LU87406A1 - Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolproprionitril - Google Patents

Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolproprionitril Download PDF

Info

Publication number
LU87406A1
LU87406A1 LU87406A LU87406A LU87406A1 LU 87406 A1 LU87406 A1 LU 87406A1 LU 87406 A LU87406 A LU 87406A LU 87406 A LU87406 A LU 87406A LU 87406 A1 LU87406 A1 LU 87406A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
treatment
methyl
compound according
oxo
salt
Prior art date
Application number
LU87406A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon N Dr Walker
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of LU87406A1 publication Critical patent/LU87406A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Tromethamin-Salz von l-Methyl-B-oxo-a-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrol-propionitril
In der U.S. Patentschrift 4,256,759 1st l-Methyl-ß-oxo-a-(phenylcar-bamoyl)-2-pyrrolpropionitril der Formel I
Figure LU87406A1D00031
beschrieben worden. Diese Verbindung kann auch in tautomerer Enolform vorliegen, die durch Formel Ia
Figure LU87406A1D00032
wiedergegeben wird.
In der U.S. Patentschrift 4,256,759 werden Salze mit Basen, insbesondere therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, abgeleitet von einem Alkali-metall, Erdalkalimetall, Kupfer- oder Zinkhydroxid; Ammoniak, Mono-, Di-oder Tri-(alkyl oder hydroxyalkyl)-aminen, Alkylenaminen oder Alkylendi-aminen, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Tri-(methyl, ethyl oder hydroxyethyl)-ammonium-, Pyrrolidinium-, Ethylen-diammonium- oder Morpholiniumsalze oder ihre verschiedenen Hydrate, erwähnt.
In der Beschreibung der obengenannten U.S. Patentschrift sind spezifisch nur das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Tris-hydroxyethylammonium (Triethanolamin)-Salz der Verbindung der Formel I beschrieben. Das Natrium-, Kalium- und Calcium-Salz sind nicht kristallin.
Es wurde festgestellt, dass das tertiâre Amin Triethanolamin sich in N-Nitrosodiethanolamin, einen potentiell karzinogenen Stoff, chemisch umwandeln lâsst. Es wurde bereits verschiedentlich Besorgnis geâussert über Trichloranolaminsalze als Pharmazeutika. Diese beruhen auf der Vermutung, dass Triethanolamin auf irgendeine Weise in den Saugern zu N-Nitrosodiethanolamin metabolisieren kann.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Salz von 1- Methyl-B-oxo-a-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril bereit zu stellen, das zur Behandlung von inflammatorischen und arthritischen Erkrankungen geeignet ist und vorteilhafte physikalische wie biochemische Eigenschaften aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemâss durch die Bereitstellung des neuen pharmazeutisch annehmbaren Tromethamin-Salzes von l-Methyl-β-οχο-α-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril sowie von pharmazeutischen Prâparaten enthaltend dieses Salz und deren Verwendung zur Behandlung von inflammatorischen und arthritischen Krankheiten gelost.
Tromethamin ist das primâre Amin Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, auch 2- Amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol genannt, und im Merck Index, 10. Auflage, Seite 1395, beschrieben.
Es ist nicht bekannt, dass das primâre Amin Tromethamin in N-Nitrosoderivate chemisch umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das 1:1-Tromethamin-Salz von l-Methyl-ß-oxo-a-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, welches durch Formel II
Figure LU87406A1D00041
dargestellt wird.
Das neue Salz der Formel II zeigt antiinflammatorische und anti-arthritische Wirkungen. Das Salz der Formel II entfaltet auch weitere Wirkungen, wie z.B. Hemmung von Knorpel-Matrix-Abbau und immunmodu-lierende Eigenschaften, und ist somit sehr gut zur Behandlung von arthritischen Krankheiten geeignet.
Das erfindungsgemässe Salz der Formel II ist bei den therapeutischen Dosierungen gut verträglich und weitgehend frei von unerwünschten Nebenwirkungen.
Das Salz der Formel II zeigt auch niedrigere Toxizitat als die vorbe-kannte Verbindung der Formel I oder das vorbekannte Triethanolaminsalz davon. Bei einer Dosis von 2,4 Millimol/kg p.o. (932 mg/kg p.o.) Tromethaminsalz der Formel II wurden keine Todesfälle (0/10 Tiere) festgestellt im Gegensatz zu 50 % Sterblicbkeit bei einer äquimolaren Dosis von 2,4 Millimol/kg p.o. (1000 mg/kg p.o.) Triethanolaminsalz der Verbindung der Formel I und 40 % Sterblichkeit bei einer äquimolaren Dosis von 2,4 Millimol/kg p.o. (641 mg/kg p.o.) der freien Säure der Formel I.
Das neue erfindungsgemässe Salz der Formel II bildet keine N-Nitroso-gruppen-haltigen Metaboliten.
Aufgrund der oben genannten Eigenschaften ist das neue erfindungsgemässe Salz der Formel II allein oder in Kombination insbesondere zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osterarthritis in Säugern, Menschen inklusive, verwendbar.
Die pharmakologischen Eigenschaften, in erster Linie antiinflammatorische, analgetische, antirheumatische, immunomodulierende und anti-arthritischen Wirkungen, können in in-vitro oder in-vivo Versuchen nachgewiesen werden. In den letzteren werden vorzugsweise Säugetiere, z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen oder Hunde als Testobjekte verwendet. Die Verbindung kann den Tieren enteral, vorzugsweise oral, parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von etwa 0,1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 50 mg/kg/Tag, liegen. Die ftir die genannten Wirkungen ge-wählten Tests sind klassische Versuchsmethoden in-vivo, wie der Carrageenin-Pfotenodem- oder Adjuvantarthritis-Test in der Ratte, und der Synovitis-Test am Hund.
Bei Testmethoden in-vitro rangieren Konzentrationen der Verbindung der -8 -4
Formel II zwischen etwa 1 x 10 M bis 1 x 10 M, vorzugsweise -7 -5 zwischen etwa 1 x 10 M bis 1 x 10 M. Solche Tests sind z.B. die in-vitro neutrale Protease Hemmung, beschrieben in Arthritis Rheum. 17.
47 (1974), oder Hemmung von neutrophilen Chemotaxis, beschrieben in Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975); oder Abnahme der Leukozyten-Adherenz, beschrieben in Amer. J. Med. 61_, 597 (1976).
Die Hemmung der chemotaktischen Aktivierung von Neutrophilen kann in-vivo durch Messung der Hemmung von Neutrophilen-Akkumulation in inplantierte Carrageenin in imprägnierte Polyurethanschwämme bei oraler Verabreichung der Verbindung bei der Ratte bestimmt werden.
Die immunpotenzierenden Wirkungen kann an BCG-immunisierten Tieren bestimmt werden. Die Erhöhung der durch die Zeilen vermittelten Immunität wird in-vitro durch Messung der erhöhten Chemotaxis der aus BCG-immunisierten Ratten isolierten Makrophagen bestimmt. Die Erhöhung der durch die Zeilen vermittelten Immunität wird in-vivo an der mit BCG-immunisierten arthritischen Ratte durch Messung der Verzögerung der Ueberempfindlichkeitsreaktion, im wesentlichen wie in Current Therapeutic Research 30, S. 34 (1981) beschrieben, bestimmt.
Die Bestimmung der Wirkung auf Knorpel-Matrix-Abbau kann im Knorpel-Synevialgewebe-Co-Kultivationssystem, einem Modell für das Studium des Knorpel-Matrix-Abbau, gezeigt werden, das wie folgt ausgeführt wird:
Die Proteoglykan-Matrix des Nasenseptum-Knorpels des Rindes wird in-vitro durch 35S-Einbau in Glycosaminoglycane markiert. Dazu werden die Knorpel-scheibchen in sulfatfreiem Medium enthaltend 35S-Natriumsulfat liber Nacht inkubiert. Danach werden die 35S-markierten Knorpelscheibchen mit Explantaten von normalem Synovialgewebe während 4 Tagen in "Multi-Well"-
Gewebekulturplatten co-kultiviert. Am Ende dieser Inkubationszeit wird die Radioaktivitat von einem 100 μΙ-Aliquot des Mediums genessen. Darauf werden die Knorpelscheibchen hydrolysiert und die Radioaktivitat darin bestimmt. Daraus lässt sich errechnen, welcher Teil der 35S-markierten Glycosaminoglycane während der Co-Kultur ins Medium abgegeben wurde; durch Vergleich von behandelten und unbehandelten (= Kontroll) Kuituren lässt sich die prozentuale Hemmung der Matrix-Zerstörung errechnen.
Die Hemmung von Knorpel-Matrix-Abbau kann auch durch Messung der Hemmung von Abbrechen des Knorpels durch neutrale Protease, welche aus mensch-lichen Blut-Leukozyten gewonnen wird, bestimmt werden.
Das erfindungsgemässe kristalline Tromethaminsalz der Formel II wird hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I
Figure LU87406A1D00071
vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge oder mit einem geringen Ueber-schuss von Tromethamin in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs-mittels, wie eines alkoholischen oder etherischen Lösungsmittels oder Gemisches davon, so umsetzt, dass das Salz aus der Lösung kristalliseert. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol, Isopropanol, ein Gemisch von Tetrahydrofuran und Methyl-t-butyl-ether, oder ein Gemisch von Ethanol und Toluol. Die Salzbildung wird allgemein im mehr polaren Lösungsmittel durchgeführt, und das zweite weniger polare Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur und in für die Kristallisation des Produktes aus-reichenden Menge zugefügt.
Das Ausgangsmaterial der Formel I ist aus der U.S. Patent- schrift 4,256,579 bekannt und kann wie dort beschrieben hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Tromethaminsalz der Formel II kann in Form seines Hydrates erhalten werden oder andere, für die Kristallisation verwendeten Lösungsmittel einschliessen.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung, welche eine wirksame Kenge der Aktivsubstanz der Formel II zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen enthalten, werden enteral, vorzugsweise oral oder rectal, und parenteral Säugern, Menschen inklusive, fur die Behandlung von inflammatorischen/arthritischen Krankheiten, wie Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, und von immunologisch bedingten Krankheiten, verabreicht.
Das erfindungsgemässe pharmakologisch aktive Salz der Formel II wird in pharmazeutische Präparate inkorporiert, welche eine wirksame Menge davon im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten und Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit (a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Rohzucker, Mannit, Sorbit, Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Glycin; (b) Gleit-mitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol; aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls (c) Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminium-silicat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; und wenn erwünscht (d) Sprengmitteln, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder das Natriumsalz davon, und/oder Brausemischungen; und/oder (e) Adsorbtionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien oder topische Lotionen sind in erster Linie aus Fett-emulsionen oder -suspensionen hergestellt. Die Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer( enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis 75 %, insbesondere von etwa 1 bis 50 %, des Aktivstoffes.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung der erfin-dungsgemässen Verbindung der Formel II zur Behandlung von inflamma-torischen und arthritischen Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis in Säugern, Menschen inklusive, indem man eine wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindung der Formel II oder ein pharma-zeutisches Präparat, welches eine wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindung der Formel II zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen enthält, den Säugern, Menschen inklusive, verabreicht.
Die verwendete Dosis der Aktivsubstanz ist von Spezies, vom Körper-Gewicht, Alter und individualer Kondition, und von der Art der Verab-reichung abhängig.
Die Einzeldosis für Säuger mit 50 bis 70 kg Gewicht liegt zwischen etwa 100 und 500 mg der Aktivsubstanz.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung und sie diirfen nicht als Einschränkung aufgefasst werden. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg durchgeführt. Die Struktur des Produkts ist durch analytische Methoden, insbesondere spektroskopische Charakteristika (z.B. MS, IR, NMR) und Elementaranalyse, gesichert.
Beispiel 1 ; Eine Suspension von 10,09 g l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)“2-pyrrolpropionitril in 160 ml Tetrahydrofuran wird zum Rückfluss erhitzt, die erhaltene Lösung auf 50-55° abgekühlt, und mit 5,22 g Tromethamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gerührt, bis etwa 45-50° abgekühlt, dann mit Aktivkohle behandelt, gerührt bis zur Erreichung der Raumtemperatur und mit Hilfe von Hyflo filtriert. Die erhaltene Lösung wird bis zu einem Volumen von etwa 50 ml reduziert; 40 ml Methyl-t-butyl-ether langsam zugefügt und das Gemisch während 2 Stunden bei 15-20° gerührt. Das kristalline Produkt wird gesammelt, mit einem l:l-Gemisch von Tetrahydrofuran und Methyl-t- butyl-ether gewaschen, bei 80°C unter Vakuum über Nacht getrocknet. Man erhält das Tromethamin-Salz von l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcar-bamoyl)-2-pyrrolpropionitril (1:1), Smp. 163-165°.
Beispiel 2: Eine Suspension von 13,36 g l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitril und 6,06 g Tromethamin in 100 ml Ethanol wird 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, die Lb'sung zur Raumtemperatur abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und bei einer Temperatur unter 60° bis zu einem Volumen von etwa 45 ml reduziert. Die erhaltene Lb'sung wird zu etwa 50-55° erhitzt, 100 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde unter Rühren langsam zugefügt, das erhaltene Gemisch während einer Stunde langsam bis zu etwa 15° abgekühlt und eine Stunde bei 15° gerührt. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert, mit Toluol gewaschen, bei 70-80° innerhalb von 24 Stunden unter Vakuum getrocknet. Man erhält das Tromethamin-Salz von 1-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch. Eine weite Charge Produkt kann man durch Abdampfung der Mutterlauge zur Trockne und Kristallisation aus Ethanol:Toluol (1:2), wie oben beschrieben, gewinnen.
Beispiel 3: Zu einer Suspension von 13,85 g 1-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril in 350 ml Ethanol wird 6,1 g Tromethamin zugefügt. Die Suspension wird so lange erhitzt, bis man eine Lösung bekommt und das Volumen auf etwa 75 ml reduziert ist. Die Lösung wird bis zur Kristallisation des Produktes gekühlt, das erhaltene Salz abgetrennt, mit Ethanol/Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält das Tromethamin-Salz von l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrol-propionitril (1:1). Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 4: Herstellung von 10.000 Tabletten mit einem Gehalt von je 250 mg der aktiven Substanz
Bestandteile:
Tromethamin-Salz von l-Methyl-|J-oxo-0i-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitril 2.500,0 g kolloidale Kieselerde 20,0 g mikrokristalline Cellulose 465,0 g
Hydroxypropylmethylcellulose 160,0 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon 200,0 g
Magnesiumstearat 35,0 g gereinigtes Wasser q.s.
Die aktive Substanz, die Kieselerde und die Hydroxypropylmethylcellulose werden in einem geeigneten Mischer innerhalb von etwa 20 Minuten ver-mischt. Das Gemisch wird mit einer genügenden Wassermenge granuliert. Das feuchte Granulat wird in einer Mühle gemahlen, durch ein # 5 Sieb getrieben, innerhalb von 6 Stunden bei 35° getrocknet, dann in einer Mühle gemahlen und durch ein // 2 Sieb getrieben. Das erhaltene Granulat, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden zusammen in einem geeigneten Mischer innerhalb von 15 Minuten gemischt, das Magnesiumstearat (vorerst durch ein # 30 Sieb getrieben) wird zugegeben und innerhalb von etwa 5 Minuten mit dem Obigen gemischt. Das erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten gepresst. Die Tabletten können dann, wenn erwünscht, mit einer Filmummantelung überzogen werden.
Beispiel 5: Akute Toxizität
Eine einmalige äquimolare Dosis jeder Verbindung wird als eine 3 % Stärke-Suspension oral 5 weiblichen und 5 männlichen Sprague-Dawley Ratten verabreicht. Die Tiere werden 15 Tage beobachtet. Das vergleich-bare Eintreten von Sterblichkeit bei der freien Säure der Formel I, dem Triethanolamin-Salz davon und dem Tromethamin-Salz der Formel II ist wie folgt: a) für l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril (I, mol. wt.: 267,28)
Dosis Sterblichkeit
Millimol/kg mg/kg männlich weiblich 1,2 321 0/5 0/5 2,4 641 2/5 2/5 3,6 962 4/5 4/5 b) fur das Triethanolamin-Salz von l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitril (mol. wt.: 416,49)
Dosis Sterblichkeit
Hillimol/kg mg/kg männlich weiblich 1.2 500 0/5 0/5 2.4 1000 2/5 3/5 3.6 1500 5/5 5/5 c) für das Tromethamin-Salz von l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitril (II, mol. wt.: 388,41)
Dosis Sterblichkeit
Millimol/kg mg/kg männlich weiblich 1.2 466 0/5 0/5 2.4 932 0/5 0/5 3.6 1398 5/5 5/5

Claims (10)

1. Tromethamin-Salz von l-Methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril.
2. Antiinflanunatorisch oder antiarthritisch wirksame pharmazeutische Präparate enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung gemäss Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Tragerstoffen.
3. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 als Antiinflammatorikum oder Antiarthritikum oder zur Herstellung eines antiinflanunatorisch oder antiarthritisch wirksamen Arzneimittels.
4. Verwendung gemäss Anspruch 3 zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
5. Verwendung gemäss Anspruch 3 zur Behandlung von Osteoarthritis.
6. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 für Hemmung von neutrophiler Chemotaxis oder zur Herstellung eines Arzneimittels für Hemmung von neutrophiler Chemotaxis.
7. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 als immunomodulierendes Mittel oder zur Herstellung eines immunomodulierenden Arzneimittels.
8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Preparaten zur Behandlung von inflammatorischen oder arthritischen Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung gemäss Anspruch 1 in eine zur Behandlung von rheumatoider Arthritis geeignete Form bringt.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Preparaten zur Behandlung von inflammatorischen oder arthritischen Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung gemäss Anspruch 1 in eine zur Behandlung von Osteoarthritis geeignete Form bringt.
10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Prâparaten mit immunomodulierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung gemäss Anspruch 1 in eine zur Behandlung von immunologisch bedingten Krankheiten geeignete Form bringt. FO 7.4/AJ/sm*
LU87406A 1987-12-18 1988-12-14 Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolproprionitril LU87406A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8703413 1987-12-18
PCT/US1987/003413 WO1989005798A1 (en) 1987-12-18 1987-12-18 TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU87406A1 true LU87406A1 (de) 1990-02-28

Family

ID=22202723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU87406A LU87406A1 (de) 1987-12-18 1988-12-14 Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolproprionitril

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4977181A (de)
JP (1) JPH02502534A (de)
KR (1) KR890009868A (de)
AT (1) AT390437B (de)
AU (1) AU3596889A (de)
DD (1) DD283375A5 (de)
DE (1) DE3842250A1 (de)
DK (1) DK704188A (de)
ES (1) ES2012578A6 (de)
FI (1) FI885828A (de)
FR (1) FR2624856A1 (de)
GB (1) GB2211187A (de)
HU (1) HU199788B (de)
IL (1) IL88654A0 (de)
IT (1) IT1235336B (de)
LU (1) LU87406A1 (de)
NL (1) NL8803092A (de)
NO (1) NO885576L (de)
PT (1) PT88104A (de)
WO (1) WO1989005798A1 (de)
YU (1) YU227788A (de)
ZA (1) ZA889355B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
US5431717A (en) * 1993-12-03 1995-07-11 Geobiotics, Inc. Method for rendering refractory sulfide ores more susceptible to biooxidation
US7008979B2 (en) 2002-04-30 2006-03-07 Hydromer, Inc. Coating composition for multiple hydrophilic applications
KR100576332B1 (ko) 2004-07-16 2006-05-03 강승우 신규한 글라이세리드 유도체 및 이를 포함하는 통증완화용조성물
SI2854768T1 (sl) 2012-05-30 2017-08-31 Fresenius Kabi Oncology Limited Farmacevtski sestavki pemetrekseda

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4028772A (en) * 1971-04-02 1973-09-27 Merck & Co., Inc Chemical processes
GB1398072A (en) * 1971-06-14 1975-06-18 May & Baker Ltd Cyclopentane derivatives
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
ATE14724T1 (de) * 1979-06-11 1985-08-15 Ciba Geigy Ag Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, sowie pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten.
US4256759A (en) * 1979-06-11 1981-03-17 Ciba-Geigy Corporation Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
HU185926B (en) * 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US4644010A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Ciba-Geigy Corporation Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE

Also Published As

Publication number Publication date
DD283375A5 (de) 1990-10-10
NL8803092A (nl) 1989-07-17
HUT48582A (en) 1989-06-28
HU199788B (en) 1990-03-28
IL88654A0 (en) 1989-07-31
FR2624856A1 (en) 1989-06-23
AT390437B (de) 1990-05-10
NO885576D0 (no) 1988-12-15
DK704188A (da) 1989-06-19
AU3596889A (en) 1990-01-11
GB8829136D0 (en) 1989-01-25
ATA307488A (de) 1989-10-15
ZA889355B (en) 1989-10-25
FI885828A0 (fi) 1988-12-16
DK704188D0 (da) 1988-12-16
NO885576L (no) 1989-06-19
DE3842250A1 (de) 1989-06-29
YU227788A (en) 1990-08-31
WO1989005798A1 (en) 1989-06-29
FI885828A (fi) 1989-06-19
ES2012578A6 (es) 1990-04-01
US4977181A (en) 1990-12-11
IT8848657A0 (it) 1988-12-15
IT1235336B (it) 1992-06-30
GB2211187A (en) 1989-06-28
PT88104A (pt) 1989-09-14
JPH02502534A (ja) 1990-08-16
KR890009868A (ko) 1989-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2709820A1 (de) Neue cysteinderivate
DE2856753A1 (de) N-substituierte omega -aminoalkanoyl- omega -aminoalkansaeuren, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0004680A2 (de) Nonatetraensäure-Derivat und pharmazeutische Kompositionen
AT390437B (de) Tromethamin-salz von 1-methyl-beta-oxo-alpha(phenylcarbamoyl)-2-pyrrol-propionitril
AT391320B (de) Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH624098A5 (de)
DE1960910A1 (de) Neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsaeuren und Carbonsaeurederivate
DE2535799C3 (de) N'- [1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3indolyl-acetoxy- alkyl] -N-(N-benzoyl- N'JS'-di-npropyl-DL-isoglutaminyloxy- alkyD-piperazine und diese enthaltene Entzündungen und Gelenksaffektionen hemmende Präparate
DE69509091T2 (de) Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
DE2530515C2 (de) 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE3337925C2 (de) N-(6-Aminopurinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung
DE3240112C2 (de)
DE69328357T2 (de) Komplex von 2-aminoäthansulfonsäure und zink
EP0253293B1 (de) Neue Guanidiniumasparaginate
CH516593A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin
EP0049538A2 (de) Verwendung von Thioharnstoffderivaten als Arzneimittel bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
DE69012213T2 (de) Phenylessigsäurederivat.
DE2933005C2 (de) 1-(3-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0137499A2 (de) Verfahren zur Gewinnung von beta-Elemonsäure und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2031360A1 (de) Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
AT390254B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und von deren salzen
DD145754A5 (de) Verfahren zur herstellung von estern aus methyl-1 piperidinol-4
DE2440596B2 (de) Ntf-N'-Cyclohexyl-flS'-Methyl-N'-methylen^Adibrom-phenyl] -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2408372A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von hippursaeurederivaten
AT352738B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen