methylpropionanilid

Ein zweiphasiges System, das eine wässrige Natronlauge (2O g Natriumhydroxid in 200 ml VZasser) und ein Gemisch von 13,5 g 2-Äthyl-6-methylanilin und 75 ml Toluol (auf 8°C gekühlt) enthielt,

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wurde tropfenweise unter Rühren mit 25 g 2-Brompropionylbromid versetzt. Nach dieser Zugabe wurde das Rühren 15 Minuten fortgesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. (Zugabe von Petroläther zu dem Filtrat fällte weiteres Produkt aus, das zu der ersten Ausbeute zugesetzt werden konnte) Gesamtausbeute: 22,8 g (84%). itfach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther schmolz die Verbindung bei 181 bis 182°C.

3. Synthese von 2-Amino-2'-äthyl-6'-methylpropionanilid Ein Schlamm von 20,9 g 2-Brom-2'-äthyl-6'-methylpropionanilid, 125 ml 95%igem Alkohol und 75 ml konzentriertem Ammoniak wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und 30 Stunden in einem Druckkessel auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 2m Salzsäure aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die saure Phase wurde bis pH 9 alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert und ergab 15,5 g eines kristallisierenden öls. Umkristallisiert aus Äther-Petroläther schmolz die Verbindung (2-Amino-2'-äthyl-6^s-methylpropionanilid) bei 68,5 bis 70⁰C. Berechnet für C₁₂H₁₈N₂O: C 69,8, H 8,79, N 13,6. Gefunden: C 69,7, H 8,72, N 13,5,

Beispiel 11 Synthese von 2-Amino-N-äthyl-2',6'-acetoxylidid

Ein Gemisch von 34,6 g rohem 2--Chlor-M-äthyl-2' ,6'-acetoxylidid (hergestellt analog Beispiel 10 A aus Chloracetylchlorid und N-Äthyl-2,6-xylidin), 450 ml Äthanol und 650 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wurde wie in Beispiel 10 B beschrieben behandelt. Das il^dro Chlorid wurde aus einer Ätherlösung der erhaltenen rohen, gelblichen, öligen Base und Chlorwasserstoffsäure hergestellt.

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Das Salz wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert und schmolz bei 173,5 bis 176°C. Ausbeute an reinem 2-Amino-N-äthyl-2',6'-acetoxylidid: 29,2 g. Berechnet für das Hydrochlorid C₁₂H₁₉ClN₂O: C 59,3, H 7,88, N 11,6. Gefunden: C 59,5, K 8,03, N 11,5.

Beispiel 12

Synthese von 3-Amino-2',4'-6'-propionomesidid Diese Verbindung v/urde analog zu 3-Amino-2 '-äthyl-6 '-methylpropionanilid in Beispiel 8 B aus 13,5 g 3-Brom-2',4',6'-propionomesidid, 10,2 g Kaliumphthalimid in 50 ml Dimethylformamid unter Rückflußkochen während 3 Stunden hergestellt. Das als Zwischenprodukt entstehende Phthalimidderivat wog 14,5 g (90%ige Ausbeute). Dieses Derivat wurde, wie in Beispiel 8 B beschrieben, zersetzt und ergab die erwünschte Base, die in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, indem wasserfreie Chlorwasserstoffsäure in eine Chloroformlösung der Base eingeperlt wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol mit einer kleinen Menge Wasser schmolz die Verbindung

bei 272,5 bis 273,5°C. Ihr pka²³ -Wert betrug etwa 8,7 bis 8,8.

Berechnet für C₁₂H₁₉ClN₂O? C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Gefunden: C 59,2, H 7,78, Cl 14,5, N 11,6.

Beispiel 13

Synthese von 3-Aiuino-2 ' ,6 ' -dimethyl-4 ' -n-propoxypropionanilid ,*.. Synthese von 3 -Brom-2 ' ,6 '--dimethyl-4 '-propoxypropionanilid Disse Verbindung wurde analog zu 3-Brom-2'-äthyl-6'-methylpropion anilid des Beispiels 8 A aus 20 g 4-Propoxy--2,6-xylidin, 95 ml Eisessig, 37 g Natriumacetattrihydrat, 150 ml Wasser und 21,2 g 3-Brompropionylbroiuid hergestellt. Die Ausbeute betrug 9 32 an

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uirikristallisiertem Material (aus Methanol und Wasser) , welches hai 121,5 bis 122,5°C schmolz.

B. Synthese von 3-Aiaino~2 ' ,6 ' -dimethyl 4 '-propoxypropionanilid Diese Verbindung wurde analog zu 3~Amino-2 '-äthyl-6 '-methylpropionanilid des Eeispiels 8 B aus 15,7 g 3-Brom-2',6'-dimethyl-4'-propoxypropionanilid und 10,2 g Kaliumphthalimid in 50 ml Dimethylformamid hergestellt. Das als Zwischenprodukt auftretende Phthalimidderivat wurde in 88%iger Ausbeute erhalten. Es wurde zersetzt,indem es in 250 ml 95%igem Alkohl suspendiert wurde. 4 ml 64%igen Hydrazins zugesetzt wurden und das Ganze 90 Minuten bei Rückfluß erhitzt wurde. Aus der erhaltenen Base wurde ein Kydrochlorid hergestellt. F. = 208 bis 210,5⁰C. Berechnet für C₁₄K₂₃ClN₂O₂: C 58,6, H 8,08, Cl 12,4, N 9,77. Gefunden: C 58,8, H 8,20, Cl 12,3, N 9 , 96.

Beispiel 14

2-Amino-2',3',6'-trimethylacetanilid A. 2-Chlor-2'-;3*,6'-trimethylacetanilid

Ein Gemisch von 7,8 g 2,3,6-Trimethylanilin /Β.Ά. Scherrer und H. R. Beatty, J. Org. Ch em. 37, Seite 16 81 (1972)/ und 50 ml Eisessig wurde auf 10°C in einem Kolben mit Glasstopfen gekühlt, 7,23 g Chloracetylchlorid wurden zugesetzt,.das Ganze wurde schnell vermischt, und anschliessend wurde* unmittelbar eine gekühlte Lösung VDn 19,3 g liatriumacetattrihydrat in 80 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch v⁷urde 30 Minuten geschüttelt, und das" feste Material wurde abfiltrisrt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man eine Ausbeute von 9,94 g (81%}. Das Material schmolz bei 145 bis 146⁰C. Analyse: Berechnet für C₁₁H₁

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C 62,4, H 6,67, Cl 16,8. Gefunden: C 62,4, H 6,78, Cl 16,8.

5. 2-Aiaino-2 ' ,3 ' ,6 '-trimethylacetanilid

Ein Gemisch on 9,74 g 2~Chlor-2',3',6'-trimethylacetanilid, 9,45'g Kaliumphthalimid und 41 ml Dimsthy!formamid vrarde unter mechanischem Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 16,4 ml Eisessig, verdünnt mit 41 ml Wasser, zugesetzt, und das Ganze wurde 30 Minuten erwärmt und gerührt. Der Feststoff wurde cbfiltriert und getrocknet und ergab 13,9 g (94%) des Adduktes mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 271°C. Das Addukt wurde in 75 ml 95%igen Alkohols suspendiert, und 3,7 ml 85%igen wässrigen Kydrazinhydrats v/urden zugesetzt. DasGemisch wurde unter heftigem Rühren erhitzt, 40 ml 95%igen Alkohols wurden zugesetzt, und das Rückflußkochen wurde 1 Stunde fortgesetzt. Zu dem Gemisch wurden 5,6 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml 95%igen Alkohols zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, während das Gemisch 30 Minuten gekühlt wurde. Die Feststoffe v/urden abfiltriert, und der Filterkuchen wurde in Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert. Dieses Verfahren wurde noch einmal wiederholt. Die vereinigten Filtrate (wenn erforderlich, können sie erneut filtriert werdenj wurden eingedampft und hinterließen einen Rückstand von 9,5 g eines Materials, das aus Alkohol unter Zugabe von etwas Wasser umkristallisiert wurde. Die Kristalle schmolzen bei 283,5 bis 284,5°C (unter Zersetzung). Analyse: Berechnet für C .H ^ClM₂O: C 57,8, H 7,49, Cl 15,5, N 12,2. Gefunden: C 57,7, H 7,50, Cl 15,4 IT 12,4.

Beispiel 15

2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid

Unter Verwendung der Methode des Beispiels 3 B wurde ein Gemisch

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von 2-Chlor-2' ,6'-diäthylacetanilid (37,5 g, 0,166 Mol), Kaliumphthalimid (33,8 g , 0,183 Mol) und Dimethylformamid (165 ml) umgesetzt, um 51,4 g (92%ige Ausbeute) des Phthalimidderivates (F. = 243 bis 243,5°C) zu erhalten, aus dem das Hydrochlorid der erwünschten Verbindung erhalten wurde (F. = 269 bis 27O°C aus absolutem Äthanol-absolutem Äther). Berechnet: C 59,4, H 7,89, N 11,5, Cl 14,6. Gefunden: C 59,2, H 7,75, N 11,7, Cl 14,8.

