NO801209L - R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre - Google Patents

R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre

Info

Publication number
NO801209L
NO801209L NO801209A NO801209A NO801209L NO 801209 L NO801209 L NO 801209L NO 801209 A NO801209 A NO 801209A NO 801209 A NO801209 A NO 801209A NO 801209 L NO801209 L NO 801209L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chain
acid
carbon atoms
branched
hydrogen
Prior art date
Application number
NO801209A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Bey
Michel Jung
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of NO801209L publication Critical patent/NO801209L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A61K31/125—Camphor; Nuclear substituted derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/163—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytisk anvendbare a-halomethylaminosyrederivater som er inhibitorer for aromatiske aminosyredecarboxylase, og fremgansmåter for fremstilling av disse.
Aminosyrene tryptofan, 5-hydroxytryptofan, 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA), tyrosin og fenylalanin omdannes metabolisk til tryptamin, 5-hydroxytryptamin, 3,4-dihydroxy-fenethylamin eller dopamin, tyramin og fenethylamin av et aromatisk aminosyredecarboxylase. Det er antatt at det aromatiske aminosyredecarboxylaseenzym er ikke-spesifikk, særlig når det gjelder perifer katalyse. Tegn tyder imidlertid på at i hjernen foreligger spesifikke decarboxyleringsenzymer for hver av DOPA og 5-hydroxytryptofan.
De ovenfor spesifiserte aromatiske aminer er kjent for å være innbefattet i forskjellige patofysiologiske prosesser. Eksempelvis er det funnet at tryptamin, decarboxyleringsproduktet av tryptofan, methyleres enzymatisk til mono-methyltryptamin som i sin tur methyleres enzymatisk til di-methyltryptamin (DMT) i menneskelig røde blodceller, plasma og blodplater. Det methylerende enzym er til stede i mange pattedyrarter og er blitt vist å være produsert i hjernevev i flere arter innbefattet menneske. DMT som har sterk hallu-cinogen eller psykomimetisk egenskap kan spille en rolle i etiologien av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser. Således ville et hvert middel som ville kunne blokkere dannelsen av DMT være anvendbart som et antipsykotisk middel. Blokkering av decarboxyleringen av tryptofan fører til ned-satte konsentrasjoner av tryptamin, og fjerner substratet for DMT-dannelse. Således ville en inhibitor for aromatisk aminosyre decarboxylase som ville kunne blokkere omdannelsen av tryptofan til tryptamin være anvendbart som et antipsykotisk middel.
Både 5-hydroxytryptanin (5-HT), decarboxyleringsproduktet av 5-hydroxytryptofan, og 3,4-dihydroxyfenethyl-amin (dopamin), decarboxyleringsproduktet av DOPA, er innbefattet i perifere og sentrale fysiologiske prosesser, og midler som er effektive ved kontrollen av nivåer av disse aminer har resultert i anvendbare farmakologiske midler.
Det er blitt vist at sentral- eller hjerne-nivåer av 5-HT og norepinefrin, som dannes metabolsk ved hydroxylering av dopamin, er høyere i pasienter med maniske forstyrrelser enn i individer uten slike forstyrrelser. Det er også blitt vist at midler som nedsetter sentrålnivåer av monoaminer, f.eks. 5-HT og særlig norepinefrin har antimaniske egenska-per når de gies til mennesker, mens legemidler som øker mono-aminnivåer vil kunne fremskynne mania i mottagelige individer. Midler som.blokkerer dannelsen av 5-HT og dopamin, slik som f.eks. ved inhibering av det aromatiske aminosyredecarboxylaseenzym som omdanner 5-hydroxytryptofan og DOPA til 5-HT og dopamin, ville således være nyttig som antipsykotiske midler eller sterke psykosedative ved behandling av maniske forstyrrelser.
Det er også blitt vist at midler som er anvendbare ved inhibering av decarboxylering av DOPA til dopamin er anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom når de administreres samtidig med eksogen DOPA eller L-DOPA. Det er antatt at Parkinsons sykdom skyldes, i det minste delvis, nedsatt sentrålnivåer av dopamin da eksogen administrering av DOPA eller L-DOPA er kjent å være et effektivt middel for behandling av Parkinsons sykdom. Da imidlertid eksogent administrerte DOPA lett omdannes.enzymatisk til dopamin perifert, er det nødvendig å administrere store mengder for å oppnå øket absorpsjon sentralt. DOPA penetrerer lett blod-hjerne-barrieren, mens dopamin ikke gjør dette. Administrering av DOPA e ler L-DOPA i forbindelse med en perifert aktiv inhibitor for enzymet som omdanner DOPA til dopamin reduserer mengden av L-DOPA som må administreres for å oppnå adekvate sirkulerende konsentrasjoner for sentralabsorpsjon. Andre fordeler oppnås også ved administrering av en aromatisk aminosyre decarboxylase inhibitor sammen med L-DOPA. Ved å forhindre dannelse av dopamin perifert, kan bivirkninger til-knyttet dopamin slik som hjerte arrhytmia, kvalme og oppkast unngås.
Studier indikerer at nivåer av 5-hydroxytryptamin (5-HT) er lavere i pasienter med depressiv syndromer enn i individer uten slike syndromer. Administrering av eksogen L-5-hydroxytryptofan (L-5-HTP) er effektiv også ved behandling av visse deprimerte pasienter. Da imidlertid L-5-HTP lett metaboliseres perifert til 5-HT, er det som med DOPA, nødvendig å administrere,store mengder av L-5-HTP for å oppnå økede sentrålnivåer av aminosyren. Det er også blitt vist at ved administrering av'en inhibitor for det aromatiske aminosyre decarboxylase enzym som katalyserer dannelsen av. 5-HTP fra 5-HTP.periferisk, er den nødvendige mengde av eksogent 5-HTP for å gi økede sentrålnivåer markert nedsatt.
Med andre ord har inhibitorer for aromatiske aminosyre decarboxylase, anvendt i forbindelse med eksogent 5-HTP, vist seg å være nyttig ved behandling av depresjon.
Midler som blokkerer perifer omdannelse av 5-HTP til 5-HT kan være nyttige ved behandling av andre tilstander som respons på.økede sentrålnivåer av 5-HTP som et resultat av eksogen administrering av 5-HTP. Det er blitt vist at eksogen L-5-HTP er nyttig ved behandling av myoclonus. Under-søkelser har også fastslått at administrering av eksogen 5-HTP er anvendbare ved behandling av insomnia. Således kan samtidig administrering av 5-HTP og en aromatisk aminosyre decarboxylase inhibitor være gunstig ved behandling av disse tilstander.
Blokkerende perifer dannelse av 5-hydroxytryptamin kan resultere i andre gunstige effekter da det er kjent at 5-HT er involvert i etiologien av rheumatoid arthritis og det carcinoide syndrom ved økning av collagennivåene. Det er også rapportert at 5-HT er det primære autocoid som er ansvarlig for anafylactoide reaksjoner i mennesker såvel som bronchoconstriksjon i astmatiske pasienter, og midler som virker som antagonister eller inhiberer dannelsen av 5-HT er nyttige ved behandling av disse tilstander. 5-HT er kjent for for å bevirke blodplateaggregering og har vært implisert som en causal faktor i det post-gastrectomi-styrttømningssyndrom og migrene. Methylsergid, en 5-hydroxytryptarnin antagonist, har vist seg å være effektiv ved behandling av det post-gasteetomi-styrkttømningssyndrom.
Det har vært foreslått at fenethylamin, decarboxyleringsproduktet av fenylalanin, som en endogen forbindelse, bidrar til schizofrene symptomer og utløser migrene. Det har også vært foreslått at endogen tyramin, decarboxyleringsproduktet av tyrosin, bidrar til anfallsforstyrrelser.
Det er således klart at midler som er anvendbare ved regulering av nivåene av aromatiske aminosyrer og aminer finner bruk i mange farmakologiske situasjoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av det aromatiske aminosyre decarboxylase som omdanner tryptofan, 5-hydroxytryptofan, 3,4-dihydroxyfenylalanin, tyrosin og fenylalanin til de respektive aminer og utgjør således nyttige farmakologiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er representert ved følgende generelle formel:
I den. ovenfor generelle..- formel I er Y FCH2-, F2CE-, C1CH2-eller C^CH-, R-^ er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, eller hvori R ?7 er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, 1*2 er hydroxy, en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, -^NR^Rg hvori hver av R^og Rg er hydrogen eller en rettk-jedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller hvori Rg er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, hver av R^, .R^ r R5'R<*>4°9Rg nar ^e i ^en etterfølgende tabell I angitte betydninger, hvor R^q er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og er fra 1 til 6 .carbonatomer, benzoyl eller fenylalkylencarbonyl hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6 carbonatomer;
Farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer av forbindelsene av generell formel I innbefattes også innen oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene av generell formel I er anvendbare som farmakologiske midler ved at forbindelsene er inhibitorer for aromatisk aminosyre decarboxylase, og anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av nyttige farmakologiske midler.
Forbindelsene beskrevet her som generell formel X og fremgangsmåte for fremstilling av disse utgjør også en del. av oppfinnelsen. Forbindelsene av formel X er nyttige som kjemiske mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formel I hvori Y er FCH2-.
I den ovenfor angitte generelle • formel I er angi-
velsen alkylcarbonyl ment å omfatte gruppen alkyl-
hvori alkyldelen har fra 1 til 6 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet. Angivelsen benzoyl som anvendt i generell formel I angir gruppen Angivelsen fenylalkylencarbonyl som anvendt i generell formel I er ment å omfatte gruppen
hvori alkylendelen har fra 1 til 6 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, eksempelvis methylen, ethylen, iso-propylen og butylen.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkoxygrupper med fra 1 til 8 carbonatomer som anvendt her, er methoxyvethoxy, isopropyoxy, n-hexyloxy og n-octyl-oxy.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl og n-pentyl.
Illustrative eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter ikke- toksiske syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som methansulfonsyre, salicylsyre, malinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyrer, og ikke-toksiske salter dannet med uorganiske eller organiske baser slik som de med alkalimetaller, for eksempel natrium, kalium og lithium, jordalkalime.taller, for eksempel calcium og magnesium, lette metaller fra gruppe III A, for eksempel alu-minium, organiske aminer slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, for eksempel cyclohexylamin, ethylamin,. pyridin, methylaminoethanol, ethanolamin ogpiperazin. Saltene fremstilles etter kjente metoder.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de av generell formel I hvori R-^er hydrogen eller alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, og er rettkjedet eller forgrenet, med forbindelser hvori R, er lik hydrogen som mere foretrukne. En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene av generell formel I hvori R2er hydroxy eller en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer. Forbindelser hvori R2er hydroxy er mere foretrukne. Forbindelser av generell formel I hvori hver avR^.' R^, R^, R-^og Rg er hydrogen eller
OR-^q hvori R^q er hydrogen, representerer en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen. Også forbindelser hvori R^ er OH og én av R4, R5, R'4eller Rg er OH, OCH3eller CH3og forbindelser hvori R^ er OH og én av R^ eller R'^er OH, OCH-j eller CH^ er foretrukne utf ørelsesf ormer av oppfinnelsen. Forbindelser av generell formel I hvori Y er FCH.-,- eller F2CH- er også foretrukket.
Illustrative eksempler på forbindelser av generell formel I er de følgende: 2-difluormethyl-2-amino-3-fenylpropionsyre,
2-difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionsyre, 2-difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyfenyl)propionsyre, 2-difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionsyre, 2-fluormethyl-2-amino-3-(4-klor-2-hydroxyfenyl)propionsyre, 2-klormethyl-2-amino-3-(4-klor-3-methoxyfeny1)propionsyre, 2-diklormethyl-2-amino-3-(2-klor-3-benzoyloxyfenyl)-propionsyre ,
2-fluormethyl-2-amino-3-(2,4-diklor-3-hydroxyfenyl)propionsyre~2-difluormethyl-2-amino-3-(2-klor-4-hydroxyfenyl)-propionsyre,
2-klormethyl-2-amino-3-(2-klor-6-methylfenyl)propionsyre,'2-fluormethyl-2-amino-3-(2,4-diklor-6-methylfenyl)propionsyre, 2-diklormethyl-2-amino-3-(4-klor-6-methylfenyl)propionsyre, 2-diklormethyl-2-amino-3-(2-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-propionsyre,
2-klormethyl-2-amino-3-(2-klor-4,6-dimethylfenyl)propionsyre, 2-fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxy-6-methylfenyl)propionsyre, 2-diklormethyl-2-amino-3-(5-ethyl-4-fenylpropionyloxyfenyl)-propionsyre,
2-difluormethyl-2-amino-3-(4,6-diethyl-2-hydroxyfenyl)-propionsyre,
2-klormethyl-2-amino-3-(4-klor-6-ethylfenyl)propionsyre, 2-fluormethyl-2-amino-3-(4-klor-6-tert-butylfenyl))propionsyre,
2-difluormethyl-2-amino-3-(6-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-propionsyre, .2-diklormethyl-2-(N-ethoxycarbonylamino)3-(4-n-butoxyfenyl)-propionsyre, N,N-di-n-propy1-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-acetyloxyfenyl)-propionamid,
2-fluormethyl-2-[N-(2-amino-l-oxoethyl)amino]-3-(3-hydroxy- . fenyl)propionsyre,
2-f luorme thyl-2-amino-3-'(3 , 4-dihydroxy) f enyl-l-oxopropyl-aminoeddiksyre,
2-[(2-difluormethyl-2-amino-l-oxo-3-fenyl)propylamino]-dihydrokanelsyre, 2-difluormethyl-2-(1-oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)fenyl-1-oxopropylamino-2-propionsyre,
methyl-2-f luormethyl-2- (1-oxoethylamino) -3- (4-hydroxy)>-f enyl-1- oxopropylaminoacetat,
2- klormethyl-2-amino-3-fenylpropionamid,
N,N^dimethyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)-propionamid,
N,N-diethyl-2-diklormethyl-2-amino-3-(3<1>,4'-dimethoxyfenyl)-propionamid, N-n-butyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-propionamid,
methyl-2-klormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionat, isopropyl-2-diklormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-propionamid,
tert-butyl-2-fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionat, ethyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-klor-3-methoxyfenyl)-propionat,
.2-fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid, 2-fluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)propionsyre, 2-fluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxy-4-methylfenyl)propionsyre og
2-difluormethyl-2-amino-3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)-propionsyre.
Forbindelsene av generell formel I er irreversible inhibitorer av enzymet som metabolisk katalyserer omdannelsen av tryptofan, 5-hydroxytryptof an, 3 , 4-difty.droxyf enylalanin} tyrosin og fenylalahin til tryptamin,\5-hydroxytryptamin,. 3,4-dihydroxyfenylethylamin, tyramin og fenethylamin. Som Ovenfor angitt har resultater av undersøkelser indikert at enzymet som er ansvarlig for omdannnelsen av de ovenfor angitte aminosyrer til de respektive aminer perifert er et ikke-spesifikt aromatisk aminosyre decarboxylase. For sen-tralomdannelse, har undersøkelser indikert at spesifikke decarboxylaser er ansvarlige for omdannelsen av hver av 5-hydroxytryptofan og 3,4-dihydroxyfenylalanin, mens de gjen-værende ovenfor angitte aminosyrer overføres enzymatisk til de respektive aminer ved en ikke-spesifikk aromatisk aminosyre decarboxylase. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er effektive ved irreversibel inhibering både sentralt og perifert av aktiviteten av ikke-spesifikk aromatisk aminosyre decarboxylase såvel som aktiviteten av 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA) decarboxylase. Som anvendt her med hensyn til anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen henviser uttrykket sentralt til sentralnervesystemet, i første rekke hjernen, mens perifert henvises til andre kroppsvev hvori decarboxylaseenzymet.er tilstede. Den selektive inhibering av aminosyre decarboxylaser sentralt eller perifert ved administrering av forbindelsen av generell formel I er dose-avhengig.
Som irreversible inhibitorer for aromatiske aminosyre decarboxylaser og DOPA decarboxylase har forbindelsene ifølge oppfinnelsen mange farmakologiske anvendelsesmulig-heter. Som perifere irreversible inhibitorer for aromatisk aminosyre decarboxylase, er forbindelsene av generell formel I nyttige ved behandling av Parkinsons sykdom når de gies i forbindelse med 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA) eller L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA). DOPA og særlig den aktive isomer L-DOPA er kjent for å være effektive ved behandling av Parkinsons sykdom når de administreres systemisk, vanligvis
i en mengde på fra 0,5 til 1 gram daglig i begynnelsen, hvoretter mengden av administrert forbindelse gradvis økes over en 3 til 7 dagers periode til en maksimal tolerert daglig dose på ca. 8 gram. Ledsagende administrering av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA tilveiebringer en forbedret metode for behandling av Parkinsons sykdom ved at forbindelsene av formel I vil blokkere decarboxyleringen av L-DOPA til L-3,4-dihydroxyfenethylamin (L-dopamin) peri-ferisk ved inhibering av aktiviteten av aromatiske aminosyre decarboxylaseenzym, slik at det bibeholdes høye sirkulerende nivåer av L-DOPA for sentral absorpsjon og at det også for-hindres perifer dannelse av økede nivåer av dopamin som er kjent for å føre tii visse uønskede bivirkninger slik som hjerte arrhythmia. Ved ledsagende administrering av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA, kan mengden av administrert L-DOPA reduseres to til ti ganger sammenlignet med de mengder som er nødvendig når L-DOPA administreres
alene. Det foretrekkes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres før administrering av L-DOPA. Eksempelvis kan en forbindelse av formel I administreres fra 30 minutter til 4 timer før administrering av L-DOPA, avhengig av administre-ringsmåte og tilstanden til den pasient som skal behandles.
Forbindelsene av generell formel I er også nyttige ved behandling av depressive syndromer i pasienter når de gies i forbindelse med 5-hydroxytryptofan (5-HTP) eller særlig den aktive levo isomer som er kjent for å være nyttig ved behandling av depresjon når den administreres systemisk. Forbindelsene av generell formel I vil ved inhibering peri-ferisk'av aktiviteten av aromatisk aminosyre decarboxylase^blokkere omdannelsen av 5-hydroxy-tryptofan til 5-hydroxytryptamin, og således bibeholde høyere sirkulerende nivåer av 5-HTP for sentral absorpsjon. Forbindelsene av generell formel I, når disse administreres samtidig med exogen 5-HTP, er også nyttige ved behandling av myoklonusvirkning som er kjent for effektivt å bli behandlet med økende sentrålnivåer av
5-HTP.
Forbindelsene av generell formel I er i kraft av deres inhiberende virkning på aromatisk aminosyre decarboxylase perifert, også anvendbare ved behandling av rheumatoid arhtritis, carcinoid syndrome, anaphylactoide reaksjoner i mennesker, bronchokonstruksjon i astmatiske pasienter såvel som andre tilstander kjent å være forårsaket av høye perifere nivåer av 5-hydroxytryptamin.
Som ovenfor angitt er det blitt vist at midler som nedsetter de forhøyede nivåer av 5-HT og norepinefrin, hydroxyleringsproduktet av dopamin, er anvendbare ved behandling av pasienter med maniske forstyrrelser. Som sentral irreversible inhibitorer for aromatisk aminosyre decarboxylase, og DOPA decarboxylase, er således forbindelsene av generell formel I anvendbare ved behandling av maniske forstyrrelser. I tillegg på grunn av den sentral inhiberende virkning av forbindelsene av generell formel I på aromatisk aminosyre decarboxylase, kan forbindelsene også være anvendbare som antipsykotiske midler da sentrålnivåer av tryptamin nedsettes, og anvendbare ved behandling av schizofreni og anfallsforstyrrelser da sentrålnivåer av fenethylamin og tyramin nedsettes ved administrering av en forbindelse av generell formel I.
Anvendeligheten av forbindelsene av generell formel I som irreversible inhibitorer for aromatiske aminosyre decarboxylase kan vises som følger. En forbindelse av generell formel I ble administrert som en vandig løsning eller suspensjon til rotter eller mus. Ved forskjellige tidsinter-valler etter administrering av forbindelsen fra 1 til 48 timer ble dyrene avlivet ved halshogging og aromatisk aminosyre decarboxylaseaktiviteten ble målt ved en radiometrisk bestemmelse som beskrevet av Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. 141, 356 (1070) i homogenater av nyre, hjerte og hjerne fremstilt ifølge Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. 107, 187 (1964).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på forskjellige måter for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøy-tiske preparater til den pasient som skal behandles enten oralt eller parenteralt, for eksempel subkutant-, intra-venøst eller intraperitonealt. Forbindelsene kan administreres ved intranasal drypping eller ved påføring til slimhinner slik som den i nesen, svelg og bronkier, for eksempel i et aerosolspray inneholdende små partikler av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen i en sprayløsning eller tørr pulverform.
Mengden av administrert ny forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av pasienten, den tilstand som skal behandles og administre-ringsmåte, kan mengden av administrert ny forbindelse variere over et vidt område for å gi en effektiv mengde i en enhets-doseringsform. Når forbindelsene av generell formel I administreres for å bevirke en perifer irreversibel inhibering av aromatisk decarboxylase, vil den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dose og fortrinnsvis fra 5 mg/kg til 25 mg/kg. Eksempelvis kan denønskede perifere effekt erholdes ved forbruk av en enhetsdoseform slik som for eksempel en tablett inneholdende fra 10 til 250 mg av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen tatt 1 til 4 ganger daglig. Når forbindelsen av generell formel I administreres for å oppnå en sentral irreversibel inhibering av aromatisk decarboxylase eller 3,4-dihydroxyfenylalanin decarboxylase, vil den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 25 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag, og fortrinnsvis fra 50 mg/kg til 300 mg/kg. Eksempelvis kan den ønskede sentrale effekt oppnås ved forbruk av en enhetsdoseform slik som f.eks. en tablett inneholdende fra 350 mg til 500 mg av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen tatt fra én til ti ganger
daglig.
Som anvendt her menes med uttrykket pasient varmblodige dyr slik som pattedyr, f.eks. katter, hunner, rotter,, mus, marsvin, sauer, hester, kveg og mennesker.
De faste ehhetsdoseringsformer kan være av konven-sjonell type. Således kan den faste form være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen og en bærer, smøremiddel og inerte fyll-stoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform tabletteres de nye forbindelser med konvensjo-nelle tablettbaser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacis, maisstivelse eller gelatin, oppløsnende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og oljer med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer. Illustrative eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er oljer fra petroleum, oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanoler og glycoler slik som propylenglycol eller poly-ethylenglycol foretrukne flytende bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot injeksjon eller implantat preparat som kan formuleres på en slik måte at det tillates en forlenget frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan være sammenpresset i pellets eller små sylindere og implanteres subcutant eller intramuskulært som depot injeksjoner eller implantater. Implantater kan.anvende inerte materialer slik som bionedbryt-bare polymerer eller syntetiske siliconer, for eksempel Silastic silicongummi fremstilt av Dow-corning Corporation.
For bruk som aerosoler kan de nye forbindelser i løsning eller suspensjon pakkes i en komprimert aerosolbehol-der med et gassformig eller flytende drivmiddel, f.eks. diklordifluormethan, diklordifluormethan med diklordifluorethan, carbohdioxyd, nitrogen eller propan, med de vanlige hjelpe- stoffer slik som coløsningsmidler, og fuktemidler som kan være nødvendig eller ønskelig. Forbindelsene kan også administreres i en ikke-komprimert form slik som en forstøver eller atomiser.
Som ovenfor angitt finner de nye forbindelser av generell formel I særlig anvendelse når de administreres sammen med exogent L-DOPA i hvilket tilfelle individuelle formuleringer av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA kan administreres, eller begge bestanddeler kan formuleres i en enkel kombinasjon av en farmasøytisk formulering. I hver-administreringsmåte vil mengden av forbindelse av generell formel I sammenlignet med mengden av L-DOPA variere fra 1:1 til 1:10. En kombinasjonsformulering kan inneholde en indre del inneholdende L-DOPA og en ytre del inneholdende en forbindelse av generell formel I, idet hver aktiv bestanddel er egnet formulert. En særlig egnet kombinasjbnsformulering kan fremstilles ved sammenpressing av L-DOPA, eventuelt med egnede bærere, til en kjerne, hvilken kjerne utstyres med et laminert belegg som er resistent overfor mavesaft, hvoretter det over den belagte kjerne påføres et ytre lag som inneholder en forbindelse av generell formel I egnet formulert. Ved anvendelse av en slik kombinasjonsformulering frigis decarboxylase inhibitoren, dvs. en forbindelse av generell formel I fortrinnsvis 30 til 60 minutter før L-DOPA. Det laminerte belegg kan være dannet ved bruk av en ikke-vandig løsning av glycerider eller en vann-løselig polymer slik som ethylcel-lulose eller celluloseacetatfthalat. Formulering hvori L-DOPA er enterisk belagt ved bruk av blandinger av shellac og shellac-derivater og celiuloseacetat fthalater kan også anvendes.
