DE1938505A1

DE1938505A1 - Neue 1-Ora-3,8-diazaspiro-(4,5)-decan-2-thionverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1938505A1
Application number: DE19691938505
Authority: DE
Inventors: Roger Canevari; Douarec Jean Claude; Jacques Duhault; Gilbert Regnier
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1968-07-29
Filing date: 1969-07-29
Publication date: 1970-01-29
Also published as: ES369969A1; BR6911061D0; US3598828A; CH513912A; FR2013910A1; GB1227365A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R Weickmann, 1938505

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÖNCHEN 27, DEN HZW MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22

SCIEIiCE-UNION ET CIE., Societe Francaise de Recherche Medicale

Suresnes Prankreich

Neue 1-0xa-3»8-diazaspiro-(4,5)-decan-2-*thionverbindungen und

Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1-0xa-3i8-diaaaspiro-(4,5)-decan-2-thionverbindungen der allgemeinen Formel I

2 - ^CH2

- ^CH2 - ^CH2 - OI

^^ NH

Il

in der X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom oder Pluor, ein Trifluormethylrest, ein niedrig-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein niedrig-Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Methylendioxy-, SuIfamido- oder Dimethylsulfamido-, Nitro-, Amino- oder Acylaminorest der Formel RCONH, in welcher R einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder p-Chlorphenylrest ist, bedeutet.

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Die neuen Verbindungen können durch Cyclisierung eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel II

- CH₂ - CH₂

^OH

II

in der X die obige Bedeutung hat, mit Schwefelkohlenstoff nach einem durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegebenen Verfahren hergestellt werden:

-CH₂-CH₂-N

NH

CH₉-CH₉-

+HoS

NH

Il

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, den gewählten Aminoalkohol in einem mit Wasser mischbaren Alkohol von niedrigem Molekulargewicht wie Äthanol oder Isopropanol mit einem leichten Oberschuß von Schwefelkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalihydroxyds wie Natronlauge oder Kalilauge, in äquimolaren Mengenanteilen zu erhitzen. Die Cyclisierung läuft zugleich mit einer Schwefelwasserstoff entwicklung ab, deren Aufhören das Ende der Reaktion anzeigt.

Das im laufe der Cyclisierung gebildete Thion fällt im allgemeinen aus dem Medium aus. Falls man in Gegenv/art eines Alkalihydroxyds arbeitet, fällt das Ihion in Form des Alkalisalzes aus, welches dann zweckmäßig mit einer verdünnten Säure neutralisiert wird.

Die so erhaltenen neuen 1-0xa-3»8-diazaspiro-(4»5)-decan-2-thionverbAndungen sind amphotere Substanzen, welche nach physikali-

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sehen Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie usw. oder chemischen Methoden, wie Bildung der Alkalisalze mit den Hydroxyden der Alkalimetalle oder Additionssalzbildung mit organischen oder Mineralsäuren, Kristallisation derselben aus einem geeigneten Lösungsmittel und Zersetzung mit Säuren oder Alkalien bei pH 7 gereinigt werden können.

Diese Salze stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar, Als Salse der Alkalimetalle lassen sich beispielsweise die Salze von Natrium- Kalium und Lithium anführen» Als Additionssalze mit Säuren können z.B«, das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Phosphat» 'Sulfamaty Acetats Propionat, Methansulfonat, Maleat, Pumarat, !antrat₉ Citrat₉ Oxalat und Benzoat erwähnt werden. Bas IR-Spektrum der ¥©i?biaäuagen zeigt eine charakteristische starke Bande fi©5? Smifpisr-uag ^H-C = S, die zwischen 1530 und 1550 cm

Di© ©rfindungsgemäßen 1-0xa=3p8-diasaspi2o=(4₉5)~3.ecan<»2-thionv©rbixidungen und ihre physiologisch verträgläehen- Salze sind interessante pharmazeutisch© Produkte Bad besitsea insbesondere ©la© bSOnchodilatatorische, antitussive_s aaalgetiscla© mad antiiaflüSMatorische Wirksamiceitc

Ito© üoxizität iet gering und die 3>3Jcq bei übt Maus liegt bei iatraperitonealer Verabreichung zwischen 15Ö und seiar als 800 mg/kg. -

Di© bronchodilatatorisehe Wirksamkeit wird am Meerschweinchen nach der Methode von H.Konzett und R.Eössler (Arch. Esrptl. Path. π, Pharm., 1_95_» 71« 1940) nachgewiesen. Die neuen Terbindungen inhibieren, wenn sie in einer Dosis von 0,25 bis 2,50. mg/kg intravenös injiziert werden, 50 $> der Bronchospasmen der Tiere, welche durch IV-Yerabreiehung von Histamin, Serotonin und Acetylcholin hervorgerufen werden. Bei Anwendung des Tests von A.K.Armitage (Brit. J₉ Pharmacol., r£» ¹96, 1961.) beobachtet man einen Schutz von 50 % der Meerschweinchen, welche einem

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4#igen Histaminaerosol ausgesetzt wurden, mit Dosen von 2,50 bis 10 mg/kg der neuen Verbindungen, die intraperitoneal verabreicht wurden.

Weiter wurde auch eine gute antitussive Wirksamkeit der erfin- ·

Dosis

dungsgemäßen Prpdukte gefunden, Die wirksame/, welche die Hustenbewegungen von Meerschweinchen, die 4 Minuten lang einem 40$igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt waren, um 50 % vermindert liegt zwischen 10 und 20 mg/kg bei subkutaner Verabreichung (R.Gooswald Arz. fschg., 8, 550, 1958).

Die analgetische Wirksamkeit wurde bei der Haus nach der Methode der erhitzten Platte von E.Adami und E.Marozzi (Arch. Int. Pharmacodyn., 107. 322, 1956) untersucht. Is wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen bei Verabreichung in einer Dosis von 10 bis 25 mg/kg IP die Schmerz schwelle um 44 bis 176 # erhöhen.

Bine antiinflammatorisehe Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren von J.Hillebrecht (Arz. fschg., £, 607, 1954) nachgewiesen. Hierbei wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen, die in abnehmenden Dosen von 2 χ 80, 2 χ 50 und 1 χ 50 mg/kg PO. während 3 Tagen verabreicht wurden, das Rattenpfotenödem, welches durch Einspritzung von 0,05 cnr 10bigem Kaolin in die Fußsohle hervorgerufen wird, um 27,5 bis 76,3 # verringern.

Die antisekretorische gastrische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde nach der Methode von H.Shay (Gastroenterology, £, 43, 1945) untersucht. Es wurde gefunden, daß Dosen von 5 bis 20 mg/kg IP bei der Ratte die Magensekretion in bezug auf freie Säure um 25 bis 91 # und in bezug auf die Pepsinausscheidting um 24 bis 70 %> verringern.

Die oben beschriebenen pharmakolpgisehen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen ihre Verwendung in der Therapie und zwar insbesondere zur Behandlung von Bronchospasinen, Husten, Schmerzen, Entzündungen und Magenhypersekretion. 909885/1730

Die Erfindung betrifft desgleichen Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, lactose, Stärke, Talkum, Kakaobutter usw. enthält. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, injizierbaren Lösungen usw. vorliegen und können oral, rektal oder parenteral in Dosierungen von 5 bis 500 mg 1 bis 5mal pro Tag verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Soweit nicht anders angegeben wurden die Schmelzpunkte auf dem Kofier-Block bestimmt.

Beispiel 1

1-0xa-3,8-diaza-8_Tphenyläthylspiro-(4,5)-decan-2-thion

ff \ -CH₂ - CH₂

NH

Il

Zu einer Lösung von 13,6 g (0,058 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-4-piperidinol (Kp 0,2 mm = 170⁰C; F 58 bis 61⁰C) in 50 ml 95$igem Äthanol gibt man eine Lösung von 4,56 g (0,06 Mol) Schwefelkohlenstoff in 25 ml 95#igem Äthanol bei 10⁰C zu. Es bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Anschließend wird die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis die HgS-Entwicklung beendet ist. Die Mischung wird abgekühlt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Anschließend wird der Niederschlag in 100 ml 1N Salzsäure gelöst und der Niederschlag aus kolloidalem Schwefel abfiltriert. Die saure Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und der erhaltene Nieder-

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schlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 13 g Rohbase vom F. 195⁰C, die in Äthanol mit trockenem Chlorwasserstoff ins Chlorhydrat überführt wird. Schließlich erhält man 11 g des Chlorhydrats von 1-0xa-3»8-diaza-8-phenyläthylspiro-(4»5)-decan-2-thion in Form von weißen Kristallen vom F. 257 bis 258⁰C (Kapillare). Das Ausgangsprodukt i-Phenyläthyl-4-amino-' methyl-4-'Piperidinol wird durch Reduktion des entsprechenden Cyanhydrine vom F. 75⁰C in Tetrahydrofuran mit Hilfe von AIuminiumalanat hergestellt.

Beispiele 2 bis 5

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Be i-• spiel 1 hergestellt: ■ .

2. 1-0xa-3i8-diaza-8-Cp-fluorphenyläthyl)-spiro-(4,5)'-^de^can-²-thion, F. 192⁰C, Chlorhydrat F. 255⁰C (Kapillare), hergestellt durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf 1-p-Fluorphenyläthyl-4-aminomethyl-4-piperidinol-monohydrat, F. 77⁰C.

3. 1-Oxa-3,8-diaza-8-(p-chlorphenyläthyl)-spiro-(4,5)-decan-2-thion, Chlorhydrat F. 271⁰C (Zersetzung; Kapillare), hergestellt durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf 1-p-Chlor-

' phenyläthyl^-aminomethyl^-piperidinol.

'■' 4. T-0xa-3»8-diaza-8-(p-methylphenyläthyl)-spiro-(4,5)-decan-2-thion vom F. 193⁰C, hergestellt durch Einwirkung von Schwefelkohleilstoff auf 1-p-Methylphenyläthyl-4-aminomethyl-4-piperidinol.

5. i-Oxa^yS-diaza-S-Cp-methoxyphenyläthyl)-spiro-(4,5)-decan-2-thioh, Chlorhydrat F. 265 bis 266⁰C (Zersetzung? Kapillare), hergestellt durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf , i-p-Methoxyphenyläthyl^-aminomethyl^-piperidinol.

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Claims

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ate nt ans ρ r ti c h e

1. 1~Ox&-3,8-diazaspiro-(4_?5)-"ölecan-2-thione der allgemeinen Formel I

^v"\ ₉ jTV— (I)

Il

■ ..."-"■ VS

in d©r X eia. Wasserstoff» οά-ea?. Halogenatomy eine^ 50rifluormethyl :gswpp©₉ nieörig-/'*¹ kyl--Odea? niedrlg'-Aikyloxygruppe mit. je >1 bis 4 Kohlctnetoffatomen₉. -'HetüyXen^io^-_v Sulfaffliido-, DImetliylsulf-. aiaido-»,--Hltro-ji.-.ÄaiaQ=" ©ies Äeylamiaogs?iipp© der Pbrä'eX;RG.ÖNH» '■'■'"_ in. der R wiederum elne_; jslefisig^Älkylgffixppe; jiit'-1 bis _:4VKöhlen- ©toffetomen, ■ eine Phenylr- ofiex¹. n^GlilorpliesylgÄppe dasstelXt» ■ bedeutet sowie die ÄMitionsealge öi©e@i? YsÄiatosgea mit 3.@||iseti verträglicben Säuren oder iSasexio ' ■""■■-.".-. ;. ■ \ ;

3 ο ^: t.-0xa-3 s 8-diaza-8- (p-f luorplienylätliyi-) «spiro-=* (4 _? 5) -deoan-

4 ο 1 -Oxa-3 ♦ 8-diaza-8» (p-olilosphenylätliyl) -episo- C 4»5 ) -decan-

5. 1-0xa-3»S^diaza-e-Cp-metnylphenylathyiy-siiiro^i^iSi-aecan.---2-thion.

6. 1-Oxa-3»8-diaza-8-(p-methoxyphenyläthyl)-spiro-(4,5)^decan-2-thion»

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- β -■.-..-. /■■ ■■..■■■ .:: :: :

7. Verfahren *ur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bie 6, dadurch gekenneeichnet, daß ein Aainomlkohol der allge-■einen Formel II ■ - ■■'.._■ : . " -^{; :}; ■.- ". - _:" .. .. ■■=; - '

#ΓΛ- OH₂ - OH₂ - iTV. (II),

in der X die obige Bedeutung beiitit, alt Schwefelkohlenstoff cjrclieiert wird*

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennseiohnet, das die CycIieierung in einem niedrignolekularen Alkohol alt Überechüeeigea Schwefelkohlenstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalihydroxyde* durchgeführt wird.

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