Beispiel 16

2-Amino 2',6'"diäthylpropionanilid Ä» 2- Brom-2',6'-diäthylpropionanilid

Nach dem in Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 2,6-Diäthylanilin und 2-Brompropionylbromid das erwünschte Zwischenprodukt in 80%iger Ausbeute erhalten. Umkristallisiert aus absolutem Methanol schmolz es bei 197 bis 199°C. Berechnet; C 54,9, H 6,38, N 4,93, Br 28,1. Gefunden: C 54,8, H 6,19, N 5,02, Br 27,9.

B. 2-Amino-2',6'-diäthylpropionanilid

Aus der oben beschriebenen Bromverbindung und unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 10 B vmrde die erwünschte Verbindung als das Hydrochloridmonohydrat in einer Ausbeute von etwa 85% erhalten. Beim Erhitzen auf 100 C im Hochvakuum bekam man einen Gewichtsverlust entsprechend einem Mol Wasser je Mol Hydrochloridmonohydrat. Berechnet (C₁₃H₂₃ClN₂O₂): H₃O 6,56, gefunden: H₃O 6,83. Das wasserfreie Kydrochlorid ergab die folgende Analyse: Berechnet (C₁₃H₃₁ CHT₂O): C 6O₇S, K 8,24, N 10,9. Gefunden: C 60,7, H 8,22, N 10,9.

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Beispiel 17

2-Anino-2'-äthyl-6'-methylacetanilid

Das IIydrochlorid dieser Verbindung wurde in 68%iger Ausbeute nach dem Verfahren des Beispiels 10 B unter Verwendung von 2-Chlor-2'-äthyl-6'-methylacetanilid als Ausgangsmaterial erhalten. Umkristallisiert aus Alkohol-Äther schmolz das Salz bei 248 bis 250,5°C. Berechnet (C H .,ClN₉O) : C 57, 8, H 7,49, N 12,3, Cl 15,5. Gefunden: C 57,5, H 7,58, N 12,1, Cl 15,7.

Beispiel 18

2--Amino-N-äthyl-2' ,6 '-propionoxylidid

A. 2-Brom--N-äthyl-2 ' ,6 '-propionoxylidid

Ein zweiphasiges System aus einer Lösung von N-Äthylxylidin (20,9 g, 0,14 Mol) in Toluol (100 ml) und einer Lösung von Kaliumcarbonat (40 g, 0,29 Mol) in Wasser (200 ml) wurde heftig gerührt, und 2-3rompropionylbromid (53,0 g, O,245 Mol) wurde tropfenweise während 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischesauf 20 C gehalten wurde. Nach fortgesetztem Rühren während 40 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat abgetrennt. Nach dem Verdamp-fen der Lösungsmittel erhielt man eine beinahe quantitative Ausbeute eines sich verfestigenden Öls, das aus Pet-roläther umkristallisiert v/erden konnte, F. = 64 his 66°C.

B. 2~Amino-N-äthyl-2 ' ,6 '-propionoxylidid

Aus der oben beschriebenen Bromverbindung wurde nach der Methode des aeispiels 10 B das Hydrochloric! der erv/ünschten Verbindung in 81%iger Ausbeute erhalten. Umkristallisiert aus ^::thanol-Athylacetat schmolz es bei 195 bis 196°C. Berechnet (C₁₃Hi₁

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C 60,8, II 3,24, N 10,9, Cl 13,8. Gefunden: C 60,6, H 8,30, N 10,8, Cl 14,0.

Beispiel 19

3-Araino-2-methyl-2' ,6 '-propionoxylidid A. 2-Msthyl-2',6'-acryloxylidid

Eine Grignard-Reagenzlösung wurde aus Magnesium (29,0 g, 1,2 Mol), Äthylbromid (130 g, 1,2 Mol) und 400 ml absolutem Äther hergestellt. Nach 45 Minuten wurde 2,6-Xylidin (121 g, 1,0 Mol), ge-

' ef /

löst in 400 ml absolutem Äther, unter fektivsm mechanischem Rühren zugesetzt. Weitere 400 ml abscLuten Äthers wurden zugesetzt, und anschliessend noch eine Lösung von Methylmethacrylat (100 g, 1,0 Mol) in 400 ml absolutem Äther, und diese Zugabe folgte während 30 Minuten unter Rückflußbedingungen. Die Rückflußbedingungen wurden 2 Stunden aufrecht erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 800 ml 9 η HCl wurden langsam und vorsichtig unter fortgesetztem Rühren und Kühlen zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser, 0,2 m Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde verdampft und hinterließ einen Feststoff, der aus Petroläther (Kp. 60 bis 110°C) mit einer kleinen Menge Isopropylalkohol oder aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert v/erden konnte. Ausbeute: 35%, F. = 101 bis 105°C.

lkz—Ά -Amino-2-me thy 1-2' ,6 '-propionoxylidid

Diese Verbindung wurde in einer 59%igen Ausbeute aus 2-Methyl-2',6'-acryloxylidid (oben beschrieben) nach der in Beispiel 4 beschriebenen Mathode _T doch mit dem Unterschied erhalten, daß Ammoniumbromid anstelle von AmmoniuiPchlorid verv;endet wurde und daß das Reak--

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tionsgemisch 4 Taga auf 1-15 bis 120°C erhitzt wurde. Dar, Endprodukt wurde isoliert und mit IR- und NMR-Spektroskopie identifiziert.

Synthese von 3-Aiaino-2' ,6 '-propionoxylidid

2TCi-ano-2',e'-acetoxylidid ^N. Löfgren und C. Tegner, Acta Chem. Scand. 9, 493 bis 496 (1955)/, (5 g, 0,026 xMol) in 50 ml 10%igeiu Ammoniak in Äthanol wurde in einem Parr-Schüttler bei 25 bis 40 C und einem Druck von 2,5 Atmosphären in.Gegenwart von 1 g Rhodium/Tonerde hydriert. Nach beendeter Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Vollständige Ausfällung des Salzes erreichte man durch Zusatz von Äther, !lach dem Filtrieren konnte das Hydrochlorid aus Äthanol-Äther uinkris tallis iert werden und schmolz bei 218 bis 221°C. Es war identisch mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt.

Beispiel 21

Synthese von (+)-2-Amino-2',6'-propionoxylldid

Carbobenzoxy-L-alanin (4,50 g, 0,O20 Mol) und 2,6-Xylidid (2,72 g, O,Q224 Mol) wurden in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst. Dicyclohexylcarbodiimid (4,6 g, 0,0223 Mol), gelöst in 20 ml Methylenchlorid, wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zum Siedepunkt erhitzt, dann ließ man auf dem Wasserbad bis Raumtemperatur abkühlen. Nach einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wurde der Miederschlag filtriert, mit einem kleinen Anteil Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,38 g (97%),F. =

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228,5 bis 23O,5°C für das gebildete Nebenprodukt Diphenylharnstoff. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der zurückbleibende farblose Feststoff wog 6,69 g (102%) nach dem Trocknen. Er schmolz bei 167 bis 169,5⁰C.

Eine Menge des so erhaltenen Produktes, N-(Carbobenzoxy-L-alanyl)-2,6-xylidin (3,25 g, O,010 Mol), wurde mit 25 ml absolutem Äthanol und 25 ml Methylenchlorid vermischt..Katalysator aus Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde in einer Parr-Schüttelapparatur bei 48 psi hydriert. Nach etwa 1 Stunde wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 m Salzsäure (25 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit 7 m Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base wurde in Methylenchlorid extrahiert, die Extraktion wurde durch Sättigung der wässrigen Phase mit Kaliumcarbonat erleichtert. Die vereinigten Extrakte (15 ml) wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit 30 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Chlorwasserstoffsäure wurde durch die Lösung geleitet, und das ausgefällte Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 1,89 g farbloser Kristalle. Wiederholtes Umkristallisieren ergab ein Produkt, das bei 264,5 bis 265,5 C schmolz. Eine Menge von 0,2640 g, gelöst in

— -25 10,0 ml Methanol, ergab eine spezifische Drehung, /c*» / ~ von +41,7°, was eine Reinheit von wenigstens 95% anzeigte. Das erhaltene L-2-Amino-2',G'-propionoxylidid ist somit identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen (+)-Antipode. Ein Gemisch des erhaltenen Produktes und des (-)-Enantiomers des Beispiels 1 schmolz bei 234 bis 251°C und zeigte eine merkliche Schmelzpunkterniedrigung.

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Beispiel 22

Losungen von 3-Amino-2',6'-butyroxylididhydrochlorid für Injektionen

Bestandteile

Mengen

2%ige Lösung

4%ige Lösung

3-Amino-2',6¹-butyroxylididhydrochlorid

Natriumchlorid

Salzsäure (2 n) Natriumhydroxid (2 n)

destilliertes Wasser für Injektion

20 g

40 g

q.s., um isotonische Bedingungen zu erhalten

q.s., urn einen pH-Wert von 4,0 bis 4,2 zu erhalten
q. s., um einen pH-Wert von 4,0 bis 4,2 zu erhalten

q.s., um 1000 ml Lösung zu erhalten

Die festen Bestandteile wurden in 950 bis 975 ml destillierten Wassers für Injeküon gelöst. Salzsäure oder Natronlauge wurde zugesetzt, bis der pH-Wert in dem angegebenen Bereicl/lag. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser für Injektion auf 1000 ml verdünnt, durch eine Milliporenmembran filtriert, um Sterilität zu erhalten, und aseptisch in sterile Behälter gefüllt.

Beispiel 23

Flüssiges Präparat für orale Verabreichung von 3-Amino-2',6'-butyroxylididhydrochlorid

Ein flüssiges Präparat wurde aus den folgenden Bestandteilen heraesteilt:

3-Airtino-2 ',6' -butyroxylididhydrochlorid flüssige Glukose Sucrose Schutzstoff

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30,0 g 300 g 250 g q. s.

Geschrnacksstof fessenz q. s.

Farbstoff q. s.

gereinigtes Wasser auf 1000 ml

Dia therapeutische Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 24

Die antiarrhythmische Wirkung einer Reihe der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wurde anhand des Schutzes beobachtet, den sie gegen eine bei Mäusen durch Chloroform induzierte Fibrillierung gaben. Die Experimente mit Mäusen wurden gemäß einer Modifizierung der von J. W. Lawson in "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening proceedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Band 160, Seiten 22 bis 31 (1968) beschriebenen Methode durchgeführt. Diese Methode beruht auf der Beobachtung, daß , wenn eine unanästhesierte, unbehandelte Maus Chlorformdampf ausgesetzt wird, ihre Atmung bald aufhört und zu diesem Zeitpunkt die elektrokardiografische und visuelle Beobachtung zeigt, daß die Herzkammern fibrillieren. Wenn die Maus in geeigneter Weise mit bekannten antiarrhythmischen Mitteln behandelt wird, bevor sie Chloroform ausgesetzt wird, ist der Atmungsmangel nicht rait ventrikulärer Fibriliierung verbunden.

Gruppen von 10 weiblichen schweizer Albinomäusen (HAM/ICR), von d enen jede 18 bis 25 g wog, wurden mit vier verschiedenen Dosen der besten Verbindung während einer Standardzeit von 20 Minuten, bevor sie in einen 2000 ml-Becher, der Watte, und 50 ml Chloroform enthielt, gesetzt wurden, vorbehandelt. Unmittelbar nach dem Auf-

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hören der Atmung wurde jede Maus aus dem Becher entfernt, ihr Thorax wurde geöffnet, und ihr Herz wurde hinsichtlich des Vorhandenseins oder NichtVorhandenseins ventrikulärer Fibr.iliierung untersucht. Die Natur des Herzrhythmus wurde dann durch elektro.-kardiografische Aufzeichnungen festgehalten. Immer wenn keine Fifarillierung ersichtlich war, wurde das Herz mit einer Pincette berührt. Das Herz wurde als fibrillierend angesehen, wenn auf der Oberfläche der Herzkammer feine Zitterbewegungen auftraten und wenigstens 5 Sekunden nach der Ihoracotomie oder de^mechanischen Stimulierung anhielten. Ventrikuläre Fibrillierung wurde als nicht vorhanden bei jenen Tieren angesehen, bei denen nach diesem Verfahren eine koordinierte Herzkammeraktivität ersichtlich war. Aus diesen Warten wurde eine Dosis-Ansprechkurve aufgezeichnet, und ein so erhaltener ED 50-Wert wurde mit einem. Ed 50-Wert für den Standard Lidocain verglichen. Die relative Fähigkeit ist der Quotient aus dem ED 50-Wert der Testverbindung, geteilt durch den ED 50-Wert von Lidocain. Der Verabreichungsweg war subkutan.

Testverbindung

2-Amino-2* ,6 *-ßropionoxylidid /T-)-Form/

2-Amino-2',6'-propionoxylidid /(+)-Form/

2-Amino-2■,6■-dimethyl-4·- propoxypropionanilid

2-Amino-4'-butoxy-2' , 6 ' dimethylpropionanilid

3-Amino-2'-äthyl-6'-methylpropionanilid

2-Amino-2^f-äthyl-6'-methylpropionanilid

Relative Fähigkeit

0,45 (0,26 - 0,78) 0,11 (O,O6 - 0,21) 0,61 (0,40 - 1,1) 0,84 (0,48 - 1,5) 0,29 (O,09 - O,81)

0,7

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3-Amino-2',4',6'-propionomesidin O,30 (0,2 - 0,6)

2-Amino-N-äthyl-2',6'-acetoxylidid 1,02 (0,5.-2,4)

3-Amino-2',6'-dimethyl-4'-n-

propoxypropionanilid 0,20 (0,12 - 0,34)

2-Amino-2',6'-butyroxylidid 0,35 (0,21 - 0,56)

2-Amino-N-methyl-2',6'-propiono-

xylidid 0,36 (0,24 - 0,52)

2-Amino-N-äthyl-2',6'-propiono-

xylidid 0,73 (O,44 - 1,0)

2-Amino-2'-äthyl-6'-methyl- acetanilid 0,27 (0,14 - 0,40)

2-Amino-2',6*-diäthylpropionanilid 0,48 (0,27 - 0,73)

2-Amino-N-methyl-2',6'-acetoxylidid 0,51 (0,19 - 1,3)

2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid 0,22 (0,13-0,36)

3-Amino-2',6"-propionoxylidid 0,4 (O,2 - 0,8)

3-Amino-2',6'-butyroxylidid 0,99 (0,60 - 1,9)

Die Werte außerhalb der Klammern zeigen das statistische Mittel. Die Zahlen innerhalb der Klammern sind die statistischen Zahlenpaare.

Beispiel 25

Eine Reihe der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wurde auch hinsichtlich des Maßes eines Schutzes getestet, den sie Meerschweinchen gegen Chloroform-induzierte Fibrillierung geben. Meerschweinchen (250 - 350 g) wurden einzeln in eine Reihe von 4000-ml-Bechergläsern gesetzt, welche Baumwolle und 100 ml Chloroform enthielten. Nach dem Aufhören der Atmung wurde jeweils das Tier aus dem Becherglas entfernt, der Thorax wurde ge-öffnet,und das Herz wurde hinsichtlich des Vorhandenseins oder Nichtvorhcinden-

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seins einer Herzkamraerfibriliierung geprüft. Die Natur des Herzrhythmus wurde durch elektrokardiografische Aufzeichnungen festgehalten. Wenn keine Fibriliierung ersichtlich war, wurde das
Herz mit einer Pincette berührt. Fibrillierung wurde als vorhanden angesehen, wenn auf der Oberfläche der Herzkammer feine Zitterbewegungen auftraten und wenigstens 5 Sekunden nach der Thoracotomie oder der mechanischen Stimulierung andauerten. Ventrikuläre Fibrillierung wurde bei jenen Tieren als nicht vorhanden angesehen, bei denen nach diesem Verfahren eine koordinierte Herzkammeraktivität ersichtlich war.

Eine einzelne Dosis (etwa 1 bis 5 ml) einer jeden Testverbindung wurde intraperitoneal mit einer 25-gauge-Nadel 20 Minuten, bevor die Tiere in Chloroform gesetzt wurden, verabreicht. Die nachfolgende Zusammenstellung zeigt den Schutz, der mit verschiedenen
Dosen der Testverbindungen beobachtet wurden:

Te s tverb i ndung

Dosis (mg/kg)

2-Amino-N-methyl-2',6'-acetoxylidid

3-Amino-2',6'-butyroxylidid

2-Amino-N-methyl-2',6'-propionoxylidid

2-Amino-2',6'-butyroxylidid

3-Amino-2',6'-dimethyl-4'-propoxypropionanilid

328
165

326

200
63

Prozentsatz der geschützten Tiere

100% 90%

100%

87% 50%

33%

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Beispiel 26

Die Verbindung 3-Amino-2',6'-butyroxylidid wurde auch bei Hunden getestet, und zwar nach einer Modifizierung der von A. S. Harris in "Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions"/ Circ. Band 1, Seiten 1318 bis 1323 (1950) beschriebenen Methode. Bei dieser Methode wurden die Hunde anästhesiert, das Herz wurde freigelegt, und der vordere absteigende Ast der linken Herzkranarterie wurde in zwei Stufen abgebunden. Der Thorax wurde geschlossen, und man ließ den Hund sich von der Anästhesie erholen. Während der ersten zwei bis drei Tage nach einem solchen chirurgischen Eingriff zeigten Elektrokardiogramme das Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien, und diese Arrhythmien liessen sich durch bekannte antiarrhythmisehe Mittel unterdrücken. B. B. Clark und J. R. Cummings, "Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs", Annals New York Academy of Sciences, Band 65, Seiten 543 bis 551 (1956). Um den Effekt zu testen, den 3-Amino-2',6'-butyroxylidid auf diese Arrhythmien besitzt, wurden unanästhesierte Hunde mit Leinwandschlingen unterstützt und intravenös oder oral mit dem Mittel behandelt. Der elektrokardiografische, kardiovaskuläre und andere Effekte des Mittels wurden aufgezeichnet. Diese Experimente zeigten, daß intravenöse Dosen eine starke Unterdrückung der ventrikulären Arrhythmien ergaben, ohne daß damit feststellbare nachteilige Reaktionen verbunden gewesen wären. Anderen Hunden wurden orale Dosen verabreicht, die auch eine starke Unterdrückung der ventrikulären Arrhythmien ergaben.

Die nachfolgende Tabelle stellt die Ergebnisse intravenöser Behändlung zusammen. 409833/ TO. 26

Ansprechen unanästhesierter Hunde auf intravenöse Dosen von 3~Amino-2',6'-butyroxylidid am 1. Tag nach der Abbindung der Herzkranzarterie

Hund Nr.

Stärke der Arrhythmie

Antiarrhythmische Aktivität

llerkaminergeschwindigkeit (Schläge/ min)

% der Herzkammerectopien

Dosis bis zur Dosis bis zur Teilbeseitigung Gesamtbeseiti-(mg/kg) gung ⁺(mg/kg)

Dauer (min)

Toxizität

!önvulsionen

Todes*"

fälle

CD CO W CO

559	216
547	222
543	195
544	198

100

100

100

96

30
7,5
15
15

50 32 18 22

75

330 96 30

keine

keine

ro Auftreten abnormaler Herzkammerschläge, auf weniger als 50% der Gesamtschläge vermindert.

Auf testen abnormaler Ilerzkammerschläge auf weniger als 15% der Gesamtschläge vermindert.

Außerdem zeigten Experimente unter Verwendung von isoliertem Herzgewebe (wie beispielsweise der Purkinje-Fasern) auch die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen nach der Erfindung.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen überraschenderweise antiarrhythmisehe Wirkung. Sie haben eine schwache lokalanästhetische Wirkung im Vergleich mit Lidocain, einem bekannten Anästhetikuiu und anti ar rhythmischen Mittel.

Trotz der allgemein anerkannten Lehre, daß antiarrhythmische Aktivität und lokalanästhetische Aktivität in enger Verbindung miteinander stehen und daß primäre Amine viel schlechtere Lokalanästhetika sind äs die entsprechenden sekundären Amine, zeigten die schwachen Lokalanästhetika nach der vorliegenden Erfindung dennoch starke antiarrhythmisehe Eigenschaften. Siehe A. P. Truant und B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, McGraw-Hill Book Co., New York, New York (1965) und F. F. Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. Auflage von C. O. Wilson et al., Lippincott, Philadelphia, Pa., Seiten 597 bis 598 (1966).

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung produzieren bei der Verabreichung an Säugetiere kein Methämoglobin in dem Blutstrom des Tieres. Dies beruht auf der Substituententype, da diese Verbindungen in der ortho-Stellung des Benzolrings substituiert sind.

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Claims (21)

1. Patentansprüche

   worin R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet, R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe, ein Chloratom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine C,-C,-Alkoxygruppe bedeutet, R_fi eine Methyl- oder Äthylgruppe, ein Chloratom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R_1n ein Wasserstoffatom bedeutet und η Ο oder 1 ist, wobei R„ auch eine Methylgruppe bedeuten kann, wenn η O ist, und R₁₀ auch eine Methylgruppe bedeuten kann,wenn η 1 ist, R- ein Wasserstoffatom bedeutet und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren optisch aktive Isomeren und therapeutisch verträglichen Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Methyl-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, besonders eine Äthoxy- oder Propoxygruppe bedeutet, wenn R ein Wassar-

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   stoffatom, R₀ eine Methylgruppe, R₀ ein Wasserstoffatom, R^ eine Methylgruppe, R₇ und Rg Wasserstoffatome und η Ο bedeuten.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rg eine Methoxy-, Äthoxy- oder Äthylgruppe bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methylgruppe, R₃, R₄, R₇ und Rg Wasserstoff atome und η Ο bedeuten.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg eine Methoxy-, Äthoxy-, Äthylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, wenn R, ein Wasserstoff atom, R„ eine Methylgruppe, R-, und R₄ Wasserstoffatome, Ry eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom und η 0 bedeuten.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen als optisch aktive Isomere vorliegen, wenn R. ein Wasserstoffatom, R„ eine Methylgruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome Rg und R_ Methylgruppen, Rg ein Wasserstoffatom und η 0 bedeuten.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, worin R. II, CH,, C₂H₁-, ⁿ~^2^7 oder XSO-C₃H₇, vorzugsweise H, CH₃, C₃H₅ oder H-C₃II₇, besonders

   H bedeutet.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, worin R₂ CH₃, C₂Hj-, Cl, OCH₃ oder OC₂II₅, vorzugsweise CH₃, C₂II₅ oder Cl, besonders CII₃ oder CoH₁- bedeutet.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, worin R₃ Ii oder CH₃, vor-

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   zugsweise II bedeutet.
9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, worin R. H, CH_, OCH-., OC₂H₅, OCH₂CH₂CH₃., OCH (CH₃) ₂, 0(CH₂J₃CH₃, OC-CH₂CH₃,

   CH₃

   . f 3

   OCH₂CH oder OC(CH₃)₃, vorzugsweise H, CH₃, OCH₂CH₂CH₃ oder

   CH₃ 0(CH₂)₃CH₃ bedeutet.
10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, worin Rg CH₃, ^C2^H5' OCH₃ oder OC₂II₅, vorzugsweise CH₃, C₂II₅, Cl, OCH₃ oder besonders CH₃, C2H oder Cl bedeutet.
11. 11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, worin R H, CH₃ oder C₃H₅ vorzugsweise H oder CH₃ bedeutet.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, worin R„ ein Wasserstoffatom bedeutet.
13. 13. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, worin R„ H oder CH₃ bedeu tet.
14. 14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.
15. 15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, vrarin π O und Rg eine Methy!gruppe bedeutet.

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16. 16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, worin η 1/ R- ein Wasserstoffatom, R_qein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

    R eine Methylgruppe bedeutet.
17. 17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, worin R,, R₃, R_ und R Wasserstoffatome, R_? und R Methylgruppen, η O und R. eine Methyl-, Äthoxy- oder Proppxygruppe bedeuten.
18. 18. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, worin R , R₃, R. und R„ Wasser stoff atome, R₂ und R Methylgruppen, η O und R-. eine Methoxy-, Äthoxy-, Äthylgruppe oder ein Chloratom bedeuten.
19. 19. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, worin R. H, CH-., ^co^H5' n-C₃H₇ oder XSO-C₃H₇, R₂ CH₃, C₃H₅, Cl, OCH₃ oder OC₂H₅, R₃ H oder CH₃, R₄ H, CH₃, OCH₃, OC₃H₅, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂,

    )C

    CH

    , OC-CH₂CH₃, CH₃ oder OC(CH₃J₃, Rg CH₃, C₂H₅,.Cl, H₃ OCH CH

    OCH₃ oder OC₂H₅, R₇ H, CH₃ oder C₃H₅, R_Q und R₁₀ H.und R_g H,

    CH₃ oder C₃K₅ bedeuten.
20. 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (a) Ammoniak mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    Ro .Ro

    R7 Rq

    I '

    \ / R7 Rq

    f \ N-CO-C-CC)_n

    \ R₃ R₈
    X

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    worin R bis R und Rg bis R und η die obige Bedeutung haben und X Cl, Br, I oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt oder

    (b)eine Verbindung der allgemeinen Formel »3

    ^Rio

    worin R. bis R. und R_g bis R und η die obige Bedeutung haben und X Cl, Br oder I bedeutet, mit einem geeigneten Phthalimidsalz unter Bildung eines N-substituierten Phthalimide umsetzt, dieses mit Hydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Zwischenprodukt in Gegenwart einer Säure erhitzt, oder

    (c) Ammoniak mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    worin R. bis R und R_fi, R^ und R_g die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin η 1 bedeutet und Ro und R₁₀ Wasserstoffatome sind, oder

    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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    — R 7 —

    N-CO-C-C = N

    ^C8

    worin R bis R₄ und R_g bis Rg die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch mit Wasserstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel I reduziert, worin R-und R Wasserstoffatome bedeuten und η 1 ist, oder.

    (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    -N-CO-C-K)_n-KO₂

    worin R, bis R^ und R bis R und η die obige Bedeutung haben, reduziert oder

    eine Verbindung der allgemeinen Formel

    worin.R. bis R₄ und R_fi die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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    _₅₈

    XCO - C ~ (C)_n-

    V7orin R₇ bis R_1n und η die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe, ein Chlor atom oder Bromatom und P eine Aminoschutzgruppe bedeutet, umsetzt und das dabei erhaltene Zwischenprodukt mit einem zur Entfernung der Aminoschutzgruppe geeigneten Mittel umsetzt oder

    (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    worin R₀ bis R. und R- die obiae Bedeutung haben, mit Ammoniak ζ 4 ο

    und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    R₇-O-R₈

    worin R₇ und R„ die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom,und η 0 bedeutet, umsetzt,

    und gegebenenfalls die nach den Methoden (a) bis (b) erhaltenen Verbindungen in ein optisches Isomer und/oder ein therapeutisch verträgliches Salz derselben überführt.

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21. 21. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 19, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen/ nichtgiftigen Tragerinaterial.

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