KR860001508B1 - 5-(2-알콕시-3-치환된 페닐) 히단토인의 제조방법 - Google Patents

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Description

5-(2-알콕시-3-치환된 페닐) 히단토인의 제조방법
본 발명은 알도스 환원 효소 억제제 및 만성 당뇨병성 합병증의 치료제로서 유용한 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 5-(2-알콕시-3-치환된 페닐) 히단토인 및 이의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 클로로, 플루오로, (C1-4)알킬 또는 니트로이고,
Y는 클로로, 플루오로 또는 (C1-4알킬)이며,
Z는 (C1-4)알콕시이다.
인슐린이 널리 사용되고 있고 설포닐 우레아(예를들어, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드) 및 비구아니드 (예를들어, 펜포르민)와 같은 수많은 합성 저혈당제가 사용되고 있음에도 불구하고, 개선된 저혈당제에 대한 연구가 계속되고 있다. 최근에, 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증과 같은 특정한 만성 당뇨병성 합병증을 억제하려는 노력이 경주되었다. 이러한 노력은 알도스 환원 효소 억제제, 즉 알도스를 환원시켜 상응하는 폴리올로 전환시키는 것을 조절하는 데 주역할을 하는 알도스 환원 효소의 활성을 억제하는 화합물의 개발에 이르렀다. 알도스 환원 효소 억제제에 의해 갈락토즈 혈증 환자의 수정체내의 갈락티톨의 원치않는 축적 및 여러 당뇨병 환자의 수정체, 신장 및 말초신경색내의 소르비톨의 원치않는 축적을 막거나 감소시킨다. 알도스 환원 효소 억제제가 기술되어 있는 문헌은 미합중국 특허 제3,821,383호 (1,3-디옥소-1H-벤즈 [d,e]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 관련 화합물) ; 미합중국 특허 제 4,200,642호 (스피로-옥사졸리딘-2,4-디온) ; 미합중국 특허 제4,117,230호, 제4,130,714호, 제4,147,797호, 제 4,210,756호, 제4,235,911호 및 제 4,282,229호(각기 특정 스피로히단토인) : 및 발명의 명칭이 "5-(치환된 페닐) 히단토인" (docket number DPC(ph)6581)인 리찌(Rizzi) 등에 의한 본원과 동시출원된 특허원이다.
미합중국 특허 제 4,281,009호에는 스트레스에 의한 질병을 치료하는 데 유용한 일련의 5,5-이치환된 히단토인이 기술되어 있는데, 이때 치환체 하나가 치환된 페닐그룹이고 다른 하나는 알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
헨쩨(Henze)등 [참조 : J. Am. Chem. Soc. 64, 522-3(1942)]은 5-페닐히단토인 및 치환체가 하이드록시, 알콕시, 포르밀, 메틸, 클로로 또는 디메틸아미노인 특정한 5-(일치환 및 이치환된 페닐)히단토인을 기술하고 있다. 다른 5-(치환된 페닐)히단토인은 미합중국 특허 제 3,410,865호 및 영국 특허원 제 2,063,206A호에 기술되어 있다. 이러한 공지된 5-(페닐)히단토인중 어느 것도 알도스 환원 효소 억제제이거나 페닐 환에 티오, 설피닐 또는 설포닐 치환체를 갖는 것을 보고되어 있지 않다.
본 발명에 의해 상기한 일반식(Ⅰ)의 특정한 5-(2-알콕시-3-치환된)페닐히단토인 및 이의 약제학적으로 무독한 염은 알도스 환원 효소 억제제 및 만성 당뇨병성 합병증의 예방 및/또는 경감을 위한 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 플루오로 또는 클로로이고, Y가 플루오로, 클로로 또는 메틸이며 Z가 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 히단토인 환상의 산성 수소원자 때문에, 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 무독한 양이온과 염을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 염은 일반식(Ⅰ) 화합물을 목적한 약제학적으로 무독한 양이온의 수용액으로 처리하고 수득되는 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발건고시켜 쉽게 제조할 수 있다. 이와 달리, 일반식(Ⅰ) 화합물의 저급알킬 알콜 용액을 목적한 금속의 알콕사이드와 혼합한 후 용액을 증발건고시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 약제학적으로 무독한 양이온은 칼륨, 나트륨, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘, 알루미늄, 벤자틴, 피페라진, N-메틸글루카민 및 프로카인이며 이들 양이온으로 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 약제학적으로 무독한 담체 및 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증을 포함하는 당뇨병-관련 합병증의 치료에 유효한 양의 일반식(Ⅰ) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물에 사용되는 바람직한 화합물은 상기한 바와 같이 정의된 바람직한 치환체를 갖는 것이다.
본 발명은 또한 치료를 요하는 환자에게 일반식(Ⅰ) 의 화합물, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이 X에 대해 바람직한 치환체를 갖는 화합물 유효량을 투여함으로써, 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증을 포함하는 당뇨병-관련 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 반응도식에 의해 제조한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
통상적 출발물질은 적합한 일반식(Ⅱ)의 페닐알킬 에테르 또는 일반식(Ⅲ)의 2-알콕시-벤즈 알데히드이다. 본 발명에 사용되는 페닐 알킬 에테르 또는 벤즈알데히드 유도체중 많은 것은 공지된 화합물이다. 문헌에 기술되어 있지 않은 것은 이 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
반응도식의 첫째 단계에서는, 적합한 페닐 알킬 에테르(일반식 Ⅱ)의 벤젠환을 α,α-디클로로메틸 메틸에테르 및 사염화티탄을 사용하여 직접 포르밀화시킴으로써 상응하는 알데히드 유도체를 수득한다. 반응은 할로 탄소 (예를들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 및 사염화탄소)와 같은 반응-불활성 용매중에서 약 -10℃내지 +30℃의 온도로 수행한다. 일반적으로, 포르밀화시킬 화합물을 사염화티탄 시약의 용액에 첨가한다. 보통 환원 반응을 완결시키는 데 100% 과량까지의 시약을 사용한다. 이어서 포르밀화제인 디클로로메틸 메틸 에테르를 반응 혼합물에 적가한다. 미반응 및/또는 과량의 시약은 대과량의 물을 가하여 분해한다. 반응 생성물은 공지된 공정에 의하여 분리한다.
또한, 벤즈알데히드 반응물(Ⅲ)은 산성촉매의 존재하에서 페놀을 헥사메틸렌 테트라민으로 포르밀화시키는 더프(Duff) 반응에 의해 적합한 페놀로부터 제조된다. 이어서 수득된 2-하이드록시 벤즈알데히드 유도체를 윌리엄슨(Williamson) 반응에 의해 알킬화시켜 목적한 2-알콕시벤즈알데히드 반응물(Ⅳ)을 수득한다.
2-하이드록시 벤즈알데히드 반응물을 수득하기 위한 또 다른 방법은 적합한 페놀 화합물, 즉 2-Y-4-X-이치환된-하이드록시벤젠을 수성 NaOH 중에서 클로로포름과 반응시켜 〔라이머-티만(Reimer Tiemann)반응], 목적한 2-하이드록시-3-Y-5-X-벤즈알데히드 (Ⅳ)를 수득하고 이는 상기 방법에 의해 알킬화시킨다.
벤즈알데히드 유도체(Ⅲ)은 50°내지 60℃의 온도에서 2 내지 24시간동안 수성 알콜 용액중 탄산 암모늄 및 시안화 칼륨(또는 나트륨)과의 반응에 의해 히단토인(Ⅴ)으로 전환된다. 벤즈알데히드 반응물 : 시안화 칼륨(또는 나트륨) : 탄산 암모늄의 몰비가 1 : 2 : 4이면 목적한 히단토인을 만족스러운 수율로 수득할 수 있다. 생성물은 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매로 추출함으로써 회수된다.
신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 무독한 염은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경병과 같은 만성 당뇨병성 합병증의 치료시 알도스 환원 효소 억제제로서 유용하다. 본원 청구범위 및 명세서에 사용되는 치료라 함은 이들 질병상태의 예방 또는 경감 둘다를 의미한다. 화합물은 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구 및 국소를 포함하는 다양한 통상적 투여경로를 통해서 투여될 수 있다. 일반적으로, 이 화합물들은 일일에 약 0.25 내지 25mg/kg (치료받을 환자의 체중), 바람직하게는 약 1.0 내지 10mg/kg의 용량으로 경구 또는 비경구 투여될 것이다. 그러나, 치료할 환자의 상태에 따라서, 용량에서 약간의 변동이 필연적으로 일어날 것이다. 어쨋든, 투여를 책임지는 사람이 개개의 환자에 대한 적합한 용량을 결정할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 무독한 담체와 결합하여, 단일 용량 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수용액 및 여러가지의 유기 용매가 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 약제학적으로 무독한 담체를 결합하여 형성한 약제학적 조성물은, 정제, 분제, 로젠지, 시럽, 주사용 용액 등의 여러가지 복용 형태로 쉽게 투여된다. 이들 약제학적 조성물은 경우에 따라 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구투여용으로는, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 여러가지의 부형제를 함유하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정의 규산염 착화합물과 같은 여러가지의 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라딘 및 아카시아와 같은 결합제와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 셀페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 정제화 목적에 종종 유용하다. 비슷한 형태의 고체 조성물 역시 연질 및 경질의 충진된 젤라틴 캅셀내의 충진제로서 사용할 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질에는 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구투여용으로 바람직할때에, 필수의 활성성분은 여러가지의 감미제 또는 향료와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 혼합물과 같은 희석제와 배합할 수 있다.
비경구 투여시, 참기름 또는 땅콩기름, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액중 신규의 일반식(Ⅰ) 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적당히 완충시키고, 액체 희석제는 먼저 충분량의 식염수 또는 글루코즈를 사용하여 등장성으로 만든다. 이러한 특정의 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여 사용되는 멸균 수성매질은 이 분야의 전문가들에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 무독한 염은 기타 유사 화합물에 비해 수용액중에서의 용해도가 높으므로, 상기한 바와 같이 비경구 투여용의 수성 악제학적 조성물의 제조 뿐만 아니라 더욱 특히 안과용 용액으로서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조에 유리하다. 이러한 안과용 용액은 국소 투여에 의해 당뇨병성 백내장 치료에 사용된다는 것이 매우 흥미롭고, 이러한 방법으로 당뇨병성 백내장을 치료하는 것이 본 발명의 바람직한 태양이다. 즉 당뇨병성 백내장의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 환자의 눈에 통상적인 약제학적 지침에 따라서 제조된 안과용 제제의 형태로 투여한다[참조 : "Remington's Pharmaceutical Sciebces" 15th Edition,pages 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA)]. 안과용 제제는 약제학적으로 무독한 용액, 현탁액 또는 연고중에, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 농도로 함유한다. 농도는 사용되는 특정 화합물, 치료할 환자의 상태 등에 따라서 변화할 것이고, 치료를 책임지는 사람이 개개의 환자에게 가장 적합한 농도를 결정할 것이다. 안과용 제제는 바람직하게는, 경우에 따라 방부제, 완충제, 강장제, 산화 방지제 및 안정화제, 비이온성 습윤제 또는 정제, 점도-상승제 등을 추가성분으로 함유하는 멸균 수용액의 형태일 것이다. 적합한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등이다. 적합한 완충제는 pH를 약 6 내지 8, 바람직하게는 약 7 내지 7.5로 유지하기에 충분한 양의 붕산, 중탄산나트륨 및 칼륨, 붕산 나트륨 및 칼륨, 탄산 나트륨 및 칼륨, 초산 나트륨, 중인산나트륨 등이다. 적합한 강장제는 덱스트란40, 덱스트란 70,덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 염화나트륨 등이고, 안과용 용액의 염화나트륨 당량은 0.9±0.2% 범위이다. 적합한 산화 방지제 및 안정화제는 중아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 티오황산나트륨, 티오우레아 등이 포함된다. 적합한 습윤제 및 청정제에는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 플록사머 282 및 틸록사풀이 포함된다. 적합한 점도-상승제에는 덱스트람 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시메틸프로필 셀룰로오즈, 나놀린, 메틸셀룰로오즈, 페트로라툼, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오즈 등이 포함된다. 안과용 제제는 치료할 환자의 눈에 통상적인 방법으로, 예를들어 점적제의 형태로 투여하거나 눈을 안과용 용액으로 씻거나 하는 국소용법으로 투여한다.
만성 당뇨병성 합병증을 예방하기 위한 약제로서 본 발명 화합물의 활성은 표준 생물학적 또는 약리학적시험에 의해 결정할 수 있다. 적절한 시험에는 (1) 분리된 알도스 환원 효소의 효소 활성 억제능력 측정법 ; (2) 스트렙토조토신으로 급성적으로 처리된(즉 : 당뇨병의 )쥐의 좌골 신경내의 소르비톨 축적을 감소시키거나 억제하는 능력 측정법 ; (3) 만성의 스트렙토조토신-유도된 당뇨병 쥐의 좌골 신경 및 수정체내에 이미 증가되어 있는 소르비톨 농도를 감소시키는 능력 측정법 ; (4) 급성의 갈락토즈 혈증 쥐의 수정체내에서 갈락티톨 형성을 예방하거나 억제하는 능력 측정법 ; (5) 만성 갈락토즈 혈증 쥐의 백내장 형성을 지연시키고 수정체 혼탁도를 감소시키는 능력을 측정하는 방법이 포함된다. 적절한 실험 공정은 미합중국 특허 제 3,821,383호 및 이 문헌에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다.
하기 실시예에서, 주어진 반응의 수율을 최대화하려는 시도는 행해지지 않았다. 모든 핵자기 공명 데이타(NMR)는 표준 표기법에 의해 나타내고, 트리메틸실란으로부터의 저자장 ppm으로 기록되었다. 모든 실시예에서 중수소화 디메틸설폭사이드 (DMSO-d6)를 용매로 사용하였다.
[실시예 1]
5-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐) 히단토인
5-클로로-2-메톡시-3-메틸벤즈알데히드(1.22g, 0.0066몰), 시안화칼륨(0.86g, 0.014몰), 탄산암모늄(2.53, 0.0264몰) 및 50% 수성메탄올(150ml)의 혼합물을 60℃에서 5시간동안 가열한다. 용매의 약 반을 감압하에 증발시키고 잔사는 냉각시키고 1N 염산으로 조심스럽게 산성화시킨다. 침전된 담황색 결정을 여과로 분리하고 물로 세척하고 공기 건조시킨다. 수율=1.27g(76%). 에탄올-물 (5 : 40)로부터 재결정화하여 백색 결정 2.03g을 수득한다 ; 0.86g(51%) 융점 182 내지 184℃
IR(KBr,cm-1) : 3299(m,s), 1771(s), 1729(s).
[실시예 2 내지 4]
하기 화합물은 실시예 1의 공정에 따라서 적합한 2-메톡시 벤즈알데히드로부터 제조한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[실시예 5]
실시예 1의 공정을 반복하나, 동몰량의 적합한 2-알콕시벤즈알데히드 반응물 대신에 5-클로로-2-메톡시-3-메틸벤즈알데히드를 사용하여 하기 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[제조 실시예 A]
3-클로로-5-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드
물(70ml)중 수산화나트륨(50g, 1.25몰)의 용액에 2-클로로-4-플루오로-페놀(10g, 0.068몰) 및 클로로포름 (30ml)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류가열시킨다. 추가의 클로로포름 30ml를 가하고 2시간동안 더 환류시킨다. 이 단계는 혼합물이 실온으로 냉각된 후에 재차 반복한다. 형성된 갈색 침전을 여과시키고 물에 현탁시키고, 현탁액은 3N HCl로 산성화시킨다. 수득되는 황갈색 고체인 3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드를 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다 ; 4.03g(34%). 융점 : 81°내지 83℃.
표제 화합물은 3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1.25g, 7.2밀리몰)을 아세톤(25ml)에 용해시키고 탄산칼륨(1.27g, 9.2밀리몰) 및 메틸 요오다이드(1.3g, 9.2밀리몰)을 가하여 수득된다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과시킨다. 여과케이크는 아세톤으로 세척하고 합한 여액 및 세척물을 감압하에 농축시켜 검(gum)상 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 분리시키고 물, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 담황색 고체(710mg, 52%수율)의 융점은 59 내지 61℃이다.
하기 화합물은 적합한 반응물로부터 유사하게 제조한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[제조 실시예 B]
5-클로로-2-메톡시-3-메틸벤드알데히드
사염화티탄(24.3g, 0.128몰)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (150ml) 중 4-클로로-2-메틸아니졸(10g, 0.064몰)의 용액에 가한다. 이어서 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르(8.04g, 0.070몰)을 0℃에서 3분동안 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시키고 중탄산나트륨의 포화 수용액 (700ml)에 붓는다. 유기층을 분리시키고 수성상은 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사는 용출제로 헥산-에테르(6 내지 1)을 사용하여 실리카겔 (300g) 칼럼 상에서 크로마토그라피시킨다. 각기 15ml씩의 분획을 모은다. 분획 21 내지 50을 합하고 진공하에 증발시켜 백색 고체 (8.9g)을 수득한다. 이 고체 실리카겔 (300g)상에서 재크로마토그라피시키고 헥산(15ml 분획)으로 용출시킨다. 분획 174 내지 215를 합하고 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2.1g을 수득한다.
NMR : 2.3(s,3H), 3.9(s,3H), 7.4(d,1H), 7.6(d,1H), 10.4(CHO).
하기 화합물은 적합한 반응물로부터 유사하게 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅲ)의 2-알콕시벤즈알데히드 유도체를 수성 알콜 용액중, 50°내지 60℃의 온도에서, 2 내지 24시간 동안 탄산 암모늄 및 시안화 칼륨 또는 시안화 나트륨과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 5-(2-알콕시-3-치환된 페닐)히단토인 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서 X는 플루오로 또는 클로로이고, Y는 클로로 또는 (C1-C4)알킬이며, Z는 (C1-C4)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 벤즈알데히드 : 시안화 칼륨 또는 시안화 나트륨 : 탄산 암모늄의 몰비를 1 : 2 : 4로 하여 수행하는 방법.
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