Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-(2-arkoksy-3ipodsitawionych fenylo)hy- dantoin i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przydatnych jako inhibitory reduktazy aldozowej i jako srodki terapeutyczne do leczenia chronicz¬ nych powiklan cukrzycowych.Pomimo szeroko rozpowszechnionego stosowania insuliny i dostepnosci licznych syntetycznych srod¬ ków hipoglikomicznych, takich jak sulfonylomocz- niki (np. chloropropramide, tolbutamide, aceto- hexamide) i dwuguanidów (np. phenoformin), kon¬ tynuuje sie poszukiwania ulepszonych srodków obnizajacych poziom cukru we krwi. Ostatnio usilowano zwalczac pewne chroniczne powiklania* u chorych na cukrzyce, takie jak zacma cukrzy¬ cowa, neuropatia i retinopatia. Usilowania te do¬ prowadzily do odkrycia inhibitorów reduktazy aldozowej, zwiazków, które inhifoituja aktywnosc enzymu reduktazy aldozowej, zasadniczo odpowie¬ dzialnego za regulowanie redukcji aldoz do odpo¬ wiednich polioli. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza niepozadane gromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów cierpiacych na galakto- zemie i sorbitu w soczewkach, nerkach i obwodo¬ wym ukladzie nerwowym osobników cierpiacych na cukrzyce. Inhibitory reduktazy aldozowej sa znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821383 — kwas 1,3-dwuketo-JlH- -benzo[d,e]izochinolinOH2(3H)octowy i zwiazki po¬ krewne, z opisu patentowego Stanów Zjednoczo- 10 15 20 25 30 nych Ameryki nr 4 200 642 — spirooksazolidyno- ny-2,4 i z opisów patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr nr 4117 230, 4130 714, 4147 797, 4 210 756, 4 235&11 i 4282 229, z których kazdy do¬ tyczy pewnych spirohydantoin.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 281 009 opisano szereg 5,5-dwupod- stawowych hydantoin, w których jednym podstaw¬ nikiem jest podstawiona grupa fenyIowa a drugim alkil lub grupa heterocykliczna, które sa uzyteczne do leczenia chorób wywolanych stresem.Henze i inni, J. Am. Chem. Soc. 64, 522-3 (1942) opisuja 5-fenylohydantpine i pewne 5-(jedno- i dwu-podstawione fenylo)hydantoiny, w których podstawnikami sa grupy hydroksylowe, alkoksy- lowe, fenylowe, metylowe, atomy chloru lub grupy dwumetyloaminowe. Inne 5-{oodstawione fenylo)- hydantoiny ujawniono w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 410 865. O zadnej z tych znanych 5-(fenylo)hydantoin nie mówi sie, ze jest inhibitorem reduktazy aldozowej.Obecnie stwierdzono, ze pewne 5-{2-alkoksy-3- -jpodstawione)fenylohydantodny o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa prizydatne jako inhibitory reduktazy aldozowej i jako srodki terapeutyczne do zapobiegania d/liub lagodzenia chronicznych powiklan cukrzycowych.We wzorze 1 X oznacza atom chjoru lub fluoru, grupe (C1_4)alkilowa lub gnupe nitrowa, Y oznacza 140 522140 522 atom chloru lub fluoru albo grupe (C1-4) alkilowa a Z oznacza grupe (C1_4)alkoiksylowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w któ¬ rych X oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom fluoru, chloru lub grupe metylowa a Z ozna¬ cza- grupe metoksylowa lub etoksylowa.Ze *wzgledu na kwasowy atom wodoru w piers¬ cieniu zwiazków hydantoinowych o wzorze 1, mozna w znany sposób wytwarzac ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. I tak, sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazków o wzorze 1 wodnym roztworem odpo"- wiedniego, farmaceutycznie dopuszczalnego kationu i odparowania do sucha powstalego roztworu, ko¬ rzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Alternatyw¬ nie, mozna zmieszac roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkanolu z alkoholanem odpowiedniego metalu i nastepnie odparowac roztwór do sucha.Odpowiednimi do tego celu, farmaceutycznie do¬ puszczalnymi kationami, choc wynalazek nie jest do nich ograniczony, sa kationy potasu, sodu, amonu, wapnia i magnezu, glinu, benzatine (kation N,N'-dwubenzyloetylenodwuaminy), piperazyny, N- -metyloglukaminy i prokainy.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja farmaceu¬ tycznie dopuszczalny nosnik i. zwiazek o wzorze 1 w ilosci skutecznej do leczenia powiklan zwiaza¬ nych z cukrzyca, wlacznie z zacma cukrzycowa, neuropatia i retinopatia. Korzystnymi zwiazkami do stosowania w takich kompozycjach farmaceu¬ tycznych sa te, które zawieraja okreslone wyzej korzystne podstawniki.Sposób leczenia powiklan zwiazanych z cukrzyca, wlacznie z zacma cukrzycowa, neuropatia i retino¬ patia, polega na podawaniu pacjentowi potrzebnej do leczenia skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, korzystnie zwiazku o korzystnym znaczeniu pod¬ stawników X, Y i Z, okreslonych wyzej.Dogodnymi zwiazkami wyjsciowymi sa odpo¬ wiednie etery fenylowoalkilowe o wzorze 2 lub aldehydy 2-alkoksybenzoesowe o wzorze 3, w któ¬ rych to wzorach X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie. Wiele sposród eterów fenylowoalkilo- wych lub pochodnych aldehydu benzoesowego to zwiazki znane. Te z nich, które nie sa opisane w literaturze — latwo daja sie wytwarzac w spo¬ sób znany fachowcom.W pierwszym etapie reakcji formyluje sie od¬ powiedni eter fenylowoalkilowy (wzór 2), otrzy¬ mujac odpowiednie pochodne aldehydowe przez bezposrednie formylowanie pierscienia benzylowe¬ go, stosujac eter alfa, alfa-dwuchlorometylomety- lowy i czterochlorek tytanu. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reak¬ cji, takim jak chlorowcoweglowodór, np. dwu- chlorometan, chloroform, dwuchlorooctan i cztero¬ chlorek wegla, i w temperaturze od okolo —!10°C do +30°C. Zwykle' zwiazek, który ma byc formylo- wany dodaje sie do reagenta stanowiacego cztero¬ chlorek tytanu. Dla zapewnienia calkowitej reduk¬ cji, zwykle stosuje sie nadmiar reagenta wyno¬ szacy do 100%. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie srodek formylujacy, eter dwuchloro- metylowometylowy. Nieprzereagowane i/lub znaj¬ dujace sie w nadmiarze reagenty usuwa sie, doda- 10 15 jac duzy nadmiar wody. Produkt reakcji wydziela sie znanymi sposobami.Alternatywnie, reagenty bedace pochodnymi aldehydu benzoesowego' (iwzór 3) wytwarza sie 5 z odpowiedniego1 fenolu w reakcji Duffa, obejmu¬ jacej formylowanie fenolu szesciometylenocztero- amina w obecnosci kwasowego' katalizatora. Tak wytworzone 2-hydroksypochodne aldehydu benzo¬ esowego alkiluje sie nastepnie w reakcji William- sona,, otrzymujac reagent stanowiacy 2-alkoksypo- chodna aldehydu .benzoesowego.Jeszcze inny sposób wytwarzania koniecznych reagentów 'bedacych 2-hydroksypochodnyimi alde¬ hydu benzoesowego obejmuje poddawanie reakcji odpowiedniego zwiazku fenolowego, to jest 2-Y-4- -X-dwupodstawionego hydroksybenzenu z chloro¬ formem, w wodnym roztworze NaOH (reakcja Reimera-Tiemanna), z wytworzeniem aldehydu 2- -hydroksy-3Y-5-X-benzoesowego, który alkiluje sie. jak opisano wyzej.Sposobem wedlug wynalazku pochodna aldehydu benzoesowego (wzór 3) przeksztalca sie w hydan- toine {wzór 1) w reakcji z weglanem amonu i cy- 25 Jankiem potasu (lub sodu), prowadzonej w roz¬ tworze alkoholowo-wodnym w ciagu od 2 do- 24 godzin w temperaturze 50—00°C. Zadowalajace wydajnosci hydantoiny uzyskuje sie przy stosunku molowym reagent bedacy pochodna aldehydu 30 benzoesowego: cyjanek potasu (lub sodu); weglan amonu wynoszacym 1:2:4. Produkt odzyskuje sie przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej i eks¬ trahowanie jej rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, takim jak octan etylu. 35 Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa przydatne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu chronicz¬ nych powiklan u chorych na cukrzyce, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. Stoso- 40 wane w opisie okreslenie „leczenie" rozumie sie jako obejmujace zarówno zapobieganie takim schorzeniom jak i ich lagodzenia. Zwiazki te mozna podawac pacjentom w miare potrzeb lecze¬ nia róznymi konwencjonalnymi drogami podawa- 45 nia, wlacznie z podawaniem doustnym, pozajelito¬ wym i miejscowym. Zwykle zwiazki te podaje sie doustnie lub pozajelitowo w dawkach pomiedzy okolo 0,25 a 25 mg/kg ciezaru ciala leczonego pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 1,0 do 50 10 mg/kg. Zaleznie jednak od stanu pacjenta, konieczne moga okazac sie pewne zmiany w daw¬ kowaniu. Osoba odpowiedzialna za podawanie le¬ ków okresli w kazdym przypadku odpowiednia dawke dla kazdego pacjenta. 55 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w kombina¬ cji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. Do odpoiwiednich farmaceutycznych nosników naleza 60 obojetne stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne, utworzone przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalnych nosników sa 65 latwe do podawania w róznych postaciach dawek,.5 takich jak tabletki, proszki, cukierki do ssania, syropy, roztwory do iniekcji i podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne moga, jesli to wska¬ zane, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak sub¬ stancje smakowe, srodki1 wiazace, zarobki i po- 5 dobne. I tak, w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki, zawierajace rózne zarobki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami dezintegruja¬ cymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne 10 kompleksy krzemianowe oraz srodkami wiazacymi, taimi jak poliwinylopirolidon, cukroza', zelatyna i zywica akacjowa. Ponadto-, w celu tabletkowania czesto uzywa sie srodków smarujacych, takich jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. 15 Stale kompozycje podobnego' typu mozna tez sto¬ sowac jako wypelnienie w miekkich i twardych wypelnianych kapsulkach zelatynowych. Korzystne materialy stosowane w tym celu obejmuja laktoze kib cukier mleczny i glikole polietylenowe o du- » zym ciezarze czasteczkowym. Gdy pozadane sa wodne zawiesiny lub eliksiry do podawania do¬ ustnego, zawarta w nich istotna substancja czynna moze byc polaczona z róznymi srodkami slodzacy¬ mi lub smakowymi oraz rozcienczalnikami, takimi 25 jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowych zwiazków o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym, w wodnym JO roztworze glikolu propylenowego lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne po¬ winny byc, jesli trzeba, odpowiednio buforowane i ciekly nosnik najpierw czyni sie izotonicznym z krwia wystarczajaca ilo&cia solanki lub glikozy. & Te poszczególne roztwory wodne sa szczególnie odpowiednie do podawania dozylnego, domiesnio¬ wego, podskórnego i dootrzewnowego'. W zwiazku z tym, wszystkie stosowane wodne srodowiska sa latwo dostepne standardowymi sposobami, znanymi 40 fachowcom.Wyzsza rozpuszczalnosc zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodi- nych roztworach, w porównaniu z innymi podob¬ nymi zwiazkami, jest korzystna nie tylko do wy- tt twarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania pozajelitowego, jak opisano wyzej, lecz jeszcze bardziej korzystna do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do stosowania jako roztwory aftalmiczne. Takie roz- 50 twory oftalmiczne sa szczególnie interesujace do leczenia zacm cukrzycowych przy podawaniu miejscowym. I tak, do leczenia zacm cukrzyco¬ wych zwiazki wedlug wynalazku podaje sie do oka leczonego pacjenta w postaci preparatu oftal- *5 micznego, sporzadzonego zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceutyczna, patrz np. „Remington^ Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, str. 148Bi— 1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA). Preparat oftaimiczny zawiera zwiazek o wzorze (1 lub jego w farmaceutycznie dopuszczalna sól w stezeniu od okolo* 0,1 do okolo 6% wagowych, korzystnie od okolo 0i,5 do okolo 2% w farmaceutycznie dopusz¬ czalnym roztworze, zawiesine lub masci. Oczywis¬ cie moga nastepowac pewne konieczne zmiany M 6 stezenia, zalezne odi rodzaju stosowanego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i tym podobnych, a osoba odpowiedzialna za kuracje okresli najodpowiedn¬ iejsze stezenie dla kazdego pacjenta. Preparat oftaimiczny korzystnie ma postac jalowego wod¬ nego roztworu zawierajacego, jesli to pozadane, dodatkowe skladniki, np. srodki konserwujace, bufory, srodki toniczme, antyutleniacze i staibdiliza- tory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki zwiekszajace lepkosc i podobne. Do odpo¬ wiednich srodków konserwujacych naleza chlorek benzalkoniowy (o zwyczajowej nazwie angielskiej benzalkonium chloride), chlorek dwuizobutylofeno- ksyetoksyetylo-dwumetylo^benzyloamoniowy, 1,1,1- jtrójchloro-2Hmetylopropanol-l2, sól sodowa [(o- -karboksyfenyio)tio]etylorteci i podobne. Odpo¬ wiednie bufory obejmuja kwas borowy, weglowo¬ dany sodu i potasu, borany sodu i potasu, weglany sodu i potasu, octan sodu, dwuwodorofosforan sodu i podobne, w ilosci wystarczajacej do utrzymania wartosci pH pomiedzy okolo 6 a 8, korzystnie po¬ miedzy okolo 7 a 7,5.Odpowiednimi srodkami tonicznymi sa dekstron 40', dekstron 70, dekstroza, gliceryna, chlorek po¬ tasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak ze równowaznik chlorku sodu roztworu oftal- micznego zawiera sie w granicach 0,9 ±0,2%. Od¬ powiednie antyutleniacze i stabilizatory obejimuja wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne.Do odpowiednich srodków zwilzajacych i kla¬ rujacych naleza polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 28E i tyloxapol. Odpowiednimi srod¬ kami zwiekszajacymi lepkosc sa dekstran 40, dek¬ stran ' 70, zelatyna, gliceryna hydro- ksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, wazelina, glikol poliety¬ lenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oftai¬ miczny podaje sie miejscowo do oka leczonego pacjenta konwencjonalnymi sposobami, np. w po¬ staci kropli lub przez kapiel w roztworze oftal- micznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do zwalczania chronicznych powiklan u chorych na cukrzyce mozna okreslic w licznych standardowych próbach biologicznych lub farmakologicznych. Odpowiednie próby obejmuja (ii) mierzenie ich zdolnosci do ha¬ mowania aktywnosci enzymu wyizolowanej reduk- tazy aldozowej, (2) mierzenie ich zdolnosci do zmniejszania Lub inhibiltowaniiia gromadzenia sor¬ bitu w nerwie kulszowym u szczurów o ostrej cukrzycy wywolanej streptozotocyna, <3) mierzenie ich zdolnosci do zmaniejszanLa lub podwyzszonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczew¬ kach szczurów cierpiacych na chroniczna cukrzyce wywolana streptozotocyna, (4) mierzenie ich zdol¬ nosci do zapobiegania lub inhibitowania tworzenia sie galaktytu w soczewce szczurów cierpiacych na ostra galakltozemnie i (5) mierzenie ich zdolnosci ido opózniania powstawania zacmy i zmniejszenia stopnia zmetnienia soczewk u szczurów cierpia¬ cych na chroniczna galaktozemie. Odpowiednie140 522 8 sposoby postepowania fpodczas eksperymentów po¬ dane sa wypisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 80. 583 i cytowanych w nim odnosnikach v ,lf W tablicy *.l podano zestawienie wyników badan aktywnosci., biologicznej * zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku."'Widmo w podczerwieni (KBr, cm-1):3299 (m,s)r 1771 (s), 172$ (s).Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, z odpowiednich aldehydów 2-metqksybenzpesowychr wytworzono nastepujace zwiazki o wzope 1, któ¬ rych podstawniki i dane analityczne pó*cTano< w tablicy 2.Tablica 1 L JE^zyklad «" i .; :, *." | - III * f" - -IV r '" — Aktywnosc biologiczna zwiazków o^wzorze 1 * X Cl Cl F Cl F F F Y H CH8 C1 CH8 Cl H Cl Z OCHs OCH8 OCH3 OCH2CH3 OCH2CH* OCH, OCH(CH8)2 % Inhibitowania* <¦ »10-fiM 56 84 85 ^ 85 83 m 79 j-h. 10-^M 19 | - 46 '*"* 51 69 | :- w '¦15 ¦ - 67 ..| * wyrazone ^w procentach przy okreslonych lozyska ludzkiego. stezeniach, inhibitowanie reduktazy aldozowej Tablica 2 | l Przy- L klad j 1 II [ HI 1 IV X F Cl F Y Cl CH8 Cl OCH8, OC2H5 OC2Hs Temperatura topnienia (°C)i f 199—201 1173—1175 181—184 IRTcm-1^^ itBr 1778, 1771 1769, 17121 1771, 1720 ¦- W nastepujacych przykladach nie usilowano optymalizowac wydajnosci danej reakcji. Wszystkie dane magnetycznego rezonansu jadrowego' (NMR) wyrazono w zapisie standardowymi i podano je w czesciach na milion silanu. Jako rozpuszczalnik we wszystkich przy¬ kladach stosowano deuterowany dwumetylosulfo- tlenek (OMSO-de). Przyklady V i VI dotycza wy¬ twarzania zwiazku posredniego o wzorze 3.Przyklad I. 5-i(5-Chloro-2-metoksy-3-metylo- fenylo)ljydantodna.Mieszanine aldehydu i5-chloro-3^metoksy-3-me- tylofoenzoesowego • (1^22 g, 0,0066 mola), cyjanku potasu (0,86 g, 0,014 mola), weglanu amonu {2,53 g, 0,0264 mola) i 50%^ wodny roztwór etanolu (150 ml) ogrzewano w ciagu 5 godzin w temperaturze 60°C.Odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w przy¬ blizeniu polowe rozpuszczalnika a pozostalosc chlo¬ dzono' i ostroznie zakwaszano IN kwasem solnym.Odsaczono wytracone, jasnozólte krysztaly, prze¬ mywano je woda i suszono na powietrzu. Wydaj¬ nosc — * 1,279 g (76%). Przekrystalizowanie z mie¬ szaniny etanol-woda <5:40) dalo 2,03 g bialych krysztalów, AS6 g (51^*, Temp. topn, 182^184°C.Przyklad V. Aldefiyd 3-chloro-5-fluoro-3-me- toksybenzoesowy. 40 45 60 Do roztworu wodorotlenku sodu (50 g. 1,25 mola) w wodzie (70 ml) dodano 2-chloro-4-fluorofenol (10 g, 0,068 mola) i chloroform (30 ml) i miesza¬ nine ogrzewano w ciagu dwóch godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dodano dalsze 30 ml chloroformu i ogrzewanie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwroitna kontynuoi- wano< w ciagu dalszych dwóch godzin. Ten etap postepowania powtórzono jeszcze raz, po czym mieszanine schlodzono do temperatury pokojowej.Utworzony brazowy osad usuwano przez odsacze¬ nie, nastepnie zawieszono go w wodzie i zawiesine zakwaszano 3N HC1. Powstala zóltawo-forunatna substancje stala, aldehyd 3-chlofO'-5-fluoro-2-hy- droksybenzoesowy odsaczono, przemywano woda i suszono., 4,03 g (34%), Temp. topn. 8I1^83°C.Tytulowy zwiazek wytwarzano, rozpuszczajac aldehyd 3-chloro-5-fluoro-2-hydroksybenzoesowy (1T25 g, 7,2 (mmola) w acetonie (25 ml) i dodajac weglan potasu (1,27 g, 9y2 mmola) i jodek metyl/u (1,3 g, 9,2 mmola). Calosc mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i nastepnie saczono.Placek osadu przemyto acetonem i polaczone prze¬ sacz i popluczyny zatezano pod' zmniejszonym cis¬ nieniem dO/J|ywicowatej substancg starej, która rozdzielano pomiedzy chlorek n^etylenu i wode.Oddzielono faze chlorku metylenu, przemyto ko-140 522 10 lejno woda, IN NaOH i solanka, po czyni suszono (MgS04) i zatezano pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano jasnozólta stala substancje (710 mg, wydajnosc 52%), topniejaca w temperaturze 59— 61°C.Z odpowiednich reagentów podobnie wytwarzano nastepujace zwiazki o wzorze 3, w których pod¬ stawniki podano w tablicy 3.Tablica 3 X F F CHS CH8 Cl Cl F C2H5 izo-CsHi izo-C8H7 Y Cl CH3 CHs n-C4Hg Cl F F C2H5 izo-CaHz izo-CsHi Z 0-n-C4H9 0-n-C3H7 .OCH3 OCH3 OC.H1 OC2H5 OCH3 OCH3 OCH3 0-n-C4H9 Przyklad VI. Aldehyd 5-chloro-2-metoksy-3- metylobenzoesowy.Do roztworu 4-chloro-2HmetyloanizoliU (10 g, 0,064 mola) w chlorku metylenu (150 ml) dodano w temperaturze 0°C czterochlorek tytanu (24,3 g, 0,128 mola). Nastepnie mieszajac, wkraplano w cia¬ gu trzech minut w temperaturze 0°C, eter alfa, alfa-dwuchloromezylowometylowy (8,04 g, 0,070 mola). Calosc mieszano w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 0°C, po czym wylewano do nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu (700 ml).Nastepnie oddzielano warstwe organiczna a faze wodna ekstrahowano chlorkiem metylenu. Pola¬ czone ekstrakty organiczne przemyto solanka, su¬ szono (Mg SO4) i zatezano pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc poddawano chromatografii na kolumnie zelu krzemionkowego (300 g), stosujac 10 15, 20 25 30 35 40 45 jako eluent mieszanine heksan-eter (6:1). Zbierano frakcje po 115 ml kazda. Frakcje 21^50 laczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do bialej substancji stalej (8,9 g), która ponownie poddawano chromatografii na zelu krzemionkowym (300 g), eluujac heksanem (frakcje po 15 ml). Frak¬ cje 174—215 laczono i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 2,1 g tytulowego pro¬ duktu w postaci bialego osadu stalego.NMR: 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,4 (di, 1H), 7,6 (d, 1H) 10,4 (CHO).Z odpowiednich reagentów wytwarzano podobnie nastepujace zwiazki o wzorze 3, których podstaw¬ niki podano w tablicy 4.Tablica 4 X 1 .Cl Cl 1 F CH8 C2Hs CH8 Y CHs C2H5 CH8 Cl Cl F Z 0-n-C4H9 1 OCH3 | OCH3 | OCHs 1 OCH8 1 OC2H5 | 50 Zastrzezenia patentowe 1, Sposób wytwarzania nowych 5-(2-alkoksy-3- -podstawionych fenylo)hydantoin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom fluoru lub chloru, grupe (Cx_4) alkilowa lub grupe nitrowa, Y ozna¬ cza atom fluoru lub chloru albo grupe (C1-4) alki¬ lowa a Z oznacza grupe (Cx_4) alkoksylowa, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna aldehydu 2-alkoksybenzoesowego o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z weglanem amonowym i cyjankiem potasu lub sodu, w ciagu 2—24 godzin w roztworze alkoho^ lowo-wodnym, w temperaturze 50—60°C, i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy stosunku molowym po¬ chodna eldehydu benzoesowego: cyjanek sodu lub potasu: weglan amonu wynoszacym 1:2:4.140 522 C12CH0CH: Ti Cl 4 Y Wzór 2 0 ^N-H Wzór 1 X ^^CHO KCN Lub NaCN (NH4)2 CO, Y Wzór 3 Schemat Zakl. Graf. Radom — 75,2/8780 egz. A4 Cena 130 zl PL PL