JPH01319478A

JPH01319478A - 免疫調節作用を有する化合物

Info

Publication number: JPH01319478A
Application number: JP15018288A
Authority: JP
Inventors: Itaru Yamamoto; 格山本; Akira Matsubara; 松原　章; Osamu Mizuno; 理水野; Kanji Tomitani; 富谷　完治
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1989-12-25
Also published as: JPH0584317B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、免疫調節作用を有する１、２−ジチオール−
３−チオン化合物を有効成分とする新規免疫調節剤に関
する。

（従来の技術〕一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機能してい
る状態ではほとんど影響を与えないが、免疫機能が低下
したときはこれを増強させ、逆に免疫機能元進状態では
これを低下させ、それぞれ免疫機能の異常を是正し、正
常な状態に戻す作用と理解される。

免疫ｉ能亢進も抑制機構の低下が原因となっているが他
方免疫ｉ能の低下状態も抑制機構の冗進が原因たりうる
ので、免疫調ｖＪ機構の抑制の乱れに対して調節的に作
用し、それを是正する方向に働く作用が免疫調節作用と
いえる。

〔発明が解決しようとする課題〕

これまでの免疫調節剤としてはレバミゾール、胸腺ホル
モン等が知られており、それらを用いた治療において多
くの副作用が報告されている。

例えば、レバミゾールについては吐気、発疹、血液障害
等が報告されており、中でも重大な副作用は顆粒球減少
症であるが、この副作用は投薬中止により消失するので
あるが、核剤を長期にわたって投薬する時は白血球数の
厳密な追跡をおこなわねばならない。

この理由から公知の免疫調節剤において通常認められて
いる重篤な副作用を持たない新しい免疫調節剤が強く望
まれている。

近年、種・νの原因で抑制された免疫機能を回復させ、
先進した免疫機能を正常に回復し、更に正常な免疫機能
の強化、維持によりウィルス、細菌などの病原寄生体の
生体内感染や増殖に対抗し、またガンの如き生体内異物
の増殖に対しても抵抗を強める免疫調節剤の重要性が著
しく増加しつつある。

そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リウマチ性関
節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化症、ギラン・バ
レー症候群等の疾患にも適用が望まれる。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、このような目的に使用するための免疫調
節剤を種々検索した結果、肝疾患治療に広く使用されて
いるリボ酸（チオクト酸准体）が優れた免疫ｉＷ４　Ｊ
ｉｆｆ作用を有することを見出しく山木格、日本薬学会
、第１０４年金、講演要旨集３９７頁（１９８４））、
さらに鋭意検討し、ジチオール化合物の特定のものを有
効成分としたときに免疫調節に優れた作用を有すること
を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は下記−形式（１）で表わされる化合
物を有効成分とする免疫調節剤である。

式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはフェニル基を表わし、Ｒ１は下記（ａ）、（ｂ）
または（Ｃ）を表わす。

（ａ）　　イ氏級アルキル（ｂ）　　ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキ
ル基で置換されたあるいは置換されていないアミノ基、
ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基
により置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基
、ピリジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、（Ｃ）　　−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　−　Ｒ。

ここにＲｆｆはハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、シアン基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を表わす。

本発明の免疫調節剤は前記−形式（１）で表わされる化
合物（以下本化合物という．）を有効成分とする。

その置換基Ｒ，としては、水素原子、塩素原子、フッ素
原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、１−ブチル基、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基、ｎ−アミ
ル基、ｉ−アミル基、ｓｅｅ−アミル基、ｎ−ヘキシル
基等の低級アルキル基あるいはフェニル基が挙げられる
。

また、置換基Ｒ２としては、（ａ）上記の低級アルキル
基、（ｂ）ハロゲン原子、上記の低級アルキル基、上記
の低級アルキル基によ，り置換されたあるいは置換され
いないアミノ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の
低級アルコキシ基、シアン基もしくは水酸基により置換
された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリジニ
ル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、または（ｃ
）　−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　−Ｒ，（Ｒｆｆは上記の
ハロゲン原子、上記の低級アルキル基、ニトロ基、上記
の低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により１
換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリミ
ジニル基またはピラジニル基を表わす、）が挙げられる
。

本発明の免疫調節剤は慢性関節リウマチ、全身性エリテ
マトーデス、腎炎および多発性硬化症などの自己免疫疾
患ならびにその他の即時型および遅延型アレルギー症、
あるいは悪性腫瘍、重症感染症をはじめとする免疫不全
症、免疫低下症などの治療に広く用いることができる。

本発明の免疫調節剤の成人投与量は上記化合物として１
回あたり０．１〜５００ｍｇであり、１日１回またはそ
れ以上投与することもできる。

投与方法はたとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤な
どとして経口的に用いられる他、注射剤あるいは平削と
して投与することもできる。

〔実施例］以下、実施例により説明する。

原料として用いた５−メチル−１，２−ジチオール−３
−千オンはＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｔ
！１９６２年、２１８２頁（Ｔｈｕｒｌｌｉｅｒ、＾）
に従って製造した。

参考例１４４−ジ　　　ルメルカプ　−−゛−ンー２−オン無水
ベンゼン５００厳に６０％水素化ナトリウム４０ｇ　（
１，０モル）を懸濁し、内温が６０“Ｃを超えないよう
にしながら　ｔｅｒｔ−アミルアルコール８８．２　ｇ
　（１，０モル）を滴下し、還流下に２時間加熱攪拌し
たのち、室温で終夜放置した。

次いで、内温を１０″Ｃ以下に保ちながら、アセトン２
９　ｇ　（０，５モル）と二硫化炭素３８．１　ｇ　（
０，５モル）混液を滴下し、室温で５時間攪拌した後、
水冷撹拌下にヨウ化メチル１４１．９　ｇ　（１，０モ
ル）を滴下した。その後室温で３時間攪拌した後、終夜
放置し〜た。

反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗の後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣にヘキサンを加えて結晶化させ、粗結晶５９
．７ｇを得た。エタノールから再結晶して、４．４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オンを黄色針
状結晶として得た。

収量　５１．９ｇ　　（収率６１，４％）融点　６５〜
６６．５°Ｃ参考例２無水ベンゼン７００−に６０％水素化ナトリウム２０ｇ
　（０，５モル）を加え、６０°Ｃに加熱し、かきまぜ
ながらｔｅｒ　ｔ−アミルアルコール４４．１　ｇ　（
０，５モル）を滴下した。

滴下後４時間６０°Ｃでかきまぜた。これに二硫化炭ｆ
１９ｇ　　（０，２５モル）およびメチルエチルケトン
１８　ｇ　　（０，２５モル）の混合溶液を上記反応溶
液に温度１０°Ｃ以下に保ちながら滴下した９滴下後室
温で４時間かきまぜ、ついで沃化メチル７１　ｇ　（０
，５モル）を水冷下滴下後、室温で４時間かきまぜた。

不溶物を濾去し、母液を水洗し無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。ンリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー（シ容媒ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝ｌＯ１）により精製し黄色油状物を得た
。

収ｉｔ　　３１．４ｇ　　（収率７１％）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｈ−δｐｐ１１）２．１０　　（３１（、ｓ）、２．３０　　（３Ｈ，ｓ
）、２．３４　　（３Ｈ，ｓ）、２．３８　　（３Ｈ，
ｓ）参考例３３−エチル−４４−ジメチルメルカプ　−３−゛−ンー
２−オンアセトンに代えてメチルプロピルケトンを用い、反応の
スケールをメチルプロピルケトンの使用量として１０．
８　ｇ　　（０，１３モル）とする他は参考例１と同様
にして表題化合物を黄色油状物として得た。

収１　１７．６ｇ　　（収率７４％）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δｐｐ戴）１．０４　（３１（、ｔ）、２．２８　（３Ｉ（、ｓ）
、２．３２　（３Ｈ，ｓ）、２．３８　（３Ｈ，ｓ）、
２．６２　（２Ｈ，ｑ）合成例１５−メチル−２−ジチオール−３−オン　　ム　　１キ
シレン１．３１に二硫化リン１３０　ｇ　（０，５８モ
ル）を懸濁させ、還流下に参考例１で製造した４、４−
ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン５１．
９　ｇ（０，３２モル）の２００ｄキシレンン容？＆を
滴下した。

３０分間還流下に加熱した後、反応混合物をジエチルエ
ーテル１．５Ｉ！、中に注ぎ込んだ、不溶物を濾去し、
母液を水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗った
。をｉｉを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０１）により精製して、５−メチ
ル−１，２−ジチオールー３−チオンを赤色油状物とし
て得た。

収量　２１．９ｇ　　（収率４６．０％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｌ２．δｐｐ＋ａ　）７．０　（１Ｍ、ｓ）、２
．５４　（３Ｈ，ｓ）合成例２参考例２で製造した３−メチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン３１ｇ（０，１８モ
ル）をキシレン１００Ｉｄに溶解し、二硫化リン６５　
ｇ　（０，３モル）を懸濁したキシレン７００ｄの還流
液に３０分を要して滴下した。滴下後３０分間還流した
後、室温に冷却し、エチルエーテル７００戚を加え、不
溶物を濾去した。母液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥した。溶媒を留去後粗結晶１７ｇを得た。

酢酸エチルより再結晶し、橙色結晶を得た。

収ｉｔ９．７ｇ（収率３５％）融点９５．５〜９７°Ｃ合成例３参考例３で製造した３−エチル−４，４−ジ（メチルメ
ルカプト）−３−ブテン−２−オン１７　ｇ　（９０モ
ル）を用い合成例１と同様の処理を行ない、黒色油状物
として表題化合物を得た。

収１ｉｔ６．８ｇ（収率４３％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ　）１．０５（３Ｈ，ｔ　）、２．５２（３Ｈ，ｓ　＞、２
．６８（２）１．ｑ　）合成例４５−メチル−４−フエと四ユし」ニジ−チオール−３−
千オン（ム　Ｎｏ、４１）３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−
３−ブテン−２−オン無水ベンゼン１５０−に６０％水素化ナトリウム６．６
ｇ　（０，１７モル）を懸濁し、内温６０°Ｃに保ちな
がらｔｅｒｔ〜アミルアルコール１８ｄ（０，１７モル
）を撹拌しながら滴下した０滴下後３時間還流した後、
氷冷し、内温１０°Ｃ以下で二硫化炭素６．７ｇ（８２
ミリモル）、フェニルアセトンｌ１ｇ（８２ミリモル）
の混液を滴下した。滴下後室点で５時間かきまぜた後、
水冷上沃化メチル２４．１　ｇ　（０，１７モル）を滴
下した。室温で３時間かきまぜた後、反応液に水２００
ｉＮ、酢酸エチル４００ｄを加えて、目的物を有機層に
抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。

溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、目的物を黄色油状として得た。

収量　１３．２ｇ（収率６７．６％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ　＞２．２０（３１（、ｓ　）、２．２６（３Ｈ，ｓ　）、
２．４４（３Ｈ，ｓ　）、７．３８（５Ｈ，ｂｓ　）２
）５−メチル−４−フェニル−１，２−ジチオール−３
−千オン３−フェニル−４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−
ブテン−２−オン１３．１　ｇ　（５５ミリモル）を用
いて合成例１と同様に処理し、表題化合物を橙色結晶と
して得た。

収量６．０ｇ（収率４８．３％）融点８５〜８６゛ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ　）２．４０（３Ｈ，ｓ　）、７．１０〜７．３０（２）Ｉ
、ｍ　）、７．４０〜７．６０（３）１．削）合成例５５、メチル−１，２−ジチオール−３−チオン０．４０
ｇ（２，７ミリモル）と２−メトキンベンズアルデヒド
０．４０　ｇ　（２，９ミリモル）をメタノール６　ｍ
ｌに７容解させ、ピペリノン０．０５ｍＮを加え、還流
下に５時間加熱攪拌した。放冷後、析出してきた粗結晶
を濾取し、ヘンゼンーエタノールから再結晶して、目的
物を赤色結晶として得た。

収量　０．１８ｇ（収率２５．０％）融点１２９〜１３１　’ＣＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ門５Ｏ−ｄａ１δＩ）Ｉ）ｍ）７．６４
（２Ｈ，ｄ　）、７．１６〜７．５２（３１１，１）、
６．９４（２Ｈ，ｄ　）、３．７９（３Ｈ，！、−０Ｃ
Ｒ）合成例６５−メチル−１，２−ジチオール−３−千オ７０．４０
ｇ（２，７ミリモル）とｐ−クロルベンズアルデヒド０
゜４０　ｇ　（２，８ミリモル）をメタノ７ル６　ｍｌ
に）８解させ、ピペリジン０．０５ｍｊ！を加えて還流
下に５時間加熱撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾取
し、ヘンゼンーエタノールから再結晶して、目的物を赤
色結晶として得た。

収量　０．２８　ｇ　（収率３８．３％）融点１５６〜
１５７°ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δｐｐｍ　＞７．７５（
２１（、ｄ　）、７．５８〜７．６７（３Ｈ，ｍ　）、
７．５２（２Ｈ，ｄ　　）合成例７ユユ４．５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−チオン０
．８ｇ（５ミリモル）をエチルアルコール４０−に溶解
し、これにパラメトキシベンズアルデヒド０．７ｇ（５
ミリモル）およびピペリジン８０■を加え、８時間還流
した。室温に放冷後、赤色結晶を得た。

ヘンゼンーエチルアルコール混液から再結晶し、黒色板
状晶を得た。

収量　０．５８ｇ（収率４１％）合成例８エチルアルコール３０ｄに５−メチル−４−フェニル−
１，２−ジチオール−３−チオン１．９　ｇ　（８，５
ミリモル）、フルフラール０．９　ｇ　（９，４ミリモ
ル）およびピペリジン０，１ｇを加え、１０時間還流し
た。室温に放冷後、粗結晶を得た。ヘンゼンーエチルア
ルコールより再結晶し、目的化合物を得た。

収量１．３ｇ（収率５０，４％）融点１６９〜１７０°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ）６．３６−６．５６（２ｔ１．ｍ　）、６．６４（ＩＨ
，ｃｒ　）７．０８〜７．６０（７８，ｍ　）は公知の方法、例えばＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　１
９６２年２９４１頁（Ｅｒｗｉｎ、Ｋ　）に従って製造
した。

実施例１Ａ、マウス牌細胞功若化反応に対する作用マウス牌細胞
のコンカナバリンＡ（ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ、以
下、Ｃａｎ　Ａ）によって誘起されるＤＮＡ合成に及ぼ
す本化合物の作用を検討した。

ＢＡＬＢ／Ｃマウス（雌１０週齢）の肺細胞１×１０５
個をＣｏｎ　Ａ　２　ｔｔｇ／ｍｌおよび本化合物１０
１．１０弓あるいは１０−’Ｍと共に１０％生胎児血清
を含むＲＰＭＩ　１６４０培地中、３７°Ｃ１５％Ｃｏ
ｔ下で４８時間培養後、３、＋＋チミジンを添加し更に
１８時間培養した。　培養細胞をハーベスタ−で採取し
、液体シンチレーションカウンターで２−Ｈチミジンの
細胞内取り込み量を測定した。

結果は表−１に示した１表示値は、対照ウェルの取り込
み量を１００とした時の相対値である。

Ｂ、抗体産生増強作用マウスのヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対する抗体産生に
及ぼす本化合物の作用を検討した。

ＩＣＲ系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用い、マウス
の尾静脈内に５ＲＢＣ５Ｘ１０’個を注射し免疫した。

本化合物は免疫日および翌日の２回、０．５％メチルセ
ルロースに懸濁し経口投与した。

免疫３日後にマウスの肺細胞中の抗５ＲＢＣ抗体産生細
胞数（ＰＦＣ数）をＪｅｒｎｅの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ
、　１４０巻、４０５頁、１９６３年）で測定した。

結果は表−２に示した０表示値は、対照群のＰＦＣ数を
１００とした時の相対値である。

Ｃ１急性毒性試験マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検討した。

ｄｄＹ系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用い、本化合
物を０．５％メチルセルロースにＱｉし経口投与した。

投与後１４日間の経過を観察し、死亡数を調べた。

化合物Ｎｏ、６を使用した場合、５００１１１ｇ／ｋｇ
投与で死亡例はなく、更に体重変動への影響も認められ
なかった。

一方、リポ酸は５００ｍｇ／ｋｇ投与で４匹中３匹が死
亡した。

Ｄ　製剤例２０ｍｇの活性化合物を含有し、かつ次の組成を有する
錠剤を、通常の技術により調製した。

化合物Ｎｏ、３　　　　　　　　　　２０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　７８■コンスターチ　　　　　　
　　　５０■ステアリン酸マグネシウム　　　　２■他
の本化合物も同様にして製剤化できる。

表−１表−２特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、下記一般式（ I ）で表わされる化合物を有効成分
とする免疫調節剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基またはフェニル基を表わし、Ｒ＿２は下記（ａ）、（
ｂ）または（ｃ）を表わす。（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキル基
で置換されたあるいは置換されていないアミノ基、ニト
ロ基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基によ
り置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピ
リジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＿３ここにＲ＿３はハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、シアノ基もしくは水酸基により
置換された、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を表わす。