JPH069392A - 免疫調節剤 - Google Patents
免疫調節剤Info
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- JPH069392A JPH069392A JP11997493A JP11997493A JPH069392A JP H069392 A JPH069392 A JP H069392A JP 11997493 A JP11997493 A JP 11997493A JP 11997493 A JP11997493 A JP 11997493A JP H069392 A JPH069392 A JP H069392A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】合成化合物を成分とする免疫調節剤の提供。
【構成】下記一般式（１）
化合物を有効成分とする免疫調節剤。
【効果】この化合物は免疫調節機能の抑制の乱れに対し
て調節的に作用し、それを是正する方向に働く治療に有
効である。
て調節的に作用し、それを是正する方向に働く治療に有
効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫調節作用を有する
１，２−ジチオール−３−チオン化合物を有効成分とす
る新規免疫調節剤に関する。
１，２−ジチオール−３−チオン化合物を有効成分とす
る新規免疫調節剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正
常に機能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に免疫機
能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ免疫機能の異
常を是正し、正常な状態に戻す作用と理解される。免疫
機能亢進も抑制機構の低下が原因となっているが他方免
疫機能の低下状態も抑制機構の亢進が原因たりうるの
で、免疫調節機能の抑制の乱れに対して調節的に作用
し、それを是正する方向に働く作用が免疫調節作用とい
える。
常に機能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に免疫機
能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ免疫機能の異
常を是正し、正常な状態に戻す作用と理解される。免疫
機能亢進も抑制機構の低下が原因となっているが他方免
疫機能の低下状態も抑制機構の亢進が原因たりうるの
で、免疫調節機能の抑制の乱れに対して調節的に作用
し、それを是正する方向に働く作用が免疫調節作用とい
える。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これまでの免疫調節剤
としてはレバミゾール、胸腺ホルモン等が知られてお
り、それらを用いた治療において多くの副作用が報告さ
れている。例えば、レバミゾールについては吐気、発
疹、血液障害等が報告されており、中でも重大な副作用
は顆粒球減少症であるが、この副作用は投薬中止により
消失するのであるが、該剤を長期にわたって投薬する時
は白血球数の厳密な追跡をおこなわねばならない。この
理由から公知の免疫調節剤において通常認められている
重篤な副作用を持たない新しい免疫調節剤が強く望まれ
ている。
としてはレバミゾール、胸腺ホルモン等が知られてお
り、それらを用いた治療において多くの副作用が報告さ
れている。例えば、レバミゾールについては吐気、発
疹、血液障害等が報告されており、中でも重大な副作用
は顆粒球減少症であるが、この副作用は投薬中止により
消失するのであるが、該剤を長期にわたって投薬する時
は白血球数の厳密な追跡をおこなわねばならない。この
理由から公知の免疫調節剤において通常認められている
重篤な副作用を持たない新しい免疫調節剤が強く望まれ
ている。
【０００４】近年、種々の原因で抑制された免疫機能を
回復させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正常
な免疫機能の強化、維持によりウィルス、細菌などの病
原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、またガンの如き
生体内異物の増殖に対しても抵抗を強める免疫調節剤の
重要性が著しく増加しつつある。そしてこのような薬剤
は各種アレルギー、リウマチ性関節炎、糖尿病、免疫不
全症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群等の患者に
も適用が望まれる。
回復させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正常
な免疫機能の強化、維持によりウィルス、細菌などの病
原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、またガンの如き
生体内異物の増殖に対しても抵抗を強める免疫調節剤の
重要性が著しく増加しつつある。そしてこのような薬剤
は各種アレルギー、リウマチ性関節炎、糖尿病、免疫不
全症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群等の患者に
も適用が望まれる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な目的に使用するための免疫調節剤を種々検索した結
果、肝疾患治療に広く使用されているリポ酸（チオクト
酸dl体）が優れた免疫調節作用を有することを見出し
（山本格、日本薬学会、第１０４年会、講演要旨集３９
７頁（１９８４））、さらに鋭意検討し、ジチオール化
合物の特定のものを有効成分としたときに免疫調節に優
れた作用を有することを見出し、本発明に到達した。す
なわち、本発明は下記一般式（Ｉ）（化２）で表わされ
る化合物またはその塩を有効成分とする免疫調節剤であ
る。
な目的に使用するための免疫調節剤を種々検索した結
果、肝疾患治療に広く使用されているリポ酸（チオクト
酸dl体）が優れた免疫調節作用を有することを見出し
（山本格、日本薬学会、第１０４年会、講演要旨集３９
７頁（１９８４））、さらに鋭意検討し、ジチオール化
合物の特定のものを有効成分としたときに免疫調節に優
れた作用を有することを見出し、本発明に到達した。す
なわち、本発明は下記一般式（Ｉ）（化２）で表わされ
る化合物またはその塩を有効成分とする免疫調節剤であ
る。
【０００６】
【化２】 式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはフェニル基を表わし、Ｒ2 は下記（ａ）、（ｂ）
または（ｃ）を表わす。 （ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルキル基で置換されたあるいは置換され
ていないアミノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シア
ノ基もしくは水酸基により置換された、フェニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基ま
たはピラジニル基、 （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3 ここにＲ3 はハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を表わす。
またはフェニル基を表わし、Ｒ2 は下記（ａ）、（ｂ）
または（ｃ）を表わす。 （ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルキル基で置換されたあるいは置換され
ていないアミノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シア
ノ基もしくは水酸基により置換された、フェニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基ま
たはピラジニル基、 （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3 ここにＲ3 はハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を表わす。
【０００７】本発明の免疫調節剤は前記一般式（Ｉ）で
表わされる化合物（以下本化合物という）を有効成分と
する。その置換基Ｒ1 としては、水素原子、塩素原子、
フッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
アミル基、ｉ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｎ−ヘキ
シル基等の低級アルキル基あるいはフェニル基が挙げら
れる。また、置換基Ｒ2 としては、（ａ）上記の低級ア
ルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、上記の低級アルキル
基、上記の低級アルキル基により置換されたあるいは置
換されないアミノ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基
等の低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、または
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3 （Ｒ3 は上記のハロゲン原
子、上記の低級アルキル基、ニトロ基、上記の低級アル
コキシ基、シアノ基もしくは水酸基により置換された、
フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基ま
たはピラジニル基を表わす）が挙げられる。
表わされる化合物（以下本化合物という）を有効成分と
する。その置換基Ｒ1 としては、水素原子、塩素原子、
フッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
アミル基、ｉ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｎ−ヘキ
シル基等の低級アルキル基あるいはフェニル基が挙げら
れる。また、置換基Ｒ2 としては、（ａ）上記の低級ア
ルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、上記の低級アルキル
基、上記の低級アルキル基により置換されたあるいは置
換されないアミノ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基
等の低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、または
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3 （Ｒ3 は上記のハロゲン原
子、上記の低級アルキル基、ニトロ基、上記の低級アル
コキシ基、シアノ基もしくは水酸基により置換された、
フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基ま
たはピラジニル基を表わす）が挙げられる。
【０００８】本発明の免疫調節剤は慢性関節リウマチ、
全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性硬化症など
の自己免疫疾患ならびにその他の即時型および遅延型ア
レルギー症、あるいは悪性腫瘍、重症感染症をはじめと
する免疫不全症、免疫低下症などの治療に広く用いるこ
とができる。本発明の免疫調節剤の成人投与量は上記化
合物として１回あたり０．１〜５００ｍｇであり、１日
１回またはそれ以上投与することもできる。投与方法は
たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経
口的に用いられる他、注射剤あるいは坐剤として投与す
ることもできる。
全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性硬化症など
の自己免疫疾患ならびにその他の即時型および遅延型ア
レルギー症、あるいは悪性腫瘍、重症感染症をはじめと
する免疫不全症、免疫低下症などの治療に広く用いるこ
とができる。本発明の免疫調節剤の成人投与量は上記化
合物として１回あたり０．１〜５００ｍｇであり、１日
１回またはそれ以上投与することもできる。投与方法は
たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経
口的に用いられる他、注射剤あるいは坐剤として投与す
ることもできる。
【０００９】
【実施例】以下、実施例により説明する。原料として用
いた５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンは B
ull. Soc.Chem. France １９６２年、２１８２頁（ Thu
rllier, A ）に従って製造した。 参考例１４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オ
ン 無水ベンゼン５００ｍｌに６０％水素化ナトリウム４０
ｇ（１．０モル）を懸濁し、内温が６０℃を超えないよ
うにしながらｔｅｒｔ−アミルアルコール８８．２ｇ
（１．０モル）を滴下し、還流下に２時間加熱撹拌した
のち、室温で終夜放置した。次いで、内温を１０℃以下
に保ちながら、アセトン２９ｇ（０．５モル）と二硫化
炭素３８．１ｇ（０．５モル）混液を滴下し、室温で５
時間撹拌した後、氷冷撹拌下にヨウ化メチル１４１．９
ｇ（１．０モル）を滴下した。その後室温で３時間撹拌
した後、終夜放置した。反応混合物に水を加え、有機層
を分液して水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて
結晶化させ、粗結晶５９．７ｇを得た。エタノールから
再結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブ
テン−２−オンを黄色針状結晶として得た。 収量 ５１．９ｇ（収率６１．４％） 融点 ６５〜６６．５℃
いた５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンは B
ull. Soc.Chem. France １９６２年、２１８２頁（ Thu
rllier, A ）に従って製造した。 参考例１４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オ
ン 無水ベンゼン５００ｍｌに６０％水素化ナトリウム４０
ｇ（１．０モル）を懸濁し、内温が６０℃を超えないよ
うにしながらｔｅｒｔ−アミルアルコール８８．２ｇ
（１．０モル）を滴下し、還流下に２時間加熱撹拌した
のち、室温で終夜放置した。次いで、内温を１０℃以下
に保ちながら、アセトン２９ｇ（０．５モル）と二硫化
炭素３８．１ｇ（０．５モル）混液を滴下し、室温で５
時間撹拌した後、氷冷撹拌下にヨウ化メチル１４１．９
ｇ（１．０モル）を滴下した。その後室温で３時間撹拌
した後、終夜放置した。反応混合物に水を加え、有機層
を分液して水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて
結晶化させ、粗結晶５９．７ｇを得た。エタノールから
再結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブ
テン−２−オンを黄色針状結晶として得た。 収量 ５１．９ｇ（収率６１．４％） 融点 ６５〜６６．５℃
【００１０】参考例２３−メチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブ
テン−２−オン 無水ベンゼン７００ｍｌに６０％水素化ナトリウム２０
ｇ（０．５モル）を加え、６０℃に加熱し、かきまぜな
がらｔｅｒｔ−アミルアルコール４４．１ｇ（０．５モ
ル）を滴下した。滴下後４時間６０℃でかきまぜた。こ
れに二硫化炭素１９ｇ（０．２５モル）およびメチルエ
チルケトン１８ｇ（０．２５モル）の混合溶液を上記反
応溶液に温度１０℃以下に保ちながら滴下した。滴下後
室温で４時間かきまぜ、ついで沃化メチル７１ｇ（０．
５モル）を氷冷下滴下後、室温で４時間かきまぜた。不
溶物を濾去し、母液を水洗し無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）により精製し黄色油状物を得た。 収量 ３１．４ｇ（収率７１％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.10( 3H, s）、 2.30( 3H, s ) 、 2.34( 3H, s )
、 2.38( 3H, s )
テン−２−オン 無水ベンゼン７００ｍｌに６０％水素化ナトリウム２０
ｇ（０．５モル）を加え、６０℃に加熱し、かきまぜな
がらｔｅｒｔ−アミルアルコール４４．１ｇ（０．５モ
ル）を滴下した。滴下後４時間６０℃でかきまぜた。こ
れに二硫化炭素１９ｇ（０．２５モル）およびメチルエ
チルケトン１８ｇ（０．２５モル）の混合溶液を上記反
応溶液に温度１０℃以下に保ちながら滴下した。滴下後
室温で４時間かきまぜ、ついで沃化メチル７１ｇ（０．
５モル）を氷冷下滴下後、室温で４時間かきまぜた。不
溶物を濾去し、母液を水洗し無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）により精製し黄色油状物を得た。 収量 ３１．４ｇ（収率７１％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.10( 3H, s）、 2.30( 3H, s ) 、 2.34( 3H, s )
、 2.38( 3H, s )
【００１１】参考例３３−エチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブ
テン−２−オン アセトンに代えてメチルプロピルケトンを用い、反応の
スケールをメチルプロピルケトンの使用量として１０．
８ｇ（０．１３モル）とする他は参考例１と同様にして
表題化合物を黄色油状物として得た。 収量 １７．６ｇ（収率７４％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 1.04( 3H, t )、 2.28( 3H, s )、 2.32( 3H, s )、 2.
38( 3H, s )、2.62( 3H, q )
テン−２−オン アセトンに代えてメチルプロピルケトンを用い、反応の
スケールをメチルプロピルケトンの使用量として１０．
８ｇ（０．１３モル）とする他は参考例１と同様にして
表題化合物を黄色油状物として得た。 収量 １７．６ｇ（収率７４％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 1.04( 3H, t )、 2.28( 3H, s )、 2.32( 3H, s )、 2.
38( 3H, s )、2.62( 3H, q )
【００１２】合成例１５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン（化合物
No.1） キシレン１．３Ｌに五硫化リン１３０ｇ（０．５８モ
ル）を懸濁させ、還流下に参考例１で製造した４，４−
ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン５１．
９ｇ（０．３２モル）の２００ｍｌキシレン溶液を滴下
した。３０分間還流下に加熱した後、反応混合物をジエ
チルエーテル１．５Ｌ中に注ぎ込んだ。不溶物を濾去
し、母液を水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗
った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、
５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンを赤色油
状物として得た。 収量 ２１．９ｇ（収率４６．０％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 7.0( 1H, s ) 、 2.54( 3H, s )
No.1） キシレン１．３Ｌに五硫化リン１３０ｇ（０．５８モ
ル）を懸濁させ、還流下に参考例１で製造した４，４−
ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン５１．
９ｇ（０．３２モル）の２００ｍｌキシレン溶液を滴下
した。３０分間還流下に加熱した後、反応混合物をジエ
チルエーテル１．５Ｌ中に注ぎ込んだ。不溶物を濾去
し、母液を水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗
った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、
５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンを赤色油
状物として得た。 収量 ２１．９ｇ（収率４６．０％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 7.0( 1H, s ) 、 2.54( 3H, s )
【００１３】合成例２４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−チオン
（化合物No.2） 参考例２で製造した３−メチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン３１ｇ（０．１８モ
ル）をキシレン１００ｍｌに溶解し、五硫化リン６５ｇ
（０．３モル）を懸濁したキシレン７００ｍｌの還流液
に３０分を要して滴下した。滴下後３０分間還流した
後、室温に冷却し、エチルエーテル７００ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。母液を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。溶媒を留去後粗結晶１７ｇを得
た。酢酸エチルより再結晶し、橙色結晶を得た。 収量 ９．７ｇ（収率３５％） 融点 ９５．５〜９７℃
（化合物No.2） 参考例２で製造した３−メチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン３１ｇ（０．１８モ
ル）をキシレン１００ｍｌに溶解し、五硫化リン６５ｇ
（０．３モル）を懸濁したキシレン７００ｍｌの還流液
に３０分を要して滴下した。滴下後３０分間還流した
後、室温に冷却し、エチルエーテル７００ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。母液を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。溶媒を留去後粗結晶１７ｇを得
た。酢酸エチルより再結晶し、橙色結晶を得た。 収量 ９．７ｇ（収率３５％） 融点 ９５．５〜９７℃
【００１４】合成例３４−メチル−５−メチル−１，２−ジチオール−３−チ
オン（化合物No.3） 参考例３で製造した３−エチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン１７ｇ（９０モル）
を用い合成例１と同様の処理を行い、黒色油状物として
表題化合物を得た。 収量 ６．８ｇ（収率４３％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 1.05( 3H, t )、 2.52( 3H, s )、2.68( 2H, q )
オン（化合物No.3） 参考例３で製造した３−エチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン１７ｇ（９０モル）
を用い合成例１と同様の処理を行い、黒色油状物として
表題化合物を得た。 収量 ６．８ｇ（収率４３％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 1.05( 3H, t )、 2.52( 3H, s )、2.68( 2H, q )
【００１５】合成例４５−メチル−４−フェニル−１，２−ジチオール−３−
チオン（化合物No.4） １）３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−
３−ブテン−２−オン無水ベンゼン１５０ｍｌに６０％
水素化ナトリウム６．６ｇ（０．１７モル）を懸濁し、
内温６０℃に保ちながらｔｅｒｔ−アミルアルコール１
８ｍｌ（０．１７モル）を撹拌しながら滴下した。滴下
後３時間還流した後、氷冷し、内温１０℃以下で二硫化
炭素６．７ｇ（８２ミリモル）、フェニルアセトン１１
ｇ（８２ミリモル）の混液を滴下した。滴下後室温で５
時間かきまぜた後、氷冷下沃化メチル２４．１ｇ（０．
１７モル）を滴下した。室温で３時間かきまぜた後、反
応液に水２００ｍｌ、酢酸エチル４００ｍｌを加えて、
目的物を有機層に抽出し、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、目的物を黄色油状として得た。 収量 １３．２ｇ（収率６７．６％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.20( 3H, s )、 2.26( 3H, s )、2.44( 3H, s ) 、7.3
8( 5H, bs )
チオン（化合物No.4） １）３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−
３−ブテン−２−オン無水ベンゼン１５０ｍｌに６０％
水素化ナトリウム６．６ｇ（０．１７モル）を懸濁し、
内温６０℃に保ちながらｔｅｒｔ−アミルアルコール１
８ｍｌ（０．１７モル）を撹拌しながら滴下した。滴下
後３時間還流した後、氷冷し、内温１０℃以下で二硫化
炭素６．７ｇ（８２ミリモル）、フェニルアセトン１１
ｇ（８２ミリモル）の混液を滴下した。滴下後室温で５
時間かきまぜた後、氷冷下沃化メチル２４．１ｇ（０．
１７モル）を滴下した。室温で３時間かきまぜた後、反
応液に水２００ｍｌ、酢酸エチル４００ｍｌを加えて、
目的物を有機層に抽出し、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、目的物を黄色油状として得た。 収量 １３．２ｇ（収率６７．６％） ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.20( 3H, s )、 2.26( 3H, s )、2.44( 3H, s ) 、7.3
8( 5H, bs )
【００１６】２）５−メチル−４−フェニル−１，２−
ジチオール−３−チオン ３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−
ブテン−２−オン１３．１ｇ（５５ミリモル）を用いて
合成例１と同様に処理し、表題化合物を橙色結晶として
得た。 収量 ６．０ｇ（収率４８．３％） 融点 ８５〜８６℃ ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.40( 3H, s )、 7.10 〜7.30( 2H, m ) 、7.40〜7.60
( 3H, m )
ジチオール−３−チオン ３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−
ブテン−２−オン１３．１ｇ（５５ミリモル）を用いて
合成例１と同様に処理し、表題化合物を橙色結晶として
得た。 収量 ６．０ｇ（収率４８．３％） 融点 ８５〜８６℃ ＮＭＲ（CDCl3,δppm ） 2.40( 3H, s )、 7.10 〜7.30( 2H, m ) 、7.40〜7.60
( 3H, m )
【００１７】合成例５５−〔２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕−１，
２−ジチオール−３ −チオン（化合物No.5） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン０．４０
ｇ（２．７ミリモル）とｐ−メトキシベンズアルデヒド
０．４０ｇ（２．９ミリモル）をメタノール６ｍｌに溶
解させ、ピペリジン０．０５ｍｌを加え、還流下に５時
間加熱撹拌した。放冷後、析出してきた粗結晶を濾取
し、ベンゼン−エタノールから再結晶して目的物を赤色
結晶として得た。 収量 ０．１８ｇ（収率２５．０％） 融点 １２９〜１３１℃ ＮＭＲ（DMSO−d6, δppm ） 7.64( 2H, d )、 7.16 〜7.52( 3H, m ) 、6.94( 2H, d
) 、3.79( 3H, s,-OCH3 ）
２−ジチオール−３ −チオン（化合物No.5） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン０．４０
ｇ（２．７ミリモル）とｐ−メトキシベンズアルデヒド
０．４０ｇ（２．９ミリモル）をメタノール６ｍｌに溶
解させ、ピペリジン０．０５ｍｌを加え、還流下に５時
間加熱撹拌した。放冷後、析出してきた粗結晶を濾取
し、ベンゼン−エタノールから再結晶して目的物を赤色
結晶として得た。 収量 ０．１８ｇ（収率２５．０％） 融点 １２９〜１３１℃ ＮＭＲ（DMSO−d6, δppm ） 7.64( 2H, d )、 7.16 〜7.52( 3H, m ) 、6.94( 2H, d
) 、3.79( 3H, s,-OCH3 ）
【００１８】合成例６５−〔２−（４−クロルフェニル）エテニル〕−１，２
−ジチオール−３ −チオン（化合物No.6） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン０．４０
ｇ（２．７ミリモル）とｐ−クロルベンズアルデヒド
０．４０ｇ（２．８ミリモル）をメタノール６ｍｌに溶
解させ、ピペリジン０．０５ｍｌを加えて還流下に５時
間加熱撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ベン
ゼン−エタノールから再結晶して目的物を赤色結晶とし
て得た。 収量 ０．２８ｇ（収率３８．３％） 融点 １５６〜１５７℃ ＮＭＲ（DMSO−d6, δppm ） 7.75( 2H, d )、 7.58 〜7.67( 3H, m ) 、7.52( 2H,
d)
−ジチオール−３ −チオン（化合物No.6） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン０．４０
ｇ（２．７ミリモル）とｐ−クロルベンズアルデヒド
０．４０ｇ（２．８ミリモル）をメタノール６ｍｌに溶
解させ、ピペリジン０．０５ｍｌを加えて還流下に５時
間加熱撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ベン
ゼン−エタノールから再結晶して目的物を赤色結晶とし
て得た。 収量 ０．２８ｇ（収率３８．３％） 融点 １５６〜１５７℃ ＮＭＲ（DMSO−d6, δppm ） 7.75( 2H, d )、 7.58 〜7.67( 3H, m ) 、7.52( 2H,
d)
【００１９】合成例７５−〔２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕−４−
メチル−１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
7） ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−チオン
０．８ｇ（５ミリモル）をエチルアルコール４０ｍｌに
溶解し、これらパラメトキシベンズアルデヒド０．７ｇ
（５ミリモル）およびピペリジン８０ｍｇを加え、８時
間還流した。室温に放冷後、赤色結晶を得た。ベンゼン
−エチルアルコール混液から再結晶し、黒色板状晶を得
た。 収量 ０．５８ｇ（収率４１％）
メチル−１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
7） ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−チオン
０．８ｇ（５ミリモル）をエチルアルコール４０ｍｌに
溶解し、これらパラメトキシベンズアルデヒド０．７ｇ
（５ミリモル）およびピペリジン８０ｍｇを加え、８時
間還流した。室温に放冷後、赤色結晶を得た。ベンゼン
−エチルアルコール混液から再結晶し、黒色板状晶を得
た。 収量 ０．５８ｇ（収率４１％）
【００２０】合成例８４−フェニル−５−〔２−（２−フリル）エテニル〕−
１，２−ジチオール−３− チオン（化合物No.8） エチルアルコール３０ｍｌに５−メチル−４−フェニル
−１，２−ジチオール−３−チオン１．９ｇ（８．５ミ
リモル）、フルフラール０．９ｇ（９．４ミリモル）お
よびピペリジン０．１ｇを加え、１０時間還流した。室
温に放冷後、粗結晶を得た。ベンゼン−エチルアルコー
ルにより再結晶し、目的化合物を得た。 収量 １．３ｇ（収率５０．４％） 融点 １６９〜１７０℃ ＮＭＲ（ CDCl3−d6, δppm ） 6.36〜6.56( 2H, m ) 、6.64( 1H, α) 、7.08〜7.60(
7H, m )
１，２−ジチオール−３− チオン（化合物No.8） エチルアルコール３０ｍｌに５−メチル−４−フェニル
−１，２−ジチオール−３−チオン１．９ｇ（８．５ミ
リモル）、フルフラール０．９ｇ（９．４ミリモル）お
よびピペリジン０．１ｇを加え、１０時間還流した。室
温に放冷後、粗結晶を得た。ベンゼン−エチルアルコー
ルにより再結晶し、目的化合物を得た。 収量 １．３ｇ（収率５０．４％） 融点 １６９〜１７０℃ ＮＭＲ（ CDCl3−d6, δppm ） 6.36〜6.56( 2H, m ) 、6.64( 1H, α) 、7.08〜7.60(
7H, m )
【００２１】以下同様に５−メチル−１，２−ジチオー
ル−３−チオンまたは４，５−ジメチル−１，２−ジチ
オール−３−チオンを出発原料として、対応する置換ベ
ンズアルデヒドとメタノール中、ピペリジン存在下加熱
還流することにより化合物No.12〜28の化合物を合成し
た。物性値は表−３（表３〜表５）にまとめて示した。
ル−３−チオンまたは４，５−ジメチル−１，２−ジチ
オール−３−チオンを出発原料として、対応する置換ベ
ンズアルデヒドとメタノール中、ピペリジン存在下加熱
還流することにより化合物No.12〜28の化合物を合成し
た。物性値は表−３（表３〜表５）にまとめて示した。
【００２２】また、５−（４−メトキシフェニル）−
１，２−ジチオール−３−チオン（アネトールトリチオ
ン）（化合物No.9） ５−フェニル−１，２−ジチオール−３−チオン（化合
物No.10 ）５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジチオ
ール−３−チオン（化合物No.11） は公知の方法、例えば J. Am. Chem. Soc １９６２年
２９４１頁（ Erwin・k)に従って製造した。
１，２−ジチオール−３−チオン（アネトールトリチオ
ン）（化合物No.9） ５−フェニル−１，２−ジチオール−３−チオン（化合
物No.10 ）５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジチオ
ール−３−チオン（化合物No.11） は公知の方法、例えば J. Am. Chem. Soc １９６２年
２９４１頁（ Erwin・k)に従って製造した。
【００２３】実施例１ Ａ．マウス脾細胞幼若化反応に対する作用 マウス脾細胞のコンカナバリンＡ（ Concanavalin Ａ、
以下、Con Ａ）によって誘起されるＤＮＡ合成に及ぼす
本化合物の作用を検討した。BALB／C マウス（雌１０週
齢）の脾細胞１×１０5 個を Con A 2μｇ／ｍｌおよび
本化合物１０-6、１０-3あるいは１０-4Ｍと共に１０％
牛胎児血清を含むRPMI １６４０培地中、３７℃、５％
ＣＯ2 下で４８時間培養後、3-Ｈチミジンを添加し更に
１８時間培養した。培養細胞をハーベスターで採取し、
液体シンチレーションカウンターで3-Ｈチミジンの細胞
内取り込み量を測定した。結果は表−１（表１）に示し
た。表示値は対照ウエルの取り込み量を１００とした時
の相対値である。
以下、Con Ａ）によって誘起されるＤＮＡ合成に及ぼす
本化合物の作用を検討した。BALB／C マウス（雌１０週
齢）の脾細胞１×１０5 個を Con A 2μｇ／ｍｌおよび
本化合物１０-6、１０-3あるいは１０-4Ｍと共に１０％
牛胎児血清を含むRPMI １６４０培地中、３７℃、５％
ＣＯ2 下で４８時間培養後、3-Ｈチミジンを添加し更に
１８時間培養した。培養細胞をハーベスターで採取し、
液体シンチレーションカウンターで3-Ｈチミジンの細胞
内取り込み量を測定した。結果は表−１（表１）に示し
た。表示値は対照ウエルの取り込み量を１００とした時
の相対値である。
【００２４】Ｂ．抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対する抗体産生に
及ぼす本化合物の作用を検討した。ＩＣＲ系マウス
（雌、７週齢）を１群４匹用い、マウスの尾静脈内にＳ
ＲＢＣ５×１０7 個を注射し免疫した。本化合物は免疫
日および翌日の２回、０．５％メチルセルロースに懸濁
し経口投与した。免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗Ｓ
ＲＢＣ抗体産生細胞数（ＰＦＣ数）をＪerneの方法（ S
cience, １４０巻，４０５頁，１９６３年）で測定し
た。結果は表−２（表２）に示した。表示値は対照群の
ＰＦＣ数を１００とした時の相対値である。
及ぼす本化合物の作用を検討した。ＩＣＲ系マウス
（雌、７週齢）を１群４匹用い、マウスの尾静脈内にＳ
ＲＢＣ５×１０7 個を注射し免疫した。本化合物は免疫
日および翌日の２回、０．５％メチルセルロースに懸濁
し経口投与した。免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗Ｓ
ＲＢＣ抗体産生細胞数（ＰＦＣ数）をＪerneの方法（ S
cience, １４０巻，４０５頁，１９６３年）で測定し
た。結果は表−２（表２）に示した。表示値は対照群の
ＰＦＣ数を１００とした時の相対値である。
【００２５】Ｃ．急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検討した。ｄ
ｄＹ系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用い、本化合物
を０．５％メチルセルロースに懸濁し経口投与した。投
与後１４日間の経過を観察し、死亡数を調べた。化合物
No.6を使用した場合、５００ｍｇ／ｋｇ投与で死亡例は
なく、更に体重変動への影響も認められなかった。一
方、リポ酸は５００ｍｇ／ｋｇ投与で４匹中３匹が死亡
した。
ｄＹ系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用い、本化合物
を０．５％メチルセルロースに懸濁し経口投与した。投
与後１４日間の経過を観察し、死亡数を調べた。化合物
No.6を使用した場合、５００ｍｇ／ｋｇ投与で死亡例は
なく、更に体重変動への影響も認められなかった。一
方、リポ酸は５００ｍｇ／ｋｇ投与で４匹中３匹が死亡
した。
【００２６】Ｄ．製剤例 ２０ｍｇの活性化合物を含有し、かつ次の組成を有する
錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.3 ２０ｍｇ 乳糖 ７８ｍｇ コンスターチ ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 他の本化合物も同様にして製剤化できる。
錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.3 ２０ｍｇ 乳糖 ７８ｍｇ コンスターチ ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 他の本化合物も同様にして製剤化できる。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】表−３
【００３０】
【表４】表−３の続き１
【００３１】
【表５】表−３の続き２
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）（化１）で表わされる
化合物を有効成分とする免疫調節剤。 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはフェニル基を表わし、Ｒ2 は下記（ａ）、（ｂ）
または（ｃ）を表わす。 （ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルキル基で置換されたあるいは置換され
ていないアミノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シア
ノ基もしくは水酸基により置換された、フェニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基ま
たはピラジニル基、 （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3 ここにＲ3 はハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を表わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5119974A JPH0816059B2 (ja) | 1993-05-21 | 1993-05-21 | 免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5119974A JPH0816059B2 (ja) | 1993-05-21 | 1993-05-21 | 免疫調節剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15018288A Division JPH01319478A (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | 免疫調節作用を有する化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069392A true JPH069392A (ja) | 1994-01-18 |
| JPH0816059B2 JPH0816059B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=14774806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5119974A Expired - Lifetime JPH0816059B2 (ja) | 1993-05-21 | 1993-05-21 | 免疫調節剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0816059B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026909A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
| WO2002057219A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Welichem Biotech Inc. | Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases |
| US6703575B1 (en) | 1997-12-26 | 2004-03-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Arc-extinguishing system for a contact switching apparatus |
| US7012148B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-03-14 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
| CN100412067C (zh) * | 2006-11-06 | 2008-08-20 | 东华大学 | 手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法 |
| JP2017222697A (ja) * | 2009-03-03 | 2017-12-21 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | 殺菌・殺カビ性ピラゾール |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6310785A (ja) * | 1986-03-05 | 1988-01-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規１，２−ジチオ−ル−３−チオン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
-
1993
- 1993-05-21 JP JP5119974A patent/JPH0816059B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6310785A (ja) * | 1986-03-05 | 1988-01-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規１，２−ジチオ−ル−３−チオン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6703575B1 (en) | 1997-12-26 | 2004-03-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Arc-extinguishing system for a contact switching apparatus |
| WO2002026909A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
| WO2002057219A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Welichem Biotech Inc. | Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases |
| KR100836207B1 (ko) * | 2001-01-18 | 2008-06-09 | 웰리켐 바이오 테크 인크. | 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체 |
| US7012148B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-03-14 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for thionation during chemical synthesis reactions |
| CN100412067C (zh) * | 2006-11-06 | 2008-08-20 | 东华大学 | 手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法 |
| JP2017222697A (ja) * | 2009-03-03 | 2017-12-21 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | 殺菌・殺カビ性ピラゾール |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0816059B2 (ja) | 1996-02-21 |
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