I de spesifikke eksempler innbefattet- senere, er illustrative eksempler på egnede farmasøytiske formuleringer beskrevet.
I tillegg til å være nyttige . farmakologiske midler,' er forbindelsene av formel I også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av anvendbare cefalosporin antibioticaer. Forbindelser av generell formel I hvori er hydroxy er nyttige ved fremstilling av cefalosporinderivater av følgen-de generelle formel II:
I den ovenfor angitte generelle formel II har Y, R-^.R^, , R^, R'4og Rg de tidligere angitte betydninger, M er hydrogen eller en negativ ladning, og X er hydrogen eller acetoxy.
Forbindelsene av generell formel II og de farmasøy-tisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav, er nye forbindelser anvendbare som antibiotica, og kan administreres på lignende måte som mange velkjente cefalosporinderivater, f.eks. cefalexin, cefalothin eller cefaloglycin. Forbindelsene av generell formel II og farmasøytisk akseptable salter og isomerer derav kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater enten oralt eller parenteralt og topisk til varmblodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, f.eks. katter, hunder, kveg, sauger, hester og mennesker.
For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler eller piller i form av eliksirer eller suspensjoner. For parenteral administrering kan forbindelsene best brukes i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløste bestanddeler, for eksempel nok. fysiologisk saltvann eller glycose til å gjøre løsningen iso-tonisk. For topisk administrering kan forbindelsene av generell formel II, salter og isomerer derav, inkorporeres i kremer eller salver.
Illustrative eksempler på bakterier overfor hvilke forbindelsene av generell formel II og de farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer er aktive overfor er Staphylococcus aureaus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae og Streptococcus pyrogenes.
Illustrative farmasøytisk akseptable ikke-toksiske uorganiske syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel II er mineralsyreaddisjonssalter, for eksempel hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfater, sulfamater, fosfat, og organiske syreaddisjonssalter er for eksempel maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat og ascorbat. Disse salter kan dannes på kjent måte.
Illustrative eksempler på cefalosporinderivater. som representert ved generell formel III er 7-[[2-acetylen-2-amino-3-fenylpropionyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, 7-[[2-acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre, 7-[[2-acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyfenyl)propionyl]-amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 7-[[2-acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-propionyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.
Forbindelsene av generell formel II hvori R^- er hydrogen, fremstilles ved kobling av 7-aminocefalosporansyre eller et derivat derav av formel
hvori X og M har de tidligere angitte betydninger, med en syre av'formelen:
eller et funksjonelt derivat derav slik som syreklorid eller syreanhydrid, og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. slik som dicyclohexylcarbodiimid, når den fri syre anvendes, hvori R^, R^, Rj., R'4 og Rg har de i generell formel II angitte betydninger, og hvor aminogruppen er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som tert-butoxycarbony1, etterfulgt av syrehydrolyse for å fjerne de aminobeskyttende grupper.
Koblingsreaksjonen utføres generelt i et løsnings-middel slik som f.eks. ethylacetat, dioxan, kloroform eller tetrahydrofuran i -nærvær av en base slik som alkalibicarbonat. Temperaturen i reaksjonen kan variere fra -10 til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra 1/2 time til 10 timer. Cefalosporinproduktene isoleres etter kjente metoder. Forbindelsene av generell formel IV fremstilles ved prosedyrer'beskrevet ovenfor, og forbindelsene av formel III er kommer-sielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter vel kjente metoder innen faget.
Forbindelsene av generell formel II hvori R-^er forskjellig fra hydrogen, fremstilles fra tilsvarende derivater hvori R^er hydrogen, ved den generelle prosedyre som er beskrevet i det etterfølgende for forbindelser av generell, formel I hvori R-^er forskjellig fra hydrogen.
Forbindelsene av generell formel I hvori R^ er hydrogen, R2er hydroxy, både R^og R^er OR-^q hvori rj_q er hydrogen eller hvor både R^og R,- er OR^q hvori R-^q er hydrogen eller både R^og R^sammen er -0-CH2-0- eller hvori hver av R^, R4, R,-, R'4og Rg har de i tabell I angitte betydninger unntatt R^q er methyl, fremstilles ved behandling av et egnet beskyttet fenylpropionat av formelen
med en sterk base for å danne et carbanion som behandles med et'egnet halomethylalkylerende reagens, etterfulgt av syrehydrolyse. I den ovenfor generelle formel V er R en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, Rtø er hydrogen, fenyl, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, methoxy eller ethoxy, Rcer fenyl eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, eller R^. og Rcsammen danner en alkylengruppe med fra 5 til 7 carbonatomer,
dvs. -CH^-(CH0) -C<H>0<->hvori m er et helt tall fra 3 til 5.
Z ZmZ
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe r med fra 1 til 8 carbonatomer som R, og Rckan repre-sentere, er methyl, ethyl, n-prdpyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-hexyl, n-octyl og nedpentyl. Hver av r-q'R12'<R>13'<R>'l2 °^ R14 ^ar ^e i etter^ølgende tabell II angitte betydninger:
Egnede sterke baser som kan anvendes i den ovenfor angitte reaksjonssekvens under dannelse av carbanionmellom-• . produktet er de som vil trekke et proton fra carbonatomet i a-stilling til carboxygruppen, slik. som alkyllithium, f.eks. butyllithium eller fenyllithium, lithiumdialkylamin, f.eks. lithiumdiisopropylamid, eller lithiumamid, tertiært kaliumbutylat, natriumamid, metallhydrider, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, tertiære aminer, slik som triethylamin, lithiumacetylid eller dilithiumacetylid. Lithiumacetylid, dilithiumacetylid, natriumhydrid og lithiumdiisopropylamid er særlig foretrukne baser.
Egnede halomethylalkylerende reagenser som kan anvendes i den ovenfor angitte reaksjon er illustrativt kloro-fluormethan, bromfluormethan, fluorjodmethan, klordifluor-methan, bromdifluormethan, difluorjodmethan, bromklormethan, diklormethan, klorjodmethan, bromdiklormethan og diklorjod-methan. Halomethylalkylerende reagenser er kjent innen faget.
Alkyleringsreaksjonen kan utføres i et aprotisk løsningsmiddel^f.eks. benzen, toluen, ethere, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid eller hexamethylfosfortriamid. Reak-sjonstemperaturen kan variere fra -120 til 65° C, en foretrukket reaksjonstemperatur er 40° C. Reaksjonstiden vil variere fra 1/2 time til 24 timer.
Syrehydrolyse for å fjerne et hvert uomsatt utgangsmateriale og beskyttende grupper kan oppnås i et trinn eller trinnvis. I en én-trinns hydrolyseprosedyre vil, konsentra- sjonen av anvendt syre selvsagt variere med varigheten av hydrolysetrinnet og den anvendte temperatur. Eksempelvis kan en éntrinns hydrolyse oppnås ved behandling med konsentrert saltsyre i 1 - 4 dager ved 25 - 120° C. Trinnvis hydrolyse kan utføres ved behandling med fortynnet syre i fra 1/2 time til 6 timer ved 25° C for å fjerne uomsatt utgangsmateriale hvoretter behandlingen gjentas med fortynnet syre for å fjerne enhver aminbeskyttende gruppe, etterfulgt av behandling med konsentrert syre i 1 - 3 dager ved 25 - 125° C for å fjerne enhver ester eller ethergrupper. Trinnvis hydrolyse foretrekkes.
Forbindelsene av generell formel I hvori Y er FCf^-, 1*2er hydroxy, R-^ er hydrogen, både R^ og R^ er OR^g hvori R^g er hydrogen, eller både R^og R^ er OR-^g hvori R^.g er hydrogen, eller hvor både R^og R^ sammen er -0-CH2-0~eller hvori hver av R^, R^, R^, R'4og Rg har de i tabell I angitte betydninger unntagen R^g er lik methyl. eller hydrogen, fremstilles også ved den prosedyre som er angitt i følgende reak-sjonsskjema:
I den ovenfor angitte reaksjonssekvens er Xa klor eller brom, R<->^i'<R>12'<R>13'<R>'l2°^R14^ar cS'e i takell 11 angitte betydninger, og R^, R^, R^, R'^og Rg har de i tabell I angitte betydninger unntatt R^q er lik methyl eller hydrogen .
I den ovenfor angitte reaksjonssekvens tilsettes et benzylhalogenid av formel VII meget langsomt til magnesiumringer i et egnet etherløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diethylether eller blandinger derav, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 30 minutter til 24 timer ved en temperatur fra -20 til 70° C, fortrinnsvis ved ca. 25° C til løsningsmidlets kokepunkt. Ved begynnelsen av reaksjonen tilsettes spor av methyljodid. Hvis enten R^ eller R^er methoxy, initieres reaksjonen i tetrahydrofuran.
Til det således dannede Grignard-reagens, dvs. forbindelser av formel VIII, tilsettes fluoracetonitril i et forhold som kan variere fra 0,5 til 3, i et aprotisk løs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, benzen, dimethoxymethan eller dimethoxyethan eller blandinger derav. Temperaturen på reaksjonen vil variere fra -20 til
-70° C, fortrinnsvis fra -20 til -25° C, og reaksjonstiden vil variere fra 10 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra
10 minutter til 1 time. Det således dannede ketiminsalt,
dvs. forbindelser av formel IX, hydrolyseres med syre til ketonet. Syrehydrolyse kan utføres ved å helle ketiminsal-tet over i vann og konsentrert HC1 og opprettholde et sterkt surt medium. Ketonet av formel X isoleres på kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon med petroleumether eller pentan eller hexan, og deretter med ethere slik som diethylether.
Ketonet omdannes til aminonitrilet av formel IX under.betingelser for en Strecker-reaksjon ved behandling med 1-10 ekvivalenter natriumcyanid og 1 - 10 ekvivalenter av et ammoniumsalt, f.eks. zmmoniumklorid i enten et basisk medium under anvendelse av vandig ammoniumhydroxyd (1 molar til konsentrert) i en lavere alkohol slik som methanol eller ethanol, eller et nøytralt medium under anvendelse av vann og en lavere alkohol.
Hydrolyse av aminonitrilet under dannelse av aminosyren av formel XII kan oppnås på forskjellige måter.
Eksempelvis kan hydrolyse utføres ved behandling med hydrogenbromid ved 25 - 100° C i. fra 1/2 time til 24 timer. Når imidlertid hydrogenbromid anvendes, vil R-^Q i formel XII være hydrogen. Hydrolyse kan også utføres under anvendelse av svovelsyre ved generelt kjente metoder. Hydrolyse kan også oppnås ved behandling med en lavere alkohol slik som methanol mettet med vannfritt hydrogenklorid i 1 - 24 timer, fortrinnsvis 10 timer, ved 0 - 50° C, fortrinnsvis 25° C, under dannelse av det tilsvarende aminoamid som hydrolyseres ved behandling med vandig saltsyre eller 50 % vandig svovelsyre i fra 2 til 6 timer ved 60 - 100° C, fortrinnsvis 95° C, med etterfølgende nøytralisering under anvendelse av barium-hydroxyd når svovelsyre anvendes.
Den nærmest kjente teknikk når det gjelder fremstilling av ketonene av formel X er den kjente prosedyre for fremstilling av fluormethyl m-tolylketon, E.D. Bergmann et al., J. Chem. Soc. 1961, 3452. Metoden beskrevet i den ovenfor angitte reaksjonssekvens kan skilles fra teknikkens stand, og gir også visse fordeler overfor teknikkens stand. I den ovenfor beskrevne prosedyre, er for det første Grignard-reagensene benzylreagenser, dernest må temperaturen på reaksjonsblandingen under Grignard-tilsetningen opprettholdes ved en temperatur på -20° C eller lavere, og for det tredje er fluoracetonitrilreagenset anvendt i foreliggende fremgangsmåte meget mindre toksisk enn de monofluoreddiksyrederi-vater som er blitt anvendt innen teknikkens stand for å fremstille fluormethylbenzylketon.
Forbindelsene av generell formel I hvori R-|_ er hydrogen, R2er hydroxy og hvilke som helst av R^, R^, R'4eller R5er OR-^g, og R^g er hydrogen, fremstilles fra det tilsvarende derivat hvori hvilke som helst av R^, R^, R'4eller R^er OR-^q og R^g er methyl, ved behandling av deriva-tet med hydrogenbromid i vann eller eddiksyre ved en temperatur på 25 til 125° C i fra 4 til 24 timer.
Forbindelser av generell formel I hvori R^ er hydrogen,<R>2er hydroxy og hvilke som helst av R3, R4, R'4eller R5er OR-^g og R^Qer rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 8 carbonatomer, kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvori R-^g er hydrogen, med et alkylhalogenid av formel R2lY2nvor R21er en rettkjec^et eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer og Y2er halogen, for eksempel brom eller jod, i et lavere alkoholisk løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol, eller hydrocarbonløsningsmidler slik som benzen eller toluen i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, eller i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxyd i nærvær av natriumhydrid i fra 1 til 24 timer ved eh temperatur på fra 25 til 85° C, etterfulgt av hydrolyse med vandig base, forutsatt at a-aminogruppen og eventuelt carboxylgruppen i det hydroxysubstituerte utgangsmateriale før alkyleringsreaksjonen beskyttes med en egnet beskyttende gruppe slik som tert-butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl og benzyl som deretter fjernes ved hydrogenolyse eller ved behandling med syre slik som trifluoreddiksyre. Alkylhalogenidene som anvendes i denne prosedyre er kjent innen faget eller kan fremstilles etter velkjente metoder.
Forbindelsene av generell formel I hvori R2 er hydroxy, R^er hydrogen og hvilke som helst av , R^ r R'4eller R,, er 0R^Qog R^q er alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 6 carbonatomer og er rettkje!det eller forgrenet, benzoyl, eller fenylalkylencarbonyl hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6 carbonatomer, fremstilles ved behandling av de tilsvarende derivater hvori R,q er hydrogen, med et syreanhydrid av formelen
eller et syrehalogenid av formel
hvori
halo er klor eller brom og R22er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, fenyl eller
fenylalkylen, hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6 carbonatomer, i nærvær av en organisk base slik som pyridin, kinolin eller triethylamin, hvilken base tjener som løsningsmiddel., i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 100° C, forutsatt at a-aminogruppen og eventuelt carboxylgruppen i det hydroxy-substituerte utgangsmateriale før reaksjonen beskyttes med en egnet blokkerende gruppe slik som tert-butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl og benzyl som deretter fjernes ved behandling med
syre, f.eks. trifluoreddiksyre og hydrogenolyse. Syreanhydrid og syrehalogenidreaktantene anvendt i denne prosedyre er kjent innen faget eller kan fremstilles fra egnede syrer etter velkjente metoder.-
Forbindelsene av formel I hvori R2er en. rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, fremstilles ved behandling av de tilsvarende derivater hvori R2er hydroxy med thionylklorid under dannelse av syreklori-det, som omsettes med alkohol av formel R23~OH, hvori R23er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, hexyl eller octyl, ved ca. 25° C i fra 4 til 12 timer.
Forbindelsene av generell formel I hvori R2er
-NR^Rg, hvori hver av R^og Rg er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved en acyleringsreaksjon av et syrehalogenid, f.eks. et syreklorid, av den tilsvarende forbindelse hvori R2er hydroxy og R^har den i formel I angitte betydning, forutsatt at enhver fri aminogruppe er beskyttet med en egnet beskyttende gruppe, f.eks. carbobenzyloxy eller tert-butoxycarbonyl, og når enhver av R^, R^, R^ eller R<1>^
er OR-^q og R-^q ér hydrogen, at angitte grupper er beskyttet som den tilsvarende alkylcarbonyloxygruppe, med et overskudd av et egnet amin som kan representeres som HNR_,Rg. Reaksjonen utføres i methylenklorid, kloroform, dimethylformamid, ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan eller benzen ved ca. 25° C i 1 4 timer. Egnede aminer er for eksempel ammoniakk eller en forbindelse som er en potensiell ammoniakk-kilde, f.eks. hexamethylentetramin, primære aminer, f.eks. methylamin, ethylamin eller n-propylamin, og sekundære aminer slik som dimethylamin, diethylamin eller di-n-butylamin. Etter acyleringsreaksjonen fjernes de aminobeskyttende grupper ved behandling med syre, f.eks. hydrogenbromid i dioxan eller hydrogenolyse, og den hydroxybeskyttende gruppe, når en slik er hensiktsmessig, fjernes ved base eller syrehydrolyse.
Forbindelsene av generell formel I hvori R- er
fremstilles ved omsetning av det tilsvarende
derivat hvor R2er hydroxy eller en funksjonelt derivat derav slik som et syreanhydrid og hvor R, har den i formel I angitte betydning, forutsatt at enhver fri aminogruppe er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som benzyloxycarbonyl leier tert-butoxycarbonyl, med en forbindelse av
formelen
hvor Rg har den i formel I angitte betydning og R24er en lavere alkylgruppe, f .eks. methyl eller ethyl, i en egnet ether slik som tetrahydrofuran eller dioxan ved 0 til 50° C i fra 1 til 24 timer, etterfulgt av syrehydrolyse for å fjerne den beskyttende gruppe, forutsatt at når den amin-beskyttede fri syre anvendes, utføres reaksjonen under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel slik som dicyclohexylcarbodiimid. Forbindelsene av generell formel I hvori R^er alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av de tilsvarende derivater hvori R^er hydrogen og R2 er hydroxy, med et syrehalogenid av formelen hvori halo er et halogenatom, f .eks. klor eller brom, og R2^er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær'.av en base slik som natriumhydroxyd eller natriumborat ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer. Disse forbindelser kan også fremstilles fra esterderivatet, dvs. forbindelser av generell formel I hvori R-^ er hydrogen og R2er en alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, ved behandling med syrehalogenidet,
beskrevet ovenfor, i
vann, methylenklorid, kloroform eller dimethylacetamid, i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller overskudd triethylamin ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 24 timer.
Forbindelsene av generell formel I hvori R^ er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R-^ er hydrogen og R2er hydroxy, med et alkyl haloformiat av formel
hvori halo er et halogenatom slik som klor eller brom, og R2g er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til-4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd eller natriumborat ved en temperatur fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer. Forbindelsene av generell formel I hvori R^ 'er hvori R^- j er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen og R^er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, med en syre av formelen
eller et anhydrid
derav, hvori aminogruppen er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som benzyloxycarbonyl eller tert-butoxycarbonyl, og R27har den ovenfor angitte betydning, i en e.ther slik som tetrahydrofuran eller dioxan, methylenklorid eller kloroform og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved en temperatur fra 0 til 35° C i fra 1 til 12 timer, etterfulgt av syre og basehydrolyse for å fjerne de beskyttende grupper. Eventuelt kan basehydrolyse elimineres under dannelse av esterpeptidderivatet.
De individuelle optiske isomerer av forbindelsene av generell formel I hvori R-^er H og R2er OH, kan separe-res ved anvendelse av (+) eller (-) binafthylfosforsyresalt ved den metode som er beskrevet av R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971). Andre oppløsende midler slik som (+) kamfer-10-sulfonsyre kan også anvendes. De individuelle optiske isomerer av forbindelser av formel I hvori R-^og R2er forskjellige fra H og OH, kan erholdes som beskrevet heri for racematet ved å starte den oppløste aminosyre .
Forbindelsene av generell formel V kan fremstilles ved behandling av én ekvivalent av et glycinat av formel:
hvori R , R^og Rc'har de i formel V angitte betydninger, med én ekvivalent av en sterk base, slik som alkyllithium, f.eks. butyllithium eller fenyllithium, lithium-di-alkylamid, f.eks. lithiumdiisopropylamid, eller lithiumamid, tertiær kaliumbutylat, natriumamid, metallhydrider slik som natriumhydrid, tertiære aminer slik som triethylamin, lithiumacetylid eller dilithiumacetylid, etterfulgt av behandling med et alkylerende reagens av formel
hvori R^ i' R12'<R>13'<R>'l2 °^<R>14 ^ar ^e ketYdninger som er angitt i formel V, og hvor Xaer et halogenatom, f.eks. klor eller brom. Alkyleringen kan utføres i et aprotisk løsnings-middel, f.eks. benzen, ethere, tetrahydrofuran, dimethyl- . sulfoxyd eller hexamethylfosfortriamid. Reaksjonstiden varierer.fra 1/2 time til 24 timer og temperaturen varierer fra -120 til 25° C.
Forbindelsene av generell formel VI fremstilles ved behandling av et egnet alkylglycinat med en carbonylbærende forbindelse under dannelse av en Schiff-base på generelt kjent måte, spesielt (a) når R^ er hydrogen, ved behandling av den egnede aminosyreester med benzaldehyd eller et alkanal med fra 1 til 9 carbonatomer og som er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. 1-propanal, 1-butanal, 2,2-dimethylpropan-l-al eller 2,2-diethylbutan-l-al,
(b) når R^ er fenyl, ved behandling av den egnede aminosyreester med benzofenon eller fenylalkylketon hvori alkyldelen har fra 1 til 8 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. fenylmethylketon, fenylethylketon, fenylisopropyl-
keton, feny1-n-butylketon eller fenyl-tert-butylketon, og (c) når R, er rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, at den egnede aminosyreester behandles med et fenylalkylketon som beskrevet ovenfor, med et di-alkylketon hvori hver alkyldel har fra 1 til 8 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. dimethylisopropyl-keton, di-n-butylketon eller methyl-tert-butylketon. 'De carbonyl-bærende forbindelser er kjent innen faget eller kan fremstilles etter velkjente metoder.
Når R, er methoxy eller ethoxy i forbindelser av formel VI, omsettes et egnet alkylglycinat med benzoylhalo-genid, f.eks. klorid eller et alkansyrehalogenid, f.eks. klorid hvori alkansyren har fra 1 til 9 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, slik som acetylklorid, propionylklorid, butyrylklorid, tert-butyrylklorid, 2,2-diethylsmørsyreklorid eller valerylklorid ved 0° C i ethere, methylenklorid, dimethylformamid, dimethylacetamid eller klorbenzen, i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, hvoretter reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til ca. 25° Ci 1 time. Det resulterende amid-derivat kombineres med et alkylerende reagens slik som methylfluorsulfonat, dimethylsulfat, methyljodid, methyl-p-toluensulfonat eller trimethyloxonium-hexafluorfosfat når R^er methoxy eller triethyloxonium-tetrafluorborat når R^er ethoxy ved ca. 25° C i et klorert hydrocarbonløsningsmiddel slik som methylenklorid, klorbenzen eller kloroform, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i fra 12 til 20 timer. Blandingen avkjøles deretter til ca. 25° C, og en organisk base slik som triethylamin eller pyridin tilsettes, hvoretter løsningen ekstraheres med saltvann og produktet isoleres.
Når i forbindelsene av formel VI R, b og ^ R c sammen danner en alkylengruppe med fra 5 til 7 carbonatomer, erholdes angitte aminosyreesterderivater ved behandling av amino-syreesteren med et cyklisk alkanon valgt fra cyclopentanon, cyclohexanon og cycloheptanon under dannelse av en Schiff-base ved generelt kjente metoder.
Alkylglycinatene erholdes ved behandling av glycin
med en alkohol av formelen RH hvori R3 har den i formel VI
3. ei angitte betydning, mettet med HCl-gass ved ca. 25° C i fra 12 til 36 timer, eller forbindelsene kan erholdes fra kommer-sielle kilder.
Forbindelsene av generell formel VII er kjent innen faget ellerkan fremstilles fra den tilsvarende egnede substituerte benzoesyre eller benzaldenydderivat som er kjent innen faget. For eksempel kan benzylhalogenider av formel VII fremstilles fra det tilsvarende benzaldehyd ved reduksjon med natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller ved kataly-tisk reduksjon, eller fra den tilsvarende benzoesyreester ved reduksjon med lithiumaluminiumhydrid eller boran eller reduksjon ved av det tilsvarende benzoesyrederivat med lithium-hydrid og behandling av det således dannede benzylalkohol-derivat med f .eks. thionylklorid, fosforoxyklorid, fosfortri-klorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid.
Visse forbindelser av generell formel V kan erholdes direkte fra den egnede aminosyre ved omdannelse av angitte syrer til en egnet ester og deretter beskyttelse av a-aminogruppen etter generelt kjente prosedyrer tidligere beskrevet for beskyttelse av alkylglycinataminogruppen. Eksempelvis kan det aminobeskyttede esterderivat av tyrosin eller fenylalanin erholdes på slik måte. Denne prosedyre kan ikke anvendes for å fremstille forbindelser av formel V hvori den aromatiske ring inneholder en hydroxygruppe i meta-stilling.
Det etterfølgende eksempel 1 illustrerer anvendelsen av en forbindelse av generell formel I hvori R2er hydroxy, som et kjemisk utgangsmateriale ved fremstilling av et cefalosporin av formel II.
Eksempel 1
7-[[ 2- difiuormethyl- 2- amino- 3- fenylpropionyl] amino]- 3- acetyl-oxyemthyl- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre
En blanding av 1 g 3-acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 1 g 2-difluor-methyl-2-amino-3-fenylpropionsyreklorid hvor den fri aminogruppe er beskyttet med tert-butoxycarbonyl i 50 ml ethylacetat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som ble 'behandlet med mild syre og kromatografert på siiicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av 7-[[2-difluormethyl-2-amino-3-fenylpropionyl]-amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.■
De etterfølgende eksempler 2-4 illustrerer farma-søytiske preparater av forbindelsene .ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 2
En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:
Formuleringen fremstilles ved å føre de tørre pulve-re av (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande disse godt. Pulveret fylles deretter i harde gelatinkapsler til en netto-fyllihg på 115 mg pr. kapsel.
Eksempel 3
En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:
Granuleringen erholdt ved blanding av lactosen med forbindelse (a) og en del av stivelsen, og granulert med stivelsespasta tørkes, siktes og blandes med magnesiumsteara-tet. Blandingen presses til tabletter som hver veier 490 mg.
Eksempel 4
En illustrativ sammensetning for en injiserbar suspensjon er følgende 1 ml<1>s ampulle for en intramuskulær injeksjon.
Materialene (a) - (d) blandes, homogeniseres og fylles i 1 ml's ampuller som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121° C. Hver ampulle inneholder 10 mg pr. ml av den nye forbindelse (a).
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av generell formel I.
Eksempel 5 1- fluor- 3-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- 2- propanon
Under nitrogenatmosfære ble 12,20 g 3,4-dimethoxy-benzylklorid i 90 ml tetrahydrofuran (THF) langsomt tilsatt (innen 1 time) til 3,0 g magnesiumringer i.50 ml THF, hvorved kolben ble dyppet i et bad inneholdende vann ved romtemperatur.. Omrøring ble fortsatt i 1 time, hvoretter Grignard-reagenset ble fraskilt fra overskudd Mg, overført til en annen kolbe under nitrogen og avkjølt til -20° C. 10,0 g CH2FCN
i 25 ml THF ble tilsatt fra en dråpetrakt med en slik hastig-het at temperaturen ble holdt mellom -25 og -20° C. Etter at tilsetningen var.full ført, ble omrøringen fortsatt i 1 time ved -20° C, hvoretter løsningen ble heldt over på en blanding av 200 g is og 240 ml vann og 120 ml konsentrert HC1 og ekstrahert med petroleumether (2 x 100 ml) og diethylether (4 x 100 ml). Tørking (Na-jSO^) og fordampning av etherekstraktet ga 4,53 g (33 %) av rent keton med k.p.
100° C/0,35 mm Hg.
Eksempel 6
2- amino- 2- fluormethyl- 3-( 3, 4- dimethoxyfenyl) propionitril
Til en suspensjon av 31,5 g (0,149 mol) l-fluor-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propanon og 9,57 g (0,179 mol) ammo-niumklorid i en løsning av 28 % vandig ammoniakk (170 ml) ble tilsatt 8,77 g (0,179 mol) natriumcyanid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Det faste materiale som ble utskilt ble filtrert fra på sin-tret glass, deretter vasket med 50 ml 28 %-ig vandig ammoniakk. Det faste materiale ble løst i 1,3 liter éther, og den organiske fase ble vasket med vann, deretter med saltvann og .tørket over MgSO^. Ved konsentrering av løsningsmidlet ble . det utkrystallisert 21,8 g 2-amino-2-fluormethyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionitril med sm.p. 76° C.
Eksempel 7
2- f luorme thyl- 2- ami- no- 3-( 3, 4- dihydroxyfenyl) propionsyre
En løsning av 20,7 g (0,086 mol) 2-amino-2-fluormethyl-3- (3,4-dimethoxyfenyl)propionitril i 300 ml 47 %-ig vandig hydrobromsyre ble oppvarmet under nitrogen til 100° C
1 3 2 timer. Konsentrering av løsningsmidlet under redusert trykk ga et residuum som ble løst i 300 ml isopropanol. Løsningen fikk stå i 12 timer ved 4° C. Ammoniumbromidet som utskiltes ble filtrert fra og vasket med isopropanol (3 x 40 ml). Filtratet ble nøytralisert med 16 g triethylamin i isopropanol inntil pH på løsningen nådde 4,5 - 5. Bunnfallet som ble dannet ble oppsamlet og vasket grundig med kloroform. 19,4 g residuum ble løst i 500 ml vann og behandlet med kull. Ved konsentrering ble 13 g a-fluormethy1 DOPA utkrystallisert.. Fra modervæsken ble en annen sats (1,2 g) 2-fluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyfenyl)propionsyre erholdt med sm.p. 2 30° C.
Eksempel 8 '
2- amino- 2- fluormethyl- 3-( p- methoxyfenyl) propionitril
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 5 anvendes en egnet mengde p-methoxybenzylbromid i stedet for 3,4-dimethoxybenzylklorid, erholdes l-fluor-3-(p-methoxyfenyl)-2- propan som deretter anvendes i en egnet mengde i stedet for 1- fluor-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propanon, i fremgangsmåten ifølge eksempel 6, under dannelse av 2-amino-2-fluormethyl-3- (p-methoxyfenyl)propionitril.
Eksempel 9 2- fluormethyl- 2- amino- 3-( p- methoxyfenyl) propionsyre
En løsning av 1 g 2-amino-2-fluormethyl-3-(p-methoxyfenyl)propionitril-hydroklorid i 40 ml vannfri methanol ble mettet med tørr HC1 under isavkjøling. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Fordampning av løs-ningsmidlet ga det tilsvarende amid-hydroklorid i kvantita-
tivt utbytte. Nmr (D90) J ppm: 6,88 (4H, AB, J,,- = 9 Hz),
AB
4,76 (2H, 2AB, JAD= 11 Hz, J = 46 Hz) , 3,64 (3H, s) ,
Ad lir
3,08 (2H, AB, JAT3 14 Hz).
AB
6 00 mg av det således erholdte amidhydroklorid,
løst i 3N NaOH (50 ml) og ekstrahert med Et20. (3 x 50 ml) ga det fri amid (420 mg), nmr (CDCl3) J ppm: 6,94 (4H, AB,
JAB= 9Hz) ; 4,56 (2H, 2AB, JAB9 Hz, J RF<=>47 Hz);
3,80 (3H, s) , 3,0 (2H, AB, J = 14 Hz) , 1,68 (2H, bred s) .
920 mg av det fri amid og 50 vol% vandig H2SO4
(7 ml) ble oppvarmet til-95° C i 2 timer. Blandingen ble-fortynnet med vann til et volum på 50 ml og nøytralisert med en Ba(0H)2løsning (totalt volum ble da ca. 150 ml). Et likt volum av 0,2 NH^SO^ ble tilsatt, og BaSO^ fjernet ved filtrering over celite. Filtratet ble ført over en Amberlite Amberlite. R J ) harpikskolonne (ca. 50 ml), H<+>form), og har-piksen ble vasket nøytralt med. vann og eluert med 3 N NH^OH (150 ml). Ved fordampning av ommoniofraksjonen ble 2-fluormethyl-2-amino-3-(p-methoxyfenyl)propionsyre erholdt (390 mg),
nmr (D00/DC1) J ppm: 7,0 (4H, AB, J,_ = 9.Hz), 4,80 (2H,
Z. AB
2AB, JAD= 11 Hz, J„_ 46 Hz), 3,80 (3H, s), 3,20 (2H,
Ari rir
AB, JAB= 14 Hz) ..

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel
hvor Y er FCH2-, F2CH-, C1CH"2- eller C12 CH-, R1 er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, eller
hvori R27 er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, Rp er hydroxy, en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, -NHR-,Rg hvori hver av R^ og Rg er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller
hvor Rg er hydrogen, en rett kjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, og hver avRg, R^ , Rc- , R1 4 og Rg har de i tabell I angitte betydninger, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomere derav, karakterisert ved at (a) når R ± er hydrogen og R2 er hydroxy, at et egnet beskyttet fenylpropionat' av formel
hvori Ra er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, R, er hydrogen, fenyl, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1. til 8 carbonatomer, methoxy eller ethoxy, Rc er fenyl, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer; eller hvor R^ og Rc sammen danner en alkylengruppe med fra 5 til 7 carbonatomer, og hver av R-q * R12' R13 ' R'l2 °^ R14 har de i tabell II angitte betydninger:
behandles med en egnet sterk base, og at det således erholdte carbanion-mellomprodukt behandles med et egnet halomethyl-alkyleringsreatgens med en temperatur på fra -120° til 65° C i fra 1/2 time til 24 timer i et aprotisk løsningsmiddel, etterfulgt av syrehydrolyse, (b) når R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, at det tilsvarende derivat hvori R2 er hydroxy, behandles med thionylklorid etterfulgt av behandling med en alkohol av formel R^OH, hvori R23 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer,' ved 25° C i fra 4 til 12 timer, ' (c) når R2 er -NR^ Rg hvori hver av R? og Rg har de ovenfor angitte betydninger, at et syrehalogenid av det tilsvarende, derivat hvori R2 er hydroxy. og R-^ har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at enhver fri aminogruppe er beskyttet med en egnet beskyttende gruppe, og når enhver av R3 , R4 , R5 eller R'4 er OR-^ q og R1Q er hydrogen, at angitte grupper er beskyttet som den tilsvarende alkylcarbonyloxygruppe, behandles med et overskudd av et egnet amin av formel NHR-yRg hvori R7 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, i et egnet løsningsmiddel ved 25° C i 1 til 4 timer, etterfulgt av syre eller basehydrolyse eller hydrogenolyse, (d) når R2 er
hvori Rg har den tidligere angitte betydning, at det tilsvarende derivat hvori R2 er hydroxy eller et funksjonelt derivat derav, og R^ har den tidligere angitte betydning forutsatt at enhver fri aminogruppe er egnet beskyttet, omsettes med en forbindelse av formel
hvori Rg har den ovenfor angitte betyd ning og R24 er en lavere alkylgruppe, i et egnet løsningsmid-del ved 50° C i fra 1 til 24 timer etterfulgt av syrehydrolyse, forutsatt at når den amin-beskyttede fri syre anvendes, utføres reaksjonen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, (e) når R^ er alkylcarbonyl hvori alkyldelen .har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, at det tilsvarende derivat hvori. R^ er hydrogen og R2 er hydroxy, behandles med et syrehalogenid av formelen
hvori halo er et halogenatom og R^^ er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med.fra 1 til 4 carbonatomer, i et egnet løs-ningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer,(f) når R^ er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen og R2 er hydroxy, behandles med et haloalkylformiat av formel
hvori halo er et halogenatom og R2 g er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer, (g) når R-^ er
hvori R2y har den tidligere angitte betydning, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen og R2 er rettkjedet eller forgrenet alkoxy med fra 1 til 8 carbonatomer, behandles med en syre av formel
eller et anhydrid derav hvori R^- j har den ovenfor angitte betydning og aminogruppen er egnet beskyttet, i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved en temperatur på fra 0 til 35° C i fra 1 til 12 timer etterfulgt av syre og basehydrolyse, og (h) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at den således erholdte forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel
hvori Y er FCH2~, R^ er hydrogen, R2 er hydroxy, hver av R^ , R^ , R,-, R'4 og Rg har de i tabell I angitte betydninger, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optisk isomere derav hvori både og R^ er OR^g hvori R^g er hydrogen, eller både R^ og R^ er OR^g nvori Rj _q er hydrogen, eller hvor både R^ og R,-' sammen er -O-CH^ -O- eller hvori hver av R^ , R ^ , R^ , R'^ og Rg har de i tabell I angitte betydninger unntatt R^ q er methyl eller hydrogen, karakterisert ved at det meget langsomt tilsettes til magnesiumringer en forbindelse av formel
hvori Xa er klor eller brom og R-^ / <R> 12' <R> 13' R'l2°^ R14 ^ar de i tabell II angitte betydninger,
i et egnet etherløsningsmiddel eller blandinger derav ved en temperatur på fra -20 til 70° C i fra 1/2 time til 24 timer, at det til det således dannede Grignard-derivat tilsettes fluoracetonitril i et forhold på 0,5 til 3,0 i et egnet, aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra -20 til -70° C i fra 10 minutter til 12 timer, at det således dannede ketiminsalt hydrolyseres med syre til det tilsvarende keton, ketonet behandles med 1 til 10 ekvivalenter hver av natriumcyanid og et ammoniumsalt i et basisk eller nøytralt medium, etterfulgt av syre eller basehydrolyse av det således dannede aminonitril til den tilsvarende aminosyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-fluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyfenyl)propionsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-fluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionsyre eller et ■farmasøytisk akseptabelt salt derav.•6. Forbindelse av formel
hvori hver av R^, R.^ , R^ , r-^ ogR14 har de i etter- følgende tabell II angitte betydninger:
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at det meget langsomt til magnesiumringer tilsettes en forbindelse av formelen
hvori Xa er klor eller brom og hver av .R^, Ri2' R13' R'l2°^ R, . har de i krav 6 angitte betydninger, i et egnet ether-løsningsmiddel eller blandinger derav ved en temperatur på fra -20 til 70° C i fra 1/2 time til 24 timer, at det til det således dannede Grignard-derivat tilsettes fluoracetonitril i et forhold på 0,5 til 3,0 i et egnet aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra -20 til -70° C i fra 10 minutter til 12 timer, med etterfølgende syrehydrolyse av det således dannede salt.
NO801209A 1979-04-26 1980-04-25 R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre NO801209L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3371979A 1979-04-26 1979-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801209L true NO801209L (no) 1980-10-27

Family

ID=21872052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801209A NO801209L (no) 1979-04-26 1980-04-25 R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS55145647A (no)
AU (1) AU5774180A (no)
BE (1) BE882105R (no)
CH (1) CH646939A5 (no)
DE (3) DE3012641A1 (no)
DK (1) DK180880A (no)
ES (2) ES490441A0 (no)
GB (1) GB2050356B (no)
IE (1) IE49522B1 (no)
IT (1) IT1143940B (no)
NL (1) NL8002417A (no)
NO (1) NO801209L (no)
SE (1) SE8003116L (no)
ZA (1) ZA801118B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4101873C2 (de) 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ187377A (en) * 1977-06-01 1981-05-15 Merck & Co Inc A-amino-a-substituted alkyl-a-fluoromethylacetic acids
IE47542B1 (en) * 1977-06-01 1984-04-18 Merck & Co Inc Di-and tri-fluoromethyl amino acids and amines,compositions and processes for preparing said compounds
ZA783273B (en) * 1977-07-11 1979-06-27 Merrell Toraude & Co A-halomethyl amino acids
AU3872678A (en) * 1977-09-01 1980-02-14 Merrell Toraude & Co Alpha-halomethyl amines
EP0007600B1 (en) * 1978-07-24 1983-05-11 Merck & Co. Inc. Alpha-difluoromethyl amino acids and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES8201533A1 (es) 1982-01-01
IT8048484A0 (it) 1980-04-22
GB2050356A (en) 1981-01-07
SE8003116L (sv) 1980-10-27
NL8002417A (nl) 1980-10-28
IE800382L (en) 1980-10-26
BE882105R (fr) 1980-07-01
CH646939A5 (de) 1984-12-28
DE3012641A1 (de) 1980-11-06
JPS55145647A (en) 1980-11-13
IT1143940B (it) 1986-10-29
DE3012602A1 (de) 1980-11-06
ES490442A0 (es) 1982-01-01
DK180880A (da) 1980-10-27
ES8201534A1 (es) 1982-01-01
ES490441A0 (es) 1982-01-01
GB2050356B (en) 1983-05-18
DE3012581A1 (de) 1980-11-13
AU5774180A (en) 1980-10-30
IE49522B1 (en) 1985-10-16
ZA801118B (en) 1981-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4146641A (en) Carboxyalkylacylamino acids
FI78684C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
KR20060036923A (ko) 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법
KR20150131240A (ko) 바이사이클릭 진통 화합물
PL115869B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane
US4180509A (en) α-Ethynyl tryptophanes
US8076485B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
FI66840B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror
JP2004510755A (ja) 置換された１−アミノブタン−３−オール−誘導体
JPS6326101B2 (no)
NO801209L (no) R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre
US4183858A (en) α-Vinyl tryptophanes
CA1157030A (en) .alpha.-VINYL AMINO ACIDS
US4346110A (en) Method for treating depression
CA1161451A (en) .alpha.-ACETYLENIC AMINO ACIDS
NO801210L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer
PL103979B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych amin
US4822812A (en) β-(Fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives and their use as prodrugs for MAO inhibition
CA1190242A (en) 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives
FR2502617A1 (no)
US4879305A (en) Use of β-(fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives as prodrugs and mao inhibition
US4192881A (en) Carboxyalkylacyl substituted imidazolylamino acids
US4207342A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
US4207336A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
DE2836674A1 (de) Alpha -halogenmethylamine