DE2827759A1 - Neue amin- und aminosaeurederivate - Google Patents

Description

Unsere Nr. 22 028 D/wl

Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg/Prankre ich

Neue Arain- und Aminosäurederivate

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel

H R₁

R₃HN-(A)-C=C-C-R₂
H NHR_b

worin A den Methylen-, Ethylen- oder Ethylidenrest, R, einen der Reste -C^CH oder -CH=CH₂, Rg Wasserstoff oder einen Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest rait I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR^R,-, worin R₁, und R₁. Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -NHCHCOOH, worin Rg Wasserstoff, einen geradkettigen oder Rg verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R Wasserstoff, den Rest HN ^a Il

HgN-C-, einen Alkylcarbonyl-

rest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 0

-C-CH-R₇, worin R₇ Wasserstoff,

NH₂

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einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, und R. die gleiche Bedeutung wie R besitzt, mit der Ausnahme, dass R, nicht HW

^b Il

HgN-C- ist, darstellen, wobei

R und R, gleich oder verschieden sein können und die Massgaben bestehen, dass, wenn R₂ Wasserstoff ist, R, -C^CH bedeutet, wenn A die Ethylidengruppe ist, Rp Wasserstoff bedeutet und wenn R der Rest HN

H₂N-S-

ist, A den Methylenrest bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wert volle Acetylenderivate von Aminen und Aminosäuren, und neue Vinylderivate von Aminosäuren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch folgende Formel I wiedergegeben

R-HN(A)-C=C-C-R₂ I

1 I -

H NHR_b

worin A die Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe, R₁ den Rest -C=CH oder -CH=CHp, R₂ Wasserstoff oder den Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NRj,Ef.* worin Rj, und R_ Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -NH-CHCOOH ,

worin Rg Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder NH p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R Wasserstoff, den Rest -H₀N-C-,

el w

einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel 0 worin R₇ Wasserstoff, einen geradkettigen oder -C-CH-R₇, verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- NHg atomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet,

und R. die gleiche Bedeutung wie R besitzt, mit der Ausnahme, D a

dass R, nicht der Rest HN b l

N Il -C - sein kann, darstellen, wobei

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R und R, gleich oder verschieden sein können, und die Mass- .

el O

gaben bestehen, dass, wenn Rg Wasserstoff bedeutet, R, der Rest -C^CH ist, wenn A die Ethylidengruppe bedeutet, R₂ Wasserstoff ist und wenn R_& den Rest HN

Η,Ν-C- bedeutet, A die Methylengruppe ist.

Die pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I werden ebenfalls von vorliegender Erfindung umfasst.

Unter dem Methylenrest wird in Formel I die Gruppe -CHg"* unter dem Ethylenrest die Gruppe -CH CH - und unter dem Ethylidenrest die Gruppe CH, verstanden.

-CH-

Aus Formel I ist zu ersehen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Acetylenderivate von Aminen und Aminosäuren oder Vinylderivate von Aminosäuren sind.

Wie bereits erwähnt, besitzt R, die gleiche Bedeutung wie R , mit der Ausnahme, dass R, nicht HN

HgN-C- sein kann. Das heisst,

dass R, Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 0

Μ
-C-CH-R₇

NH₂

bedeutet, worin R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den

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Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt.

Unter einem Alkylcarbonylrest wird in Verbindung mit Formel I ein Rest der Formel 0

-C-Alkyl

verstanden, dessen Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann, zum Beispiel also der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest sein kann.

Unter einem Alkoxycarbonylrest wird ein Rest der Formel -C-O-Alkyl verstanden, dessen Alkoxyanteil -O-Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, zum Beispiel also der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest sein kann.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in Formel I in Frage kommen, sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl- und tert.-Butylrest.

Beispiele für Älkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in Formel I in Frage kommen, sind der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- und Octyloxyrest.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungsgemasser Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie zum Beispiel Methansulf onsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, ferner die nicht-toxischen

eoim/om

Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden wie zum Beispiel die Salze der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium und Lithium, der Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium und Magnesium, oder der Leichtmetalle der Gruppe IIIA, zum Beispiel Aluminium, oder mit organischen Aminen , wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, zum Beispiel Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Diese Salze werden auf konventionelle Weise hergestellt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist, stärker bevorzugt werden. Ferner

soXchθ
sind bevorzugte Verbindungen worin A die Methylen- oder Ethylidengruppe ist, wobei die Methylengruppe stärker bevorzugt wird. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen, worin IU Wasserstoff oder einen Rest -COR bedeutet, worin R die Hydroxylgruppe oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Es folgen Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen:

1,4-Hex-2-en-5-indiamin,

1* 5-Hept-j5-en-6-indiamin,

2,5-Hept-5-en-6-indiamin,

2-Acetylen-2,5-diaminopent-j5-ensäure, 2-Acetylen-2,6-diaminohex-;5-ensäure,

2,6-Diamino-2-vinylhex-3-ensäure,

N-(1-Aeetylen-4-aminobut-2-enyl)-2-aminoacetamid, N-(l-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)acetamid, N-(l-Acetylen-5-aminopent-2-enyl)butyramid, N-(I-Ace tylen-4-aminopent-2-enyl)ac e tamid, Methyl-N-(l-acetylen-4-aminobut-2-enyl)carbamat,

tert. -Bu ty 1-2,5-diamino-2-vinylpent-3-enoat, n-Hexyl-2,o-diamino^-vinylhex^-enoat, Ethyl^-acetylen-S-amino^- (1-oxoethylamino )pent-3-enoat, n-Butyl-S-amino^-ethoxycarbonylaraino^-vinylhexO-enoat, 2-Acetylen-5-amino-2-(1-oxoethylamino)hex-3-enamid, N-Ethyl^-aeetylen^S-diaminopentO-enamid, N, N' -Di-n-propyl-S-amino^-methoxycarbonylamino^-vinylpent-3-enamid,

2-Acetylen-2,5-di-(1-oxopropylamino)pent-3-ensäure, Isopropyl-2,5-di-(n-butoxycarbonylamino)-S-vinylhex-J-enoat, 2-^-Ace tylen-2,5-diamino-l-oxopent-3-enylamin£7essigsäure und
2,5-Diamino-2-vinylpent-3-ensäure·

Die Verbindungen der Formel I sind irreversible Inhibitoren von Deearboxylase-Enzymen, die in die Polyaminbildung eingreifen; aus diesem Grund sind die Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidln und Spermin, liegen in pflanzlichen und tierischen Geweben und einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die genaue physiologische Rolle der Polyamine noch nicht klar erkannt ist, bestehen Hinweise darauf, dass die Polyamine an der Zellteilung und dem Zellwachstum teilnehmen (H.G. Williams-Asham et al., The Italian J. Biochem. 25, 5-32 (1976), A. Raina und J. Janne, Med. Biol. ^i. 121-147 (1973) und D.H. Russell, Life Science I^ 1635-1647 (1973)). Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren in Wachstumsvorgängen bestimmter Organismen, zum Beispiel bei E. coli, Enterobaeter, Klebsieila, Staphylococcus aureus, G. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza. Die Polyamine sind sowohl am normalen als auch neoplastischen schnellen Wachstum beteiligt, und es tritt vermehrte Synthese und Akkumulierung

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von Polyaminen nach einem Zellwucherung verursachenden Stimulus ein. Die Polyamin-Spiegel sind bekanntlich auch in embryonischen System, Leukämiezellen und anderen schnell wachsenden Geweben hoch. Man weiss, dass eine Beziehung besteht zwischen der Aktivität der Decarboxyläse-Enzyme für Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und lysin und der Polyaminbildung.

Die biologischen Synthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin sind miteinander verknüpft. Putrescin ist das Decarboxylierungsprodukt von Ornithin, die Decarboxylierung wird durch Ornithin-Deearboxylase katalysiert. Die Putrescinbildung erfolgt auch bei Decarboxylierung von Arginin zum Agmatin, das bei der Hydrolyse Putrescin und Harnstoff ergibt. Arginin spielt auch bei der Ornithinbildung mit Hilfe des Enzyms Arginase eine Rolle. Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenosylmethionin-Synthetase führt zum S-Adenosylmethionin, das decarboxyliert wird, worauf der Propylaminrest des aktivierten Methioninrests auf das Putrescin übertragen werden kann unter Bildung von Spermidin und auf das Spermidin unter Bildung von Spermin. Das Putrescin dient somit als Vorläufer für Spermidin und Spermin, ausserdem besitzt es eine erhebliche regulatorische Wirkung auf die Polyamin-Biosynthese, da eine verstärkte Putrescin-Synthese der erste Hinweis darauf ist, dass in einem Gewebe erneut Wachstumsprozesse ablaufen. Cadaverin, das das Decarboxylierungsprodukt von lysin darstellt, stimuliert die Aktivität der S-Adenosylmethionin-Decarboxylase und ist bekanntlich essentiell · für Waehstumsverfahren zahlreicher Mikroorganismen wie zum Beispiel H. parainfluenza.

Die Verbindungen der Formel.I sind irreversible Inhibitoren von Ornithin-Deearboxylase und Iysin-Decarboxylase. Aus diesem

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Grund sind diese Verbindungen nützlich als Mittel gegen Infektionen zur Bekämpfung von Mikroorganismen, zum Beispiel Bakterien, Pilzen und Viren, die für ihr Wachstum von Polyaminen abhängig sind, wie zum Beispiel E. coil, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C* cadaveris, Viren wie H. parainfluenza, Picornavirus, zum Beispiel für Encephalomyocarditis, Herpes simplex, Pockenviren und Arboviren, zum Beispiel Semliki forest. Die Verbindungen der Formel I, worin A die Methylen- oder Ethylidengruppe bedeutet, sind auch brauchbar zur Bekämpfung bestimmter schneller Wachstumsvorgänge. So eignen sich die Verbindungen zum Beispiel zur Inhibierung der Spermatogenese und Embryogenese, sie finden daher Verwendung als männliche Empfängnisverhütungsmittel und Mittel zum Abort. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Inhibierung der Immunreaktion, somit als Bnmunosuppressoren zur Behandlung von beispielsweise Myasthenia gravis, Arthritis, multipler Sklerose und zur Verhütung der Abstossung von Gewebe-Organ transplan taten. Sie sind brauchbar zur Bekämpfung von neoplastischera Wachstum, zum Beispiel bei festen Tumoren, Leukämie und Lymphomen. Die Verbindungen sind auch brauchbar

und als Inhibitoren der Prostata-Hypertrophie von übermässigem Wachstum der Kopfhautzellen, das mit Schuppenbildung einhergeht, ferner sind sie Inhibitoren eines anormalen Hautzellwachstums, das bei psoriatischen Krankheiten auftritt. Bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I, worin A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, kann sich die gleichzeitige Gabe eines Monoaminoxydas/o·Inhibitors wie trans(+)-2-Phenyl-cyelopropylamin oder N-Benzyl-N-methyl-2-propinylamin empfehlen. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylaseenzymen wird wie folgt gemessen: eine wässrige Lösung der betreffenden Verbindung wird oral oder parenteral an männliche Ratten oder Mäuse verabreicht.

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1 bis 48 Std. nach der Verabreichung der Verbindung werden die Tiere getötet und die Bauchlappen der Prostata werden entfernt und homogenisiert, wobei die Aktivität von Ornithin- und S-Adenosylmethionln-Decarboxylase nach der Vorschrift von E.A. Pegg und H.G. Williams-Asham, Biochem, J. 108, 533-539 (1968) und J. Janne und H.G. Williams-Asham, Biochem. und Biophys. Res. Comm. 42, 222-228 (1971) gemessen wird.

Die Verbindungen der Formel I₃ worin A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, sind metabolltische Vorläufer von Verbindungen der folgenden Formel:

C=CH HOOC(CH₂)_n-CH ^IX

' NH₂

worin η die Zahl 2 oder 3 ist, die bekanntlich irreversible Inhibitoren der Y*· Amino buttersäure -transaminase darstellen, so dass nach ihrer Verabreichung höhere Spiegel an T^Aminobuttersäure (GABA) im Hirn gefunden werden. Als Vorläufer für T^-acetylenische 7- Amino buttersäure sind die obigen Verbindungen der Formel I geeignet zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, bei denen ungewollte Bewegungen stattfinden, wie Huntington-Chorea, Parkinsonismus, extrapyramidale Effekte von Arzneimitteln wie Neuroleptika, Anfallkrankheiten wie Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen wie Schizophrenie, Depression, manische Depression und Hyperkinese.

Zahlreiche frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass T^Aminobuttersäure ein wesentlicher Inhibitor-Transmitter des Zentralnervensystems ist, siehe zum Beispiel Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969), und dass eine Störung des

Wechselspiels zwischen Erregung und Inhibierung zu Krankheitszuständen führen kann wie Huntington-Chorea (The Lancet, 1974, S. II22-II23) Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manisch-depressiven Erscheinungen, siehe Biochem. Pharmacol. ¹Q^ 2637-2649 (1974).

Die metabolitische umwandlung der Verbindungen der Formel I, worin A die Methylen- oder Ethylengruppe, und R₂ Wasserstoff bedeuten, lässt sich nachweisen am Schutzeffekt der Verbindungen bei audiogenen Anfällen von Mäusen vom DBA-Stamm, gemessen nach der Methode von Simler et al., Biochem.Pharmacol, 22, 1701 (1973)j die auch zum Nachweis der antiepileptischen Wirkung dient.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, sind brauchbar als chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung neuer Cephalosporinderivate der folgenden Formel III. Die Verbindungen der Formel I, worin R₃ den Rest -COR und R die Hydroxylgruppe bedeuten, sind brauchbar als chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel IV. Die Cephalosporinderivate der Formeln III und IV sind als Antibiotika nützlich.

COOM III

H₂N-(A)-CH=CH-C C-NY

COOM

In obigen Formeln III und 17 besitzen A und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasserstoff oder eine negative Ladung, Y bedeutet Wasserstoff oder die Acetoxygruppe.

Die Verbindungen der Formeln III und IV" und deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind und ähnlich wie die bekannten Cephalosporinderivate wie zum Beispiel.Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der Formeln III und IV und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Isomeren können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral oder topisch an Warmblütler, das heisst Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder, Kühe, Schafe, Pferde und Menschen verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung verwendet man die Verbindungen am besten in einer sterilen wässrigen Lösung, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel zur Einstellung isotonischer Lösungen ausreichende Mengen an Kochsalz oder Glucose. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formeln III und IV, ihre Salze und Isomeren in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formeln III und IV und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, DiplococQUs pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel.·. Ill

sind Additionssalze mit Mineralsäuren, zum Beispiel das Hydrachlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, ferner mit organischen Säuren wie zum Beispiel das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Suecinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, MaIa t und Ascorbat. Die Salze werden in konventioneller V/eise hergestellt.

Beispiele für Verbindungen der Formeln III und IV sind die -"ßt- (l-Acetylen-4-aminobut-2-enylamino-me thyl

acetyl/arainqy-^-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

ei j."* und 7-^2-Acetylen-2,5-amino-

l-oxopent-3-enaminq7-3>-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l~azabicyelo/?.2.o7oct-2-en~2-carbonsäure.

Die Herstellung der Verbindungen der Formeln III und IV wird nachstehend beschrieben. Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Art an behandlungsbedürftige Patienten zur Erzielung des gewünschten Effekts verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Kombination untereinander angewandt werden. Auch kann eine phartnakoligiseh brauchbare erfindun@gemässe Verbindung in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral, zum Beispiel intravenös, intraperitoneal oder subkutan, oder topiseh erfolgen. Die zu verabreichende Menge liegt innerhalb eines breiten Mengenbereichs, und jede wirksame Menge kann gegeben werden. Je nach dem Patienten, der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verabreichung, liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Dosiseinheit, und vorzugsweise bei etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Dosiseinheit. Beispielsweise ist eine typische Dosiseinheit eine Tablette mit 10 bis j500 mg einer Verbindung der Formel I, die dem Patienten ein- bis viermal täglich gegeben wird.

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Unter dem Patienten werden warmblütige Tiere wie Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rindvieh, Schafe und Menschen verstanden.

Die festen Dosiseinheiten können konventionellen Typs sein. So kann eine feste Form zum Beispiel aus einer gewöhnlichen Gelatine kapsel bestehen, die die erfindungsgeniässe Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke. Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

Zur parenteralen Verabreichung werden . die Verbindungen als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in physiologisch zulässigen Verdünnungsmitteln gegeben, wobei der pharmazeutische Träger eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder öl sein kann. Oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe können beigegeben werden. Beispiele für hierzu verwendbare öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol als Träger bevorzugt, insbesondere für Ihjektionslösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Enplantats verabreicht werden, das so formuliert ist, dass eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der

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Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst werden, die subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. In Implantaten können inerte Stoffe wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone vorliegen, zum Beispiel ein Silikonkautschuk der Handelsbezeichnung Silastic (Hersteller DOW-Corning Corporation).

Die Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Rp, R_a und R, aus Wasserstoff und A aus der Methylen- oder Ethylidengruppe bestehen, werden hergestellt, indem man 1 Äquivalent eines geeignet geschützten Propargylamins mit einer starken Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines zweiwertigen Metallkations wie zum Beispiel Zinkiodid oder Magnesiumbromid umsetzt unter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanion-Zwischenprodukts, das mit 2-Propenal oder Butenal alkyliert und dann mit einem Säurehalogenid,. zum Beispiel einem Alkanoylhalogenid wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid, oder einem Aroy!halogenid wie Benzoylchlorid, oder mit einem Halogenameisensäure-niedrig-Alkylester oder tert.-Butoxycarbonylazid alkyliert und anschliessend zu einem Amid oder Carbamat des l-Amino-l-trimethylsllylacetylenbut-3-en-2-ols hydrolysiert wird. Dieses wird mit einer Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid zum Carboxamid des 4-Aminohex-l-en-5-in-j5-ols umgesetzt, das in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxethan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, und in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base wie Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, einem Lithiumalkylamid, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithium bei etwa -30 bis 0 °C während etwa 1/2 bis 3 Std. mit Trichloracetonitril zum Trichlormethylimidatester umgesetzt

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wird, der dann in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Xylol, Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol

etwa 1 bis 10 Std. auf etxva 110 bis l40 °C erhitzt wird, wobei man das Trichlormethylacetamid erhält. Dieses wird mit wässriger Säure wie zum Beispiel Salzsäure oder wässriger Base wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid hydrolysiert.

Die vorstehend beschriebenen Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen können in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, A'thern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa -125 und 25 ⁰C und die Reaktionszeit bei etwa 1/2 bis 24 Std.

Die zur Bildung des Amids von l-Aroino-l-trimethylsilylacetylenbut-3-en-2-ol führende Hydrolyse erfolgt durch Behandlung mit Hydrazin, Phenylhydrazin oder Hydroxylamin, oder durch Behandlung mit Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure, unter anschliessender Behandlung mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol, bei etwa 8o bis 110 °C während etwa 1/2 bis 2 Stunden.

Das in obiger Reaktion verwendete, geeignet geschützte Propargylamin entspricht folgender Formel V:

i (e)₃CCCH₂

>. N=CHR₉ V

worin Rr> einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Methyl-, Ethyl-,,

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n-Propyl-, tert.-Butyl- oder TrimethylmethyIrest bedeutet. Die Verbindungen der Formel V werden durch Addition der Schutzgruppen an die Acetylenfunktion und die Stickstofffunktion des Propargylamins hergestellt. Der Schutz der Stickstoffunktion erfolgt, indem man in bekannter Weise mit einer eine nicht-enolisierbare Carbonylgruppe tragenden Verbindung wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2-Diethylbutanal eine Schiff'sehe Base bildet. Der Schutz der Acetylenfunktion erfolgt, indem man die so erhaltene Schiff'sehe Base mit einem Trialkylsilylchlorid umsetzt, dessen"geradkettiger oder verzweigter Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, zum Beispiel mit Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid. Dabei wird in bekannnter Weise das entsprechende TriälkylsilyIderivat gebildet.

Zur Bildung des Carbanions geeignete starke Basen sind solche, die ein Proton von dem der Acetylengruppe benachbarten Kohlenstoffatom abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lihiumdialkylamide wie zum Beispiel Lithiumdiiospropylamid, Lithiuraamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.

Die Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Rp, R und R. Wasserstoff und Ä die Ethylengruppe bedeuten, werden erhalten, indem man l-Hydroxypent-2-enal mit einem Metallacetylid der Formel HCsCM¹, worin M¹ Natrium, Lithium oder MgX¹ bedeutet, wobei X¹ Chlor oder Brom ist, oder mit einem Komplex aus Lithiumacetylid/Sthylendiamin in einem Lösungsmittel wie flüssigem Ammoniak, Dimethylsulfoxid, Äthern wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethyläther oder Dimethoxyethan bei etwa -50 bis 25 ⁰C etwa 1 Min. bis 3 Std. umsetzt unter Bildung des Hept-3>-en-5-in-l,5-diols. Bei Verwendung von Natrium- oder Lithiumacetylid ist flüssiger

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Ammoniak das bevorzugte Lösungsmittel. Im Fall von Lithiumacetylid sind auch Ätherlösungsmittel bevorzugt. Ätherlösungsmittel werden bevorzugt bei Verwendung von Magnesiumhalogenide wobei bevorzugte Reaktionstemperaturen bei etwa 0 bis 25 C liegen. Bei Verwendung des Komplexes aus Lithiumacetylid/Ethylendiamin ist das bevorzugte Lösungsmittel Dir methylsulfoxid, bei einer Reaktionstemperatur von 25 °C und einer Reaktionszeit von etwa 1 bis 12 Stunden.

Das Diol wird dann mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diethyldiazodicarboxylat in A'thern wie.Tetrahydrofuran, Diethylätheroder Dioxan etwa 1 bis 12 Std. bei etwa 25 ⁰C bis 50 C umgesetzt, wobei man das entsprechende Diphthalimidoderivat erhält, das dann mit Hydrazinhydrat in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol etwa 1 bis 6 Std. bei etwa 25 bis 50 °G umgesetzt und anschliessend 1 bis 10 Std. bei 100 °C mit Säure, zum Beispiel 6 n-Salzsäure, behandelt wird.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, den Rest -C^CH, Jeder der Reste R und R Wasserstoff und A die Methylen-

b
oder Ethylengruppe und Rg einen Rest -COR bedeuten, worin R die Hydroxylgruppe darstellt, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, worin Rp Wasserstoff ist, und worin Aminogruppen und Acetylgruppe geeignet geschützt sind, und das die Formel

f C=CS i(Rio;3 Yj

j RnHC=N₇ (CHa)_n-CH=CH-CH-N=CHRn

besitzt, mit einer starken Base behandelt und das dabei

acyliert und.

entstandene Carbanior/dann sauer oder basisch hydrolysiert.

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In der obigen Formel VI bedeutet R₁₀ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, R₁₁ bedeutet den Phenyl-, tert.-Butyl- oder Triethylmethylrest und η die Zahl 1 oder 2. -

Zur Herstellung des Carbanions geeignete starke Basen sind solche, die von dem der Acetylengruppe benachbarten Kohlenstoffatom ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamide wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriuraamid.

PUr obige Reaktion geeignete Acylierungsmittel sind die Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäuremeftylester oder Chlorameisensäureethylester, Azidoameisensäure-tert.-butylester, Bromcyan, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, Phenylisocyanat, Triethoxymethyl&umtetrafluoroborat, 2-Methyl thib-l^-dithiolinium-iodid, Ethylencarbonat^-oder Ethylentr!thiocarbonate Bei Verwendung von 2-Methylthio~l,3-dithioliniumiodid benötigt man die zusätzliche Alkoholyse mit einem niederen Alkohol wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropylalkohol vor der hydrolytischen Entfernung der Schutzgruppen.

Die Acylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Benzol, Toluol, A'thern, Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid erfolgen-. .. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -120 und etwa 25 C, wobei eine bevorzugte Temperatur etwa -70 ⁰C ist. Die Reaktionszeiten variieren zwischen etwa 1/2 und 24 Stunden.

801114/0726

Die Hydrolyse erfolgt durch Behandlung mit wässriger Säure, zum Beispiel Salzsäure, oder wässriger Base, zum Beispiel Natriumhydroxidlösung oder Kaliurnhydroxidlösung.

Die Verbindungen der Formel VI werden hergestellt durch Addition von Schutzgruppen an die Acetylenfunktion und die Aminogruppen einer Verbindung der Formel

C=CH H₂NCH₂(CH₂) -CH=CH-CH . ^VI1

I .

NH₂

Der Schutz der Aminogruppen erfolgt in bekannter Weise durch Bildung einer Schiff'sehen Base mit einer der eine nicht-enolisierbare Carbnnylgruppe enthaltenden Verbindungen Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2-Diethylbutanal. Der Schutz der Aeetylenfunktion erfolgt, indem man die Schiff'sehe Base mit einem Trialkylsilylchlorid, dessen geradkettiger oder verzweigter Alkylanteil 1 bis k Kohlenstoffatome besitzt, zum Beispiel mit Trimethylsilylehlorid oder Triethylsilylchlorid in bekannter Weise zum Trialkylsilylderivat umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, den Rest -CH=CHp, R₀ den Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe ist, und R und R. jeweils Wasserstoff bedeuten, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, in dem Ri den Rest -C=OH bedeutet, mit Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoriak und Ammoniumsulfat bei etwa -70 bis 25 °C umsetzt, bis die blaue Färbung etwa 15 Min. bestehen bleibt. Die Verbindungen können auch durch katalytische oder organische Semi-Hydrierung des entsprechenden Derivats erhalten werden, worin R₁ den Rest -C^CH, R« den Rest -COR, wobei R eine Alkoxygruppe ist, und R und R. Alkylcarbonylreste bedeuten. Nach der Reduktion werden die Schutzgruppen

durch saure oder basische Hydrolyse entfernt. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart einer Base,, zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin erfolgen, wobei man anorganische Katalysatoren der von E.N. Marvell und I. Li, Synthesis, Nr. 8, 1975, S. 457-468, beschriebenen Art verwendet, zum Beispiel Palladium/Bariumsulfat oder Lindlar-Katalysator, das heisst mit Blei vergiftetes Palladium auf Calciurncarbonat. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die Wasserstoffauf nähme zurückgeht.

Die organische Semi-Hydrierung erfolgt, indem man äquimoläre Mengen des entsprechenden Acetylenderivats und Brenzcatechinboran in Stickstoffatmosphäre bei etwa 70 °C etwa 2 Std. umsetzt, siehe H.C. Brown und S.K. Gupta, J. Am. Chem. Soc. 94, 4370-4371 (1972), und H.C. Brown et al., J.Am.Chem.Soc. £5*. 5786-5788 und 6456-6457 (1973).

·."'■■■- HN

I! Die Verbindungen der Formel I, worin R den Rest H₀N-C- , R₂ Wasserstoff oder -COR, worin R die Hydroxylgruppe ist, bedeuten und R, die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

Ϊ V

H₂NCH₂C=G-C-R₃ VIII

H NHR_b

worin R, und R, die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und R, Wasserstoff oder einen COOAlkyl-Rest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl oder η-Butyl), unter fler Voraussetzung, dass jede freie Aminogruppe geeignet geschützt ist, zum Beispiel durch einen Benzyloxycarbonylrest, mit einem Alkylisothiouroniumsalz,

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zum Beispiel Ethylisothiouronium-hydrobromid in an sich bekannter Weise umsetzt, siehe zum Beispiel Organic Synthesis, III, S. 44o (1955). Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, zum Beispiel wässriger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, bei einem pH-Wert von etwa 10 bei einer Temperatur von etwa 25 ⁰C während etwa 6 bis 60 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt wird Isoliert. Gegebenenfalls v/erden Schutzgruppen durch saure Hydrolyse, zum Beispiel unter Behandlung mit Bromwasserstoff in Dioxan entfernt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel VIII wird nachstehend beschrieben.

Nachstehend erfolgt die Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R, von Wasserstoff verschieden sind und R„ kein Rest HN

a j

H₂N-C-

ist, einschliesslich Verbindungen der Formel VIII. Die folgende Beschreibung ist auf sämtliche der genannten Verbindungen anwendbar, jedoch muss man die eine oder andere der Aminogruppen vor der Behandlung mit dem entsprechenden Reagens, das heisst Säurehalogenid oder Säureanhydrid, Halogenameisensäurealkylester oder Säure der Formel HOOCCH-R₇

oder deren Anhydrid schützen, um zu Verbindungen zu gelangen, worin R und R, , oder beide, von Wasserstoff verschieden sind. Bedeutet R Wasserstoff und R, keinen Wasserstoff, so wird die Aminogruppe mit R_& als Phthalimidoderivat geschützt, Indem man das entsprechende Derivat, worin R Wasserstoff und R₂ Wasserstoff oder -COR bedeuten, worin R ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Carbalkoxyphthalimid mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel mit Carb-

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ethoxyphthalimid, in einem Lösungsmittel wie einem Ä'ther oder niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol, 1/2 bis 3 Std. bei etwa 0 bis 50 °C umsetzt. Dann erfolgt Extraktion mit Säure, zum Beispiel Salzsäure, und anschliessend die Behandlung mit dem entsprechenden, nachstehend beschriebenen Reagens, die zu Verbindungen führt, worin R. von Wasserstoff verschieden ist. Die Phthalimidgruppe wird dann durch Umsetzung mit Hydrazin in einem niederen Alkohol wie Methanol bei etwa 50 bis 100 ⁰C während 1 bis 4 Std. entfernt. Die so erhaltene Verbindung · , das heisst Verbindungen, worin R Wasserstoff und R keinen Wasserstoff

a D

bedeuten, kann mit den nachstehend beschriebenen, geeigneten Reagenzien umgesetzt werden unter Bildung von Verbindungen, worin R und K beide von Wasserstoff verschieden sind und gleich oder verschieden sein können, und R nicht den Rest

bedeutet. Bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen R von Wasserstoff verschieden und R. Wasserstoff ist, wird die Aminogruppe mit R, geschützt, zum Beispiel durch einen Benzyloxycarbonylrest, in dem man das entsprechende Derivat, worin R, Wasserstoff und Rp Wasserstoff oder einen Rest -COR, worin R ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, mit einem Halogenameisensäurebenzylester wie Benzylchlorformiat schützt, ehe die Umsetzung mit dem entsprechenden, nachstehend beschriebenen Reagens zwecks Herstellung von Verbindungen erfolgt,

worin R_e kein Wasserstoff oder HN a U

H Ν—C— 2 ist. Die Benzyloxygruppe

wird dann durch saure Hydrolyse entfernt, zum Beispiel durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Dioxan. Falls erwünscht, werden die so erhaltenen Verbindungen, worin R_g einen Rest -COR bedeutet, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten

801184/0728

Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Base hydrolysiert, zum Beispiel mit Natriumhydroxid oder Natriumborat in einem Lösungsmittel aus V/asser und niederem Alkohol wie zum Beispiel Methanol während 2 bis 4 Std. bei' etwa 25 C. Dabei erhält man die ent: heisst Verbindungen mit R = Hydroxy.

etwa 25 C. Dabei erhält man die entsprechenden Säuren, das

Die Verbindungen der Formeln I und VIII, worin R oder R,

el D

Alkylcarbonylreste mit geradkettigem oder verzweigtem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff oder -COR, worin R die Hydroxylgruppe oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, werden erhalten, indem man die entsprechenden Derivate, worin R_& oder R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe oder, bei Verbindungen der Formel I, worin R_fe wie vorstehend beschrieben von Wasserstoff verschieden ist, mit einem Säurehalogenid der Formel 0

^R13^-Halogen,

worin das Halogenatom zum Beispiel Chlor oder Brom ist, und R₁-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem entsprechenden Säureanhydrid in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen anschliessend, wie vorstehend beschrieben, mit Hydrazin oder Säure entfernt.

Die Verbindungen der Formeln I und VIII, worin R oder R, Alkoxycarbojiylreste mit geradkettigen oder verzweigten AIkoxyanteilen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₀ Wasserstoff

ein

oder einen Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe oder geradkettiger' oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, werden hergestellt, indem man das ent-

8018*4/072«

sprechende Derivat, worin R oder R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe bedeutetj oder im Fall der Verbindungen der Formel I R, wie vorstehend beschrieben von Wasserstoff verschieden ist, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0

Halogen-C-OR^ ,

worin das Halogenatom zum Beispiel Chlor oder Brom ist und R-j^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C während etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen anschliessend, wie vorstehend beschrieben, mit Hydrazin oder Säure entfernt-

Die Verbindungen der Formeln I und VIII, worin R oder R

^a b einen Rest der Formel

-C-CH-R₇,

NH₂

worin R₇ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet und R₂ Viasserstoff oder einen Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, worin R oder R. Wasserstoff oder

a 0

eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, oder im Fall von Verbindungen der Formel I R,... wie vorstehend beschrieben, von Wasserstoff'verschieden ist, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R₇ oder deren Anhydrid, worin die Aminogruppe durch HHp eine geeignete Schutzgruppe wie den Benzyloxycarbonylrest oder tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

101*64/072*

In einem Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylenchlorid oder Chloroform und bei Verwendung der freien Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Dicyelohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 0 bis J55 ⁰C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt, worauf saure oder basische Hydrolyse und gegebenenfalls Behandlung mit Hydrazin zur Entfernung der Schutzgruppen folgen.

Die Verbindungen der Formel I, worin R einen geradkettigen oder vezweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch erhalten werden, Indem man die entsprechende Verbindung, in der R, die Hydroxylgruppe ist, in das Säurehalogenid überführt, zum Beispiel durch Behandlung mit Thionylchlorid, worauf Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel RgOH in bekannter Weise ausgeführt wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R den Rest -NRj-Rf. bedeutet, worin R₁, und R₁- Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, werden hergestellt durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, zum Beispiel eines Säurechlorids der entsprechenden Verbindung, worin R die Hydroxylgruppe bedeutet und R und R.

a ο

die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe durch Reste wie den Carbobenzyloxyrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geeignet geschützt sind, mit einem Überschuss des betreffenden Amins der Formel HNRwR,-. Die Umsetzung erfolgt in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder A'thern wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder in Benzol bei etwa 25 ⁰C während etwa 1 bis 4 Stunden. Geeignete Amine sind Ammoniak oder Verbindungen, die Ammoniak erzeugen können, wie zum Beispiel Hexamethylentetramin, primäre Amine wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin und sekundäre Amine wie zum Beispiel

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Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungsreaktion werden die Schutzgruppen mit Säure entfernt, beispielsweise mit Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoff in Dioxan.

Die Verbindungen der Formel I, worin R den Rest -NH-CH-COOH

. K

bedeutet, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, worin R die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet, zum Beispiel ein Säureanhydrid, und R und R.

Sl

die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei sämtliche freie Aminogruppen durch geeignete Schutzgruppen wie den Benzyloxycarbonylrest oder tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel NHg-CH-COOR₁₂,

worin Rg die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R₁₂ einen niederen Alkylrest, wie zum Beispiel den Methyloder Ethylrest bedeutet, in Ätherlösung wie zum Beispiel in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei etwa 0 bis 35 °C etwa 1 bis 20 Std. umsetzt und anschliessend sauer und dann basisch hydrolysiert, zum Beispiel mit 2 η-wässrigem Ammoniak bei etwa 0 bis 50 ⁰C während etwa 1 bis 20 Std., um die Schutzgruppen zu entfernen, wobei man bei Verwendung der freien Säure mit geschützten Aminogruppen die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Cyclohexylcarbodiimid ausführt.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R und R. Wasserstoff und R Wasserstoff oder den Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe ist, bedeuten, können zerlegt werden, indem man die von der Acetylenfunktion entferntere Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethyläther oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol

mit Carboethoxyphthalimid schützt. Bedeutet PU den Rest -COR mit R = Hydroxy, so wird die Verbindung zunächst in einen niederen Alkylester, zum Beispiel den Methylester, überführt. Das geschützte Aminderivat wird dann unter Verwendung von(+) oder (-)Binaphthylphosphorsäuresalz nach der von R. Viterbo et al., in Tetrahedron Letters 48, 4617-4620 (1971) und US-PS 3 848 030 beschriebenen Methode oder mit (+) Campher-10-sulfonsäure zerlegt. Dann wird aus der so zerlegten Hithalimidoverbindung die Phthalimid-Schutzgruppe mit Hydrazin entfernt, worauf saure oder basische Hydrolyse zur Esterspaltung erfolgt, falls R₂ den Rest -COR mit R = Hydroxy bedeutet. Die so getrennten Säuren und Amine können zur Herstellung einzelner Isomerer der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, bei welchen R oder R, von Wasserstoff verschieden sind, und R₂ den Rest -COR bedeutet, wobei R keine Hydroxylgruppe darstellt, wobei man die am Beispiel der entsprechenden racemischen Gemische von Verbindungen mit R oder R, = Wasserstoff und R₂ = Wasserstoff oder -COR mit R = Hydroxy, beschriebenen Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel I, worin A die Methylengruppe, R, den Rest -C^CH, R₂ den Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe ist, und R und R. Wasserstoff bedeuten, das heisst, die 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure kann auch erhalten werden, indem man ein geeignet geschütztes Pröpargylamin der Formel V mit einer starken Base behandelt, das dabei entstände Carbanion-Zwischenprodukt mit Alkylbromid alkyliert, das alkylierte Zwischenprodukt mit einer starken Base behandelt und das so gebildete zweite Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Acylierungsmittel umsetzt und anschliessend die Schutzgruppen mit Phenylhydrazin oder Hydrazin und einer Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid entfernt, wobei man die

a-Acetylen^-aminppent-²!—ensäure erhält. Die Säure wird mit Methanol/HCl in den Ester überführt und dieser wird mit einem Säurehalogenid wie zum Beispiel einem niederen Alkanoylhalogenid, zum Beispiel Acetylchlorid, oder einem Aroylhalogenid, zum Beispiel Benzoylchlorid, oder mit einem Halogenameisensäure-niedrig-alkylester wie Chlorameisensäuremethylester und dann mit einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin urngesetzt. Das so gebildete Esteramid wird in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol mit Selendioxid 1 bis 6 Std. bei etwa 80 bis 100 C behandelt, wobei man das Esteramid der 2-Aeetylen-2-amino-j5-hydroxypent-4-ensä'ure erhält, das mit Trichloracetonitril in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Äther, etwa Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base wie Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, einem Lithiumalkylamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Alkyllithium bei etwa -j50 bis 0 C während etwa 1/2 bis J5 Std. behandelt wird. Dann wird etwa 1 bis 10 Std. in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Xylol, Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol auf etwa 110 bis l40 ⁰C erhitzt, worauf ' mit wässriger Säure wie zum Beispiel Salzsäure oder wässriger Base wie Natriumhydroxidlösung hydrolysiert wird.

Zur Herstellung der Carbanionen geeignete starke Basen sind solche, die von dem der Acetylengruppe benachbarten Kohlenstoffatom ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamide wie zum Beispiel Lithiumdiiospropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.

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Zur obigen Acylierung geeigrfte Reagenzien sind die Halogenameisensäureester wie Chlorameisensaure&thylester, Chlorameisensäureethy!ester, Azidoameisensäure-tert.-butylester, Bromcyan, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Triethoxyme thylium-tetrafluoroborat, N,N-Dime thylcarbamoylchlorid, 2-Methylthio-l,3-dithioliniurniodid, Ethylencarbonat oder Ethylentrithiocarbonat. Bei Verwendung von 2-Methylthio-1,3-dithioliniumiodid benötigt man die zusätzliche Stufe einer Alkoholyse mit einem niederen Alkohol, zum Beispiel Ethanol oder Isopropylalkohol, vor der hydrolytischen Entfernung der Schutzgruppen.

Die Acylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxid oder Hexaraethylphosphortriamid erfolgen· Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -120 und etwa 25 ⁰C, wobei etwa -70 ⁰C eine bevorzugte Temperatur darstellt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 24 Stunden.

Beispiel 1

7 -//2 -/Ji - (1 -A ce tylen -5 -aminopent -2 -enylaminome thy 1 )phenyl/-acety^amino^-^-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thio-l-azabicyclo-/5.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.

Ein Gemisch aus 1 g 35-Acetyloxymethyl-7-/22-/4-chlormethyl) phenyl7acetyl7amino_/"-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo_J/5.2.o7-oct-2-en-2-carbonsäure/ i g l,5-Hept-3-en-6-indiamin, worin die von der Acetylenfunktion entferntere Aminogruppe als Phthalimidorest geschützt ist, in 50 ml Ethanol wird bei 25 °c 24 Std. gerührt, dann wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält einen Rückstand, der mit Hydrazin behandelt und dann an Silicagel mit Benzol/Aceton chromatographiert wird, Dabei wird die

809884/072Ö

7-/2'2^-l-Acetylen-5-aminppent-2-enyl-acetyl7aminq7-3-en-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 2

methyl-8-oxo-5-thio-l-azabicyclo_j/¹!-.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.

Ein Gemisch aus 1 g ^-Acetyloxymethyl^-amino-S-oxo-S-thia-lazabicyclo/5.2.0/qct-2-en-2-carbonsöure und Ig 2-Acetylen-2,5-diamino-5-ensäure-chlorid, dessen freie Aminogruppen durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol/Aceton als Eluierungsmittel. Man erhält dabei die 7-/^-Acetylen-2,5-diamino-l-oxopent-^-enamino/^-acetoxymethyl-S-oxo-S-thia-l-. _: azabicyclo/^·; 2.0/-oct-2-en-2-carbonsäure, -deren Aminogruppen durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind. Die geschützte Cephalosporin - Verbindung wird 1/2 Std. bei 25 °c in Stickstoffatmosphäre mit Trifluoressigsäure umgesetzt, dann wird mit Ä'ther verdünnt, bis die Ausfällung auf hart. Der Niederschlag wird abfiltriert, dabei erhält man das Ditrifluoressigsäuresalz der Titelverbindung, das mit einem Ionenaustauscherharz in die freie Base umgewandelt werden kann,

Folgende Beispiele illustrieren pharmazeutische Präparate von Verbindungen der Formel I: *

Beispiel 3

Harte Gelatinekapseln werden mit folgendem Gemisch gefüllt:

(a) l,4-Hex-2-en-5-indiamin 20 mg

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 rag

Die Formulierung wird hergestellt, indem man trockene Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und dann gut vermischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.

Beispiel 3A

Zubereitung für Tabeletten:

(a) 2-Acetylen-2,5-diaminopent-j5-ensäure 20 mg

(b) Stärke 4} mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das durch Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulation mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiums tearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von 110 mg verpresst.

Beispiel 4

Zusammensetzung einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Injektion für 1 ml-Ampullen:

Gew. ff

(a) 2,5-Hept-3-en-6-indiamin 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt, die verschlossen und 20 Min.

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bei 121 C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Beispiel 5

1,4-Hex-2~en-5-indiamin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) j5-T:rimethylsilylprop--2~ inyl-1-iminobenzyl in 500 ml Tetrahydrofuran von -70 °C wird mit 66,5 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyllithium behandelt. Mach 5 Min. bei -70 ⁰C wird eine Zinkiodidlösung, hergestellt aus 8,0 g Zink und 25,4 Iod in 100 ml Tetrahydrofuran, zugegeben« Die resultierende Lösung wird 20 Min. bei -70 °C gerührt, dann werden 5,6 g (0,1 Mol) 6,65 ml) 2-Propenal bei -70 °C zugetropft. Die Lösung wird 30 Min. bei -70'⁰C gehalten, dann werden 7,8 g (0,1 Mol, 7,0 ml) Acetylchlorid zugesetzt. Man lässt die Lösung auf

mi"p.
Raumtemperatur erwärmen, dann wird Äther verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonaüösung und anschliessend mit wässriger Natriumchloridlösung gut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein öl zurückbleibt, das in 200 ml Isopropylalkohol aufgenommen wird. Die Lösung wird mit 10 g (0,093 Mol) Phenylhydrazin versetzt. Das Gemisch wird 20 Min. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird auf eine mit Chloroform gepackte Siliciumdioxidsäule aufgegeben. Beim Eluieren mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol/Chloroform erhält man das Acetamid des 1-Trimethylsilylacetylen-l-aminobut-^-en^-ols, das in 30 ml Methanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 2,5 g Kaiiumhydroxid in 30 ml Wasser von Raumtemperatur versetzt, dann wird das Methanol abgedunstet. Der wässrige Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid gut extrahiert. Die

organische Phase wird ülber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt, der aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man das Acetamid von 4-Aminohex-l-en-5-in-3-ol vom F. 94 ⁰C. 994 mg (6,5 Millimol) davon werden in 15ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu 24 mg einer 50 ^igen Dispersion (0,05 Millimol) von Natriumhydrid zugegeben. Nach 5 Min. bei etwa 25 C wird die Lösung in eine Lösung von 935 mg (6,5 Millimol) Trichloracetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran, die auf -23 ⁰C (Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff) vorgekühlt worden war, eingetropft. Die resultierende Lösung wird 1 1/2 Std. bei -23 ⁰C gerührt und dann bei etwa 25 ⁰C eingedunstet, wobei ein öl zurückbleibt, das in 30 ml Xylol gelöst wird. Die Lösung wird 3 Std. am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei etwa 25 ⁰C stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, aus Chloroform umkristallisiert und mit 40 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 12 Std. am Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der resultierende Rückstand wird gut mit Chloroform gewaschen, mit Kohle behandelt, dann wird filtriert und das Piltrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der aus Ethanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man das l,4-Hex-2-en-5-indiamin-dihydrochlorid vom P. 175 °C (Zersetzung).

Beispiel 6
l,5-Hept-3-en-6-indiamin

Zu einer Lösung von Natriumacetylid (hergestellt aus 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 500 ml Ammoniak) v/erden 35 g (35 Millimol) 5-Hydroxypent-2-enal zugegeben. Nach 1 Std. wird Ammoniumchlorid zugesetzt und der Ammoniak wird abdunsten gelassen.

Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert, und das Piltrat wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 48 Std. bei 25 ⁰C mit 18,3 g (70 Millimol) Triphenylphosphin, 12,1 g (70 Millimol) Diethylazodicarboxylat und 10,2 g (70 Millimol) Phthalimid gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert und in 30 ml Ethanol gelöst. Die Ethanollösung wird mit 1,74 g Hydrazinhydrat über Nach t am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird mit 5 ^iger wässriger Kaliurahydroxidlösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und destilliert, wobei man das l>5-Hept-3-en-6-indiamin erhält.

Beispiel 7
2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 2 g (l8 Millimol) l,4-Hex-2-en-5-indiamin in 30 ml Benzol wird mit 3*8 g (36 Millimol) Benzaldehyd bei 25 ⁰C in Gegenwart von Magnesiumsulfat umgesetzt. Nach 1 Std. wird die Lösung filtriert und das Benzol wird mit einer Dean-Stark-Vorrichtung abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, der destilliert wird(Kugelrohr, I60 ⁰C, 0,1 mm). Dabei erhält man ein Öl, das in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 14 ml einer 1,0-molaren Lösung (l4 Millimol) Ethylmagnesiumbromid bei 0 ⁰C umgesetzt wird. Nach 30 Min. werden 1,5 g (14 Millimol) Chlortrimethylsilan in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 1 Std. bei 0 ⁰C gerührt, dann wird Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gut gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert (Kugelrohr, 175 °C, 0,1 mm), wobei man ein öl erhält, das in 10 ml Tetrahydrofuran

aufgenommen wird. Das Gemisch wird mit Lithiumdiisopropylamin (hergestellt aus 8,4 Millimol Diisopropylamin und 4,2 ml einer 2-molaren Lösung von n-Butyllithium) von -78 ⁰C versetzt. Nach 5 Min. werden 0,8 g (8,4 Millimol) Chlorameisensäuremethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung wird sofort mit Natriumchloridlösung abgeschreckt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der in 50 ml 6 n-Salzsäure 3 Std. am Rückfluss gekocht wird. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird mit Ethanol verrieben. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Ethanollösung wird mit 800 mg (8,4 Millimol) Triethylamin versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol/ V/asser (9si) umkristallisiert, dabei erhält man das 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure-hydrochlorid.

Beispiel 8
2,5-Diamino-3-vinylpent-3-ensäure

Zu einer Suspension von 1,54 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure und 2 g (1,4 Millimol) Ammoniumsulfat in 100 ml Ammoniak wird unter Rückfluss Lithium zugesetzt, bis die blaue Färbung I5 Min. bestehen bleibt. Dann wird

/dunsten Ammoniumchlorid zugegeben und der Ammoniak wird abgelassen.

Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine mit Amberlite 120 H⁺ gefüllte Säule aufgegeben. Das Produkt wird mit 2-molarer Ammoniumhydroxidtösung eluiert und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Baispiel 9
2-Acetylen-2_i5-d±arainopent-3-ensäure

Eine Lösung von 21,5 g (0*1 Mol} 3-Trimethylsilylprop-2~inyl-1-iminofoenzyl in 600 ml Tetrahydrofuran von -78 ⁰C wird mit 50 ml einer 2,,0-molaren Lösung von n-Butyllithium und dann mit Ig, i g (0*1 Mol) Allylbromid versetzt. Nach 3 Std. bei -78 C werden 50 ml einer 2,0-molaren Lösung von n-Butyl-'lithium mid dann 9>Λ g (0*1 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben. Nach 30 Min. bei -78 ⁰C wird Natriumchloridlösung zugegeben und dann wird mit Ä'ther extrahiert. Die .Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengte das in 100 ml Pent_an gelöst wird. Diese Lösung wird mit 10,8 g (0,1 Mol) Pheny!hydrazin versetzt. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das FiItrat wird eingeengt und mit 12 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in H-O ml Methanol und 40 ml Wasser über Nacht bei 25 °C stehengelassen. Das Methanol wird abgedunstet und die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen, mit 6 η-Salzsäure angesäuert, erneut mit Methylenchlorid gewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol verrieben, dann wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt, der resultierende Rückstand wird in Wasser gelöst. Der ph-Wert der wässrigen Lösung wird auf 6 eingestellt und dann wird die Lösung auf Amberlite-Harz aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-aminopent-4-ensäure, die über Nacht bei 25 ⁰C mit mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol stehengelassen wird. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und man erhält das Methylester-hydrochlorid. 10 g (0,05 Mol) des Methylester-hydrochlorids werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension wird mit 10 g (0,1 Mol) Triethylamin und 3,9 g (0,05 Mol) Aeetylchlorid über Nacht bei25 °C stehengelassen.

Die resultierende Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Ethylacetat umkristallisiert wird. Dabei erhält man 10 Millimol Methyl-2-aeetylen-2-(l-oxoethylamino)pent-4-enoat, das in 20 ml Ethanol und 25 ml Wasser aufgenommen und mit 1,11 g (10 Millimol) Selendioxid behandelt wird. Das Gemisch wird 4 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der resultierende Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingeengt und das Gemisch diastereomerer Alkohole wird durch Chromatographieren an Florisil gereinigt. Der Alkohol wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 24 mg einer 50 $igen Natriumhydro< -Dispersion (0,5 Millimol) zugegeben. Wach 5 Min. ?>ei etwa 25 ⁰C wird die Lösung zu einer Lösung von 9155 mg (6,5 Millimol) Trichloracetonitril in 15 ml Tetrahydrofuran, die auf -2j5 ⁰C vorgekühlt worden war, zugetropft. Die resultierende Lösung wird 1 1/2 Std. bei -23 C gerührt und dann bei etwa 25 ⁰C eingeengt zu einem öl, das in 30 ml Xylol gelöst wird. Die Lösung wird 3 Std. am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei etwa 25 ⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, aus Chloroform umkristallisiert und mit 40 ml Methanol und 40 ml 6 n-Salzsäure 12 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird eingeengt. Der resultierende Rückstand wird mit Chloroform gut gewaschen, mit Kohle behandelt, dann wird filtriert und das FiItrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der nach dem Umkristallisieren aus Ethanol die Titelverbindung ergibt.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5 das 2-Propenal durch 2-Butenal, so wird das 2,5-Hept-3-en-6-indiamin-dihydrochlorid erhalten.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel J eine entsprechende

Menge l,5-Hept-3-en-6-indiamin. .anstelle des l,4-Hex-2-en-5-

man
indiamins, so erhält die 2-Acetylen-2,6-diaminohex-3-ensäure.

Beispiel 10

N-(l-Aeetylen-4-aminobut-2-enyl)aeetamid

Eine Lösung von 242 mg (1 Milllmol) N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)phthalimid in 10 ml Chloroform wird mit 1 ml Triethylamin und dann mit 78 mg (1 Millimol) Acetylchlorid in 5 ml Chlofoform versetzt. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in 10 ml Ethanol gelöst und mit 60 mg (Ij1 Millimol) Hydrazinhydrat 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird mit 1 n-Natriumhydrosidlösung behandelt, bis er sich löst, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, dabei erhält man das N-(l-Acetylen-4-amino-but-2-enyl)acetamid.

Das in obigem Verfahren verwendete
N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)phthalimid war wie folgt hergestellt worden: eine Lösung von 1^,5 g (61,6 Millimol) Carbethoxyphthalimid in 70 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 6,91 g (6l,6 Millimol) l-Acetylen-l,4-but-2-endiamin in JO ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Std. bei 25 °C gerührt, dann wird mit Äther verdünnt und die Lösung wird dreimal mit je 100 ml 1 η-Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Ä'ther gewaschen und dann zur Trockene eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt, der aus Ethanol kristallisiert wird. Dabei erhält man das N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)phthalimid.HCl, das anschliessend in die freie Base umgewandelt wird.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 10 das Acetylchlorid durch die entsprechende Menge Chlorameisensäureethylester, so erhält man das N-(l-Aeetylen-4-aminobut-2-enyl)ethylcarbamat.

Ersetzt im Verfahren von Beispiel 10 das Acetylchlorid durch die entsprechende Menge Chlorameisensäurebenzylester, so erhält man das N-(l-Acetylen~4-aminobut-2-enyl)benzylcarbamat.

Beispiel 11

N- (4-Ace tylen-4- aminobut-2-enyl) -2-aminopropionamid

Eine Lösung von 492 mg (2 Millimol) N-(l-Aeei53^;en-4-aminobut-2-enyl)benzylcarbamat in 4 ml Methylenchlorid wird mit 446 mg (2 Millimol) N-Carboöenzoxyal^anin und 412 mg (2 Millimol) NjN'-Dicyclohexylearbodiimid etwa 15 Std. bei 25 °C umgesetzt, dann wird die Lösung auf 0 ⁰C abgekühlt und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml^ Methylenchlorid verdünnt und mit 1 η-Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 6 ml einer 4o #igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan bei 25 ⁰C JO Min. behandelt, dann wird Ether verdünnt und das ausgefällte N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)-2-aminopropionamid -dihydro bromid wird gesammelt.

Beispiel 12

N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)acetamid

Eine Lösung von 492 mg (2 Millimol) N-(l-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)benzylcarbamat in 10 ml Chloroform wird mit 202 mg

(2 Millimol) Triethylamin und dann mit l60 mg (2,1 Millimol) Acetylchlorid versetzt. Nach 1 Std. bei 25 °C wird die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 6 ml einer 40 #igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan JQ Min. bei 25 ⁰C behandelt, dann wird Äther zugegeben und das ausgefällte N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)acetamid~hydrol5romid wird gesammelt.

Wird in obigem Verfahren das Acetylchlorid durch die entsprechende Menge Chlorameisensaureethylester ersetzt, so erhält man das N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)ethylcarbamat.

Beispiel

N-(l-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)-2-aminopropionamid-di.HBr

Eine Lösung von 45Q mg (2 Millimol) N-Carbobenzoxyal„.anin in 10 ml Methylenchlorid wird mit 202 mg (2 Millimol) Triethylamin und dann mit 218 mg (2 Millimol) Chlorameisensaureethylester versetzt. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C werden 484 mg (2 Millimol) N-(4-Acetylen-4-aminobut-2-enyl)-phthalimid in 10 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird 1 Std. bei 25 C gehalten, dann wird die Lösung mit 1 n-Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in I5 ml Ethanol gelöst und mit 110 mg (2 Millimol) Hydrazinhydrat 2 Std. am Rückfluss erhitzt, anschliessend wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der resultierende Rückstand wird mit 5 #iger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Phase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird mit 5 ml einer 40 $igen (Gewicht/ Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dloxan behandelt. Nach

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30 Min. bei 25 °G erfolgt Zusatz von Äther und das ausgefällte N-(4~Acetylen-4-aminobut-2-enyl)-2-aminopropionamid-dihydrobromid wird gesammelt.

Beispiel 14
l-Acet5yen-l,4-but~2-enylen-bis-2-aminopropionamid-di.HBr

Eine Lösung von 900 rag (4 Millimol) N-Carbobenzoxyal-anin in 10 ml Methylenchlorid xvird mit 4-05 mg (4 Millimol) Triethylamin und dann mit 435 mg (4 Millimol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C werden 224 mg (2 Millimol) l-Acetylen-l_J4-but-2-endiamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wird 1 Std. bei 25 °C gehalten, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird mit 6 ml einer 40 $igen (Gewicht/ Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Min. bei 25 ⁰C behandelt, dann wird mit Äther verdünnt und der Niederschlag wird gesammelt, wobei man das l-Aeetylen-l,4-but-2-enylenbis-2-aminopropionamid-dihydrobromid erhält.

Beispiel 15

1-Acet^yen-l, 4-but-2-enylen -bis -acetamid

Eine Lösung von 0,5 g (4,5 Millimol) l-Acetylen-l,4-but-2-endiamin in 50 ml Äther, die 0,91 g (9,0 Millimol) Triethylamin enthält, wird mit 0,7 g (9,0 Millimol) Acetylchlorid versetzt. Nach 1 Std. wird die Ätherlösung mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 16
Methyl-2-acet1^;en-2,5-diaminopent-3-enoat-di.HCl

500 mg (J5,2 Millimol) 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure werden zu 40 ml mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol zugegeben. Die Lösung wird 12 Std. am Rückfluss gekocht, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 17

2-Acetylen~2,5-di-(1-oxoethylamino)pent-3-ensäure

Zu einer Lösung von 312 mg (2,0 Millimol) 2-Aeetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure in 2,5 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung von 0 ⁰C werden gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern J>T2l mg (4 Millimol) Acetylchlorid in 1 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung zugegeben. NachjJO Min. bei 0 C wird mit 6 η-Salzsäure angesäuert, dann wird gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Ersetzt man das Acetylchlorid durch die entsprechende Menge Chlorameisensäureethylester, so wird die 2-Acetylen-2,5-di-(1-ethoxycarbonylamino)pent-3-ensäure erhalten.

Beispiel 18

2-Acetylen-2,5-di-N-(2-aminopropylcarbonylamino)pent-;5-ansäure

Eine Lösung von 240 mg (1 Millimol) Methyl-2-acetylen-2,5-diaminopent-3-enoat-dihydrochlorid in 4 ml Methylenchlorid, das 200 mg Triethylamin enthält, wird mit 440 mg (2 Millimol)

N-Carbobenzoxyal anin und 412 mg (2 Millimol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid über Nacht bei 25 ⁰C gehalten. Dann wird das Gemisch auf 0 °C abgekühlt und der ausgefällte Dicyelohexylharnstoff wird abfiltriert. Das FiItrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Bicarbonatlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand

10
wird mit 10 ml Ethanol und ml einer 40 #igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 3 Min. bei 25 C behandelt, dann werden 50 ml Äther zugegeben und der Niederschlag wird gesammelt. Dieser Niederschlag wird mit 15 ml 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung über Nacht bei 25 ⁰C stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wird neutral gestellt, und aus Amberlite 120 H -Harz erhält man beim Eluieren mit 2-molarer Ammoniumhydroxidlösung die 2-Acetylen-2,5-di-N-(2-aminopropylcarbonylamino) pent-3-ensäure.

Beispiel 19

N-Propyl-2 Acetylen-2,5-diaminopent-^-enamid-dihydrobromid

Zu einer Lösung von 312 mg (2 Millimol) 2-Acet^yen-2,5-diaminopent-3-ensäure-di.HBr in 2,5 ml 1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung von 0 ⁰C werden gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern 680 mg (4 Millimol) Chlorameisensäurebenzylester in 2 ml Dioxan und 4 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach ^OMin. bei 0 °C wird die Lösung mit 6 η-Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die 2-Acetylen-2,5-di-(benzyloxycarbonylamino)pent-3-ensäure erhält, die in 15 ml Methylenchlorid gelöst und 1 Std. mit 220 mg Thionylchlorid bei 25 ⁰C umgesetzt wird. Dann werden 250 mg Propylamin zugesetzt und die Lösung wird 1 Std. bei 25 °C gerührt, anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Zum Rückstand werden 12 ml einer Bromwasserstoff enthaltenden Dioxanlösung (40 % Gewicht/Gewicht) zugegeben, dann wird das Gemisch J50 Min* foei 25 ⁰G stehengelassen. Anschliessend werden 50 ml Äther zugesetzt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt, dabei erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 20

2- (2-Acetylen~2_J>5-diamino-l-oxopent-5-enylamino )propionsäure

Zu 4-24 mg (1 Millimol) 2«Acetylen-2,5-di-(benzyloxycarbonylamino) pent-;5-ens äure in 15 ml Methylenchlorid werden 205 mg (2 Millimol) Triethylamin und dann 109 mg (1 Milliraol) Chlorameisensäureethylester zugegeben. Die Lösung wird 1 Std bei 25 C gerührt, dann werden 103 mg (1 Millimol) Al-.aninmethylester in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei 25 °c stehengelassen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml einer 4o ^igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan j50 Min. bei 25 ⁰C behandelt. Anschliessend erfolgt Zusatz von 50 ml Äther, der resultierende Niederschlag wird gesammelt. Er wird über Nacht bei 25 ⁰C mit 40 ml einer 1 n-NatriumhydroxidlÖsung stehengelassen, dann wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und die Lösung wird auf Amberlite 120 H -Harz aufgegeben. Beim Eluieren mit 2 n-Ammoniumhydroxidlösung erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 21

Methyl-2-acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)pent-J-enoat

Eine Lösung von I70 mg (1 Milliraol) 2-Acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)pent-3-ensäure in 10 ml Chloroform wird auf - 5 °C abgekühlt, dann werden 78 mg Thionylchlorid in Chloroform

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zugegeben. Nach 30 Min. erfolgt Zusatz von 1 ml Methanol. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das Methyl-2-acetylen-2, 5-di-(1-oxoethylamino)pent-3-enoat.

Verbindungen der Formel I, worin A die Methylengruppe, R₁ den Rest -C2CH, R^ den Rest -COOH und R-, Wasserstoff bedeuten, können auch hergestellt werden, indem man 1 Äquivalent eines tert.-Butylcarbamats von 1-Amino-l-trimethylsilylacetylen-but-3-en-2-ol mit 1 Äquivalent Trichloracetonitril in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base wie Natriumhydrid, Kalium-;ert.-butylat, einem Lithiumalkylamid wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithium in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Xylol, Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol etwa 1 bis 10 Std. mit 1 Äquivelant Trichloracetonitril umsetzt, wobei man das Trichlormethylacetamid erhält. Dieses wird bei etwa 0 bis 25 ⁰C etwa 1/2 bis j5 Std. mit Trifluoressigsäure umgesetzt, dann erfolgt Umsetzung mit 1 Äquivalent Benzaldehyd bei etwa 0 bis 25 °C während etwa 1 bis J5 Std., wobei man das N-C^-Benzylimino-^-trimethylsilylacetylenbut-2-enyl)trichlormethylacetamid erhält. Dieses wird mit 2 Äquivalenten einer starken Base, zum Beispiel einer Alkyllithiumverbindung wie Butyllithium oder Phenyllithium, einem Lithiumdialkylamid wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Kaliumtert.-butylat oder Natriumamid umgesetzt, und dann erfolgt Acylierung mit.einem Acylierungsmittel und anschliessende Hydrolyse mit wässriger Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Toluolsulfonsäure.

In obiger Reaktion geeignete Acylierungsmittel sind zum Beispiel die Halogenameisensäureester wie der Chlorameisensäuremethylester,

der Azidoameisensäure-tert.-buylester, Bromcyan, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, TriethoxymethyliumtetrafluoAorat, N,N-DimethylcarbamoyIchlorid, 2-Methylthio-l,3-dithioliniumiodid, Ethylencarbonat oder Ethylentrithiocarbonat. Verwendet man 2-Methylthio-l,j5-dithioliniumiodid, so ist die zusätzliche Stufe einerAlkoholyse mit einem niederen Alkohol wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol erforderlich vor der hydrolytischen Entfernung der Schutzgruppen. Die Acylierungsreaktion wird im allgemeinen bei etwa -120 bis 25 °c, und vorzugsweise bei -70 ⁰C während etwa 1/2 bis 24 Std. in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, einem Ä'ther wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid ausgeführt. " .

Beispiel 22
2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-1-iminobenzyl in 500 ml Tetrahydrofuran von -70 ⁰C wird mit n-Butyllithium (66,7 Milliliter einer 1,5-molaren Lösung) versetzt und 5 Min. später wird eine Lösung von Zinkiodid (hergestellt aus 8,0 g Zink und 25,4 g (0,1 M) Iod in 100 ml Tetrahydrofuran) zugegeben. Die resultierende Lösung wird 20 Min. bei -70 ⁰C gerührt, dann werden 5*6 g (0,1 Molj 6,65 ml) 2-Propenal bei -70 °C zugetropft. Die Lösung wird J>0 Min. bei 70 °C gehalten, dann werden 14,7 g (0,1 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit Äther verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wässriger Natriumchloridlösung gut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein öl erhält, das in 200 ml Isopropylalkohol aufgenommen wird. Dann wird das Gemisch mit 10 g (0,093 Mol) Pheny!hydrazin 20 Min. am

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Rückfluss erhitzt und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird auf eine mit Chloroform gepackte Säule von 300 g Sil'ciumdioxid aufgegeben. Beim Eluieren mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol/Chloroform erhält man 1,94 g (6,5 Millimol) des Carbamats des 1-Aminol-trimethylsilylacetylenbut-^-en^-ols, das in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumhydrid (24 mg einer 50 #igen Dispersion, 0, 5 Millimol) zugegeben wird. Nach 5 Min. bei Raumtemperatur wird diese Lösung zu einer Lösung von 935 mg (6,5 Millimol) Trichloracetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran, die auf -23 °C vorgekühlt worden war, zugetropft. Die resultierende Lösung wird 1 1/2 Std. bei -23 ⁰C gerührt und dann bei Raumtemperatur eingeengt, wobei ein öl zurückbleibt, das in Xylol gelöst wird. Die Lösung wird 3 Std. am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Der resultierende Niederschlag wird gesammelt und aus Chloro-

man. form umkristalliäiert, dabei erhält 4,0 g (10 Millimol) eines weissen Peststoffs, der zu 4 ml Trifluoressigsäure von 0 ⁰C zugegeben wird. 30 Min. später wird das Lösungsmittel abgedunstet und man erhält einen Rückstand, der in 20 ml Methylenchlorid gelöst wird, worauf 1,0 g (10 Millimol) Benzaldehyd und 2 g Triethylamin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Std. bei 25 ⁰C gerührt, dann gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert,und 4,1 g (10 Millimol) des Feststoffs in 10 ml Tetrahydrofuran werden zu Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 2,02 g (20 Millimol) Diisopropylamin und 10 ml einer 2-molaren Lösung (20 Millimol) n-Butyllithium) , das 10 ml Hexamethylphosphortriamid enthält, bei -78 ⁰C zugegeben. Nach 20 Min. bei -78 °C werden 940 mg (10 Millimol) Chlorameisensäuremethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und nach weiteren 30 Min. bei -78 ⁰C erfolgt Zusatz von

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600 mg Essigsäure und darin von Wasser. Das Geraisch wirdmit Abater extrahiert, die Stherlösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml 6 η-Salzsäure und 30 rnl Ethanol 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese mit Methylenchlorid gewaschen, und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in der geringsmöglichen Menge Wasser aufgenommen. Der pH/Wert der wässrigen Lösung wird auf β eingestellt und dann wird die Lösung auf Amberlite-Harz 120 H aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure, die aus Wasser/Ethanol umkristallisiert wird.

Beispiel 23
2-Acetylen-2-amino-5-guanidinopent-3-ensäure

Zu einer Lösung von 1,9 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure-monohydrochlorid in 10 ml 2-molarer Natriumhydroxidlösung werden 3.»7 S (20 Millimol) Ethylthiouronium-hydrobrornid zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird · durch Zugabe 2-molarer Natriumhydroxidlösung im Verlauf von 48 Std. bei 28 ⁰C bei 10 gehalten, dann wird der pH-Wert auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf Amberlite-Harz 120 H aufgegeben. Das Produkt mit 2-rnolarer Ammoniumhydroxidlosung eluiert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, dabei erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 24
2-Acetylen-2-acetamido-5-aminopent-3-ensäure

(A) Eine Lösung von 1,68 g (10 Millimol) Methyl-2-acetylen-2,5-diaminopent-3-enoat in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu 2,2 g (10 Millimol) N-Carbethoxyphthalimid in 30 ml

809884/072S

Tetrahydrofuran von 0 ⁰C zugegeben. Nach J5 Std. bei 25 °C wird die Lösung mit Äther verdünnt und I η-Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen und dann zur Trockene eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der nach Umkristallisieren aus Methanol das Methyl-2-acetylen-2-amino-5-phthalimidopent~3-enoat-hydrochlorid ergibt.

(B) Eine Lösung von 3,0 g (10 Millimol) Methyl-2-acetylen-2-amino-5-phthalimidopent-3-enoat (hergestellt aus obigem Hydrochlorid) in 50 ml Chloroform wird mit 2,0 g (20 Millimol) Triethylamin und dann mit 780 ing (IO Millimol) Acetylchlorid versetzt. Nach 1 Std. bei 25 °C wird die Lösung mit 1 η-Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Methyl-2-a(ietylen-2-acetamido-5-phthalimidopentj5-enoat erhält. Dieses wird in 100 ml Ethanol gelöst, die Lösung wird mit 6OO mg (10 Millimol) Hydrazinhydrat 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird mit 1 n-Natriumhydroxidlösung versetzt, bis der Peststoff gelöst ist, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische phase wird getrocknet und eingeengt, dabei erhält man das Methyl-^-acetlyen^-acetamido^- aminopent-3-enoat, das mit 4o ml 2 n-Natriumhydroxidlösung bei 25 ⁰C 4 Std. behandelt wird. Dann wird der pH-Wert auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf ein Amberlite 120 H-Harz aufgegeben. Beim Eluieren mit 2-molarer NatriumhydrQXidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-acetamido-5-aminopent-^- ensäure.

Ersetzt in man in Teil (B) das Acetylchlorid durch die entsprechende Menge Chlorameisensäurebenzylester oder Chlorameisensäureethylester, so erhält man die 2-Acetylen-2-benzyloxycarbonylamino-S-aminopent^-ensäure bzw. 2-Acetylen-2-ethoxycarbonylamino-5-aminopent-3-ensäure.

309334/0726

Beispiel 25
2-Acei3Len-2-amino-5-aeetamidopent-j5-ensäure .

Eine Lösung von 2,8 g (10 Millimol) Methyl-2-acetylen-2-benzyloxyearbonylamino~5-aminopent-3-enoat (hergestellt durch Umsetzung von 2-Acetylen~2-benzyloxycarbonylamino-5-aminopent-3-ensäure mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol) in 20 ml Chloroform wird mit 1 g (10 Millimol) Triethylamin und dann mit 780 mg (10 Millimol) Acetylchlorid versetzt. Nach 1 Std. bei 25 °C wird die Lösung mit 1 η-Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml einer 40 #igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Min. bei 25 ⁰C behandelt, dann wird Äther zugegeben und das ausgefällte 2-Acetylen-2-amino-5-acetamidopent-3-ensäure-hydrobromid wird gesammelt.

Beispiel 26
N-Propyl-2-acetylen-2-acetamido-5-aminopent-3-enamid

3,4 g (10 Millimol) Methyl-2-acetylen-2-acetainido-5-phthalimidopent-3-enoat werden mit 40 ml 2 η-Natriumhydroxidlösung 4 Std. bei 25 °C behandelt, dann wird die Lösung angesäuert und mit Methylenchlorid gut extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die 2-Acetylen-2-acetamido-5-phthalimidopent-3-ensäure erhält. Diese Säure wird in 40 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird mit 1,2 g (10 Millimol) Thionylchlorid 4 Std. bei 25⁰C umgesetzt. Dann werden 1,2 g (20 Millimol) Propylamin zugegeben. Die resultierende Lösung wird 2 Std. bei 25 ⁰C gerührt, dann mit 1 η-Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das N-Propyl^-acetylen^-acetamido-S-phthalimidopent-J-enamid erhält. Das Amid wird in 40 ml Ethanol gelöst und die

809SSWÖ726

- 6ο -

mit
Lösung wird 600 mg (10 Millimol) Hydrazinhydrat 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, und der Rückstand wird mit 1 n-Natriumhydroxidlös.ung versetzt, bis der Peststoff sich löst, anschliessend wird gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 27

2-Acetylen-2- (2-aminopropionamido )-5-aminopent-3-ensäure

Eine Lösung von 2,1 g (10 Millimol) N-Carbobenzoxyal .anin in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1,0 g (10 Millimol) Triethylamin und dann mit 1,1 g (10 Millimol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach 1 Std. bei 25 °C werden 3,0 g (10 Millimol) Methyl^-acetylen^-amino-S-phthalimidopent-3-enoat in 40 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird 1 Std. bei 25 ⁰C gehalten, dann wird die Lösung mit i η-Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit 550 mg (10 Millimol) Hydrazinhydrat 2 Std. am Rückfluss gekocht, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der dabei resultierende Rückstand wird mit 5 zeiger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, undzum Rückstand- werden 5 nil einer 40 #igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 30 Min. bei 25 ⁰C wird Äther zugesetzt und das ausgefällte Methyl-2-acetylen-2-(2-aminopropionamido )-5-arainopent-3-enoat-dihydrobromid wird gesammelt. Das Ester-dihydrobromid wird mit 40 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 4 Std. bei 25 C behandelt, dann wird der pH-Wert auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf ein Amberlite 120 H -Harz

809884/072$

"⁶¹" 28277B9

aufgegeben. Beim Eluieren mit 2-molarer AmmoniumhydroKidlösung erhält man dann die Titelverbindung.

Beispiel 28

Methyl -S-acetylen-^-amino-^- (2-aminopropionamido) -pent-2-enoat-dihydrobromid und

2-Acetylen-2-amino-5-(2-aminopropionamido)pent-2-ensäure

Eine Lösung von 2,9 g (10 Millimol) Methyl-2-acetylen-2-benzyloxycarbonylamino-5-a-minopent-^-enoat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,20 mg (10 Millimol) N-Carbobenzoxyal anin und 2,1 g (10 Millimol) !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid etwa 15 Std. bei 25 °C umgesetzt, dann wird die Lösung auf 0 ⁰C abgekühlt und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das FiItrat wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1 η-Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird mit 40 ml einer 40 ^igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan bei 25 °C J50 Min. behandelt, dann wird mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und man erhält so das Methyl-2-acetylen-2-amino-5-(2-aminopropionamido)pent-2-enoat-dihydrobromid. Das Methylester-dihydrobromid wird mit 40 ml 2 n-Natrium hydroxidlösung bei 25 ⁰C 4 Std. umgesetzt, dann wird der pH-Wert der Lösung auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf ein Amberlite-Harz 120 H⁺ aufgegeben; Beim Eluieren mit 2-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die Titelverbindung.

Bedeutet R einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, so wird ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, worin R die Hydroxylgruppe ist, mit einem Alkohol der Formel Rg-OH, worin Rg einen geradkettigen

80983W0726

oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, bei etwa 25 ⁰C 12 bis 36 Std. umgesetzt.

Für: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg, Prankreich

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

9093I4/Q7Ü

Claims (1)

1. BEIL, WOLFF & BEIL ₀ ο ι · «ι™

   RECHTSANWÄLTE * 3. JUiH 1978

   ADEL0N3TRA£iSE 58

   3230 FRANHFURT AM MAIN 80

   Patentansprüche ι

   Verbindung der Formel

   1 ΐ

   =C-C-1

   I I

   H NHR_b

   R₃HN(A)-C=C-C-R₂

   ^a I I

   worin A den Methylen-, Ethylen- oder Ethylidenrest, R, einen der Reste -CH=CHp oder -C=CH, Rg Wasserstoff oder einen Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest -NR^Rj-* worin R₂, und R^ Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest -NH-CHCOOH, worin Rg Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R Wasserstoff, den Rest HN

   HpN-C- , einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel O λ

   -C-CH-R₇ , worin R₇ wasserstoff, einen geradkettigen oder ' verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4

   Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet und R, die gleiche Bedeutung wie R besitzt, mit der Ausnahme, dass R, nicht HN ist,

   ^D il H₂N-C-

   darstellen* wobei R und R, gleich oder verschieden sein können und die Massgaben bestehen, dass, wenn R₂ Wasserstoff ist, R, -CSCH bedeutet, wenn A die Ethylidengruppe

   809884/0726

   ORIGINAL INSPECT!©

   ist, Rp Wasserstoff bedeutet und wenn R der Rest HgN-C-ist, A die Methylengruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   R₀ und/oder R. Wasserstoff oder Alkylcarbonylreste mit
   a ο

   einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit
   1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

   J. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und/oder R. Wasserstoff bedeuten.

   4·. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Wasserstoff bedeutet.

   5· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R und/oder R, Wasserstoff bedeuten.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp den Rest -COR bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, den Rest -C^CH bedeutet.

   9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R den Rest -CH=CH bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

   R die Hydroxylgruppe und R„ und/oder R. Wasserstoff bedeuten.

   a ο

   809834/om

   11. l,4-Hex-2-en-5-in-diamin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   12. 2,5-Hept-3-en-6-indiarain oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   13. 2-Acetylen-2,5-diaminopent-3-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   14. 2,5-Diamino-2-vinylpent-3-ensäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) falls R₂, R_& und R_b Wasserstoff und A die Methylenoder Ethylengruppe bedeuten, ein Äquivalent eines geeignet geschützten Propargylamindeiivats mit einer starken Base behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines zweiwertigen Metallkations, das so gebildete, geschützte Propargylamincarbanion-Zwischenprodukt mit 2-Propenal oder 2-Butenal alkyliert, das alkylierte Derivat mit einem Acylhalogenid, Halogenameisensäureniedrig-alkylester oder tert.-Butoxycarbonylazid alkyliert mit anschliessender Hydrolyse zwecks Bildung eines Amids oder Carbamats von 1-Amino-l-trimethylsilylacetylenbut-3-en-2-ol, dieses mit einer geeigneten Base behandelt unter Bildung des Carboxamids von 4-Aminohex-l-en-5-in-3-ol, dieses mit Trichloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base

   _o etwa
   bei etwa -30 bis 0 C 1/2 bis 3 Std. umsetzt zum Trichlormethylimldatester, diesen in einem nicht-polaren Lösungs·* mittel während etwa 1 bis 10 Std. auf etwa 110 bis l40 ⁰C erhitzt unter Bildung des Trichlormethylacetamids, das dann

   809834/0726

   mit wässriger Säure oder Base hydrolysiert wird, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem aprotischen Lösungsmittel bei etwa -125 bis 25 ⁰C während etwa 1/2 bis 24 Std. ausgeführt werden,

   (b) falls R₀, R und R, Wasserstoff und A die Ethylengruppe bedeuten, l-Hydroxypent-2-enal mit einem Metallacetylid der Formel HC=CM¹ umsetzt, worin

   M¹ Natrium, Lithium oder MgX* bedeuten, worin X' Chlor oder Brom ist, oder mit einem Komplex aus Lithiumacetylid und Ethylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa -30 bis 25 °C während etwa 1 Min. bis 3 Std. unter Bildung von Hept-5~^en-6-in-l,5-diol, dieses mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diethyl-diazocarboxylat in Ä'therlösungsmitteln während etwa 1 bis 12 Std. bei etwa 25 ⁰C bis 50 ⁰C zum Diphthalimidoderivat umsetzt, dieses mit Hydrazin in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel während 1 bis 6 Std. bei etwa 25 bis 50 ⁰C umsetzt und dann sauer hydrolysiert,

   (c) falls R₂ den Rest -COR, worin R die Hydroxylgruppe

   ist, R₁ den Rest -C=CH und R und R Wasserstoff

   χ ^a b

   bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R₂

   Wasserstoff ist, und die Amino- und Aeetylengruppen geeignet geschützt-sind, mit einer starken Base behandelt und das so entstandene Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Acylierungsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel bei etwa -120 bis etwa 25 °C während etwa 1/2 bis 24 Std. umsetzt und dann sauer oder basisch hydrolysiert,

   (d) falls R₂ den Rest -COR, worin R die Hydroxylgrupp β ist, R, den Rest -CH=CH₂ und R_& und R. .Wasserstoff bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R, den

   Rest -C=¹CH darstellt, mit einem Alkalimetall in flüssigen

   ■ - 5 ■-

   Ammoniak und Ammoniumsulfat bei etwa -70 bis 25 ⁰C umsetzt, bis die blaue Färbung etwa 15 Min. erhalten bleibt, oder das entsprechende Derivat, worin R. den Rest -C=CH, R und R. Alkylcarbonylreste und R₀ den

   ^{a D} bedeuten. ^

   Rest -COR, worin R ein Alkoxyrest ist, durah katalytische oder organische Halbhydrierung reduziert,

   HN

   (e) falls R_a den Rest HgN-C- , R₂ Wasserstoff oder den Rest-COR, worin R die Hydroxylgruppe ist, bedeuten und R. die in Anspruch 1 angegebene

   Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel

   H₂NCH₂C=C

   H R₁
   C-C C~R<

   H NHR_b

   worin R, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R, Wasserstoff oder einen COOalkyl-Rest darstellen, worin der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, wobei sämtliche freie Aminogruppen geeignet geschützt sind, mit einem Alkylisothiouroniumsalz in Gegenwart einer Base bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25 ⁰C etwa 6 bis 60 Std. umsetzt, neutralisiert und gegebenenfalls zur Entfernung von Sehutzgruppen sauer hydrolysiert,

   (f) falls R_a und R_fa Alkylcarbonylreste mit geradkettigen oder verzweigten Alkylanteilen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff oder einen Rest -COR,

   worin R die Hydroxylgruppe ist, bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R oder R Wasserstoff oder ein geeignet

   a b

   geschützter Rest,oder R, kein Wasserstoff ist, mit einem Säurehalogenid der Formel 0 , worin R einen

   R^C-Halogen

   geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem entsprechenden Säureanhydrid in Wasser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 ⁰C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt,

   (g) falls R oder R_fe Alkoxycarbonylreste mit geradkettigen oder verzweigten Alkylanteilen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R oder R_b Wasserstoff oder eine geeignet geschützte Gruppe oder Rb kein Wasserstoff ist, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0

   Halogen-C-OR^

   umsetzt, worin R,u einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und zwar in Wasser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 ⁰C während 1/2 bis 6 Std.,

   (h) falls R_Q oder R. den Rest -C-CH-R™ bedeuten, worin a ο if

   NH₂

   R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, worin R oder R Wasserstoff oder eine geeignet geschützte Gruppe, oder R_b kein Wasserstoff ist, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R₇ oder deren Anhydrid, deren Aminogruppe

   geeignet"geschützt ist und in

   der R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel und bei Verwendung der freien Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei etwa 0 bis 35 °C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt und dann basisch hydrolysiert,

   S09884/Q72S

   (i) falls R einen geradkettigen oder verzweigten AlkDxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigten Alkohol der Formel Rg-OH, worin Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bei etwa 25 ⁰C 12 Std. bis 36 Std. umsetzt,

   (j) falls R einen Rest -NR^fL bedeutet, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, worin R die Hydroxylgruppe darstellt und R_a und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei jede freie Aminogruppe geeignet geschützt ist, mit einem Überschuss eines Amins der Formel HNRhR,-* worin Rj, und R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder Hexamethylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 25 ⁰C während etwa 1 bis 4 Std. umsetzt, und gegebenenfalls zur Entfernung von Schutzgruppen sauer hydrolysiert,

   (k) falls R einen Rest der Formel -NH-CH-COOH

   bedeutet, worin Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, worin R die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon ist und R„ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei sämtliche freinen Aminogruppen geeignet geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel NH₂-CH-COOR₁₂,

   ^R6

   worin Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₁₂ einen niederen Alkylrest darstellt, umsetzt und dann sauer und basisch hydrolysiert, unter der Massgabe, dass

   «01164/07**

   bei Verwendung der freien Säure die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels ausgeführt wird, und

   (1) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder

   Base umsetzt.

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, worin A die Methylengruppe, R. den Rest -CFCH, Rp die Carboxylgruppe und R, Wasserstoff darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Äquivalent eines Carbamats von l-Amino-l-trimethylsi.ly.laeetylenbut-j5-en-2-ol mit 1 Äquivalent Trichloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base bei etwa -JO bis 0 ⁰C etwa 1/2 bis 5 Std. umsetzt unter Bildung des Trichlormethylimidatäthers, der in einem nicht-polaren Lösungsmittel etwa 1 bis 10 Std. auf etwa 110 bis l40 °C erhitzt wird unter Bildung des Trichlorraethylacetamids, dieses mit Trifluoressigsäure und dann mit 1 Äquivalent Benzaldehyd behandelt, wobei man das N-(4-Benzylimino-4-trimethylsilylacetylenbut-2-enyl)trichlormethyl-acetamid erhält, dieses mit 2 Äquivalenten einer staisken Base behandelt, mit einem geeigneten Aeylierungsmittel acyliert und anschliessend mit wässriger Säure hydrolysiert.