HU193187B - Process for production of 5-/2alkoxi-substituated-fenil/-hidantoins, hindering aldose reduction - Google Patents

Process for production of 5-/2alkoxi-substituated-fenil/-hidantoins, hindering aldose reduction Download PDF

Info

Publication number
HU193187B
HU193187B HU833736A HU373683A HU193187B HU 193187 B HU193187 B HU 193187B HU 833736 A HU833736 A HU 833736A HU 373683 A HU373683 A HU 373683A HU 193187 B HU193187 B HU 193187B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
formula
chloro
sodium
treatment
Prior art date
Application number
HU833736A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodnfy C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU193187B publication Critical patent/HU193187B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány aldóz-reduktázt gátló 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil) -hidantoinok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás új 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-bidantoinok előállítására. Ezek a vegyületek gátolják az aldóz-reduktázt, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek krónikus diabetikus betegségek kezelésére alkalmasak.
Az inzulin széleskörű felhasználása és nagy számú szintetikus hipoglikémiás szer, így a szulfoníl-karbamidok (például a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid) és biguanidinok (például a fenformin) alkalmassága ellenére folytatódnak a kutatások jobb hipoglikémiás szerek kidolgozására. Üjabban az erőfeszítések arra irányultak, hogy akadályozzák a diabetikus szürkehályog, a neurózis és a recehártya-betegség kialakulását. Ilyen törekvések alkalmat adtak arra, hogy aldóz-reduktázt gátló anyagokat (inhibitorokat), azaz olyan vegyületeket fejlesszenek ki, amelyek gátolják az aldóz-reduktáz enzim aktivitását, amely elsősorban felelős azért, hogy szabályozza az aldóz redukcióját a megfelelő poliolokká. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a nem kívánt galaktitol felhalmozódása a galaktoszémiás beteg szemlencséjében, a szorbitol megnövekedése a szemlencsében és a vesében, valamint a cukorbetegek perifériás idegkötegeiben. Aldóz-reduktázt gátlók vanak leírva a 3,821.383 számú amerikai szabadalomban, így például az 1,3-dioxo-lH-benz [d,ej -izokinolin-2(3H)-ecetsav és rokon vegyületek, továbbá a 4,200.642 számú amerikai szabadalomban, ígv például a spiro-oxazolidin-2,4-dionok, valamint a 4,117.230, a 4,130.714, a 4,147.797, a 4,210.756, a 4,235.911 és a 4,282.229 számú amerikai szabadalmakban, amelyek mindegyike bizonyos spiro-hidantoinokat ír le, úgyszintén az egyidejűleg benyújtott, Rizzi és munkatársa által kidolgozott »Eljárás 5- (szubsztituált fenil)-hidantoinok előállítására« című, T/32566 számon közzétett szabadalmi bejelentésben.
A 4,281.009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy sor 5,5diszubsztituált hidantoint írnak le, amelyekben egyik szubsztituens helyettesített fenilcsoport, a másik pedig alkilcsoport vagy heterociklusos csoport. Ezek a vegyületek stressz által okozott betegségek kezelésére alkalmasak.
Henze és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 64, 522—523. (1942) irodalmi helyen 5-fenil-hidantoint és bizonyos 5-(mono- és di-szubsztituált fenil)-hidantoinokat írnak le, amelyekben a szubsztituensek a hidroxi-, alkoxi-, formil-csoport, klóratom vagy a dimetil-amino-csoport. Más 5-(szubsztituált fenil)-hidantoinok a 3.410.865 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2.063.206A számú brit szabadalmi leírásban szerepelnek.
Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 5- (2-alkoxi-3-helyettesített) -fenil-hidantoinok aldóz-reduktázt gátló anyagokként használhatók és krónikus cukorbetegségek megelőzésére és/vagy cukorbetegségben szenvedők gyógyítására alkalmasak.
Az (I) általános képletben X jelentése klór- és fluorátom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése klór- vagy fluoratom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X fluor- vagy klóratom, Y fluor- vagy klóratom vagy metilcsoport, és Z metoxi- vagy etoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek hidantoingyűrűjében lévő savas hidrogén miatt sók alkothatok gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal hagyományos módszerek segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, neurózis és a recehártya-betegség kezelésére használhatók. Ilyen gyógyszerkészítmények hatóanyagaikén* azok a vegyületek előnyösek, amelyek a fent felsorolt előnyös szubsztituenseket tartalmazzák.
A cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, neurózis és a recehártya-betegség kezelése és gyógyítása abban áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek olyan mennyiségű gyógyszerkészítményt adunk be, amely elegendő mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagokat, előnyösen olyan vegyületeket, amelyek az előnyös X szubsztituenseket foglalják magukban.
Az (I) általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő.
Kedvező kiindulási anyagok a (II) általános képletű fenil-alkil-éterek vagy a (III) általános képletű 2-alkoxi-benzaldehidek. Számos szükséges fenil-alkil-éter vagy benzaldehid származék ismert vegyület. Azok a vegyületek, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerekkel.
A bemutatott reakcióvázlat első lépésében a megfelelő (II) általános képletű fenil-alkil-étert formilezzük a megfelelő aldehid-származékok előállítása céljából. A benzolgyűrű közvetlen formilezésére alfa,alfa-diklórmetil-metil-étert és titántetrakloridot használunk. A ,'ekciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, diklór-etánban és széntetrakloridban körülbelül —I0C° és +30C° közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Általában a formilezendő vegyületet hozzáadjuk a titán-tetraklorid reagens oldatához. A reagenst általá-2193187 bán feleslegben, így egészen 100%-ig terjedő feleslegben, használjuk a teljes reakció biztosítására. A formilezö szert, a diklórmetil-metil-étert ezután cseppenként hozzáadjuk ehhez a reakcióelegyhez. A reagálatlan és/vagy felesleges reagenseket elbontjuk nagy mennyiségű víz hozzáadásával. A reakcióterméket ismert módszerekkel elkülönítjük.
Más változatban a (III) általános képletű szükséges benzaldehid reagenseket a megfelelő fenolból állítjuk elő Duff-reakció útján, amely abban áll, hogy fenolt formilezünk hexametilén-tetraminnal valamely savas katalizátor jelenlétében. Az ily módon előállított 2-hidroxi-benzaldehid-származékot ezután Williamson-reakció útján alkilezzük és így a kívánt (III) általános képletű 2-alkoxi-benzaldehidhez jutunk.
Egy további módszer a szükséges 2-hidroxi-benzaldehid reagensek előállítására abban áll, hogy a megfelelő fenolvegyületet, például a 2-Y-4-X-diszubsztituált-hidroxi-benzolt, kloroformmal reagáltatjuk vizes nátriumhidroxid-oldatban (Reimer-Tiemann-reakció) a kívánt 2-hidroxi-3-Y-5-X-benzaldehid előállítása végett, amelyet azután a fent leírt módszerrel alkilezünk.
A (III) általános képletű benzaldehid-származékot átalakítjuk (I) általános képletű hidantoinná ammónium-karbonáttal és kálium- (vagy nátrium) cianiddal való reakció során vizes alkoholos oldatban 50—60 C°on 2—24 óra alatt. Valamely 1:2:4 mólarányú benzáldehid-reagens:kálium- (vagy nátrium ) cianid:ammónium-karbonát elegy kielégítő kitermeléssel szolgáltatja a kívánt hidantoint. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal extraháljuk azt.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik használhatók az aldóz-reduktáz enzim gátlására krónikus cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, recehártya-betegség és a neurózis kezelésére. A kezelésen mind a megelőző, mind pedig a gyógyító kezelést értjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában a hagyományos beadási módok széles változata szerint adhatók be, így orálisan, parenterálisan és topikálisan. Ezeket a hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,25—25 mg/kg testtömeg menynyiségben adjuk be a kezelendő betegeknek naponta. Az előnyös napi adag 1,0— 10 mg/kg. A mennyiség azonban függ a kezelendő beteg állapotától és így az adag mennyisége szükség szerint változtatható. A kérdéses személy egyéni sajátságai bizonyos mértékben meghatározzák a megfelelő adagot.
A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal egységadagokban vagy többszörös dózisokban adhatjuk be. Megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagok a szilárd közömbös hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületekből és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból előállított gyógyszerkészítményeket ezután könnyen beadhatjuk a betegeknek különböző adagolási formákban, így tabletták, porok, pilulák, szirupok, befecskendezhető oldatok és hasonló készítmények alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotóanyagokat, így ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. így az orális beadásra készített tabletták különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalciumfoszfátot tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal elegyítve, továbbá kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival keverve. Ezenkívül gyakran csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátrium-lauríl-szulfátot is használunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk lágy vagy kemény-zselatin kapszulákba töltve is. Ezekhez a készítményekhez használt előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókat kívánunk készíteni orális beadás céljára, akkor a hatóanyagot hígítószerekkel, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel, továbbá édesítő vagy illatosító és ízesítő anyagokkal elegyítjük.
Parenterális beadásra az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal készített oldatát vagy steril, vizes oldatát használhatjuk. Ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferolhatjuk és folyékony hígítóanyagot először izotóniássá tesszük elegendő konyhasóval vagy glükózzal. Ezek a különleges vizes, oldatok alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az alkalmazott steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerekkel.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek vizes oldatban való jobb oldhatósága más hasonló anyagokkal összehasonlítva nem csupán a fent leírt parenterális beadásra alkalmas vizes gyógyszerkészítmények előállításánál előnyös, hanem szemcseppekként használható oldatok készítésénél is különösen hasznos. Ilyen szemcseppekként alkalmas oldatok különösen a diabetikus szürkehályog 3
-3193187 kezelésére, valamint ehhez hasonló betegségek gyógyítására különösen hasznosak. így a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a kezelésre szoruló beteg szemébe juttatjuk szemcseppek formájában, amelyeket a gyógyszerkészítésnél szokásos módszerekkel állítunk elő. Megfelelő készítésmódok például a »Remington’s Pharmaceutical Sciences« 15th Edition, pages 1488—1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA) irodalmi helyen vannak leírva. Ezek a szemcseppek az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat körülbelül 0,1—5 tömeg %, előnyösen körülbelül 0,5—2 tömeg %, mennyiségben tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában. Bizonyos változások szükség szerint előfordulhatnak a koncentrációban az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő személytől és hasonlóktól függően. A szükséges mennyiséget az egyes betegek esetében a kezelőorvos állapítja meg. A szemkezelésre alkalmas szemcseppeket steril, vizes oldatok alakjában állítjuk elő. Ezek az oldatok kívánt esetben további alkotóanyagokat, például tartósító anyagokat, puffereket, antioxidánsokat, stabilizáló szereket, nem-ionos nedvesítő vagy derítőszereket, viszkozitástnövelő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Alkalmas tartósító anyagok például a benzalkónium-klorid, benztonium-klorid, klórbutanol, timerozál és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, nátrium- és kálium-hidrogénkarbonát, nátrium- és kálium-borát, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-bifoszfát és hasonló anyagok, amelyeket olyan mennyiségben alkalmazzuk, amennyi elegendő ahhoz, hogy a pH-t körülbelül 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 közé állítsuk be. Kondicionáló szereket is adhatunk a készítményekhez, így dextrán 40-et, dextrán 70-et, dextrózt, glicerint, kálium-kloridot, propilénglikolt, nátrium-kloridot és hasonló anyagokat. A nátriumklorid menynyisége' az oldatokban 0,9+0,2 %-ot tesz ki. Megfelelő antioxidánsok és stabilizáló szerek a nátrium-biszulfit, a nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő és derítőszerek például a poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő anyagok például a dextrán 40, dextrán 70, zselatin, glicerin, hidroximetil-cellulóz, hídroximetil-propil-cellulóz, lanolin, metilcellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-alko5 hol, poliviníl-pirrolidon, karboximetil-cellulóz és hasonló anyagok. A szemkezelő készítményeket topikálisan adagoljuk hagyományos módon a kezelendő beteg szemébe, például szemcseppek vagy szemmosó folyadékok for10 májában.
A krónikus cukorbetegséggel összefüggő betegségek gyógyításához alkalmas (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények aktivitását szabványos biológiai és farmakológiai kísérlettel állapíthatjuk meg. Ilyen kísérletek a következők: 1) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben gátolják az 20 izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását; 2) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire csökkentik vagy gátolják a szorbit felhalmozódását a sztrep2g tozotocinizált (például cukorbeteg) patkányok csípőidegében; 3) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják visszafordítani a már megnövekedett szorbit-szinteket a sztreptozotocinnal cukorbeteggé tett patkányok csípőide30 gében és a szemlencséjében; 4) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek megelőzni vagy gátolni a galaktitolképződést a galaktoszémiás patkányok szemlencséjében; és 5) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencseelhomályosodást krónikus ga4_ laktoszémiás patkányoknál. Megfelelő kísérleti módszereket a 3.821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.
Az alábbiakban megadjuk néhány (I) ál7 talános képletű vegyület humán placentából izolált aldóz-reduktázt gátló hatását, öszszehasonlító anyagként az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló, a 79,106.469 és 79,106.470 számú japán szabadalmi leírásokban szereplő A. és B. vegyületet használtuk.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Példa Aldóz-reduktáz Z-os
sorszáma X Y z 10S gátlása θ m 10 m koncentrációban
1 . -Cl -CH, -OCHj 84 46
2. -F -Cl -OCHj 85 51
3. -Cl -CH, -0¾¾ 85 69
4. -F -Cl -0C2Hy 83 36
- -F -Cl -OCHCCHj) 79 67
Összehasonlító anyagok
A. -Cl -H -0CH3 56 19
B. -F -H -OCHj 66 15
-4193187
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak, de nem törekedtünk arra, hogy optimalizáljuk az adott reakciók hozamát. Valamennyi NMR adatot szabványos mértékben ppm-ben adjuk meg trimetil-szilánból. Oldószerként DMSO-d6-ot használunk az összes példánál.
1. példa
5-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)hidantoin
1,22 g (0,0066 mól) 5-klór-2-metoxi-3-metil-benzaldehid, 0,86 g (0,014 mól) kálium-cianid, 2,53 g (0,0264 mól) ammóniumkarbonát és 150 ml 50 %-os vizes etanol elegyét 60C°-on melegítjük 5 óra hosszat. Ezután az oldószernek körülbelül a felét lepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot hűtjük és óvatosan megsavanyítjuk 1 n hidrogénklorid-oldattal. A kicsapódó halvány-sárga színű kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 1,27g (76 %) terméket kapunk. Az anyagot 5:40 arányú etanol/víz-elegyből átkristályosítjuk és így 2,03 g fehér színű kristályos anyagot kapunk. A termék 0,86 g (51 %).
Op. 182—184 C°.
10 IR (KBr, cm-1): 3299 (m, s), 1771 (s), 1729 (s).
2—4. példa
A következő (I) általános képletnek meg15 felelő vegyületeket állítjuk elő az 1. példában leírt módon megfelelő 2-metoxi-benzaldehidekből:
Példa X Y z Op. (C°) IR (cm*1 ) (KBr)
2. -F -Cl -och3 199-201 1778, 1771
3. -Cl -ch3 -0C2 H5 173-175 1769, 1731
4. -F -Cl -oc2h5 181-184 1771, 1720
Kiindulási anyagok előállítása (A) előállításmód
3-klór-5-fluor-2-metoxi-benzaldehid 30 g (1,25 mól) nátrium-hidroxid 70 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 10 g (0,068 mól) 2-klór-4-fluor-fenolt és 30 ml kloroformot, majd az elegyet visszafolyatás _ közben melegítjük két óra hosszat. Ezután további 30 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez és az egészet további 2 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben. Ezt a lépést megismételjük, utá- 4Q na az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a képződött barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót megsavanyítjuk 3 n hidrogénklorid-oldattal.
A keletkező barna színű szilárd anyagot, 45 a 3-klór-5-fluor-2-hidroxi-benzaldehidet, szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4,03 g (34%) anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 81—83 C°. 5θ
A címszerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1,25 g (7,2 mmól) 3-klór-5-fluor-2-hidroxi-benzaldehidet 25 ml acetonban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,27 g (9,2 mmól) káliumkarbonátot és 1,3 g (9,2 mmól) 55 metil-jodidot. Az elegyet éjszakán át szobafu hőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A \ szűrőpogácsát acetonnal mossuk, a szűrletef és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így gumiszerű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot meg- 60 osztjuk metilénklorid és γίζ között. A metilénkloridos fázist elkülönítjük és egymás után mossuk vízzel, 1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, utána magnéziumszulfát (MgSO4) felett szárítjuk 65 és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 710 mg (52 %-os hozam) sárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 59-61 C°.
Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból azokat a (III) általános képletű vegyületeket is, amelyek X, Y és Z helyettesítőit az alábbi táblázatban adjuk meg.
X Y Z
-F -Cl Hq
-F -ch3 -0-n-C,H7
-ch5 -ch3 -OCH,
-CH, -n-C„ Hq -OCHj
-Cl -Cl -och3
-Cl -F “ 0C2 Hg
-F -F -OCH-j
-c2h5 -C2Hí -och3
-í-C3H? -l-C3H-7 -och3
-í-C3H7 -í-c3h7 -O-n-C4 Hg
(B) előállításmód
5-klór-2-metoxi-3-metil-benzaldehid 24,3 g (0,128 mól) titán-tetrakloridot hozzáadunk 10 g 4-kíór-2-metil-anizol (0,064 mól) 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 0C° hőmérsékleten. Ezután 8,04 g (0,070 mól) alfa.alfa-diklórmetil-metil-étert adunk cseppenként, keverés közben az elegyhez három perc alatt 0C°-on. Az elegyet 30 percig 0 C°-on keverjük és utána 700 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk.
-5193187
10
A szerves kivonatokat egyesítjük és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát (MgSO4) felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 300 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást (6:1 arányú) hexán/éter-eleggyel végezzük. A kromatografálásnál 15 ml-es frakciókat szedünk le. A 21—50 frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 8,9 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szi- 10 lárd anyagot ismét kromatografáljuk 300 g szilikagélen, az eluálást hexánnal végezzük és 15 ml-es frakciókat szedünk le. A 174—
215 frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon 2,1 g címszerinti ve- 15 gyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
NMR: 2,3 (s, 2H), J,9 (s, 3H), 7,4 (d,lH),
7,6 (d, 1H), 10,4 (CHO).
Az előzőekben leírt módon állítjuk elő' azokat a (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket is, amelyeknek az X, Y és Z helyettesítőit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
X Y Z
-Cl -CH3 -0-n-C4Hg
-Cl -c2h5 -och3
X Y z
-F -ch3 -och3
-ch3 -Cl -och3
-c2h5 -Cl -och3
-ch3 -F -0σ,Η5
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 5-(2-alkoxi-3-helyettesített fenil)-hidantoinok előállítására, a képletben
    X jelentése klór- vagy fluoratom ,vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése klór- vagy fluoratom,vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    Z jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 20 azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 2alkoxi-benzaldehid-származékot — ahol X, Y, Z jelentése a fenti — 50— 60 °C hőmérsékleten, 2—24 órán át ammónium-karbonáttal és kálium- vagy nátrium-cia25 niddal reagáltatunk vizes alkoholos oldatban.
  2. 2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1:2:4 mólarányú henzaldehid/kálium- vagy nátrium-cianid/am30 mónium-karbonát eleggyel valósítjuk meg.
HU833736A 1982-11-01 1983-10-31 Process for production of 5-/2alkoxi-substituated-fenil/-hidantoins, hindering aldose reduction HU193187B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/438,200 US4457939A (en) 1982-11-01 1982-11-01 Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193187B true HU193187B (en) 1987-08-28

Family

ID=23739665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833736A HU193187B (en) 1982-11-01 1983-10-31 Process for production of 5-/2alkoxi-substituated-fenil/-hidantoins, hindering aldose reduction

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4457939A (hu)
KR (1) KR860001508B1 (hu)
CA (1) CA1195689A (hu)
DK (1) DK157996C (hu)
ES (1) ES526842A0 (hu)
FI (1) FI80682C (hu)
GR (1) GR79639B (hu)
HU (1) HU193187B (hu)
MX (1) MX164727B (hu)
PH (1) PH18396A (hu)
PL (1) PL140522B1 (hu)
PT (1) PT77579A (hu)
YU (1) YU43837B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS227569B1 (en) * 1982-09-24 1984-04-16 Oldrich Kreuz Spring-loading of motorcycle rear wheel
US4609663A (en) * 1984-09-11 1986-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5492961A (en) * 1977-12-29 1979-07-23 Ajinomoto Co Inc Production of 5-arylhydantoin
FR2458546A1 (fr) * 1979-06-07 1981-01-02 Hoechst France Procede de fabrication d'aryl-5 hydantoines racemiques et produits nouveaux en resultant

Also Published As

Publication number Publication date
KR860001508B1 (ko) 1986-09-30
KR840006631A (ko) 1984-12-01
FI833994A (fi) 1984-05-02
PH18396A (en) 1985-06-21
YU43837B (en) 1989-12-31
FI833994A0 (fi) 1983-10-31
CA1195689A (en) 1985-10-22
YU216883A (en) 1986-02-28
MX164727B (es) 1992-09-21
GR79639B (hu) 1984-10-31
DK500083D0 (da) 1983-11-01
ES8504144A1 (es) 1985-04-16
PL140522B1 (en) 1987-05-30
PL244351A1 (en) 1984-09-24
PT77579A (en) 1983-11-01
DK500083A (da) 1984-05-02
DK157996C (da) 1990-08-06
DK157996B (da) 1990-03-12
ES526842A0 (es) 1985-04-16
US4457939A (en) 1984-07-03
FI80682C (fi) 1990-07-10
FI80682B (fi) 1990-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2083810A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4617312A (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
US4430337A (en) Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
US4575507A (en) Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
HU193187B (en) Process for production of 5-/2alkoxi-substituated-fenil/-hidantoins, hindering aldose reduction
KR860001581B1 (ko) 스피로-3-헤테로-아졸론의 제조방법
CA1244443A (en) Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
EP0117035B1 (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones
EP0180421B1 (en) Spiro-hydantoins for treatment of diabetic complications
EP0136143B1 (en) Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications
EP0112620B1 (en) 5-(substituted phenyl) hydantoins
KR860001507B1 (ko) 5-(치환된 페닐) 히단토인의 제조방법
CA1246085A (en) Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications
KR850000384B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
JPS6144891A (ja) 糖尿病合併症の治療用のスピローイミダゾロン類
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee