DE2827866A1 - Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Unsere Nr. 22 025 · Ka/La
Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg / Frankreich
oL-Aeetylenische Derivate von &-Aminosäuren sowie Verfahren
zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch nützliche
Verbindungen, insbesondere otracetylenische Derivate von
oC-Aminosäuren der allgemeinen Formel I
Z-C-COR1 I NHR
worin Z den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5
♦ -yl)-S-methylthioethylrest, y'-Guanidino
propylrest oder einen Rest der Formel RHN(CHp)-, η die Zahl 3 oder 4, jeder Rest R ein Wasserstoffatom, einen Alkylearbonylrest,
wobei der Alkylteil von 1 bis 1J Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, einen
Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoff
atome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel
11
—C—CH-Rp
worin R„ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den p-Hydroxybenzylrest bedeutet, und R1 einen
Hydroxyrest, einen gerad- oderjverzweigtkettigm Alkoxyrest mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR1-Rj-, worin
jeder Rest R1J und R,- ein Wasserstoffatom oder einen niederen
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Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder den
Rest der Formel
-NH-CH-COOH
worin R, ein Wasserstoffatom, einengerad- oder verzweigtkettigenniederen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeuten,
mit den Maßgaben, daß wenn Z den ß-Benzylthioethylrest oder S-(51-Desoxy
adenosin-5'-yl)-S-niethylthioethylrest darstellt,
R ein Wasserstoffatom und R1 einen Hydroxyrest bedeutet,
wenn Z den τΛ-Guanidinopropylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom
und R1 einen Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und wenn Z einen Rest der Formel RHN(CHp)",
beide Reste R die gleiche Bedeutung besitzen, die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen Rest
der Formel RHN(CHp)- und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet,
die pharmazeutisch akzeptablen Salze und die einzelnen
optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der vorstehend aufgeführten Formel I bedeutet der Rest Z zusätzlich zum Rest der Formel RKN(CH2)- den ß-Methylthioethylrest,
ß-Benzylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5T-yl)-ßmethylthioethylrest
und den ^-Guanidxnopropylrest mit den folgenden Formeln :
H3C-S-CH2CH2-
NH
-N
I2CH2-
HO OH
ß-Methylthioethyl ß-Benzylthioethyl
S-(5'-Desoxyadenosin-5' ·
yl)-S-methylthioethy1
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H2N-C-NH(CH2),- j/-Guanidinopropyl .
Der vorstehend genannte Alkylcarbonylrest besitzt die folgende Formel
0
-C-Alkyl
-C-Alkyl
worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und
gerad- oder verzweigtkettig ist, z.B. der Methylrest, Ethylrest,
n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, Isobutylrest und tert.-Butylrest.
Der vorstehend genannte Ausdruck Alkoxycarbonylrest bedeutet einen Rest der Formel
0
-C-O-Alkyl
-C-O-Alkyl
worin der Alkoxyteil, d.h. der -O-Alkyl-Teil 1 bis H Kohlenstoff
atome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. der Methoxyrest, Ethoxyrest, n-Propoxyrest, Isopropoxyrest,
n-Butoxyrest und tert.-Butoxyrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie in der allgemeinen Formel
I verwendet werden, sind der Methylrest , Ethylrest, n-Propylrest,
n-Butylrest, Isopropylrest und tert.-Butylrest.
Beispiele für Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind
der Methoxyrest, Ethoxyrest, Isopropoxyrest, tert.-Butoxyrest,
Pentyloxyrest und Octyloxyrest.
Die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)- und jeder Rest R ein
Wasserstoffatom bedeutet, werden durch die allgemeine Formel
II ■
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HC=C-C C=O
)^ NH
worin η die Zahl 3 oder 4 bedeutet, dargestellt.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen umfassen nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure,
Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure gebildet werden, und nicht-toxische Salze, die
mit anorganischen oder organischen Basen wie jenen von Alkalimetallen,
z.B. Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesiμm, Leichtmetallen der Gruppe HIA des
Periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B.
Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin
und Piperazin gebildet werden. Diese Salze werden in üblicher Art und Weise hergestellt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel I, worin R., einen Hydroxyrest bedeutet. Insbesondere bevorzugte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel I, worin R. einen Hydroxyrest, Z den
ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest,
V-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)- und jeder Rest R ein V/asser st off atom bedeutet,
und die Lactame der Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel RHN(CHp)-, bedeutet, die durch die allgemeine
Formel III
C^CH
Z'-C-COOH TJT
Z'-C-COOH TJT
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282786a
worin Z' den ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-■
yl)-S-methylthioethylrest, y-Guanidinopropylrest oder den
' ist.
Rest der Formel H2N(CH2Jn-, worin η die Zahl 3 oder 4>bedeutet,
dargestellt werden. Die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Z den Rest der Formel H„N(CH9) -
c~
£. XX
bedeutet werden vorstehend durch die allgemeine Formel II
dargestellt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, sind folgende:
et-Acetylen-ik-amino- ^-methylthxobutt er säure,
ot-Acetylen-cl-amino-y-benzylthiobuttersäure,
olT-Acetylen-oir-amino-^-ZS- (5f -desoxyadenosin-5' -yl )-S-(methyl) thiq7buttersäure,
otr-Acetylen-oi--amino-<£~guanidinovaleriansäure,
oί·-Acetylen-od,<Γ-diaminovaleriansäure,
ci-Ac e ty Ien-o6,£-di aminocapronsäure,
Methyl-oa-acetylen-oC-amino-jf-methylthiobutyrat,
Methyl-oL-acetylen-oC-amino-cT-guanidinovalerat,
Methyl-o6-acetylen-o6,<ί-diaminovalerat,
Methyl-oir-acetylen-oiiii-diaminocaproat,
Ethyl-ot-acetylen-oC-amino-^-methylthiobutyrat,
Ethyl-oL-acetylen-oC-amino-^-guanidinovalerat,
Ethyl-oi.-acetylen-oijtT-diaminovalerat,
Ethyl-c^-acetylen-ci, £-diaminocaproat,
n-Propyl-o^-acetylen-o^-amino-^f-methylthiobutyrat,
n-Propyl-oL-acetylen-od-amino-cf-guanidinovalerat,
n-Propyl-oL-acetylen-cCjcT-diaminovalerat,
n-Propyl-ot-acetylen-oCj^-diaminocaproat,
n-Butyl-iiC-acetylen-oC-amino-^'-methylthiobutyrat,
n-Butyl-°d--acetylen-o6-amino-€f-guanidinovalerat,
n-Butyl-ot-acetylen-oi, <i-diaminovalerat,
n-Butyl-ot-acetylen-od, £-diaminocaproat,
Isopropyl-ci.-acetylen-oC-amino-jT-methylthiobutyrat,
tert .-Butyl-06-acetylen-oL-amino-ii-guanidinovalerat,
Hexyl-oC-acetylen-oC, <i-diaminovalerat,
Heptyl-cG-aeetylen-uki-diaminocaproat,
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Octyl-oCr-acetylen-06-amino-^-methylthiobutyrat,
Pentyl-oLr ac etylen-o^-amino—5-guanidinovalerat 3
N ,N-Dimethyl-cC-acetylen-ci, <f-diaminovaleramid3
Is opr opy 1-oL-ac et y len-ed, ί-diaminovalerat,
Pivalyl-oi^acetylen-od,, £--diaminocaproat,
K-Methyl-ot-acetylen-oC-amino-^'-methylthiobutyramid ,
Nr-n-Butyl-oiracetylen-cjCj^-diaminovaleramid,
N-Ethyl-oL-acetylen-cL, E-diaminocaproamid,
2-Aeetylen-2-amino-4-methylthio-l-oxobutylaminoessigsäure,
2-(2-Acetylen-2-amino-l-oxo-l,5-pentylendiamin)phenylpropionsäure,
cir-Acetylen-oCjE.-di-(1-oxopropylamino) capronsäure ,
c^-Acetylen-y-methylthio-cö- (1-oxopropylamino ) valeriansäure ,
<£-Acetylen-c£,£-di- (ethoxycarbonyl) valeriansäure,
N-Methyl-oC-acetylen-ot, <T-di-(l-oxoethylamino )valeramid und
Methyl-oC-acetylen-ci, £.-di-( 2-amino-l-oxoethylamino) caproat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen viele Verwendungsmöglichkeiten. Die Verbindung der allgemeinen
Formel I3 worin Z den ß-Benzylthioethylrest, R ein Wasser-r
Stoffatom und R1 einen Hydroxyrest bedeuten, ist als Zwischenprodukt
bei der Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch nützlichen Verbindung, worin Z. den S-CS'-Desoxyadenosin-S1-yl)-S-methylthioethylrest
bedeutet, nützlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin Z
eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest besitzt,
sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylase-Enzymen, welche bei der Polyaminbildung vorkommen, was die Verbindungen
als pharmakologische Mittel nützlich macht. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin kommen in
Pflanzen und tierischen Geweben und in einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die exakte physiologische Rolle von Polyaminen
nicht klar beschrieben wird, gibt es Hinweise, anzunehmen, daß Polyamine bei Zellteilung und -wachstum eine Rolle spielen
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/"(H.G. Williams-Ashman et al., The Italian J. Biochem., Bd. 25,
5 - 32 (1976), A. Raina und J. Janne, Med. Biol., Bd. 53, 121-1^7
(1975) und D.H. Russell, Life Science, Bd. 13, 1635-1647
(1973X7. Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren für bestimmte Mikroorganismen, z.B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella,
Staphylococcus aureus. C. Cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza oder spielen bei
Wachstumsprozessen von bestimmten Mikroorganismen v/ie z.B. den vorstehend genannten, eine Rolle. Polyamine sind mit
sowohl normalem als auch neoplastisch schnellem Wachstum assoziiert, wobei eine Erhöhung der Synthese und Akkumulation
von Polyaminen gefolgt von einem Stimulus, der eine Zellularproliferation bewirkt, vorliegt. Es ist auch bekannt, daß
Konzentrationen von Polyaminen in embryonischen Systemen,
(testes) .
den Hodens bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, leukämischen Zellen und anderen schnelljwachsenden Geweben hoch sind. Es ist bekannt, daß eine Beziehung zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung besteht.
den Hodens bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, leukämischen Zellen und anderen schnelljwachsenden Geweben hoch sind. Es ist bekannt, daß eine Beziehung zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung besteht.
Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin
stehen in Wechselbeziehung. Putrescin ist das Produkt der Decarboxylierung von Ornithin, was durch Ornithindecarboxylase
katalysiert wird. Die Putrescinbildung kann ebenfalls durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin, welches
unter Bildung von Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird, stattfinden. Arginin spielt ebenfalls bei der Ornithinbildung
durch die Wirkung des Enzyms Arginase eine Rolle. Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenosylmethionin-Synthetase *
bildet S-Adenosylmethionin, welches decarboxyliert wird, wonach der Propylaminrest des aktivierten Methionins zu
Putrescin transferriert werden kann, um Spermidin zu bilden, oder der Polyaminrest kann auf Spermidin unter Bildung von
Spermin transferiert werden. Damit dient Putrescin als ein Präcursor für Spermidin und Spermin und zeigt zusätzlich,
daß es einen bemerkenswerten regulatorischen Effekt auf den
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sich Polyamxn-Bxosyntheseweg besitzt insofern als es/gezeigt hat,
daß die erhöhte Synthese von Putrescin das erste Anzeichen dafür ist, daß ein Gewebe wiederholt Wachstumsprozesse eingeht.
Cadaverin, welches das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, hat gezeigt, daß es die Aktivität von S-Adenosylmethionin-Decarboxylase
stimuliert, und ist dafür bekannt, daß es für Wachstumsprozesse von vielen Mikroorganismen, z.B. H. parainfluenza,essentiell
ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2) - bedeutet^ und die Lactame derselben
sind irreversible Inhibitoren von Ornithin-Decarboxylase bzw. Lysin-Decarboxylase, wenn η von 3 bis 4 variiert. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin Z den ß-Methylthioethylrest oder S-(5T-Desoxyadenosin-5'-yl)-ß-methylthioethylrest
bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von S-Adenosylmethion-Decarboxylase
und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn Z den ^-Guanidinopropylrest bedeutet, sind
irreversible Inhibitoren von, Arginin-Decarboxylase. Als
irreversible Inhibitoren der vorstehend genannten Decarboxylase-Enzyme
sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, wenn Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest besitzt,
als antiinfektive Mittel, die bei der Bekämpfung von Mikroorganismen, z.B. Bakterien, Fungi und Viren, die von
Polyaminen für das Wachstum abhängig sind, z.B. E. coli, Enterobacter, Kleb.siella, Staphylococcus aureus, C. Cadaveris,
Viren,wie H. parainfluenza, Picornaviren, z.B. Encephalomyocarditis,
Herpes simplex, Poxviren und Arboviren, z.B.. Semliki forest, wirksam. Die· erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und II, worin Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest und den Rest RHN(CHp)1,-besitzt,
sind bei der Bekämpfung oder Regulierung von bestimmten schnellen Wachstumsprozessen nützlich und diese Verbindungen
können allein oder in Kombination mit einer anderen verwendet werden. Zum Beispiel sind die Verbindungen bei der
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2827 8"6B
Inhibierung von Spermatogenese und Embryogenese nützlich,
und daher finden diese Verbindungen als männliche Antifertilitätsmittel
und Abortivmittel Verwendung. Die Verbindungen sind ebenfalls bei der Inhibierung der Immunreaktion
nützlich, daher sind diese Verbindungen als Immunosuppressantien
für die Behandlung von z.B. Myasthenia gravis, Arthritis, Multiple Sclerose und zur Verhinderung von Gewebe-
oder Organ-Transplantatabstoßung soxtfie bei der Bekämpfung
von neoplastischem Wachstum, z.B. von Tumoren . (solid), Leukämien und Lymphomen wertvoll. Die Verbindungen
sind ebenfalls als Inhibitoren von Prostata-Hypertrophie, übermäßigem Scalpzell-Wachstum, wie es mit dem Auftreten von
Schuppen gefunden wird, und als Inhibitoren von abnormalen Hautzellwachstum, wie es bei einem psoriatischen Zustand gefunden
wird, nützlich.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin-oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylase
, in vivo kann folgendermaßen demonstriert werden:
Eine wässrige Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel I
wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. Die Tiere wurden 1 bis 48 Stunden nach der Verabreichung
der Verbindung getötet und die ventralen Lappen der Prostata wurden entfernt und homogenisiert, wobei die Aktivität
von Ornithin-und S-Adenosylmethionin-Decarboxylase in
der von E.A. Pegg und H.G. Williams-Ashman, Biochem. J., Bd.
108, 533-539 (1968) und J. Jänne und H.G. Williams-Ashman,
Biochem. and Biophys. Res. Comn., Bd. 42, 222-228 (1971) beschriebenen Art und Weise gemessen wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 einen
Hydroxyrest bedeutet, sind nützlich als ehemische Zwischenprodukte
für die Herstellung von neuen Cephalosporin-Derivaten,
welche als Antibiotika nützlich sind und die allgemeine Formel
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-- ν
OOM
worin Z und R die vorstehend in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, M ein Wasserstoffatom oder
eine negative Ladung und X ein Wasserstoffatom oder einen
Acetoxyrest bedeuten, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und die pharmakologisch
akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neue Verbindungen, die als Antibiotika nützlich
sind, und in einer ähnlichen Art und Weise wie viele bekannte Cephalosporin-Derivate, z.B. Cephalexin, Cephalothin
oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und pharmakologisch
akzeptable Salze und Isomere derselben können allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten entweder oral oder
parenteral und topisch an Warmblüter, d.h. Vögel und Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Kühe, Schafe, Pferde und
Menschen verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder
Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können die
Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, welche andere gelöste Stoffe, z.B.
ausreichend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Verabreichung können
die Verbindungen der allgemeinen Formel V, Salze und Isomere derselben in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.
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Illustrative Beispiele für Bakterien, gegen welche die Verbindungen der allgemeinen Formel V und die pharmazeutisch
akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri,
Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Staphylococcus pyogenes.
Illustrative pharmazeutisch akzeptable nicht toxische anorganische
Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Säureadditionssalze von Mineralsäuren, z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfate, Sulfamate, Phosphate
und organische Säureadditionssalze, z.B. Maleat, Acetat, Cltrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat
und Ascorbat. Die Salze können in üblicher Weise hergestellt werden.
Illustrative Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel V sind
7-Z(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)aminQ7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ^.2.07-oct-2-en_^-2-carbonsäure,
7~l(2-Acetylen-2,6-diaminocaproyl)p5-acetyloxymethy.l,-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/fy.
2.07oet-2-en_,-2-earbonsäure und
7-Z"(2-Acetylene-2-amino-(i-guanidinovaleryl)amino7-3-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabieyclo^ty.2.ö7oct-2-en-2-carbonsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V wird nachfolgend beschrieben.
Als pharmakologisch wertvolle Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin Z eine andere Bedeutung
als den ß-Benzylthioethylrest besitzt, in verschiedener
Art und Weise an zu behandelnde Patienten zur Erzielung des gewünschten Effektes verabreicht werden. Die Verbindungen
können allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparates
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oral, parenteral j z.B. intravenös, intraperitoneal oder
subkutan, oder topisch verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung variiert über einen breiten Bereich
und kann jede wirksame Menge sein. Abhängig vom zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Art der
Verabreichung variiert die wirksame Menge der verabreichten Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht
des Patienten pro Einheitsdosis und vorzugsweise von etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro
Einheitsdosis. Zum Beispiel kann eine typische Dosierungseinheit eine Tablette sein, die von 10 bis 300 mg einer Verbindung
der Formeln I oder II enthält, welche den zu behandelnden Patienten 1 bis 1JnIaI täglich zur Erzielung des
gewünschten Effektes verabreicht werden kann.
Der hierin verwendete Ausdruck "Patient" bedeutet Warmblüter,
wie Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Kühe, Schafe sowie Menschen.
Die festen Dosierungsformen können die üblicherweise vorliegenden
Arten sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche die der üblichen Gelatineart sein kann, die eine neue
erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger,z.B. Gleitmittel
und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform können die neuen
Verbindungen mit üblichen Tablettenbasen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln,
wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Disintergrierungsmitteln,
wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat
tablettiert werden.
Für parenterale Verabreichungen können die Verbindungen als
injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel
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mit einem pharmazeutischen Träger, wie einer sterilen Flüssigkeit,
wie Wasser und ölen mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderen pharmazeutisch akzeptablen
Adjuvantien verabreicht werden. Beispiele für Öle, die in diesen Präparaten angewandt v/erden, sind Petroleum, tierischen,
pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind
Wasser, Kochsalz, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole, wie Propylenglycol oder PoIyethylenglycol
bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder
eines Implantatpräparates, welche derart formuliert sein können, daß sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes
gestatten, verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär
als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inerte Materialien, wie biologisch
abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, z.B. Silikonkautschuk
( Silastic, hergestellt von Dow Corning Corp.), anwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z den ß-Methylthioethylrest,
ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2) -, R. einen Hydroxyrest und jeder Rest
R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt, indem
man ein geeignet geschütztes Propargylamin-Derivat mit einer
starken Base umsetzt, wobei ein geschütztes Propargylamin-Carbanion
als Zwischenprodukt erhalten wird, das mit einem Alkylxerungsreagens der Formel RgX, worin X ein Halogenatom 7
wie ein Chloratom oder ein Bromatom und R,- den ß-Methylthioethylrest,
ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel PhHC=N(CH2) -, worin η die Zahl 3 oder *l ist, bedeuten, umgesetzt
wird, das so erhaltene alkylierte geschützte Propargylamin-Derivat mit einer starken Base umsetzt, wobei ein
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alkyliertes geschütztes Propargylamincarbanion erhalten wird,
das mit einem Aeylierungsmittel umgesetzt wird und nachfolgend
zur Entfernung der Schutzgruppen saure?oder basischer
Hydrolyse "unterworfen wird, wie aus dem nachfolgenden Reaktionsschema ersichtlich ist.
(R7) -Si-C=C-CH2
N=C-R3
starke Γ~~ / \
(R7) -Si-C=C-CH
3 I
Rs
Verbindun^i 1
ReX"
N=C-R9 · I '
I1
ι· R6 ι starke
■—Jf. ϊ , Base- , Vs
'(R7) -Si-C=C-C*~; ,. (R7) -Sl-C=C-CH
1 3 1 ., 3 ι
J fi=C-Rs| ^ N=C-R3
J Hs ' Rs
. . -^ ' Verbindungen 2
Aeylierungsmittel "~
t
f
(R7) -Si-C=C-C-RiO » HC=C-C-COOH
3 ] H^O j
N=C-R9 (Säur-e/Sase) mz
- V Rs - .
In dem vorstehenden Eeaktionsschema besitzen Eg und X die
vorstehend angegebene Bedeutung und bedeuten Ph den Phenylrest3
Ro ein Wasserstoffatom3 einen Methoxyrest oder einen
Ethoxyrest3 3?^ einen IP3aenylrest3 einen tert. -Butylrest oder
einen Triethylmethylrest, E„ einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^
wie den Metihylresta Ethylrestj n-Propylrest und tert.-Butylresta
HiO ein Cairboxyanion;, einen Carbonsäureester, ein
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Carboxamid, ein Nitril oder einen anderen Rest, der in der Lage ist, zur Carboxy!funktion hydrolysiert zu werden, die
mit dem angewandten Acylierungsmittel variiert, und Z1 den
ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest oder H2N(CH2)n-Rest,
worin η die ganze Zahl 3 oder k darstellt.
Geeignete starke Basen, welche in der vorstehend genannten Reaktion zur Bildung jedes Carbanions angewandt werden können,
sind jene, welche ein Proton von dem Kohlenstoffatom, das dem Acetylenrest benachbart ist, abspalten, wie Alkyllithium,
z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, Lithium-di-alkylamid,
Lithium-diisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat
oder Natriumamid.
Die Alkylierungsmittel der Formel R*-X>
die in der vorstehenden Reaktion angewandt werden, sind in der Technik bekannt oder
können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Der Reaktionsteilnehmer PhHC=N(CHp) - kann z.B. durch
Umsetzen von 3-Brom-n-propylamin-hydrochlorid oder 4-Brom-nbutylamin-hydrochlorid
mit Benzaldehyd in einem organischen Amin, wie Triethylamin,hergestellt werden.
Geeignete Acylierungsmittel, welche in der vorstehend genannten Reaktion angewandt werden können, sind Halogenformiate,
wie Chlormethylformiat oder Chlorethylformiat, Azido-tert,-butylformiat,
Cyanbromid, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Triethoxymethyliumtetrafluorborat, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid,
2-Methylthio-l,3-dithioiiniumiodid, Ethylencarbonat oder Ethylentrithiocarbonat. Wenn 2-Methylthio-l,3-dithioliniumiodid
angewandt wird, ist die zusätzliche Stufe der AikohoIyse mit einem niederen Alkohol, z.B.
Ethanol oder Isopropylalkohol vor der Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrolyse notwendig.
Die Alkylierungsreaktion und die Acylierungsreaktion kann
in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol,
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Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriämid durchgeführt
werden. Für jede Reaktion kann die Temperatur von -120 C bis etwa 25 C variieren, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur
etwa -70°C beträgt. Die Reaktionszeit variiert von etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden.
Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie in dem Reaktionsschema in der Stufe ausgehend von Verbindungen 3 zu den
Verbindungen der Formel IV dargestellt wird, wird durch die Behandlung mit einer wässrigen Säure., z.B. Salzsäure oder
Toluolsulfonsäure oder einer wässrigen Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid erreicht. Gegebenenfalls kann
Hydrazin oder Pheny!hydrazin bei der Entfernung der Schutzgruppen
angewandt werden.
Die Propargylamin-Derivate, d.h. die Verbindungen 1, worin
Rn ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch die Addition von Schutzgruppen an die Acetylenfunktion und die Stickstoff-Funktion
des Propargylamins hergestellt. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird dadurch erreicht,
daß man in bekannter Art und Weise eine Schiffsche Base mit einer nicht-enolisierbare ·. Carbonylfunktion tragenden
Verbindung, wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal und
2,2-Diethylbutanal bildet. Der Schutz der acetylenischen
Funktion wird dadurch erreicht, daß man die vorstehend beschriebene Schiffsche Base mit einem Trxalkylsilylchlorid,
wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, z.B. Trimethylsilylchlorid
oder Triethylsilylchlorid umsetzt, wobei in einer bekannten Art und Weise das entsprechende Trialkylsilyl-Derivat gebildet
wird.
Die Propargylamin-Derivate, Verbindungen 1, worin Rg einen
Methoxy- oder Ethoxyrest bedeutet, v/erden durch Umsetzen von Propargylamin, worin die Acetylenfunktion durch eine Trialkyl-
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silylgruppe geschützt ist, wobei der Alkylteil von 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist,
mit Benzoylchlorid, Pivalinsäureehlorid oder 2,2-Diethylbuttersäurechlorid
bei O0C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Chloroforms Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen
Base, wie Triethylamin oder Pyridin hergestellt^ \ionach
man das Reaktionsgemisch eine Stunde auf etwa 25 C erwärmen
läßt. Das resultierende Amid-Derivat wird mit einem
Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat. Dimethylsulfat,
Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat,
wenn Rp einen Methoxyrest bedeutet, oder
Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn Rn einen Ethoxyrest bedeutet,
bei etwa 25°C in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform vereinigt und das Gemisch etwa 12 bis 20 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch auf etwa 25° C
gekühlt und mit einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, wonach die Lösung mit Kochsalzlösung (brine)
extrahierteund das Produkt isoliert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete geschützte Propargylaminmaterial
wird durch Behandlung eines 3-Trialkylsilylprop-2-inyl-l-iminobenzyl-Derivates,
d.h. Verbindungen I3 worin Rg ein Wasserstoffatom und R_ einen Phenylrest bedeuten,
mit Hydrazin oder Phenylhydrazin innerhalb von etwa 1/2
Stunde-bei 25°C, wonach das Gemisch mit z.B. Petrolether,
Benzol oder Toluol verdünnt wird und das Amin erhalten wird,
erhalten. Alternativ wird das Imin mit 0,5 bis 1 η HGl
hydrolysiert und die wässrige Phase zur Erzielung des ÄHiimhydrochlorids
eingedampft.
Die Verbindungen- der allgemeinen Formel I3 worin Z den $f-Guanidinopropylrest
3 R1 einen Hydro"xyrest und R ein Wasserst
off atom bedeutet, werden aus dem entsprechenden Derivata
worin Z einen Rest der Formel RHM(CH2)-, worin.E ein WasserstoffatOBi
und η die Zahl 3 bedeutet, darstellt, d.la. die
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- 2h -
Verbindung
H2N(CH2)3-C-COGH Verbindung
NH2
NH2
durch Behandlung mit einem Alkylisothrburoniumsalz, z.B.
EthyJTwii>uroniumhydrobromid gemäß in der Technik bekannten
allgemeinen Verfahren, z.B. Organic Synthesis, III, S. U^O (1955) hergestellt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer
Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 10 bei einer Temperatur von etwa 25 C innerhalb von etwa 2 bis 6 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Produkt isoliert wird,
EthyJTwii>uroniumhydrobromid gemäß in der Technik bekannten
allgemeinen Verfahren, z.B. Organic Synthesis, III, S. U^O (1955) hergestellt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer
Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 10 bei einer Temperatur von etwa 25 C innerhalb von etwa 2 bis 6 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Produkt isoliert wird,
Die Verbindung der Formel I, worin Z den S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest
bedeutet, wird herge·^' stellt, indem man die entsprechende Verbindung, worin Z den
ß-Benzylthioethylrest bedeutet, d.h. die Verbindung
CsCH
^\-CH2-S-(CH2)2-C-COQH Verbindung 5
NH2
etwa 1 Stunde mit Natriuniamid oder Lithiumamid in flüssigem
Ammoniak behandelt, anschließend feinteiliges Natrium- oder
Lithiummetall zusetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt,
und das so erhaltene Trimetallsalz mit dem 5-p-Toluolsulfonyl-,
5-Brom- oder 5-Chlor-Derivat von 21,3'-Isopropylidenadenosin
der Formel
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CH2-Y- Verbindung 6
worin. Υ den p-Toluolsulfonylrest, ein Chloratom oder ein
Bromatom bedeuten, etwa 2 Stunden in flüssigem Ammoniak umsetzt, anschließend der sauren Hydrolyse und der Behandlung
mit Methyliodid in sauren Lösungsmitteln, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mono-, Di- und Tri-chloressigsäure unterwirft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 einen gerad-
oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, v/erden aus den ent sprechenden. Derivaten,
worin R1 einen Hydroxyrest bedeutet, durch Umsetzen mit einem
Alkohol der Formel RqOH, worin Rn einen gerad- oder' verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit HCl-Gas gesättigt ist, bei etwa 25°C innerhalb von
etwa 12 bis 36 Stunden hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 einen
gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechende Verbindung, worin R1 einen Hydroxyrest
bedeutet, durch z.B. Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt
von Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel RgOH, wie/vorstehend
definiert, nach in der Technik allgemein bekannten Methoden in das Säurehalogenid überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 einen Rest der
Formel -NR^R-, xvorin jeweils R2, und R1- ein Wasserstoff atom
oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellt, werden durch Acylierung eines Säurehalogenides,
z.B. eines Säurechlorides der entsprechenden
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Verbindung, worin FL einen Hydroxyrest bedeutet und R die
in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jegliche freie Aminogruppe geeignet geschützt ist, z.B.
mit Carbobenzyloxy- oder tert.-Butoxycarbonylresten, mit
einem Überschuß eines geeigneten Amins, das durch die Formel HNRjjFL· dargestellt werden kann, hergestellt. Die Reaktion
wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Benzol etwa 1
bis 4 Stunden bei etwa 25°C durchgeführt. Geeignete Amine
sind Ammoniak oder eine Verbindung, die eine potentielle Quelle für Ammoniak ist, z.B. Hexamethylentetramin, primäre
Amine, z.B. Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin und sekundäre Amine, z.B. Dimethylamin, Diethylamin oder Di-nbutylamin.
Im Anschluß an die Acylierungsreaktion werden die o^-Amin-Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure, z.B. Trifluoressigsäure
oder Bromwasserstoff in Dioxan entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. einen
Rest der Formel
-NH-CH-COOH
*3
bedeutet, werden durch Umsetzen des entsprechenden Derivates, worin R. einen Hydroxyrest oder ein funktionelles Derivat
desselben, wie ein Säureanhydrid bedeutet und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jegliche
freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylresten geschützt
ist, mit einer Verbindung der Formel
NH0-CH-COOR. Λ
R3
worin R,- die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
besitzt und R11 einen niedren Alkylrest, z.B. einen Methylrest
oder einen Ethylrest bedeutet, etwa 1 bis 24 Stunden
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bei etwa O bis 5O0C in einer Etherlösung, wie Tetrahydrofuran
oder· Dioxan umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung etwa I bis 20 Stunden zur Entfernung der Schutzgruppen der
Säurehydrolyse mit Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoff
in Dioxan unterwirft, mit der Maßgabe, daß wenn die Amingeschützte
freie Säure angewandt wird, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Dieyclohexylcarbodlimid
durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen
Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig
ist und 1 bis H Kohlenstoffatome aufweist, und R1 einen
Hydroxyrest bedeuten, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
etwa i/2 Stunde bis 6 Stunden bei etwa 0 bis 25 C mit einem Säurehalogenid der Formel
Il
R12C-HaIo
Viorin Halo ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder ein Bromatom,und
R12 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest
mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein geeignetes
Säureanhydrid in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid
oder Natriumborat umsetzt. Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen
Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffen bedeutet, durch Behandlung
mit einem Säurehalogenid der Formel
0 ■
R12C-HaIo
worin R12 und Halo die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylacetamld
In Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder überschüssigem Triethylamin bei einer
Temperatur von etwa O bis 25°C innerhalb von etwa 1/2 Stunde
bis 24 Stunden hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, irorin R einen
Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kbhlenstoffatome besitzt, bedeutet,
werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen Hydroxyrest
bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden in Wasser in Gegenwart einer Base,
wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, mit einem Halogenalkylformiat
der Formel
HaIo-C-OR1,
worin Halo ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom^und
R1, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R den Rest der Formel
-C-CH-R0
worin R„ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest.oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet,
darstellt, werden durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen gerad- oder
verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von etwa O bis 35°C für ein
bis 12 Stunden mit einer Säure der Formel
HOOC-CH-R0
NH2
NH2
oder einem Anhydrid derselben, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Benzyloxycarbonylgruppe
oder einer tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist,
und Rp die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in einem
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Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie Dicyelohexylcarbodiimid, wenn die freie Säure angewandt wird, und anschließende Säurehydrolyse unter Verwendung von
Trifluoressigsäure oder HBr/Dioxan und Basenhydrolyse zur Entfernung der Schutzgrupperi hergestellt.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Viasserstoff atom und R. einen
Hydroxyrest bedeuten, können unter Verwendung eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäuresalzes durch von R. Viterbo et al.,
Tetrahedron Letters, 48, 4617 (1971) beschriebene Methoden zerlegt werden. Andere Zerlegungsmittel, wie (+)-Kampfer-10-sulfonsäure
können ebenfalls angewandt werden. Wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2) - und R ein Wasserstoffatom bedeutet,
kann die Trennung oder Zerlegung unter Verwendung des Lactams der Verbindungen erreicht v/erden. Die einzelnen
optischen Isomeren der Verbindungen, worin R und R. eine
andere Bedeutung als ein Wasserstoff oder einen Hydroxyrest besitzten, können in der Art und Weise, wie sie hierin für
das racemische Gemisch beschrieben wird, erhalten werden, wobei lediglich von der zerlegten Aminosäure ausgegangen
wird.
Die erfindungsgemäßen Lactame, d.h. die Verbindungen der
allgemeinen Formel II werden durch Erhitzen eines Esters der entsprechenden Aminosäure der allgemeinen Formel
C=CH
H0N(CH0) ,-C-COR-, Verbindung 7
H0N(CH0) ,-C-COR-, Verbindung 7
C- C. Ti ι r-.P
NH2
worin R1-* einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n' die ganze Zahl 3 oder 4 bedeutet, in einem niederen Alkohol, wie 2-Methoxyethanol oder
Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120 C innerhalb
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von 1 bis 24 Stunden hergestellt. Die Lactame können ebenfalls durch Behandlung des freien Aminosäure-Derivates mit einem
Dehydratisierungsmittel, wie Cyclohexylcarbodiimid, hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoff
atom bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man 7-Aminocephalosporansäure
oder ein Derivat derselben der Formel
H2N
worin M ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung und X ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxyrest bedeuten, mit
einer Säure der Formel
CsCH
CsCH
Z-C-COOH - VII
NH2
oder einem funktionellen Derivat derselben, wie dem Säurechlorid
oder einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wobei
Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe,
z.B. dem tert.-Butoxycarboxylrest geschützt ist, kuppelt und
anschließend zur Entfernung der Aminoschutzgruppen der Säurehydrolyse
unterwirft.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran
in Gegenwart einer Base, wie Alkalibicarbonat durchge-
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führt. Die Temperatur der Reaktion kann von etwa -10 bis 100 C variieren und die Reaktionszeit kann von etwa 1/2
Stunde bis etwa10 Stunden variieren. Die Cephalosporinprodukte
werden durch übliche Verfahren isoliert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VJI werden durch hierin beschriebene
Verfahren hergestellt und die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kommerziell verfügbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, werden aus
den entsprechenden Derivaten, worin R ein Wasserstoffatom
für
bedeutet, durch die allgemeinen,/die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine andere Bedeutung als ein
Wasserstoffatom besitzt, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
Das folgende Beispiel 1 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ einen Hydroxyrest
bedeutet, als chemisches Zwischenprodukt für die Herstellung eines Cephalosporins der Formel V.
-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyelo£*l
^2 .Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-S-oxo-5-thia-lazabicycloA
.2.Ojoct^-en^-carbonsäure und 1 g 2-Acetylen-2,5-diaminovaleriansäure-Chlorid,
wobei die freien Aminogruppen durch tert.-Butoxycarbonylreste geschützt sind,
in 50 ml Ethylacetat wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der ver-
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bleibende Rückstand mit milder Säure behandelt und an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton als Elutionsmittel
chromatographiert, wobei 7-£"(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino7-^-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo-/f^.2.0_7qct-2-en-2-carbonsäure
erhalten wurde.
Eine illustrative Zusammensetzung für Hartgelatxnekapseln ist die folgende:
(a) o^-Acetylen-aLjci-diaminovaleriansäure 20 mg
(b) Talk 5 mg
(c) Lactose 90 mg
Die Formulierung wurde dadurch hergestellt, daß man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges
Sieb trieb und dieselben gut miteinander vermischte. Das Pulver wurde anschließend in Hartgelatxnekapseln mit einer
Nettofüllmenge von 115 mg pro Kapsel gefüllt.
Eine illustrative Zusammensetzung für Tabletten ist die folgende:
(a)o6-Acetylen-oc-amino~tf-guanidinovaleriansäure 20 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Die Granulierung, die nach Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit
Stärkepaste granuliert wurde, wurde getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten
mit einem Gewicht von jeweils 110 mg verpreßt.
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Eine illustrative Zusammensetzung für eine injizierbare
Suspension ist die folgende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre
Injektion:
Gew.
-%
(a) ct-Acetylen-d-amino-jf-methyl-thiobuttersäure
1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5
(c) Lecithin 0,25
(d) Wasser zur Injektion ad 100,0
Die Materialien (a) bis (d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1 ml fassende Ampullen gebracht, die verschlossen
wurden und 20 Minuten bei 121 C im Autoklaven behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfindungsgemäßen
Verbindung (a).
ct-Acetylen-ct, ^-diaminovaleriansäure
11,8 g (0,048 Mol) N-(3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-benzolcarboximidat
in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu Lithiumdiisopropylamid zugesetzt, das aus 4,9 g (6,78 ml, 0,048 Mol)
Diisopropylamid in 60 ml Tetrahydrofuran und 23,6 ml einer 2,05 molaren Lösung von n-Butyllithium bei -70°C hergestellt
wurde, wonach 9,5 g (0,042 Mol) N-(3-Brompropyl)-benzylimin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei -700C 5 1/2 Stunden
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 23,6 ml einer 2,05-molaren Lösung n-Butyllithium und danach mit 4,5 g (3,67 ml,
0,048 Mol) Methylchlorformiat versetzt. Nach 30 Minuten bei -78°C wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung behandelt und
das Reaktionsprodukt wurde durch Extraktion mit Ether isoliert. Der Etherextrakt wurde eingedampft und 300 ml 3 η HCl
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wurden dem resultierenden Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde anschließend 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Kühlen wurde das Gemisch gut mit Methylenchlorid gewaschen, alkalisch gemacht und erneut gewaschen. Die wässrige
Lösung wurde angesäuert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, filtriert und das
Ethanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert wurde auf pH 6 eingestellt und die Lösung
wurde auf eine Säule von Amberlit 120 H+ gebracht, mit 1-molarer
NHj.OH eluiert, wobei nach Umkristallisation aus
Ethanol-Wasser öi-Acetylen-oC^-diaminovaleriansäure mit einem
Schmelzpunkt von 168 - 169°C (Zers.) erhalten wurde.
In dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde N-(3-Brompropyl)-benzylimin
aus 3-Brompropylamin und Benzaldehyd durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt.
Beispiel 6
oL-Acetylen-ooj^.-diaminocapronsäure
oL-Acetylen-ooj^.-diaminocapronsäure
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 1 eine geeignete Menge von N-(il-Brombutyl)benzylimin, hergestellt aus 4-Brombutylamin
und Benzaldehyd nach in der Technik bekannten Verfahren, anstelle von N-(3-Brompropyl)-benzylimin verwendet, so wurde
oirAcetylen-o6,£-diaminocapronsäure erhalten.
cirAcetylen-oiramino-y-benzylthiobutt er säure
Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) S-1-iminobenzol
in 400 ml Tetrahydrofurna bei -780C wurde mit
50 ml einer 2,0 molaren Lösung von n-Butyllithium behandelt,
wonach 18,6 g (0,1 Mol) S-Benzyl-2-chlorethanthiol in 20 ml
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Tetrahydrofuran zugesetzt wurden und die Lösung 15 Stunden
bei -30°C aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde auf -78°C
von gekühlt und mit 50 ml einer 2,0 molaren Lösung/n-Butyllithium
behandelt und anschließend mit 9,4 g (O9I Mol) Methylchlorformiat
versetzt. Nach 15 Minuten bei -780C wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung behandelt, mit Ether extrahiert und
der Etherextrakt wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit 1JOO ml einer 2molaren wässrigen Salzsäure
behandelt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
alkalisch gemacht und erneut extrahiert. Die wässrige Lösung wurde anschließend angesäuert und zur Trockne eingedampft,
wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, filtriert und das Piltrat wurde eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert wurde auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wurde auf ein Amberlit
(120 H) -Harz gebracht, mit 2 molarem NHhOH eluiert, wobei nach Umkristallisation aus Ethanol-Wasser q£-Aeetylen-cd-aminojf-benzylthiobuttersäure
erhalten wurde.
d-Acetylen-ct-amino-^-methylthiobuttersäure
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 7. eine geeignete Menge S-Methyl-2-chlorethanthiol anstelle von S-Benzyl-2-chlorethanthiol
verwendet, so wurde ck-Acetylen-cc-amino-y-methylthiobuttersäure
erhalten.
-^-/JS- (5 * -desoxyadenosin-5' -yl )-S- (methyl)-
thio7buttersäure
20 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 10 mMol
öL-Acetylen-uL-amino-^-benzylthiobuttersäure, die. gemäß Beispiel
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7 hergestellt worden war, versetzt. Nach 1 Stunde wurde
Natriummetall in kleinen Stücken zugesetzt, bis die blaue
Farbe 5 Minuten bestehen blieb, anschließend wurden 10 mMol 2',3'-Isopropyliden-5r-p-toluolsulfonyladenosin zugesetzt.
Anschließend ließ man den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wurde mit 1 η HpSOj, 48 Stunden bei 25 C behandelt, dann
wurde der pH-Wert auf 6 eingestellt und die Lösung auf ein Ionenaustauscher-Harz KV-2NHj. und anschließend auf eine
DEAE-Cellulose (OH~)-Säule gebracht. Das wässrige Eluat
wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Wasser/Ethanol
umkristallisiert3 wobei 5'-Beoxy-5l-(3~aniino-3-carboxypent-4-inylthio)-adenosin
erhalten wurde, das in einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure gelöst wurde. Ein ml
Methyliodid wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Tage bei 25°C unter N_ gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck bei 25°C entfernt und der Rückstand wurde in
8 ml 0,1 η HCl gelöst. Eine gesättigte Lösung von Reinecke-Salz
wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag aufgefangen und mit 1,5 g Silbersulfat in Aceton 36 Stunden bei
25°C behandelt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei oC-Acetylen-cC-amino-^-
/S- (5' -desoxyadenosin-5' -yl) -S- (methyl) -thio_7 -buttersäure
erhalten wurde.
oL-Acetylen-öf amino-i-guanidinovaleriansäure
Eine Lösung von 3,9 g (0,025 Mol) ^-Acetylen-ocS-diaminovaleriansäure-monohydrochlorid,
das aus der Verbindung von Beispiel 5 durch Behandeln mit Salzsäure erhalten wurde,in
10 ml einer 2-molaren Lösung von Natriumhydroxid wurde mit 9j25 g (0,05 Mol) Ethylthiuroniumhydrobromid versetzt. Der
pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von etwa 15 ml einer
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von
2 molaren Lösung/Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und 48 Stunden aufrechterhalten, während welcher Zeit die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Neutralisation mit konzentrierter Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf eine Amberlit 120 H+-Säule gebracht, wobei mit einer 2 molaren Ammoniaklösung eluiert wurde. Die Fraktionen, die eine positive Ninhydrinreaktion zeigten, wurden aufgefangen und konzentriert, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde, der aus Wasser-Ethanol kristallisierte, wobei od-Acetylen-oo-amino-o-guanidinovaleriansäure erhalten wurde.
2 molaren Lösung/Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und 48 Stunden aufrechterhalten, während welcher Zeit die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Neutralisation mit konzentrierter Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf eine Amberlit 120 H+-Säule gebracht, wobei mit einer 2 molaren Ammoniaklösung eluiert wurde. Die Fraktionen, die eine positive Ninhydrinreaktion zeigten, wurden aufgefangen und konzentriert, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde, der aus Wasser-Ethanol kristallisierte, wobei od-Acetylen-oo-amino-o-guanidinovaleriansäure erhalten wurde.
Methyl-2-aeetylen-2,5-diaminovalerat-dihydrochlorid
500 mg (3,2 mMol) 2rAcetylen-2,5-diaminovaleriansäure wurden
zu 40 . ml Methanol, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, zugesetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden unter
Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei Methyl-2-acetylen-2,5-diaminovalerat-dihydrochlorid
erhalten wurde.
2-Acetylen-2,5-di-(1-oxoethylamino)-valeriansäure
Eine Lösung von 312 mg (2,0 mMol) 2-Aeetylen-2,5-diaminovaleriansäure
in 2,5 ml 1 n.Natriumhydroxid bei 00C wurde
gleichzeitig aus 2 Spritzen/312 mg (4 mMol) Acetylchlorid,
verdünnt in 1 ml T'etrahydrofruan^und 4 ml 1 η Natriumhydroxid
versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 C wurde die Lösung durch Zusatz von 6 η Salzsäure angesäuert und anschließend gut
mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde ge-
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trocknet und konzentriert, wobei 2-Acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)-valeriansäure
erhalten wurde.
In ähnlicher Art und Weise wurden bei Verwendung einer geeigneten Menge Ethyl-chlorformiat anstelle von Acetylchlorid
2-Acetylen-2,5-di-(1-ethoxycarbonylamino)-valeriansäure erhalten.
2-Acetylen-2,5-di-N-(2-aminopropylcarbonyl)-valeriansäure
Eine Lösung von 240 mg (1 mM61) Methyl-2-acetylen-2,5-diaminovalerat-dihydrochlorid
in 4 ml Methylenchlorid, das 200 mg Triethylamin enthielt., wurde über Nacht bei 25°C mit HUO mg
(2 mMol) N-Carbobenzoxyalanin und 412 mg (2 mMol) Ν,Ν'-Dxcyclohexylcarbodiimid
behandelt. Das Gemisch wurde anschließend auf 0°C gekühlt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff
wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde mit Methylenchlorid
verdünnt, mit Wasser, Bicarbonat und verdünnter Salzsäure gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mit 10 ml Ethanol und 10 ml einer HO ?igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30
Minuten bei 25°C behandelt, wonach 50 ml Ether zugesetzt
wurden und der resultierende Niederschlag aufgefangen wurde-Der Niederschlag wurde über Nacht bei 25 C mit 15 ml 1 η
wässriger Natriumhydroxxdlosung behandelt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf neutral eingestellt und das Produkt von
einem Amberlit 120 H -Harz durch Elution mit 2 molarem Ammoniumhydroxid isoliert, wobei 2-Acetylen-2,5-di-N-(2-aminopropylcarbonyl)-valeriansäure
erhalten wurde.
N-Propyl-2-acetylen-2,5-diamino-valeramid-dihydrobromid
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Eine Lösung von 312 mg (2 mMol) 2-Acetylen-2,5-diaminovaleriansäure.
in 2,5 ml 1 η wässrigem Natriumhydroxid bei
00C wurde gleichzeitig aus 2 Spritzen mit 680 mg (4 mMol)
Benzylchlorformiat in 2 ml Dioxan und 4 ml 1 η Natriumhydroxid
versetzt. Nach 30 Minuten bei O0C wurde die Lösung
durch Zusatz von 6 η Salzsäure angesäuert und anschließend gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde
getrocknet und konzentriert, wobei 2-Acetylen-2,5-di-(benzyloxycarbonylamino
)-valeriansäure erhalten wurde, die in 15 ml
Diehlormethan gelöst und anschließend 1 Stunde bei 25°C mit 220 mg Thionylchlorid behandelt wurde. Anschließend wurden
250 mg Propylamin zugesetzt und die Lösung 1 Stunde bei 25°C gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und
konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 12 ml einer Lösung von Dioxan, die 1IO % (Gewicht/Gewicht) Bromwasserstoff
enthielt, behandelt und 30 Minuten bei 25°C abgestellt. Anschließend wurden 50 ml Ether zugesetzt und der resultierende
Niederschlag aufgefangen, wobei N-Propyl-2-acetylen-2,5-diaminovaleramid-dihydrobromid
erhalten wurde.
2-(2-Acetylen-2,5-diamino-l-oxopentylamino)-propionsäure
424 mg (1 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-(benzyloxycarbonylamino)-valeriansäure
in 15 ml Methylenchlorid wurden mit 205 mg (2 mMol) Triethylamin und anschließend mit. 109 mg (1 mMol)
Ethylchlorformiat versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei . 25° C gerührt und anschließend mit 103 mg (1 mMol) Alaninmethylester
in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Diese Lösung wurde über Nacht bei 25°C gehalten, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 30 Minuten bei 25°C mit 10 ml einer 40 J6igen (Gewicht/Gewicht)
Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. 50 ml Ether wurden zugesetzt und der Niederschlag wurde aufgefangen. Der
Niederschlag wurde bei 25°C über Nacht mit 40 ml einer 1 η
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Natriumhydroxidlösung behandelt, der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt und anschließend die Lösung auf ein Amberlit
120 H -Harz gebracht. Nach Elution mit 2 η Ammoniumhydroxid wurde l-(2-Acetylen-2,5"-diamino-l-oxopentylamino)-propionsäure
erhalten.
Beispiel 16
3-Amino-3-acetylen-2-piperidon
3-Amino-3-acetylen-2-piperidon
0,46 g Natrium wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 30 ml
Methoxyethanol zugesetzt. Nachdem sich das Natriumgelöst
hatte, wurden 2,5 g Methyl-2-acetylen-2,5-diaminovaleratdihydrochlorid
in 10 ml Methoxyethanol zugesetzt und die
Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der
aus Chloroform-Pentan * kristallisierte, wobei 3-Amino-3-acetylen-2-piperidon
erhalten wurde.
Methyl-2-acetylen-2,5-di-(1-oxoethylamino)-valerat
Eine Lösung von 170 mg (1 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-(1-oxoethylamino)
-valerians äure in 10 ml Chloroform wurde auf -5°C gekühlt und mit 78 mg Thionylchlorid in Chloroform versetzt.
Nach 30 Minuten wurde l"ml Methanol zugesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Methyl-2-acetylen-2,5-di-(1-oxoethylamino
)-valerat erhalten.
Für: Merrell Toraude1 et Compagnie
Strasbourg·1/ Frankreich
Dr.H.J.tfolff Rechtsanwalt
809883/0801 ,
Claims (3)
1./Aeetylenische Derivate von ct-Aminosäuren der allgemeinen
Formel
Z-C-COR1
NHR
NHR
worin Z einen ß-Methylthioethylrest', ß-Benzylthioethylrest,
S-(5l-Desoxyadenosin-5t-yl)-S-methylthioethylrest,
J'-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CHp)-bedeutet,
η die Zahl 3 oder 4 darstellt, jeder Rest R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der
Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, wobei
der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und
gerad- oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der .
Formel
-C-CH-R2
en worin R0 ein Wasserstoffatom, ein* gerad- oder verzweigt-
^ . en
kettigen niedei/ Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeutet und R1 einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigt kettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NRj-R1.» worin jeweils Rj, und R1. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel
kettigen niedei/ Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeutet und R1 einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigt kettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NRj-R1.» worin jeweils Rj, und R1. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
809883/0801
worin R ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest
darstellt, bedeutet, mit den Maßgaben, daß wenn Z einen ß-Benzylthioethylrest oder S-iüj'-Desoxyadenosin-S'-yl)-S-methylthxoethylrest
bedeutet, R ein Wasserstoffatom und R. einen Hydroxyrest bedeuten, wenn Z einen r-Guanidinopropylrest
darstellt, R ein Wasserstoffatom und R^ einen
Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzxieigtkettigen
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2)- darstellt, beide Reste R die gleiche Bedeutung besitzen,
und die Lactame derselben, wenn Z einen Rest der Formel RHN(CHp) —und R ein Wasserstoffatom bedeutet, und pharmazeutisch akzeptable Salze und einzelne optische Isomere derselben.
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2)- darstellt, beide Reste R die gleiche Bedeutung besitzen,
und die Lactame derselben, wenn Z einen Rest der Formel RHN(CHp) —und R ein Wasserstoffatom bedeutet, und pharmazeutisch akzeptable Salze und einzelne optische Isomere derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R. der Formel einen Hydroxyrest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Formel den ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5f-yl)-S-methylthioethylrest,
^-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CHp) - bedeuten.
1J. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet.
5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Z einen Rest der Formel RHN(CH2)^ bedeutet.
6. db-Aeetylen-oLjcf-diaminovaleriansäure.
7- Verbindung der allgemeinen Formel
7- Verbindung der allgemeinen Formel
EG=C-G C=O
)n NH
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2827666
worin η 3 oder 4 ist, als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß
η 3 ist.
9". Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) wenn Z den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest
oder einen Rest der Formel RHN(CH2)-, R einen Hydroxyrest
und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein
geeignet gestütztes Propargylaminderivat mit einer
starken Base behandelt, das dabei erhaltene geschützte Propargylamin-carbanion-Zwischenprodukt mit einem
Alkylierungsmittel der Formel R^X» worin X ein Halogen
atom und R,- den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest
oder einen. Rest der Formel PhHC=N(CHp)-worin
η die Zahl 3 oder 4 und Ph einen Phenylrest bedeutet,
darstellen, umsetzt, das so gebildete alkylierte geschützte Propargylamin-Derivat mit einer starken Base
behandelt, das so gebildete alkylierte geschützte Propargylamin-carbanion mit einem Aeylierungsmittel
umsetzt und von dem so erhaltenen Produkt durch saure oder basische Hydrolyse die Schutzgruppen entfernt,
wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen innerhalb
von einer halben Stunde bis 21J Stunden bei einer
Temperatur von etwa -125 C bis 25 C in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden,
b) wenn Z den y'-Guanidinopropylrest, R1 einen Hydroxyrest
und R ein Wasserstoffatom bedeutet, das entsprechende Derivat, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)^9
worin R ein Wasserstoffatom und η 3 bedeuten, darstellt,
etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25°C in Gegenwart einer Base bei einen pH-Wert von etwa
mit einem Alkylisothiouroniumsalz behandelt und das so erhaltene Produkt anschließend mit konzentrierter SaIz-
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säure neutralisiert,
c) wenn Z den S-(5'-Desoxyadenosin-5l-yl)-S-methylthioethylrest
bedeutet, das entsprechende Derivat, worin Z den ß-Benzylthioethylrest bedeutet, etwa 1 Stunde
mit Natriumamid oder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak behandelt, anschließend Natrium- oder Lithiummetall bis
zum Bleiben der blauen Farbe zusetzt, das so erhaltene Trimetallsalz etwa 2 Stunden in flüssigem
Ammoniak mit dem 5-p-Toluolsulfonyl-, 5-Brom- oder 5-Chlor-Derivat
von 2f,3'-Isopropylidenadenosin umsetzt,
das so erhaltene Produkt der sauren Hydrolyse unterwirft und anschließend das erhaltene Produkt mit Methyliodid
in angesäuerten Lösungsmitteln behandelt,
d) wenn R1 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die entsprechenden Derivate, worin IL einen Hydroxyrest bedeutet, etwa
12 bis 36 Stunden bei etwa 250C mit einem Alkohol der
Formel RnOH, worin Rg einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit HCl-Gas gesättigt ist, umsetzt,
e) wenn R. einen Rest der Formel -NR^R1- bedeutet, ein
Säurehalogenid des entsprechenden Derivates, worin R1
einen Hydroxyrest und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jede freie
Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 1 bis 4 Stunden bei etwa
250C mit einem Überschuß eines Amins der Formel
HNR2(Rj-, worin R1, und R1- die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, behandelt,
f) wenn R„ einen Rest der Formel -NH-CH-COOH
R3 bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R. einen
Hydroxyrest oder ein funktionelles Derivat desselben bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzt, mit der Maßgahe, daß jede freie Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist, etwa 1 bis 2k Stunden in
809883/0801
einem geeigneten Lösungsmittel bei O bis 50 C mit einer
Verbindung der Formel NH0-CH-COOR11
R3
worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, und das so erhaltene Produkt der sauren Hydrolyse unterwirft, mit der Maßgabe,/wenn die Amin-geschützte freie Säure angewandt wird, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisxerungsmxttels durchgeführt wird, g) wenn R einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkyl^eil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und R1 einen Hydroxyrest bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden in Wasser in Gegen-
worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, und das so erhaltene Produkt der sauren Hydrolyse unterwirft, mit der Maßgabe,/wenn die Amin-geschützte freie Säure angewandt wird, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisxerungsmxttels durchgeführt wird, g) wenn R einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkyl^eil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und R1 einen Hydroxyrest bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden in Wasser in Gegen-
etwa ο
wart einer Base bei/O bis 25 C mit einem Säurehalogenid der Formel 0
wart einer Base bei/O bis 25 C mit einem Säurehalogenid der Formel 0
R12C-HaIo
worin Halo ein Halogenatom und R10 einen gerad- oder
verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einem geeigneten Säureanhydrid
umsetzt,
h) wenn R einen Alkoxycarbonylrest, wobei·der Alkoxyteil
gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis H Kohlenstoffatome
aufweist, bedeutet, das entsprechende Derivat worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen Hydroxyrest bedeuten,
1/2 Stunde bis 6 Stunden bei etwa O bis 25°C in Wasser in Gegenwart einer Base mit einem Halogenalkylformiat
der Formel O
ti
HaIo-C-OR1,
worin Halo ein Halogenatom und R._ einen gerad- oder
verzeigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, behandelt,
i) wenn R einen Rest der Formel O
i) wenn R einen Rest der Formel O
-C-CH-R0
809883/0801
bedeutet, worin R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzt, das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, etwa 1 Stunde bis 12 Stunden bei etwa 0 bis 35 C mit
einer Säure der Formel HOOC-CH-R0
NH2
oder einem Anhydrid derselben, worin die Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist und R? die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wenn die freie Säure angewandt wird, behandelt und anschließend saurerund basischer Hydrolyse unterwirft,
j) wenn die Lactame der Verbindungen, worin Z einen Rest ·
der Formel RHK(CH9)-3 worin η 3 oder 4 und R ein Wasserstoff
atom darstellen, bedeutet, gewünscht sind; einen Ester der entsprechenden Aminosäure etwa 1 Stunde bis
2k Stunden bei etwa 80 bis 120 C in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel erhitzt,
k) und im Falle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch
akzeptablen Säure oder Base behandelt.
809883/0801
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