HU199788B - Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound - Google Patents
Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU199788B HU199788B HU886477A HU647788A HU199788B HU 199788 B HU199788 B HU 199788B HU 886477 A HU886477 A HU 886477A HU 647788 A HU647788 A HU 647788A HU 199788 B HU199788 B HU 199788B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- salt
- oxo
- tromethamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Az (I) képletű l-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)2-pirrol- propionitrilt a 4 256 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Ez az (I) képletű vegyület savas jellegű és az (la) képletű enolos tautomer formában is létezhet.
A 4 256 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a vegyületcsoport sói közül a gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, így az alkálifém-, alkáli-földfém-, réz- és cink-hidroxidokkal; ammóniával, mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos)alkil- vagy hidroxi-alkil-aminokkal, alkilén-iminekkel vagy alkilén-diaminokkal képzett, például nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, mono-, di- vagy tri(metil-, etil- vagy hidroxi-etil)-ammónium-, pirrolidinium-, etilén-diammónium- vagy morfoliniumsókat vagy ezek különböző hidrátjait említik.
Az (I) képletű vegyület sói közül a nátrium-, kálium-, kálcium- és trisz(hidroxi-etil)-ammóniumazaz a trietanol-amin-sót írják le. A nátrium-, káliumés kalciumsók nem kristályosak.
A trometamin a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán primer amin, amelyet 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l,3propán-diolnak is neveznek, és a Merck Index (Tizedik kiadás) 1395. oldalán ismertetnek.
A trietanol-amint, amely tercier amin, kémiai úton a laboratűriumban N-nitrozo-dietanol-aminná alakították, és erről a vegyületről megállapították, hogy potenciálisan rákkeltő. A trietanol-amin-sókkal, mint gyógyszerekkel kapcsolatban néhányan aggodalmukat juttatták kifejezésre azon feltételezés alapján, hogy a trietanol-amin az emlősökben valahogy N-nitrozodietanol- aminná mettabolizálódhat.
Ugyanakkor a trometamin primer aminról nem ismert, hogy kémiailag bármilyen N-nitrozo-származékká lenne alakítható.
A találmány az l-metil-P-oxo-a-(fenil-karbamoil)2-pirrol- propionitril új, gyógyászatilag elfogadható trometaminsójára, ezt a sót tartalmazó gyógyászati készítményekre és emlősök gyulladásos és ízületi megbetegedéseinek kezelési eljárására vonatkozik, amely szerint az említett sót az ilyen kezelésre szoruló emlősöknek beadjuk.
A találmány tárgya közelebbről az 1-metil-β-οχοa-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril és trometamin 1:1 sója, amely a (II) szerkezeti képlettel jellemezhető.
A (Π) képletű új só gyulladásellenes és izületi gyulladás elleni hatást fejt ki. A (II) képletű só az izületi gyulladás esetében olyan biológiai hatást is mutat, amely a betegséget potenciálisan módosíthatja, ilyen többek között a porc mátrix lebomlásának gátlása és a csökkent celluláris immunitás fokozása.
A só jól tolerálható és a gyógyászatilag hatásos dózisokban lényegében mentes a nemkívánt mellékhatásoktól.
A patkányokkal végzett akut toxicitás vizsgálatok során azt figyeltük meg, hogy a találmány szerinti só az (I) képletű savnál vagy trietanol-amin-sójánál kevésbé toxikus. 2,4 millimol/kg p.o. (932 mg/kg p.o.) dózisnál a (II) képletű trometaminsó esetében nem pusztult el állat (0/10), míg az (I) képletű vegyület trietanol-amin sójának ekvimoláris dózisa
2,4 millimol/kg p.o. (1000 mg/kg p.o.) vizsgálatakor 50%-os, az (I) képletű szabad sav ekvimoláris dózisa (2,4 millimól, 641 mg/kg p.o.) vizsgálatakor pedig 40%-os volt a pusztulási arány.
Emellett a találmány szerinti trometaminsó esetében nem kell tartani egy N-nitrozo-származékká történő bármilyen metabolikus átalakulástól.
Az előzőekben elmondottak miatt a találmány szerinti vegyület különösen hasznos, ha emlősnek, többek között embernek, egyedül vagy kombinációban arthritis deformans (izületi csúz) és csont- izületi gyulladás kezelésére adagoljuk.
A farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban a gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, reumaellenes, immunpotencirozó és izületi gyulladás elleni hatást in vitro vagy in vivő vizsgálatokkal szemléltethetjük, amelyekhez előnyösen emlősöket, így patkányokat, egereket, tengeri malacokat vagy kutyákat használhatunk. A vegyületet az állatoknak enterálisan, előnyösen orálisan, parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán, vagy helyileg, például vizes oldat vagy szuszpenzió formájában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1 és 100 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 1 és 50 mg/kg/nap között változhat. A vizsgálatok magukba foglalják az említett hatások becslésére szolgáló klasszikus vizsgálati módszereket, így a karragenin talp-ödéma és az adjuváns artritisz vizsgálatokat patkányok esetében, valamint a kutyákkal végzett izhártyagyulladás tesztet.
Az in vitro vizsgálatokban a vegyület koncentrációja körülbelül 1x10'8M és 1x10'4M, előnyösen körülbelül lxlO7M és lxl0‘5M között változik. Az ilyen vizsgálatok közé tartoznak az in vitro semleges proteáz gátlás, amelyet az Arthritis Rheum. 17., 47 (1974.) irodalmi helyen írtak le, vagy a neutrofil kemotaxis gátlás, amelyet az Ann. N.Y. Acad. Sci. folyóiratban [256., 177. (1975.)] ismertetnek, vagy a leukocita tapadás csökkentése, amelyről az Amer. J. Med. folyóiratban [67., 597. (1976.)] számolnak be.
A neutrofilek aktivációjának kémiai gátlását in vivő úgy határozthatjuk meg, hogy a patkányba ültetett, karrageninnel impregnált poliuretán szivacsban a neutrofilek akkumulációjának az orálisan adagolt vegyület hatására bekövetkező gátlását mérjük.
Az ímmunpotencirozó hatást BCG-immunizált állatokban lehet meghatározni. A celluáris immunitás fokozását in vitro úgy határozzuk meg, hogy BCGimmunizált patkányokból izolált makrofágok kemotaxisának növekedését mérjük. Az in vivő meghatározás BCG-immunizált, adjuvánssal kiváltott izületi gyulladásos patkányokban, lényegében a Current Therapeutic Research-ben [30., S34 (1981.)] leírt módon, a késleltetett túlérzékenységi reakcióra gyakorolt hatás mérésével történik.
A porc mátrix lebomlására kifejtett hatás a mátrix lebontásnak a porc-izületi hártya társ-tenyésztési modelljében határozható meg a következő módon:
A borjú orrsövény porcának proteoglükán mátrixát a 33S izotópnak a glükozaminoglükánba való bevitelével jelezzük. Porcszeleteket egy éjszakán át szulfátmentes közegben 35S- nátrium-szulfáttal inkubálunk. A 35S izotóppal jelzett porcszeleteket normál izületi hártya explantátumokkal együtt többüreges szövettenyésztő lemezen tenyésztjük. Négy napos inkubálás után a közeg 100 μΐ-es részletének az aktivitását mérjük. A porcszeleteket hidrolizáljuk, és a porc-hidrolizátum 100 μΐ-es részletének aktivitását mérjük. Meghatározzuk a közegbe került 33S százalékos
HU 199788 Β mennyiségét, és a mátrix lebomlás gátlásának százalékos értékét kiszámítjuk.
A porc mátrix lebomlásának gátlását úgy is meghatározhatjuk, hogy a porc emberi vég leukocitákból származó semleges proteázok által történő lebontásának gátlását mérjük.
A találmány szerinti kristályos trometaminsót úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben vett trometaminnal alkalmas közömbös oldószer, például alkohol vagy éter típusú oldószer vagy ezek elegye jelenlétében reagáltatjuk, hogy a só az oldatból kikristályosodjon. Megfelelő oldószert például az etanol, izopropanol, tetrahidrofurán és metil-terc-butil-éter elegye vagy' etanol és toluol elegye. A sóképzést általában a polárosabb odlószerben végezzük, és a második, kevésbé poláros oldószert magasabb hőmérsékleten és olyan mennyiségben adjuk az elegyhez, hogy a termék kristályosán kiváljon.
Az (I) képletű kiindulási anyagot a 4 256 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.
A találmány szerinti trometaminsó lehet hidrát vagy a termék kristályosítására használt más oldsózert is tartalmazhat.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, így orális vagy rektális és parenterális adagolására alkalmasak, és emlősök, többek között az ember gyulladásos/izületi gyulladásos rendellenességeinek, így például a csont-izületi gyulladás és arthritis deformans és immunológiailag közvetített betegségeinek enyhítésére és kezelésére használhatók; a készítmények a gyógyhatású (II) képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyhatású só olyan gyógyászati készítményekbe van belefoglalva, amelyek a só hatásos mennyiségét enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő segédanyagokkal együtt vagy keverékek formájában tartalmazzák. Előnyösek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot (a) higítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szakcharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, hidroxi- propil-metil-cellulózzal és/vagy glicinnel; (b) csusztatóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsawal, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; (c) kötúanyagokkal, például magnézium- aluminium-szilikáttal, keményítő pasztával, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinilpirrolidonnal; kívánt esetben (d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsawal vagy nátriumsójával vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy (e) abszorbensekkel, színező-, ízesítő- és édesítőanyagokkal együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a szuppozitóriumokat vagy helyileg alkalmazható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a szuppozitóriumokat vagy helyileg alkalmazható tejeket előnyösen zsiremulziókból vagy szuszpenziókból készítjük. Ezek lehetnek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeálószereket, oldáskönnyítőket, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Az említett gyógyászati készítmények magukba foglalhatnak más terápiásán értékes anyagokat is. Előállítsuk a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal történik, és körülbelül 0,1 és 75%, előnyösen körülbelül 1 és 50% közötti hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá gyulladásos és izületi gyulladásos rendellenességek, így arthritis deformans vagy csont-izületi gyulladás kezelésére és enyhítésére szolgáló eljárás emlősökben, többek között emberben, amely abban áll, hogy a rászoruló emlősnek a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti vegyületet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét beadjuk.
A hatóanyag alkalmazott dózisa a melegvérű állat (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától és egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ.
Egy körülbelül 50-70 kg súlyú emlős esetében az egységdózis körülbelül 100 és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius- fokokban adjuk meg. Ha másképp nem említjük, minden bepárlás csökkentett nyomáson, előnyösen 15 és 100 mmHg között történik. A tennék szerkezetét analitikai módszerekkel, különösen spektroszkópiás jellemzőkkel (például MS, IR és NMR adatokkal) és elemi analízissel igazoltuk.
1. példa
10,09 g l-metil-P-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril 160 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpencióját forrásig melegítjük, a keletkezett oldatot 50-55 °C-ra lehűtjük és 5,22 g trometamint adunk hozzá. A kapott elegyet másfél órán át forraljuk, majd körülbelül 45-50°C-ra hűtjük, aktív szénnel kezeljük és addig keverjük, amíg szobahőmérsékletre hül, majd Hyflo segítségével szűrjük. A kapott oldatot körülbelül 50 ml-re bepároljuk; 40 ml metil-terc-butil-étert adunk hozzá és az elegyet két órán át 1520°C-on keverjük. A kristályos terméket összegyűjtjük, tetrahidrofurán és metil-terc-butil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, 80°C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, így l-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol- propionitril-trometamin 1:1 sót kapunk, amely 163-165°C-on olvad. Kitermelés 93%.
2. példa
13,36 g l-metil-3-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril és 6,06 g trometamin 100 ml etanollal készült szuszpenzióját másfél órán át forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 60°C alatti hőmérsékleten a térfogatát bepárlással körülbelül 45 ml-re csökkentjük. Az oldatot 50-55’C-on tartjuk, 100 ml toluolt adunk hozzá körülbelül félóra alatt, keverés közben, és a kapott elegyet egy óra alatt 15°C-ra hűtjük és 15°C-on körülbelül egy órán át keverjük. A kapott kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és 70-80°C-on nagy vákuumban 24 órán át szárítjuk, így az 1. példa szerinti l-metil-β-οχο-α(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril-trometamin-sót kapunk. Az anyalug szárazra párlásával és a maradék etanol és toluol 1:2 térfogatarányú elegyéből való
HU 199788 Β kristályosításával további terméket kapunk. Kitermelés: 82%.
3. példa
13,85 g l-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrolpropionitril 350 ml etanollal készült szuszpenziójához
6,1 g trometamint adunk. A szuszpenziót addig melegítjük, míg oldatot kapunk, és ezután az oldatot 75 ml térfogatra bepároljuk. A termék kristályosítására az oldatot lehűtjük, a sót összegyűjtjük, etanol/éter eleggyel mossuk és szárítjuk, így az 1. példa szerinti l-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitri
1- trometamin 1:1 sót kapjuk. Kitermelés: 57%.
4. példa
1000 darab, egyenként 250 mg hatóanyagot tar-
| talmazó tabletta előállítása: | |
| l-Metil-P-oxo-a-(fenil-karbamoil)- | |
| -2-pirrol-propionitril-trometamin | 2500,0 g |
| Kolloid kovasav | 20,0 g |
| Mikrokristályos cellulóz | 465,0 g |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 160,0 g |
| Térháló polivinilpirrolidon | 200,0 g |
| Magnézium-sztearát | 35,0 g |
| Tisztított víz | q.s. |
A hatóanyagot, a kovasavat és a hidroxi-propilmetil-cellulózt alkalmas keverőben 20 percig keverjük. Az elegyet megfelelő mennyiségű vízzel granuláljuk. A nyers granulátumot egy malomban megőröljük, 5 mm száltávolságú szitán átengedjük, 35°C-on 6 órán át szárítjuk, majd ismét őröljük, és egy 2 mm száltávolságú szitán engedjük át. A kapott granulátumot, a cellulózt és a polivinilpirrolidont alkalmas keverőben 15 percig keverjük, ezután a magnézium-sztearátot (amelyet előzőleg 30 mm száltávolságú szitán bocsátottuk át) adjuk a keverékhez, és a keverést még körülbelül 5 percig folytatjuk. A kapott granulátumot tablettákká préseljük. Kívánt esetben aztán a tablettákat filmréteggel vonhatjuk be.
5. példa
Akut otxicitás vizsgálata
Öt hím és öt nőstény Sprague-Dawley patkánynak egyetlen ekvimoláris dózist adtunk be minden vegyületből orálisan, szonda segítségével, kukoricakeményítővel készült, 3%-os szuszpenzió formájában.
Az (I) képletü szabad sav, annak trietanol-aminsója és a (II) képletú trometaminsó összehasonlító vizsgálatakor a mortalitás gyakoriságára a következő adatokat kaptuk:
a) 1 -metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril [(I), mólsúly: 267,28]
Dózis Mortalitás
Millimok/kg mg/kg Hím Nőstény
| 10 | 1,2 321 2,4 641 3,6 962 | 0/5 2/5 4/5 | 0/5 2/5 4/5 |
| b) l-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-pro- | |||
| 15 | pionitril- trietanol-amin-só (mólsúly: 416,49) | ||
| Dózis | Mortalitás | ||
| Millimol/kg mg/kg | Hím | Nőstény | |
| 1,2 500 | 0/5 | 0/5 | |
| zu | 2,4 1000 | 2/5 | 3/5 |
| 3,6 1500 | 5/5 | 5/5 |
c) 1 -metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2-pirrol-pro-
| 25 | pionitril- trometamin-só [(II), mólsúly 388,41] | |||
| Millimol/kg | Dózis mg/kg | Mortalitás Hím | Nőstény | |
| 30 | 1,2 | 466 | 0/5 | 0/5 |
| 2,4 | 932 | 0/5 | 0/5 | |
| 3,6 | 1398 | 5/5 | 5/5 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK35 1. Eljárás a (II) képletú 1-metil-p-oxo-a-(fenil-karbamoil)-2- pirrol-propionitril-trometamin-só előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletú vegyületet közömbös oldószer jelenlétében trometaminnal reagáltatjuk.40 2. Eljárás emlősökben a gyulladás és izületi gyulladás, így az arthritis deformans és a csont-izületi gyulladás ellen ható, valamint a neutrofil kemotaxist gátló és a celluláris immunitást fokozó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az45 1. igénypont szerint előállított (II) képletú vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/003413 WO1989005798A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48582A HUT48582A (en) | 1989-06-28 |
| HU199788B true HU199788B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=22202723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886477A HU199788B (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977181A (hu) |
| JP (1) | JPH02502534A (hu) |
| KR (1) | KR890009868A (hu) |
| AT (1) | AT390437B (hu) |
| AU (1) | AU3596889A (hu) |
| DD (1) | DD283375A5 (hu) |
| DE (1) | DE3842250A1 (hu) |
| DK (1) | DK704188A (hu) |
| ES (1) | ES2012578A6 (hu) |
| FI (1) | FI885828A (hu) |
| FR (1) | FR2624856A1 (hu) |
| GB (1) | GB2211187A (hu) |
| HU (1) | HU199788B (hu) |
| IL (1) | IL88654A0 (hu) |
| IT (1) | IT1235336B (hu) |
| LU (1) | LU87406A1 (hu) |
| NL (1) | NL8803092A (hu) |
| NO (1) | NO885576L (hu) |
| PT (1) | PT88104A (hu) |
| WO (1) | WO1989005798A1 (hu) |
| YU (1) | YU227788A (hu) |
| ZA (1) | ZA889355B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005798A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Ciba-Geigy Ag | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
| ES2058024B1 (es) * | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| US5431717A (en) * | 1993-12-03 | 1995-07-11 | Geobiotics, Inc. | Method for rendering refractory sulfide ores more susceptible to biooxidation |
| US7008979B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
| KR100576332B1 (ko) | 2004-07-16 | 2006-05-03 | 강승우 | 신규한 글라이세리드 유도체 및 이를 포함하는 통증완화용조성물 |
| SI2854768T1 (sl) | 2012-05-30 | 2017-08-31 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Farmacevtski sestavki pemetrekseda |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4028772A (en) * | 1971-04-02 | 1973-09-27 | Merck & Co., Inc | Chemical processes |
| GB1398072A (en) * | 1971-06-14 | 1975-06-18 | May & Baker Ltd | Cyclopentane derivatives |
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| ATE14724T1 (de) * | 1979-06-11 | 1985-08-15 | Ciba Geigy Ag | Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, sowie pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten. |
| US4256759A (en) * | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Ciba-Geigy Corporation | Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| US4644010A (en) * | 1982-09-28 | 1987-02-17 | Ciba-Geigy Corporation | Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| WO1989005798A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Ciba-Geigy Ag | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003413 patent/WO1989005798A1/en active Application Filing
- 1987-12-18 US US07/424,297 patent/US4977181A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 JP JP63500815A patent/JPH02502534A/ja active Pending
-
1988
- 1988-07-26 PT PT88104A patent/PT88104A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-12-11 IL IL88654A patent/IL88654A0/xx unknown
- 1988-12-14 LU LU87406A patent/LU87406A1/de unknown
- 1988-12-14 GB GB8829136A patent/GB2211187A/en not_active Withdrawn
- 1988-12-14 ZA ZA889355A patent/ZA889355B/xx unknown
- 1988-12-15 DE DE3842250A patent/DE3842250A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-15 NO NO88885576A patent/NO885576L/no unknown
- 1988-12-15 IT IT8848657A patent/IT1235336B/it active
- 1988-12-16 YU YU02277/88A patent/YU227788A/xx unknown
- 1988-12-16 HU HU886477A patent/HU199788B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AT AT0307488A patent/AT390437B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 FR FR8816638A patent/FR2624856A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-12-16 NL NL8803092A patent/NL8803092A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 DD DD88323311A patent/DD283375A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 FI FI885828A patent/FI885828A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 KR KR1019880016763A patent/KR890009868A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 DK DK704188A patent/DK704188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 ES ES888803830A patent/ES2012578A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-21 AU AU35968/89A patent/AU3596889A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD283375A5 (de) | 1990-10-10 |
| NL8803092A (nl) | 1989-07-17 |
| HUT48582A (en) | 1989-06-28 |
| IL88654A0 (en) | 1989-07-31 |
| LU87406A1 (de) | 1990-02-28 |
| FR2624856A1 (en) | 1989-06-23 |
| AT390437B (de) | 1990-05-10 |
| NO885576D0 (no) | 1988-12-15 |
| DK704188A (da) | 1989-06-19 |
| AU3596889A (en) | 1990-01-11 |
| GB8829136D0 (en) | 1989-01-25 |
| ATA307488A (de) | 1989-10-15 |
| ZA889355B (en) | 1989-10-25 |
| FI885828A0 (fi) | 1988-12-16 |
| DK704188D0 (da) | 1988-12-16 |
| NO885576L (no) | 1989-06-19 |
| DE3842250A1 (de) | 1989-06-29 |
| YU227788A (en) | 1990-08-31 |
| WO1989005798A1 (en) | 1989-06-29 |
| FI885828A (fi) | 1989-06-19 |
| ES2012578A6 (es) | 1990-04-01 |
| US4977181A (en) | 1990-12-11 |
| IT8848657A0 (it) | 1988-12-15 |
| IT1235336B (it) | 1992-06-30 |
| GB2211187A (en) | 1989-06-28 |
| PT88104A (pt) | 1989-09-14 |
| JPH02502534A (ja) | 1990-08-16 |
| KR890009868A (ko) | 1989-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1187505A (en) | 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient | |
| US4424209A (en) | 3,4-Di-isobutyryloxy-N- 3-(4-isobutyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl!-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes | |
| EP0070024A1 (en) | The crystalline anhydrous form of (3S-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| HU199788B (en) | Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| IE52717B1 (en) | Novel indanyl derivatives and their manufacture and use | |
| JPS6259264A (ja) | ５−ピリミジンカルボキサミド、それらの製造法およびそれらからなる医薬組成物 | |
| US3920630A (en) | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation | |
| US3845097A (en) | N-substituted amino acids and novel ester | |
| HU200451B (en) | Process for production of derivatives of 1,2-ditiol-3-tion and medical compositions containing them as active substance | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| EP0059108B1 (en) | Derivatives of dihydroxybenzoic acid | |
| US4503046A (en) | 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| US4560795A (en) | α-Halomethyl derivatives of α-amino acids | |
| US5281622A (en) | Method of treating inflammation and pain with 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones, 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-arylalkylidene cyclopentanones, and derivatives thereof | |
| HU176505B (en) | Process for producing new n-bracket-2-comma above-carboxy-phenyl-bracket closed-4-chloro-antranylic acid derivatives | |
| GB2025416A (en) | Mercaptopyridazinethione antifungal agents | |
| US3862061A (en) | Imidazole derivatives | |
| US3896143A (en) | Substituted pyrazolyl phenylacetic acid derivatives | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPS6310785A (ja) | 新規１，２−ジチオ−ル−３−チオン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 | |
| US4006242A (en) | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis | |
| KR840000912B1 (ko) | 2, 4-디아미노-5-설파모일 벤젠 설폰산의 제조방법 | |
| BE897845A (fr) | B-oxo-x-carbamoyl-pyrrolptropionitriles, procede pour leur preparation preparations pharmaceutiques contenant ces composes ainsi que leur application | |
| US4288454A (en) | Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |