JPS6310785A - 新規１，２−ジチオ−ル−３−チオン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫調節作用を有する新規な１，２−ジチオ
ール−３−千オン化合物、その製造方法およびそれを有
効成分とする新規免疫調節剤に係る。

一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機能してい
る状態ではほとんど影響を与えないが、免疫機能が低下
したときはこれを増強させ、逆に免疫機能亢進状態では
これを低下させ、それぞれ免疫機能の異常を是正し、正
常な状態に戻す作用と理解される。

免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となっているが他
方免疫機能の低下状態も抑制機構の先進が原因たりうる
ので、免疫調節機構の抑制の乱れに対して調節的に作用
し、それを是正する方向に働く作用が免疫調節作用とい
える。

これまでの免疫調節剤（レバミゾール、胸腺ホルモン等
）はそれを用いた治療において多くの副作用が報告され
ている。

たとえばレバミゾールについては吐気、発疹、血液障害
等が報告されており、中でも最も重大な副作用は顆粒球
減少症であり、治療中止により消失する副作用であるが
、長期にわたって核剤を用いる時は白血球数の厳密な追
跡をおこなわねばならない。

この理由から公知の免疫調節剤において通常認められて
いる重篤な副作用を持たない新しい免疫調節剤が強く望
まれている。

近年、種々の原因で抑制された免疫機能を回復させ、先
進した免疫機能を正常に回復し、更に正常な免疫機能の
強化、維持によりウィルス、細菌などの病原寄生体の生
体内感染や増殖に対抗し、またガンの如き生体内異物の
増殖に対しても抵抗を強める免疫調節剤の重要性が著し
く増加しつつある。　− そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リュマチ性関
節炎等の疾患にも通用が望まれる。　本発明者らは、こ
のような目的に使用するための免疫調節剤を種々検索し
た結果、肝疾患治療に広く使用されているリポ酸（チオ
クト酸ＤＬ体）が優れた免疫調節作用を有することを見
出し、発表（日本薬学会、第１０４年金、講演要旨集１
９８４．３９７頁。

山本格）している。

そして、さらに鋭意検討した結果本発明に到達したもの
で一般式（，１’） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル基を置換し
たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
わされる本発明化合物がおどろくべきことに安全性が高
く、かつリポ酸（チオクト酸ＤＬ体）を上回る優れた免
疫調節作用を有することを見出した。

従って本発明の免疫調節剤は慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、腎炎などを含む自己免疫疾患ならび
にその他の即時型および遅延型アレルギー症、あるいは
悪性腫瘍、重症感染症をはじめとする免疫不全症、免疫
低下症などの治療に広く用いることができる。

本発明の免疫調節剤は成人投与量として１回に０．１〜
５００ｍｇであり、１日１回またはそれ以上投与するこ
ともできる。投与方法はたとえば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤などとして経口的に用いられる他、注射剤あ
るいは串刺として投与することができる。

次に本発明化合物を得るための製造方法について説明す
る。

一般式（ｎ） （式中Ｒは前記一般式（１）に於けると同じ）で表され
るシンナムアルデヒド誘導体を有機溶媒、すなわち脂肪
族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコー
ル類、エーテルなどの溶媒、好マシクはヘキサン、トル
エン、メチルアルコールなどの溶媒中、塩基の存在下、
５−メチル−１゜２−ジチオール−３−チオンと縮合す
ることにより製造できる。使用する塩基としてはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウム
メトキシドなどなどのアルカリ金属およびアルカリ土類
金属の低級アルコキシドやトリエチルアミンやＤＢＵな
どの有機塩基が挙げられる。

通常これら塩基は５−メチル−１，２−ジチオール−３
−チオンに対して１当量から１０当量、好ましくは２当
景〜５当量用いられる。

反応温度は一１０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜５０
℃で１時間かきまぜることにより反応は完結し、本発明
化合物を好収率で製造できる。

本発明の方法である脂肪族アルデヒドと５−メチル−１
，２−ジチオール−３−チオンとを縮合させることによ
る一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法は、新規な製
造方法である。

以下に実施例によりさらに具体的に示す゛。原料として
用いた５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンは
Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ　１９６２
年２１８２頁（Ｔｈｕｒｌｌｉｅｒ、　Ａ）に従って製
造した。（参考例）参考例１４．４−ジ（メチルメルカ
プト）−３−ブテン−２−オン 無水ベンゼン５００ｍ１に６０％水素化ナトリウム４０
ｇ　（１，０モル）を懸濁させ、内温が６０℃を超えな
いようにしなからｔ−アミルアルコール８８．２　ｇ　
（１，０モル）を滴下した。

滴下後、還流下に２時間加熱攪拌し、室温で終夜放置し
た。内温を１０℃以下に保ちながら、アセトン２９　ｇ
　（０，５モル）と二硫化炭素３８．１　ｇ　（０，５
モル）混液を滴下した。室温で５時間攪拌した後、水冷
攪拌下にヨウ化メチル１４１．９ｇ（１，０モル）を滴
下した。室温で３時間攪拌した後、終夜放置した。

反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗の後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し得ら
れた残渣にヘキサンを加えて結晶化させ、粗結晶５９．
７　ｇを得た。エタノールから再結晶して、４．４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オンを黄色針
状結晶として得た。

収量５１．９　ｇ　（収率６１．４％）融点６５−６６
．５℃ 参考例２５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオキ
シレン１．３２に三硫化リン１３０ｇ（０，５８モル）
を懸濁させ、還流下に４．４−ジ（メチルメルカプト）
−３−ブテン−２−オン５１．９　ｇ　（０，３２モル
）の２００ｍ　ｌキシレン溶液を滴下した。３０分間還
流下に加熱した後、反応混合物をジエチルエーテル１．
５１中に注ぎ込んだ、不溶物を濾去し、母液を水、次い
で１％水酸化ナトリウム水溶液で洗った。を機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル−１０：１）で精製して、５−メチル−１，２−ジチ
オール−３−千オンを赤色油状物として得た。

収量　２１．９ｇ　（収率４６．０％）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３，δｐｐｌＩ）　　７．０（ＩＨ，Ｓ）　　２．５
４（３Ｂ、Ｓ）物Ｎ１１ｌ） メタノール４０ｍ　ｌに金属マグネシウム６００ｍｇ　
（２４ミリグラム原子）を加え、１時間還流下に加熱し
てマグネシウムを溶解させた。水冷下に桂皮アルデヒド
１．４ｇ（１０ミリモル）、続いて５−メチル−１゜２
−ジチオール−３−チオン１．５６ｇ（１０ミリモル）
をくわえ、同温で１時間攪拌した。析出してきた結晶を
濾取し、酢酸エチル３００ｍ１に加えた。不溶物を濾去
し、母液を水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、ベンゼン−エタノールから再結晶
して５−（４−フェニル−１，３−ブタジェニル）−１
，２−ジチオール−３−チオンを暗赤色結晶として得た
。

収量　０．５３ｇ　（収率１９．２％）融点　１６０−
１６１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆、　　δ−−−　）　　７．３
−７．７　（５Ｈ，ｍ）６．８−７．２８（５Ｈ，ｍ） 以下実施例１と同様に、それぞれ対応する桂皮アルデヒ
ド誘導体（４−クロル桂皮アルデヒド、４−メシキシ桂
皮アルデヒド、４−ジメチルアミノ桂皮アルデヒド、ｐ
−メチル桂皮アルデヒド、０−クロル桂皮アルデヒド、
ｍ−メチル桂皮アルデヒド）と５−メチル−１，２−ジ
チオール−３−チオンを反応させ、次の化合物群を得た
。

形状；赤色結晶、収率、１８．９χ融点；　１４４−１
４５℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐ、　）　　　６
．８０−７．２５（４Ｈ，ｍ）７．３０−７．７９（５
Ｈ，ｍ） 形状；黒色結晶、収率；１３．６　％融点ｉ　１４７−
１４８℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ、δ、、、）　　　　
７．２８−７．６９（４Ｈ，ｌ１１）６．７８−７．１
２（５Ｈ，ｍ）　　３．７９（３Ｈ，ｓ）合物嵐４） 形状；暗緑色結晶、収率；５．３χ融点；　１３３−１
３４℃５−　（４−如二上上工韮ムムＬプＬ乏王三土り
旦」−ジチオール−３−チオン（化合物陰５）形状；暗
緑色結晶、収率；２６．７χ融点；　１４４−１４５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｗｅ−）　　　　２．４４（３
Ｈ，ｓ）６．５０−７．５０（９Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ＋ａＨ＋ｚＳｓ） 計算値（Ｘ）　　Ｃ，６０，８３，Ｈ；４．３８．Ｓ；
３４．７９実測値（χ）　　Ｃｉ　６０．７３．Ｈ；４
．１１．Ｓ；３５．０５５−　（４−（ｏ−クロルフェ
ニル）−１，３−ブタジェニル）−１，３−ジチオール
−３−千オン（化合ｔ！７１Ｎ［Ｌ６）形状；黒赤色結
晶、収率；１１．０χ融点；　１６１−１６２°ＣＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐ−）　　７．８７（ＬＨ，
ｓ）。

６．８４−７．７０（８）１．ｍ） 形状；黒赤色結晶、収率、２３．１！融点１１４３．５
−１４４．５”Ｃ、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δｐ
ｐ−）　　２．３６（３Ｈ，ｓ）。

６．９５−７．５１　（９Ｈ，ｍ） 以下に具体的に本発明化合物の試験例および製剤例を示
す。

試験例 Ａ、マウス牌細胞幼若化反応に対する作用マウス牌細胞
のコンカナバリン Ａ（ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ＋以下、Ｃｏｎ　Ａ）
によって誘起されるＤＮＡ合成に及ぼす本発明化合物の
作用を検討した。

ＢＡＬＢ／Ｃマウス（雌１０週齢）の肺細胞ｌＸｌ０’
個をｃｏｎＡ　２μｇ／ｍ！　　および本発明化合物１
０−６．１０４あるいは１０−’　Ｍと共に１０％牛脂
児血清を含むＲＰＭｌ　１６４０培地中、３７℃、５％
ＣＯ□下で４８時間培養後、３Ｈ−チミジンを添加し更
に１８時間培養した。

培養細胞をハーベスタ−で採取し、液体シンチレーショ
ンカウンターで３Ｈ−チミジンの細胞内取り込み量を測
定した。

結果は表Ｉに示した。表示値は、対照ウェルの取り込み
量をを１００とした時の相対値である。

Ｂ、抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対する抗体産生に
及ぼす本発明化合物の作用を検討した。

ＩＣＲ系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用い、マウス
の尾静脈内に５ＲＢＣ５Ｘ　１０’個を注射し免疫した
。

本発明化合物は免疫日および翌日の２回、０．５χメチ
ルセルロースに懸濁し経口投与した。

免疫３日後にマウスの肺細胞中の抗５ＲＢＣ抗体産生細
胞数（ＰＦＣ数）をＪｅｒｎｅの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ
、　１４０巻。

４０５頁、　１９６３年）で測定した。

結果は表■に示した。表示値は、対照群のＰＦＣ数を１
００とした時の相対値である。

Ｃ，ラット実験的アレルギー性脳を温灸（ＥＡＥ）に対
する作用 代表的な自己免疫疾患モデルのひとつである慢性再発性
のラットＥＡＥをフォイヤー等の方法に従って作製し、
本発明化合物の作用を検討した。

即ち、Ｌｅｗｉｓ系ラット（雌、７週齢、１群８匹）に
凍結乾燥したモルモットをｆＪｉｌＯｍｇとフロイント
の完全アジュバント（Ｈ３７ＲＡ株結核菌２ｍｇを含む
）からなるエマルジョン０．２ｍｌを両側後肢足随に分
割接種した。

本発明化合物は、０．５χメチルセルローズにＱｉした
ものを、接種の７日前から７日後までの間隔日に計８回
皮下投与した。臨床症状は接種５０日後まで観察し、前
記フォイヤー等の方法に準じて０から５点にスコア化し
た。

結果は表■に示した。生存期間中の症状の平均スコアか
ら明らかなように化合物ＮｏｌはラットＥＡＥに対して
優れた抑制作用を示した。

Ｄ、急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検討した。

ｄｄＹ系マウス（雄、７週齢）を１群６匹用い、本発明
化合物を０．５χメチルセルロ一スニ懸ｔｍ　Ｌ　８口
投与した。投与後１４日間の経過を観察し死亡数を調べ
た。化合物阻１を５０Ｏｎ＋ｇ／Ｋｇ投与した場合、死
亡例な（、体重変動への影響なかった。一方、リポ酸（
チオクト酸ＤＬ体）を３００ｍｇ／Ｋｇ投与した場合に
は６匹中１匹が死亡した。

表Ｉ　マウス牌細胞幼若化反応に対する作用実験　薬物
　　　　濃度（Ｍ）　　活性係数（対照χ）表■　抗体
産生増強作用 表■　ラット実験的アレルギー性脳を肺炎に対する作用 平均植土標準偏差　ｐ＜Ｑ、０１ 製剤例（錠剤） ２０ｍｇの活性化合物を含有し、かつ次の組成を有する
錠剤を、通常の技術により調製した。

化合物阻１　　　　　　　２０ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　７８＋ａｇ コンスターチ　　　　　　５０Ｂ ステアリン酸マグネシウム　２ＩＩＩｇ他の本発明化合
物も同様にして錠剤にできた。

特許出願人　三井東圧化学株式会社 手続補正書 昭和６２年０３月０５日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第０１８２９５号 ２、発明の名称 新規１．２−ジチオール−３−チオン誘導体、その製造
方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤− ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号４、補正の
対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 ａ）明細書第４頁第１１行の記載を次の通りに補正する
。

「マチ性関節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化症、
ギラン・バレー症候群等の疾患にも適用が望まれる。　
本」 −〉、 「全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性硬化症な
どの自己免」 Ｃ）明細書第１４頁第４行の記載を次の通りに補正する
。

「多発性硬化症などの自己免疫疾５色モデルである擾」 ｄ）明細書第１２頁第１行及び第４行のそれぞれのｒ−
１，３−Ｊである記載をいづれも次の通りに補正する。

ｒ−１，２−Ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル基を置換し
   たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
   わされる誘導体。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル基を置換し
   たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
   わされる脂肪族アルデヒド化合物をアルコールなどの有
   機溶媒中、塩基存在下５−メチル−１，２−ジチオール
   −３−チオンと縮合することを特徴とする一般式（ I
   ）で表わされる１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
   の製造方法。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル基を置換し
   たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
   わされる化合物を有効成分とする免疫調節剤。