FI80682C - Foerfarande foer framstaellning av aldosreduktas inhibears 5-(2-alkoxi-3-substituerad fenyl)hydantoiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av aldosreduktas inhibears 5-(2-alkoxi-3-substituerad fenyl)hydantoiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80682C FI80682C FI833994A FI833994A FI80682C FI 80682 C FI80682 C FI 80682C FI 833994 A FI833994 A FI 833994A FI 833994 A FI833994 A FI 833994A FI 80682 C FI80682 C FI 80682C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- inhibears
- hydantoiner
- aldosreduktas
- substituerad
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80682
Menetelmä aldoosireduktaasia inhiboivien 5-(2-alkoksi-3-substituoitu fenyyli)hydantoiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien 5-(2-alkoksi-3-substi-5 tuoitu fenyyli)hydantoiinien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreina ja terapeuttisina aineina kroonisten sokeritautikomplikaatioiden hoidossa.
Huolimatta insuliinin laajasta käytöstä ja vaikka 10 saatavissa on suuri määrä synteettisiä veren sokeripitoisuutta alentavia aineita, kuten sulfonyyliureat (esim. klooripropamidi, tolbutamidia, asetoksiheksamidi) ja bi-guanidit (esim. fenformiini), tutkimukset parempien verensokeria alentavien aineiden löytämiseksi jatkuvat. Aivan 15 viime aikoina ponnistukset ovat suuntautuneet eräiden sokeritaudin kroonisten kömpiikaatioden, kuten sokeritauti-kaihien, hermosairauden ja verkkokalvosairauden, ehkäisemiseen. Kyseiset pyrkimykset ovat saaneet aikaan aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien kehittämisen, yhdisteiden, jotka 20 inhiboivat aldoosireduktaasientsyymin toimintaa, joka entsyymi on pääasiassa vastuussa aldoosien pelkistymisen säätelystä vastaaviksi polyoleiksi. Näin estetään tai vähennetään galaktitolin ei-toivottua kasaantumista sellaisten kohteiden mykiöön, joiden veren galaktoosipitoisuus on 25 kohonnut, tai sorbitolin kasaantumista erilaisten sokeritautisten kohteiden mykiöön, munuaiseen ja periferiseen hermorunkoon. Kirjallisuuslähteitä, joissa kuvataan aldoo-sireduktaasi-inhibiittoreita, ovat US-patenttijulkaisu 3 821 383 - l,3-diokso-lH-bents[d,e]isokinoliini-2(3H)-30 etikkahappo ja sitä lähellä olevia yhdisteitä - US-patent- tijulkaisu 4 200 642 - spiro-oksatsoliini-2,4-dioneja - US-patentti julkaisut 4 117 230, 4 130 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 ja 4 282 229, joista kukin kuvaa eräitä spirohydantoiineja, ja samanaikaisesti jätetty 35 hakemus (Rizzi etg ai.), jonka otsikkona on "5-(substitu- 2 80682 oitu fenyyli)hydantoiineja" (FI-patenttihakemus 833993).
US-patenttijulkaisussa 4 281 009 esitetään joukko 5,5-disubstituoituja hydantoiineja, joissa toisena substi-tuenttina on substituoitu fenyyliryhmä ja toisena alkyyli-5 ryhmä tai heterosyklinen ryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia stressin aiheuttamien sairausten hoidossa.
Henze et ai., J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 522-523, kuvaavat 5-fenyylihydantoiinin sekä eräitä 5-(mono- ja disubstituoitu fenyyli)hydantoiineja, joissa substituent-10 teinä ovat hydroksi, alkoksi, formyyli, metyyli, kloori tai dimetyyliamino. Muita 5-(substituoitu fenyyli)hydantoiineja esitetään US-patenttijulkaisussa 3 410 865 ja GB-hakemusjulkaisussa 2 053 206A. Yhdenkään näistä tunnetuista 5-fenyylihydantoiineista ei kerrota olevan aldoosire-15 duktaasi-inhibiittori.
Julkaisussa GB-A-2 012 756 on kuvattu menetelmä 5-aryylihydantoiinien valmistamiseksi, joiden on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia välituotteina a-aryyli-a-aminoetik-kahappojen valmistuksessa, jotka puolestaan ovat käyttö-20 kelpoisia modifiointiaineita semisynteettisten penisilliinien valmistuksessa. Julkaisu GB-A- 2 053 206 koskee menetelmää raseemisten 5-aryylihydantoiinien valmistamiseksi ja eräitä tällä menetelmällä saatuja raseemisia tuotteita. Menetelmällä valmistettujen raseemisten 5-aryylihydantoii-25 nien on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia mm. välituotteina ja terapeuttisina aineina.
Nyt on todettu, että eräät 5-(2-alkoksi-3-substi-tuoitu fenyyli)hydantoiinit, joilla on alla esitetty kaava I, ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreina 30 ja terapeuttisina aineina kroonisten sokeritautikomplikaa-tioiden estämisessä ja/tai lievittämisessä.
Keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-(2-alkoksi-3-substituoitu fenyyliJhydantoiinin valmistamiseksi, 35 3 80682 o
^-N-H
H-N V (I) 0
5 M
Y
10 jossa X ja Y merkitsevät fluoria, klooria tai Cx_4-alkyy-liä, ja Z on C1_4-alkoksi.
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on fluori tai kloori, Y on fluori, kloori tai metyyli ja Z on metoksi tai etoksi.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far maseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa sekä sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä, joka on tehokas sokeritautiin liittyvien komplikaatioiden, mm. sokeritautikaihien, her-20 mosairauden ja verkkokalvosairauden, hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sokeritautiin liittyvien komplikaatioiden, kuten sokeritauti-kaihien, hermosairauden ja verkkokalvosairauden hoidossa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraa-25 van reaktiosarjan mukaisesti: 4 80682 X_ ^—. C1..CHOCH, ^ CHO KCN (taiNaCN) _ Τφί,
y Y
II III
10 — n-h H-O^o
X10L H
15 Y"Z
Y
Tarkoituksenmukaisia lähtöaineita ovat soveltuvat 20 fenyylialkyylieetterit, joilla on kaava II, tai 2-alkoksi-bentsaldehydit, joilla on kaava III. Monet tarvittavista t fenyylialkyylieettereistä tai bentsaldehydijohdannaisista ovat tunnettuja yhdisteitä. Ne, joita ei esitetä kirjallisuudessa, ovat helposti valmistettavissa alan asiantunti-25 joille tutuin menetelmin.
Reaktiosarjän ensimmäisessä vaiheessa soveltuva fe-nyylialkyylieetteri (kaava II) formyloidaan, jolloin saadaan vastaava aldehydijohdannainen bentseenirenkaan suoran formyloitumisen kautta, käyttäen -dikloorimetyylimetyy-30 eetteriä ja titaanitetrakloridia. Reaktio toteutetaan liu- ottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inertti, kuten halo-genoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloorimetaanissa, kloroformissa, dikloorietaanissa tai hiilitetrakloridissa, ja lämpötilassa, joka on noin -10 - +30°C. Yleensä formyloi-35 tava yhdiste lisätään titaanitetrakloridiliuokseen. Tavalli sesti reagenssia käytetään ylimäärin täydellisen pelkistymi-
II
5 80682 sen varmistamiseksi ylimäärä voi olla jopa 100 %. Formy-lointireagenssi, dikloorimetyylimetyylieetteri, lisätään sitten pisaroittain tähän reaktioseokseen. Reagoimattomat reagenssit ja/tai reagenssiylimäärät tuohotaan lisäämällä 5 suuri ylimäärä vettä. Reaktiotuote eristetään tunnetuin menettelytavoin.
Vaihtoehtoisesti tarvittavat bentsaldehydireagens-sit (III) valmistetaan soveltuvasta fenolista Duff-reak-tiolla, joka käsittää fenolin formyloinnin heksametyleeni-10 tetramiinilla happaman katalyytin ollessa läsnä. Näin saatava 2-hydroksibentsaldehydijohdannainen alkyloidaan sen jälkeen Williamson-reaktiota käyttäen, jolloin saadaan haluttu 2-alkoksibentsaldehydireagenssi (IV).
Vielä eräs menetelmä tarvittavien 2-hydroksibents-15 aldehydireagenssien valmistamiseksi käsittää soveltuvan fenoliyhdisteen, so. 2-Y-4-X-disubstituoidun hydroksibent-seenien, reaktion kloroformin kanssa NaOH:n vesiliuoksessa (Reimer-Tiemann -reaktio), jolloin saadaan haluttu 2-hyd-roksi-3-Y-5-X-bentsaldehydi (IV), joka alkyloidaan edellä 20 kuvatulla menetelmällä.
Bentsaldehydijohdannainen (III) muutetaan hydanto-iiniksi (V) reaktiolla ammoniumkarbonaatin ja kaliumsyani-din (tai natriumsyanidin) kanssa alkoholi-vesi -seoksessa 50-60°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa 2-24 tuntia. 25 Bentsaldehydireagenssi:kaliumsyanidi(tai natriumsyani- di):ammoniumkarbonaatti -moolisuhteet l:2:4:stä alkaen johtavat tyydyttäviin halutun hydantoiinin saantoihin. Tuote saadaan talteen tekemällä reaktioseos happamaksi ja uuttamalla se veteen sekoittumattomalla liuottimena, ku-30 ten etyyliasetaatilla.
Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan antaa potilaalle sellaisenaan tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hvyäksyttäviin kantaja-aineisiin ja joko yhtenä ainoana tai useana annoksena. Soveltuvia farmaseuttisia kantaja-35 aineita ovat inertit kiinteät laimennus- tai täyteaineet, 6 80682 steriili vesiliuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uudet yhdisteet, joilla on kaava I, ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet, on sitten helppo antaa 5 erilaisissa annosmuodoissa, kuten tabletteina, pulvereina, pastilleina, siirappeina, ruiskeliuoksina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää muitakin aineosia, kuten makuaineita, sideaineita, täyteaineita ja vastaavia.
10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suurempi liukoi suus vesiliuokseen verrattuna muihin samankaltaisiin yhdisteisiin on edullinen paitsi parenteraalisesti annettaviksi soveltuvien, vettä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa myös aivan erityisesti valmistet-15 taessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka soveltuvat sil-mäliuoksina käytettäviksi. Sellaisilla silmäliuoksilla on merkitystä pääasiassa hoidettaessa sokeritautikaiheja paikallista antotapaa käyttäen. Sokeritautikaihien hoitamiseksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet pannaan siis hoidon 20 tarpeessa olevan potilaan silmään tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti valmistetun oftalmisen valmisteen muodossa, ks. esimerkiksi "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. painos, s. 1 488- 1 501 (Mack Publishing Co., Easton, PA).
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus kroonisia sokeritautikomplikaatioita ehkäisevinä aineina voidaan määrittää useilla tavanomaisilla biologisilla tai farmakologisilla testeillä. Soveltuvia testejä ovat (1) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää eristetyn aldoosi-30 reduktaasin entsymaattinen vaikutus; (2) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky vähentää tai estää sorbititolin kasaantumista akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon; (3) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky saada kroonista, strep-35 totsotosiinilla aiheutettua sokeritautia potevien rottien
II
7 80682 lonkkahermon ja mykiön jo kohonneet sorbitolitasot laskemaan; (4) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää tai inhiboida galaktitolin muodostumista rottien, joiden veren galaktoosipitoisuus on äkillisesti kohonnut, mykiöön; ja 5 (5) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky hidastaa kai hien muodostusta ja vähentää mykiön samentumien vakavuus-astetta rotilla, joilla on krooninen kohonnut veren galaktoosipitoisuus. Soveltuvia koemenetelmiä kuvataan US-pa-tenttijulkaisussa 3 821 383 ja siinä mainituissa lähteis-10 sä.
Seuraavissa esimerkeissä ei pyritty optimoimaan esitetyn reaktion saantoja. Kaikki ydinmagneettista resonanssia (NMR) koskevat tiedot esitetään tavanomaista merkitsemistapaa noudattaen ja ilmoitetaan miljoonasosina 15 (ppm) alemman kentän suuntaan trimetyylisilaanista. Kaikissa esimerkeissä käytettiin liuottimena deuteroitua di-metyylisulfoksidia (DMSO-d6).
Esimerkki 1 5-(5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)hydantoiini 20 Seosta, jossa oli 5-kloori-2-metoksi-3-metyylifent- saldehydiä (1,22 g, 0,0066 mol), kaliumsyanidia (0,86 g, 0,014 moolia), ammoniumkarbonaattia (2,53 g, 0,264 moolia) ja etanolin 50 % vesiliuosta (150 ml), kuumennettiin 60°C:ssa 5 h. Noin puolet liuottimesta haihdutettiin pois 25 alipaineessa, ja jäännös jäähdytettiin ja tehtiin varovasti happamaksi 1 N suolahapolla. Saostuneet vaaleankeltaiset kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmalla. Saanto oli 1,27 g (76 %). Kiteyttämällä uudelleen etanoli-vesi -seoksesta (5:40) saatiin 30 2,03 g valkoisia kiteitä; 0,86 g (51 %). Sp. 182-184°C.
IR-spektri (KBr, cm-1): 3299 (m, s), 1 771 (s), 1 729 (s).
Esimerkit 2-4
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 me-35 nettelytapaa noudattaen soveltuvista 2-metoksibentsaldehy-deistä: 8 80682 o
VrH
H"N>C0
Y
Sp. IR (air 1 )
Esimerkki X Y Z (°C) (KBr) iO - 2 F Cl OCH3 199-201 1778, 1771 3 Cl CH3 OC2H5 173-5 1769, 1731 4 F Cl OC2H5 181-4 1771, 1720
15 Valmistusmenetelmä A
3-kloori-5-fluori-3-metoksibentsaldehydi Veteen (70 ml) liuotettuun natriumhydroksidiin (50 g, 1,25 moolia) lisättiin 2-kloori-4-fluorifenolia (10 g, 0,068 moolia) ja kloroformia (30 ml), ja seosta 20 refluksoitiin 2 h. Lisättiin vielä 30 ml kloroformia, ja refluksointia jatkettiin vielä 2 h. Tämä vaihe toistettiin vielä kerran, jonka jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostunut ruskea saostuma erotettiin suodattamalla ja suspendoitiin sitten veteen, ja suspensio 25 tehtiin happamaksi 3 N suolahapolla. Syntynyt kullanruskea kiinteä aine, 3-kloori-5-fluori-2-hydroksibentsaldehydi; suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; 4,03 g (34 %). Sp. 81-83°C.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin liuottamalla 30 3-kloori-5-fluori-hydroksibentsaldehydi (1,25 g, 7,2 moolia) asetoniin (25 ml) ja lisäämällä liuokseen kaliumkarbonaattia (1,27 g, 9,2 millimoolia) ja metyylijodidia (1,3 g, 9,2 millimoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen se suodatettiin. Suoda-35 tuskakku pestiin asetonilla, ja suodos ja pesuliuos yhdis- l> 9 80682 tettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kumi-maista kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine uutettiin me-tyleenikloridi-vesi -seoksella. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä, 1 N natriumhydrok-5 sidilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04 ) sen jälkeen ja haihdutettiin alipaineessa. Saatu vaaleankeltainen kiinteä aine (710 mg, saanto 52 %) suli 59-61°C:ssa.
Valmistusmenetelmä B
10 5-kloori-2-metoksi-3-metyylibentsaldehydi
Liuokseen, jossa oli 4-kloori-2-metyylianisolia (10 g, 0,064 moolia) metyleenikloridissa (150 ml), lisättiin 0°C:ssa titaanitetrakloridia (24,3 g, 0,128 moolia). Sen jälkeen lisättiin pisaroittain 3 minuutin aikana 15 0°C:ssa ja samalla sekoittaen a,a-dikloorimetyylimetyyli-eetteriä (8,04 g, 0,070 moolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen se kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (700 ml). Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerros 20 uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uut-toliuokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageeliä (300 g) sisältävässä pylväässä käyttäen eluenttina heksaani-eetteri-25 seosta (6:1). Kerättiin 15 ml:n jakeita. Jakeet 21-50 yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta (8,9 g). Tämä kiinteä aine käsiteltiin uudelleen kromatografisesti silikageeliä (300 g) sisältävässä pylvässä käyttäen eluenttina heksaa-30 nia (15 ml:n jakeita). Jakeet 174-215 yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,1 g otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
NMR-spektri: 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 10,4 (CHO).
Claims (2)
1. Menetelmä yleiskaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-( 2-alkoksi-3-substituoitu fenyyli)hydan- 5 toiinin valmistamiseksi, -N-H H-\A° Y jossa X ja Y merkitsevät fluoria, klooria tai Cx. 4-alkyy-liä, ja Z on Cx_4-alkoksi, tunnettu siitä, että 2-15 alkoksibentsaldehydijohdannaisen, jolla on kaava III CHO . 20 Y annetaan reagoida ammoniumkarbonaatin ja kalium- tai nat-riumsyanidin kanssa alkoholi-vesi-seoksessa 50-60°C:n lämpötilassa 2-24 tunnin ajan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että reaktiossa bentsaldehydin ja kalium- tai natriumsyanidin ja ammoniumkarbonaatin mooli-.. suhde on 1:2:4. Il 11 80682
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43820082 | 1982-11-01 | ||
| US06/438,200 US4457939A (en) | 1982-11-01 | 1982-11-01 | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833994A0 FI833994A0 (fi) | 1983-10-31 |
| FI833994A FI833994A (fi) | 1984-05-02 |
| FI80682B FI80682B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80682C true FI80682C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=23739665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833994A FI80682C (fi) | 1982-11-01 | 1983-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av aldosreduktas inhibears 5-(2-alkoxi-3-substituerad fenyl)hydantoiner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4457939A (fi) |
| KR (1) | KR860001508B1 (fi) |
| CA (1) | CA1195689A (fi) |
| DK (1) | DK157996C (fi) |
| ES (1) | ES526842A0 (fi) |
| FI (1) | FI80682C (fi) |
| GR (1) | GR79639B (fi) |
| HU (1) | HU193187B (fi) |
| MX (1) | MX164727B (fi) |
| PH (1) | PH18396A (fi) |
| PL (1) | PL140522B1 (fi) |
| PT (1) | PT77579A (fi) |
| YU (1) | YU43837B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS227569B1 (en) * | 1982-09-24 | 1984-04-16 | Oldrich Kreuz | Spring-loading of motorcycle rear wheel |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5492961A (en) * | 1977-12-29 | 1979-07-23 | Ajinomoto Co Inc | Production of 5-arylhydantoin |
| FR2458546A1 (fr) * | 1979-06-07 | 1981-01-02 | Hoechst France | Procede de fabrication d'aryl-5 hydantoines racemiques et produits nouveaux en resultant |
-
1982
- 1982-11-01 US US06/438,200 patent/US4457939A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29747A patent/PH18396A/en unknown
- 1983-10-26 GR GR72795A patent/GR79639B/el unknown
- 1983-10-27 MX MX635683A patent/MX164727B/es unknown
- 1983-10-28 CA CA000440003A patent/CA1195689A/en not_active Expired
- 1983-10-28 ES ES526842A patent/ES526842A0/es active Granted
- 1983-10-28 PT PT77579A patent/PT77579A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 PL PL1983244351A patent/PL140522B1/pl unknown
- 1983-10-31 FI FI833994A patent/FI80682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 HU HU833736A patent/HU193187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 KR KR1019830005158A patent/KR860001508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 YU YU2168/83A patent/YU43837B/xx unknown
- 1983-11-01 DK DK500083A patent/DK157996C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU43837B (en) | 1989-12-31 |
| PH18396A (en) | 1985-06-21 |
| YU216883A (en) | 1986-02-28 |
| DK500083A (da) | 1984-05-02 |
| PL244351A1 (en) | 1984-09-24 |
| KR840006631A (ko) | 1984-12-01 |
| PL140522B1 (en) | 1987-05-30 |
| ES8504144A1 (es) | 1985-04-16 |
| PT77579A (en) | 1983-11-01 |
| DK157996C (da) | 1990-08-06 |
| FI80682B (fi) | 1990-03-30 |
| MX164727B (es) | 1992-09-21 |
| US4457939A (en) | 1984-07-03 |
| FI833994A (fi) | 1984-05-02 |
| CA1195689A (en) | 1985-10-22 |
| ES526842A0 (es) | 1985-04-16 |
| GR79639B (fi) | 1984-10-31 |
| DK157996B (da) | 1990-03-12 |
| FI833994A0 (fi) | 1983-10-31 |
| HU193187B (en) | 1987-08-28 |
| DK500083D0 (da) | 1983-11-01 |
| KR860001508B1 (ko) | 1986-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000381B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 | |
| US4617312A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones | |
| DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| KR900000552B1 (ko) | 항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법 | |
| JPH0825877B2 (ja) | 眼科治療用組成物 | |
| GB2240104A (en) | Arylvinylamide derivatives | |
| FI80682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aldosreduktas inhibears 5-(2-alkoxi-3-substituerad fenyl)hydantoiner. | |
| KR860001581B1 (ko) | 스피로-3-헤테로-아졸론의 제조방법 | |
| EP0127412B1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| CA1171860A (en) | Oxazolidinedione derivatives | |
| US5071863A (en) | 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones | |
| CA1244443A (en) | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications | |
| CA1226866A (en) | Hydantoin derivatives | |
| EP0117035B1 (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones | |
| IE49365B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1255304A (en) | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors | |
| AU595467B2 (en) | Azolidinedione derivatives | |
| HU200603B (en) | Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0112620B1 (en) | 5-(substituted phenyl) hydantoins | |
| US4360680A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines | |
| CS244683B2 (en) | Production method of spiro-3-hereroazolanes | |
| BE875469A (fr) | Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation | |
| WO1992012979A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO [2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
| JPH0465832B2 (fi) | ||
| JPH04266874A (ja) | イソキノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |