JPH0825877B2 - 眼科治療用組成物 - Google Patents

眼科治療用組成物

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JPH0825877B2 JP59188994A JP18899484A JPH0825877B2 JP H0825877 B2 JPH0825877 B2 JP H0825877B2 JP 59188994 A JP59188994 A JP 59188994A JP 18899484 A JP18899484 A JP 18899484A JP H0825877 B2 JPH0825877 B2 JP H0825877B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘
導体及びスピロ三環式芳香族−チアゾリジンジオン、−
イミダゾリジンジオン、−オキサゾリジンジオン誘導体
などのスピロヘテロ環式同族体に関する。より詳細に
は、本発明は糖尿病性白内障、神経組織の損傷及び血管
変化を予防するために有効なスピロ三環式芳香族スクシ
ンイミド誘導体及びスピロヘテロ環式同族体を含有する
眼科用組成物に関する。
〔従来の技術〕
米国特許第3821383号公報に記載されているように、
1,3−ジオキソ−１H−ベンズ〔d,e〕−イソキノリン−
２−（３H）−酢酸及びその誘導体などのアルドースリ
ダクテース抑制剤はアルド−スリダクテースの抑制剤及
び糖尿病合併症の緩和剤として有効である。米国特許第
4130714号公報及び同第4209630号公報に記載されている
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,
5′−ジオン及びスピロ−〔イミダゾリジン−4,4′−チ
オクロマン〕−2,5−ジオン並びにこれらの誘導体もま
たこの点で有効である。米国特許第4181728号公報に記
載されているある種のスピロ多環式イミダゾリジンジオ
ン誘導体はアルドースリダクテース及びポリオール蓄積
に対して抑制活性を示すことが証明されている。米国特
許第4117230号公報にはスピロ−クロマンイミダゾリジ
ンジオンの６−フルオロ誘導体及び6,8−ジクロロ誘導
体を含む一連のスピロ−ヒダントイン化合物が記載され
ている。スピロ−フルオレンヒダントイン及びその誘導
体は1982年４月15日に出願された米国特許出願第368631
号及び同第368630号明細書に記載されているが、これら
は糖尿病及びガラクトース血症のラットにおける水晶体
組織及び神経組織のポリオール蓄積を予防し、かつ糖尿
病のラットにおける白内障及び神経機能障害を予防する
有効なヒト及びラットアルドースリダクテース抑制剤で
ある。Pan et al,J,Med.Chem.7,31〜38（1964），は可
能性のある制ガン剤としてハロゲンフルオレンを記載
し、そしてPan et al,J,Med.Chem.10,957〜959（196
7），は可能性のある制ガン剤としてスピロ〔フルオレ
ン−9,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオンを記
載している。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的はアルドースリダクテースの抑制剤や糖
尿病合併症の緩和剤として有効な、新規系のスピロ三環
式芳香族スクシンイミド誘導体及びそのスピロヘテロ環
式同族体、並びにこれらを含有する組成物を提供するこ
とにある。
本発明の上記以外の目的及び長所は以下の記載から明
らかになるはずである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば前記目的を達成し、かつ前記利点を得
るためにヒト及び動物の糖尿病合併症の治療のための眼
科用組成物として、下記の一般式で示される化合物の有
効量と眼科用基剤とからなる組成物が提供される。
ただし、ｔはＯ、Ｓ及びCHR1からなる群より選択される
が、R1はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＨ、Ｆ、低級アルコキシ及び低級アルキルチオか
らなる群より選択され、ＹはＨ、Ｆ、Cl、ニトロ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキ
ルチオからなる群より選択される。
本発明はまた上記化合物、及びこれら化合物を活性成
分として含有する薬剤組成物の製造方法、並びに上記化
合物を活性成分として利用する糖尿性白内障、神経組織
の損傷及びある種の血管変化の治療方法を提供するもの
でもある。
〔好適な実施態様の説明〕
本発明は新規スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導
体、及びスピロ三環式芳香族−チアゾリジンジオン、−
イミダゾリジンジオン、及び−オキサゾリジンジオン誘
導体などのスピロヘテロ環式同族体、及びそれらを含有
する組成物に関する。本発明はまたこれら化合物及び組
成物の製造方法、そして活性成分として本発明の化合物
を含有する薬剤組成物を使用する糖尿性白内障、神経組
織の損傷及びある種の血管変化の治療方法にも関する。
本発明の組成物に用いられる化合物は酵素アルドース
リダクテースの抑制剤であり、理論的に拘わらないが、
本発明化合物の薬学的利用はその観察されたアルドース
リダクテース抑制特性に関係があるように考えられる。
酵素アルドースリダクテース及び同族のリダクテースが
抑制される結果、アルドースリダクテース及び／又は同
族のアルデヒドリダクテースを含有する組織においてNA
DPHを犠牲にして異常なポリオールが蓄積することが抑
制される。グルコースやガラクトースなどのポリオール
の還元から生じるソルビトールやガラクチトールなどの
ポリオールの生成の抑制は過血糖症や過ガラクトース症
から生じるある種の合併症の進行を遅延させると考えら
れている。過血糖症は糖尿病患者の場合において神経
病、腎臓病症、網膜症、白内障、緑内障の合併症に関係
がある。
米国特許第3821383号公報によれば、1,3−ジオキソ−
１H−ベンズ〔d,e〕−イソキノリン−２−（３H）−酢
酸及びその誘導体などのアルドースリダクテース抑制剤
はアルドースリダクテースの抑制剤及び糖尿病合併症の
緩和剤として有効である。この点においては、米国特許
第4130714号及び同第4209630号公報に記載されているス
ピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,
5′−ジオン及びスピロ−〔イミダゾリジン−4,4′−チ
クロマン〕−2,5−ジオンやこれらの誘導体も有効であ
る。米国特許第4181728号公報に記載されているある種
のスピロ多環式イミダゾリジンジオン誘導体もアルドー
スリダクテース及びポリオール蓄積に対して抑制活性を
もつことが証明されている。前記米国特許第368630号及
び同第368631号明細書によれば、スピロ−フルオレンヒ
ダントイン及びその誘導体は糖尿病及びガラクトース血
症のラットの水晶体組織及び神経組織におけるポリオー
ル蓄積を予防し、かつ糖尿病のラットにおける白内障及
び神経機能障害を予防する有効なヒト及びラットアルド
ースリダクテース抑制剤である。この種の化合物はグリ
コースやガラクトースなどのアルドースのソルビトール
やガラクチトールへの還元を抑制し、従って神経、眼球
や血管の組織におけるポリオールの有害な蓄積を防止す
る。有効なアルドースリダクテース抑制剤による化学療
法により、眼疾（例えば白内障及び網膜症）、腎症（腎
臓病症）、神経機能障害（例えば末端知覚神経病）、血
管疾病（例えば糖尿性ミクロ、マクロ血管病）、創傷
（例えば角膜疾病）や心臓病の罹患が予防でき、罹患期
間が短縮できる。米国特許第4209630号公報に記載され
ているような、アルドースリダクテース利用に関する議
論はここでも利用されている。
従って、本発明の組成物に含有される化合物はアルド
ースリダクテース抑制剤としてきわめて重要である。と
いうのは、アルドースリダクテース抑制剤が糖尿性白内
障、神経組織の損傷、血管変化を予防できることが既に
知られている。
本発明によれば、アルドースリダクテース、特にヒト
のアルドースリダクテースの抑制剤として三環式フルオ
レンの誘導体、フルオレンのヘテロ環式同族体及びこれ
らの誘導体が非常に有効であることが驚くべきことに見
出された。
本発明の組成物に含有されるスピロ環式化合物は次の
一般式で表わすことができる。
ただし、Ａ及びＢは次式の芳香族環であって、 ｔはＯ、Ｓ及びCHR1からなる群より選択されるが、R1は
Ｈ又は低級アルキルであり、 ＸはＨ、Ｆ、低級アルコキシ及び低級アルキルチオか
らなる群より選択され、ＹはＨ、Ｆ、Cl、ニトロ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキ
ルチオからなる群より選択される。
本発明の好ましい態様はヒト及び動物の糖尿病合併症
に対する眼科治療用組成物であり、下記の一般式で示さ
れる化合物の有効量と眼科用基剤とからなる組成物であ
る。
ここで、Ｘ、Ｙ及びｔは前記した通りのものである。
本発明の組成物に含まれるむの化合物の幾何学的類似
性及び化学的類似性は重要である。これら類似性には、
スクシンイミド、ヒダントイン、チアゾリジンジオンや
オキサゾリジンジオンなどの五員イミド（あるいは環式
第２アミド）環にスピロ結合した平面状の硬質三環式フ
ルオレンまたはフルオレン状芳香族環系が含まれる。各
三環化合物のこれらスピロ環式誘導体はそれぞれ分極性
でかつ水素結合性第２アミド（イミドとも呼ばれてい
る）基（−CO−NH−CO−）をもつ。
一般式ＩにおいてＡがＢに等しくない場合には、スピ
ロ炭素はキラルである。これらラセミ混合体すべての活
性は、ただひとつの異性体に起因すると考えられる。エ
ナンチオマーの分割、即ち直接合成はよく知られている
ように、活性エナンチオマーあるいはより活性なエナン
チオマーを単離即ち製造する方法と考えられる。また、
一般式ＩにおいてＡ及び／又はＢへの置換パターンは非
対称で、得られるジアステレオマー混合体はよく知られ
ているように、クロマトグラフィーか溶剤再結晶によっ
て分離できる。例えば、Ａがメチルスルホキシル置換基
でＢと異なっている場合、少なくとも２つのキラル中
心、ひとつはスピロ炭素でもうひとつはスルホキシドイ
オウがある。クロマトグラフィーかよく実施されている
他の方法によってこのジアステレオマー混合物を物理的
に分離すると、それぞれ１対のエナンチオマーを含有す
る２つのラセミ混合体が得られる。（一般式Ｉにおい
て）ＡがＢとは異なる場合、Ａのメチルスルフィドを立
体規則性酸化するとメチルスルホキシド（例えばメタ過
ヨード酸ナトリウム及びアルブミンを介して）が生成
し、ジアステレオマー混合体が得られる。液体クロマト
グラフィーや示差溶剤溶解度法などの従来の物理的方法
によってこの混合体を分離すると、それ自体が精製光学
異性体である精製ジアステレオマーを生成できる。２つ
の光学活性スルホキシドジアステレオマーを還元する
と、光学的活性対のエチンチオマー即ち鏡像性異性体が
得られる。
一般式Ｉの代表的で好ましい種類は、それらを含有す
る眼科用治療剤はもちろん、以下のラセミ混合体は、本
発明において特に重要である。スピロ−（２−フルオロ
−９H−フルオレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,
5′−ジオン；スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレ
ン−9,3′−スクシンイミド）；スピロ−（２−フルオ
ロ−９H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）−２′,
4′−ジオン；スピロ−（２−フルオロ−７−メチルチ
オール−９H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）−
２′,4′−ジオン。
以下の本発明の眼科用治療剤に含まれる非キラル化合
物即ち非ラセミ化合物も本発明において特に重要であ
る。スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,
4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン；スピロ−
（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,5′−チアゾ
リジン）−２′,4′−ジオン；スピロ−（2,7−ジフル
オロ−９H−フルオレン−9,3′−スクシンイミド）；ス
ピロ（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,5′−オ
キサゾリジン）−２′,4′−ジオン。前記化合物はすべ
てアルドースリダクテース抑制活性に関して非常に効力
がある。一般式Ｉにおいて前記の好ましい化合物すべて
は薬学上許容できるカチオンと共にその塩基塩（例えば
ナトリウム塩）として調合できる。あるいは、好適な例
は薬学上許容できる強酸の塩（例えば塩酸塩）として調
合することもできる。
本発明の新規化合物は一般式IIの適当なケトンか、又
は一般式IIIで表わされるそのメチレン同族体から容易
に製造できる。
ただし、ヒダントイン誘導体後ニトロ置換基を導入した
点を除けば、ＡとＢは前に定義した通りである。同様
に、三環式芳香族化合物をスピロイミド誘導体、例えば
そのヒダントインまたはチアゾリジンジオンに転化した
後、ある種の他の誘導化例えばカルボン酸のエステル
化、アルキルスルフィドのスルホキシドまたはスルホン
への酸化や直接芳香族ハロゲン化を行うのが有利であ
る。さらに、よく知られているように、ある種の不安定
な保護基を用いることも可能である。
一般式II及びIIIの三環式化合物を一般式Ｉの誘導体
に転換する４つの主な誘導化方法は次の通りである。
方法Ｉ スピロ三環式イミダゾリジンジオン（ヒダント
イン誘導化） 本発明の新規スピロ−ヒダントイン誘導体は一般式II
の適当なケトン（Ａ及びＢは前に定義した通り）から容
易に製造できる。
スピロ−イミダゾリジンジオン誘導体を合成するため
には、一般式IIのケトンをシアン化ナトリウムなどのア
ルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムで縮合す
る。反応は代表例を挙げればケトンを可溶化する不活性
な極性有機溶剤の存在下で行う。この溶剤としてはエタ
ノールやイソプロパノールなどの水混和性アルコール、
エチレングリコールやトリメチレングリコールなどの低
級アルキレングリコール、N,N−ジメチル−ホルムアミ
ド、アセトアミドなどのN,N−ジ（低級アルキル）、低
級アルカノアミドがあるが、これらには限定されない。
一般に、使用するケトン、溶剤及び温度にもよるが、反
応は60〜約180℃（好適には100〜130℃）の温度で６時
間から約４日間行う。一般に、ケトンのスピロヒダント
イン誘導体への転換率を最大にするために、この反応に
おける試薬は化学量論量よりも過剰に用いる。例えば、
適度に過剰のシアン化カリ（即ち1.1当量）及び1.5〜４
倍過剰の炭酸アンモニウムを使用すると、ケトン出発物
質に対するスピロヒダントイン誘導体の収率が上昇す
る。一般式IIのケトンは公知の方法によって製造する。
代表的なケトンの製造方法としては、これらに限定され
ない。
方法II スピロ三環式チアゾリジンジオン 本発明の新規治療剤に含有されるスピロ三環式チアゾ
リジンジオン誘導体は一般式IIIの適当なフルオレン誘
導体（Ａ及びＢは前に定義した通り）から容易に製造で
きる。例えば、化合物（12）のスピロ−チアゾリジンジ
オンはその出発物質２−フルオロ−９H−フルオレンか
ら製造される。
対応する三員環式フルオレン誘導体からスピロ−チア
ゾリジンジオンの合成は実施例で説明するように、多段
で行う。第一工程はチッ素やアルゴンの不活性雰囲気下
シエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの不活性な
非極性溶剤中で行うｎ−ブチルリチウムなどの低級アル
キルリチウム試薬によるメタル化、例えば２−フルオロ
−９H−フルオレンのメタル化からなる。
メタル化は主にメチレンブリッジに生じる。二酸化炭
素との反応の結果、ブリッジ炭素の炭酸化が生じ、単離
後カルボン酸例えば２−フルオロ−９H−フルオレン−
９−カルボン酸が得られる。
カルボン酸誘導体の単離は実施例で説明する方法と同
様な酸性化、単純なカラムクロマトグラフィー及び溶剤
再結晶を含む方法によって達成できる。次に、ハロゲン
化水素例えば塩酸などの酸触媒の存在下メタノールなど
の低級アルコールで三環式カルボン酸生成物をエステル
化する。代表的な方法では、還流しながらカルボン酸の
メタノール溶液に塩化アセチルを添加して酸（例えば２
−フルオロ−９H−フルオレン−９−カルボン酸）をエ
ステル化する。
メタノール中アルカリアルコキシ例えばナトリウム
塩、あるいはDMSOかDMF中アルカリヒドリド例えば水素
化カリウムによってカルボン酸エステルの酸性メチンブ
リッジからプロトンを吸収すると、カルバニオンが発生
する。重亜硫酸塩還元及び濾過を含む簡単な後処理を行
うと、α−ヒドロキシエステル生成物、例えば２−フル
オロ−９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−９−カルボ
ン酸エステルが単離される。
ハロゲン化チオニル例えば塩化チオニルによって還流
下α−ヒドロキシエスエルをα−ハロゲン化すると、２
−フルオロ−９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−９−
カルボン酸メチルエステルが９−クロロ−２−フルオロ
−9H−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルに転
換する。
代表的な後処理法では、ベンゼンがよく知られている
同様な不活性溶剤で冷却された反応混合物を希釈し、そ
して減圧下加熱して溶剤を蒸発する。これによりα−ハ
ロエステルが生成する。還流下、ジオキサンなどの極
性、高沸点で比較的非塩基性の無水溶剤中チオ尿素とα
−ハロエステル例えば９−クロロ−２−フルオロ−９H
−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルを24時間
反応させる。よく知られているように後処理及びクロマ
トグラフィーを行って、スピロ三環式アミノチアゾロン
生成物、例えばスピロ−〔２−フルオロ−９H−フルオ
レン−9,5′−12′−アミノ−４′−チアゾレン〕を単
離する。
濃塩酸のメタノール溶液などの酸性のアルコール系水
溶液中でスピロ−アミノチアゾロンを加水分解すると、
スピロ−チアゾリジンジオン例えばスピロ−（２−フル
オロ−９H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）−
２′,4′−ジオンが生成する。
反応出発物質である一般式IIIの三環式フルオレン
は、当業者に公知の方法によって調製できる。代表的な
製造法を後述の実施例に示すが、本発明はこれらに限定
されない。
方法III スピロ三環式オキサゾリジンジオン 本発明の新規な治療剤に含有されるスピロ三環式オキ
サゾリジンジオン誘導体は、一般式III（ただし、Ａ及
びＢは前に定義した通り）の適当なフルオレン誘導体か
ら容易に製造できる。一般に、共通の合成中間物を介し
てスピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−チアゾリ
ジンジオン（II参照）が合成される。例えばスピロ三環
式オキサゾリジンジオン誘導体−実施例の化合物（６）
−は、スピロ三環式チアゾリジンジオン−実施例の化合
物（12）−合成の際の中間物である三環式α−ヒドロキ
シエステル、２−フルオロ−９−ヒドロキシン−９H−
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルから製造す
る。還流下、α−ヒドロキシエステルと尿素１〜２（好
ましくは1.1）当量及びエタノール中のナトリウムエト
キジドなどの低級アルキルアルコール中のアルカリアル
コキシド１〜２（好ましくは1.05）当量を反応させる
と、スピロ三環式オキサゾリジンジオンが生成する。単
離工程は反応生成物への水の添加、塩酸などの鉱酸によ
る酸性化、簡単な濾過及びカラムクロマトグラフィーで
ある。これら単離工程は公知である。この例において単
離される生成物はスピロ−（２−フルオロ−９H−フル
オレン−9,5′−オキサゾリジンジオン）−２′,4′−
ジオンである。
同様に、後述の実施例に示すように（本発明はこれら
に限定されない）、適当なフルオレン誘導体から誘導し
た他の公知三環式α−ヒドロキシエステルも次式に従っ
てスピロ三環式オキサゾリジンジオンを製造するために
使用できる。
M+＝アルカリ金属カチオン（例えばNa+） R ＝低級アルキル（例えばメチル） A,B 前に定義した通り。
方法IV スピロ三環式スクシンイミド 本発明の新規な治療剤に含有されるスピロ三環式スク
シンイミド誘導体は一般式III（ただし、Ａ及びＢは前
に定義した通り）の適当なフルオレン誘導体から容易に
製造できる。スピロ三環式スクシンイミド、スピロ−オ
キサゾリジンジオン及びスピロ−チアゾリジンジオンの
共通の合成中間体を介して合成される。例えば、スピロ
三環式スクシンイミド誘導体−実施例の化合物（20）及
び実施例の化合物（21）−は、スピロ三環式チアゾリジ
ンジオン−実施例の化合物（９）及び実施例の化合物
（12）−、そしてスピロ三環式オキサゾリジンジオン−
実施例の化合物（２）及び実施例の化合物（６）−の合
成時の中間体である三環式エステル、９H−フルオレン
−９−カルボン酸メチルエステル及び２−フルオロ−９
H−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルからそ
れぞれ製造する。このカルボン酸アルキルエステルをメ
タノールなどのアルキルアルコール中のナトリウムメト
キシドなどのアルカリ金属アルコキシド１〜1.5当量
（好ましくは1.1当量）と反応させた後、適用する温
度、ハロアセトアミド試薬及び薬剤にもよるが、８時間
〜４日間の期間、チッ素などの不活性ガス下10〜50℃の
温度（好ましくは周囲温度）で２−ハロアセトアミド例
えば２−クロロアセトアミド（Aldrich Chemical.In
c.）１〜２当量（好ましくは1.1当量）と反応させる。
メタノール溶剤、クロロアセトアミド試薬との室温にお
ける反応時間は48時間である。反応混合物は例えば2.5
％水酸化ナトリウムなどの１〜５％アルカリ水酸化物１
〜４倍量（容量）に注入する。不溶物は濾過によって除
去する。濃塩酸などの濃鉱酸か希鉱酸で濾液を酸性化
し、析出物を冷水で洗浄しながら濾過によって回収す
る。よく知られているように、生成したスピロ三環式ス
クシンイミドをさらに溶剤再結晶によって精製してもよ
い。上記のように処理すると、９H−フルオレン−９−
カルボン酸メチルエステル及び２−フルオロ−９H−フ
ルオレン−９−カルボン酸メチルエステルはそれぞれス
ピロ−（９H−フルオレン−９、３′−スクシンイミ
ド）及びスピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−
９、３′−スクシンイミド）になる。
同様に、後述の実施例に示すような（本発明はこれら
に限定されない）フルオレン誘導体から誘導された他の
公知の三環式カルボン酸エステルも次の式に従ってスピ
ロ三環式スクシンイミドを製造するため使用できる。
M+＝アルカリ金属カチオン（例えばNa+，K+） X ＝Cl,Br,I R1＝低級アルキル R2＝H,低級アルキル（好適にはメチル） A,Bは前に定義した通り。
方法Ｖ フルオレン及びフルオレノンのハロゲン化及び
誘導化 フルオレンやフルオレノンのハロゲン化は公知方法に
よって実施できる。（例えば、Eckert and Langecker,
J.Prakt.Chem.,118,263（1928）;Courot,Ann.Chem.，1
4,5（1930）;Bell and Mulholland,J.Chem.Soc.，2020
（1949）;Johnson and Klassen,J.Chem.Soc.，988（196
2））。一般に、フルオレノン及びフルオレノン誘導体
の塩素化は無水塩化第二鉄（これら物質の10〜20重量
％）を含む氷酢酸中にこれら物質を溶解して行う。そし
て氷酢酸（1.2〜3.0モル当量）に溶解した塩素ガスまた
は塩素を加える。所定の温度で数時間反応物を攪拌して
から冷却する。粗生成物を単離し、溶剤再結晶させる
と、塩素化誘導体が得られる。
フルオレン（及びフルオレノン）の誘導体のフッ素化
工程は多段工程で、最初の工程はニトロ化処理である。
（Kretor and Litvinov,Zh.Obsch.Khim.，31,2585（196
1）；Org.Syntheses，Coll．Vol.II,447（1943）；Org.
Syntheses，Coll．Vol.V,30（1973））。ラネーニッケ
ル及びヒドラジン、亜鉛ダスト、塩化カルシウム、鉄
屑、濃塩酸及びヒドラジンと共に炭素に担持したパラジ
ウムにより生成したニトロ誘導体を還元するが、他の方
法も適用できる。（Org.Syntheses，Coll．Vol.II,447
（1943）；Org.Syntheses，Coll．Vol.V,30（1973））;
Fletcher and Namkung,J.Org.Chem.，23,680（195
8））。生成芳香族アミンは：（ａ）Fletcher ＆ Namku
ng,Chem.and Ind.，1961,179の方法に従ってシーマン反
応させるが、ここではテトラヒドロフランの存在下で調
製し、そのアンモニウムフルオロホウ酸塩を先ずジアゾ
化してから、高温キシレン中で分解し、これにより対応
するフルオロ誘導体を得る。Sprinzak,J.Amer.Chem.So
c.，80,5449（1958）の方法か、または他の公知酸化方
法によって、フルオロ誘導体例えば２−フルオロ−９H
−フルオレンを酸化すると、ケトン例えば２−フルオロ
−９H−フルオレン−９−オンが生成する。米国特許出
願第368,630号及び同368,631号明細書に記載されている
新規な方法では、フッ素化ケトンを対応するアルキルス
ルフィド、アルキルスルホキシド及び／又はアルキルス
ルホンに転換している。アルカリ金属アルキルチオラー
トヌクレオフィル（例えばDMF中のナトリウムメチルチ
オラート）はフッ化物を置換して、対応するアルキルス
ルフィド誘導体、例えば２−メチル−チオール−９H−
フルオレン−９−オンを与える。生成アルキルスルフィ
ド誘導体は公知方法（例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム
または過酸化水素）によって酸化して対応するスルホキ
シド及び／又はスルホンにする。というのは、（ｂ）ハ
ロゲン化水素塩が亜硝酸ナトリウムによってジアゾ化す
るからである。これら芳香族誘導体のジアゾニウム基を
ハロまたはシアノ基（例えばKCNによって）、塩（Sandm
eyer）、銅粉（Gatterman）、または第二銅塩（Korner-
Contardi）で置換する。Organic Synthesis Vol.I,p.17
0（1932）;E.Pfeil,Angew.Chem.,65,155（1953）;Y.Nak
atani,Tetrahedron Lett.,1970,4455参照。よく知られ
ているように、生成シアノ誘導体は加水分解するとカル
ボン酸にすることができ、アルコール化するとカルボア
ルコキシエステル例えばカルボエトキシエステルにする
ことができ、また加水分解するとカルボキシアミドに転
化でき、還元するとメチルアミンに転化できる。当業者
ならば他の芳香族誘導体を同様につくることができる。
Teulin et al.,J.Med.Chem.，21（1978）901によれば、
一般式： で示される三環式インデノ誘導体は対応するアリールイ
ソプロパノール酸及びアリール酢酸に誘導化できる。合
成工程は次の通りである。
前記インデノ誘導体は対応するケトンに酸化できる
が、これは方法１によるスピロ−ヒダントイン誘導化の
出発物質である。
前記方法のいくつかからなる連続方法により、同じ三
環式芳香族物質に例えばフルオロ及びクロロ置換基を導
入できる。他のフルオレン及びフルオレノン誘導体も公
知方法によって製造できる。
方法VI 本発明の治療剤に含有される新規スピロ三環式−イミ
ダゾリジンジオン、−チアゾリジンジオン、−オキサゾ
リジンジオン及び−スクシンイミドは次の通り、さらに
誘導化することができる。
ニトロ化フルオレノンは対応するスピロ−ヒダントイ
ンには容易に誘導化できない。
スピロ−ヒダントイン芳香族ニトロ誘導体の好適な製
造方法はスピロ環式誘導体、特にスピロ−ヒダントイン
の直接ニトロ化（例えば硝酸及び60％硫酸を使用）によ
る。公知方法によって所定のスピロ三環式−イミダゾリ
ジンジオン、−チアゾリジンジオン、−オキサゾリジン
ジオン及び−スクシンイミドをニトロ化した後、本発明
の対応するスピロ三環式誘導体の対応する芳香族ニトロ
基を還元して、対応するアミン誘導体を形勢することが
できる。芳香族ニトロ基の芳香族アミンへの還元はヒド
ラジン水和物及びラネ−ニッケルによる還元（Fletcher
＆ Namkung,J.Org.Chem.，23,680（1958）参照）を始
めとする多くの方法によって実施できる。水素ハロゲン
化物塩として生成するアミンを亜硫酸ナトリウムによっ
てジアゾ化する。これら芳香族誘導体のジアゾニウム基
をハロまたはシアノ基（例えば（KCN）塩（Sandmeye
r）、銅粉（Gatterman）または第二銅塩（Korner-Conta
rdi）によって）で置換する。Organic Synthesis Vol.
I.p.170（1932）;E.Pfeil.Angew.Chem.,65,155（195
3）;Y.Nakatani,Tetrahedron Lett.,1970,4455参照。
よく知られているように、生成したシアノ誘導体は加
水分解するとカルボン酸になる。また、アルコール化す
るとカルボアルコキシエステル例えばカルボエトキシエ
ステルになり、加水分解するとカルボキアミドに、そし
て還元するとメチルアミンになる。当業者ならば、同じ
ようにして他の芳香族誘導体をつくることができるはず
である。
方法VII 本発明の三環式ケトンはウォルフ・キッシナー還元
か、又は、Huang-Minonによるウォルフ・キッシナー還
元（Mac Dowell）及びJefferies,J.Org.Chem.，35,871
（1970）参照）によって対応するメチレン還元生成物に
還元できる。又、塩化アルミニウムの存在下水素化リチ
ウムアルミニウムを用いる方法（Rault,Lancelot and E
ffi,Heterocycles 20,477（1983））か他の公知方法に
よってこれらを還元してもよい。
処理方法VIII 本発明のスピロ三環式−チアゾリジンジオン、−イミ
ダゾリジンジオン、−オキサゾリジンジオン及び−スク
シンイミド化合物は弱酸である。従って、これら化合物
は塩基塩として製造しやすいが、塩基性アミンが存在す
る場合には、酸塩として製造しやすい。
薬学上許容できる塩基塩を製造するために試薬として
使用する化学的塩基は、各種酸性スピロ−イミダゾリジ
ンジオン、−チアゾリジンジオン、−オキサゾリジンジ
オン及び−スクシンイミド誘導体と共に非毒性（薬学上
許容できる）塩を形成するものである。同様に、スピロ
−（２−カルボキシ−９H−フルオレン−9,5′−チアゾ
リジン）−２′,4′−ジオンなどのカルボン酸含有誘導
体も非毒性塩として製造できる。これら非毒性塩基塩
は、広い投与量の範囲にわたって臨床的に毒性を示さな
い。このようなカチオンの例にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのカチオンが含まれ
る。これらの薬学上許容できる非毒性塩は前記酸性物質
例えばスピロ−チアゾリジンジオンを金属水酸化物の水
溶液で処理した後、好ましくは減圧で生成溶液を乾固す
るまで蒸発させることによって製造できる。あるいは、
塩基塩は酸性化合物の低級アルカノール溶液（例えばエ
タノール）と所望のアルカリ金属アルコキシド（例えば
ナトリウムエトキシド）の低級アルカノール溶液と混合
した後、前と同じように生成溶液を乾固するまで蒸発さ
せても製造できる。いずれの場合にも、化学量論量の試
薬を用いて反応を確実に完了させると共に、目的の塩基
塩生成物の収量を最大にする必要がある。
前に述べたように、本発明のスピロ三環式−チアゾリ
ジンジオール、−イミダゾリジンジオン、−オキサゾリ
ジンジオン及び−スクシンイミド化合物を含有する治療
剤はすべて慢性の糖尿病合併症を抑制するアルドースリ
ダクテース抑制剤として容易に使用できる。というの
は、本発明化合物は糖尿病患者のレンズソルビトール・
レベルを十分満足のいく程度まで下げる能力があるから
である。本発明の化合物を含有する治療剤は経口から非
経口のいずれでも投与できる。一般にこれら化合物は通
常１日につき約0.1mg〜約10mg/kg（体重）の量で投与で
きる。ただし、患者の体重及び状態や投与方法に応じて
上記量は変えることができる。好ましい投与量は0.5〜
4.0mg/kgである。経口投与が好ましい。
投与方法は専門家の任意にまかせられるが、本発明の
化合物の予防投与は一般に糖尿病及び／又は神経病及び
／又は網膜症及び／又は血管病及び／又は白内障及び／
又は創傷の治療及び／又は腎臓病及び／又は過血糖症の
診断書に記載される。
なお、本発明のスピロ三環式化合物を糖尿病の治療に
用いる場合、これら化合物は前記のいずれの方法によっ
て単独かあるいは薬学上許容できるキャリヤと共に投与
でき、またこのような投与は一回で、あるいは何回かに
分けて実施できる。より詳細には、本発明の化合物は各
種の異なる形で投与できる。即ち、本発明化合物は錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ
ー、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシ
ル、シロップなどの各種の薬学上許容できる不活性キャ
リヤと共に使用できる。これらキャリヤには固形の希釈
剤または賦形剤、殺菌水性媒体や各種の非毒性有機溶剤
などが含まれる。さらに、このような経口用薬剤は通常
用いられている各種添加剤によって甘味及び／又は香味
をつけるのが好適である。一般に、本発明の薬学上有効
な化合物は全組成物の約0.05〜約90重量％の範囲にある
濃度レベル、即ち所望の単位投与量を与えるのに十分な
量で存在させる。
経口投与の点から、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムやリン酸カルシウムなどの各種の補形薬を含有する
錠剤（タブレット）はでん粉、好適にはジャガイモでん
粉、タピオカでん粉、アルギン酸、ある種の錯珪酸塩な
どの各種膨化剤、及びポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンやアラビヤゴムなどの結合剤と共に用いる
ことができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、硫
酸ラウリルナトリウムやタルクなどの潤滑剤は錠剤化に
非常に有効である。同様な固形組成物もまた軟質及び硬
質ゼラチンカプセル内の賦形剤として使用できる。この
点で好適な材料にはラクトース、ミルクシュガーや高分
子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及
び／又はエリキシルが経口投与に望ましい場合には、そ
の本質的な活性成分は各種の甘味剤または香料、着色
剤、そして所望ならば乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンな
どの希釈剤と組合せて使用することができる。
非経口投与の目的から、本発明のスピロ三環式化合物
のゴマ油またはピーナッツ油溶液が使用できるが、同じ
ように対応する水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩または酸塩も使用できる。必要ならばこれら水溶
液は緩衝するのが好ましいこともあり、そして液体希釈
剤を先ず十分な食塩またはグルコースで等浸透圧性にす
る。これら水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔
内注射に適する。因みに、殺菌水性媒体はよく知られた
標準的な方法によってすべて容易に得ることができる。
さらに、本発明のスピロ三環式化合物を適当な目薬の形
で投与、即ち目に滴下することも可能である。
慢性的な糖尿病合併症の抑制剤としての本発明化合物
の活性は以下の標準的な生物学的及び／又は薬学的試験
のひとつかそれ以上に十分に合格するかどうかによって
決定できる。即ち、（１）単離したヒトのアルドースリ
ダクテースの酵素活性の抑制能力の測定。（２）ラット
の水晶体アルドースリダクテースの酵素活性を体内で抑
制する能力の測定。（３）慢性的なストレプトゾトシン
誘導糖尿病に罹患しているラットにおいて運動神経伝達
速度を保つ能力の測定。（４）白内障発生の抑制能力及
び慢性的なガラクトース血症に罹患しているラットにお
ける水晶体不透明化の抑制能力の測定。（６）慢性的な
ストレプトゾトシン誘導糖尿病に罹患しているラットに
おける腎臓糸球体及び／又は網膜毛細管の基礎膜肥厚を
予防する能力の測定。（６）30mMキシロース培地中で18
時間ラット水晶体を維持する能力の測定。
本発明で特に重要なのは、次式： で、式中のｔがＯ、Ｓ、およびCHR1（R1は水素あるいは
炭素原子数１−５の低級アルキル）よりなる群から選ば
れる四置換化合物である。特に好適なものは、フルオロ
およびメトキシ置換基が、互いに環のメタ位に位置して
いる化合物である。
実施例 Ｉ ９−ヒドロキシ−9H−フルオレン−９−カルボン酸メ
チルエステル（１）： ９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−９−カルボン酸
（Aldrich Chemical,Inc.）（20.0g,88.4mmol）塩化水
素で飽和した100mlメタノールに添加し、混合物を４時
間還流しながら攪拌した。冷却後得られた結晶質物質を
濾過により回収し、冷酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で
洗浄し、乾燥（１）後15.8g（74％）を得た。
スピロ−（9H−フルオレン−9,5′−オキサゾリジ
ン）−２′,4′−ジオン（２）： ナトリウム（190mg,8.26mmol）の20ml無水エタノール
からなる攪拌されている溶液に尿素（500mg,8.26mmol）
及び９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−９−カルボン
酸メチルエステル（１）（2.00g,8.26mmol）を添加し
た。チッ素下還流しながらこの混合物を15時間攪拌し
た。室温に冷却した後、反応混合物を100mlの水に注
ぎ、2N塩酸水溶液で酸性化して生成物を析出させ、これ
を濾過によって回収し、水洗し、乾燥して1.5gの粗生成
物（２）を得た。酢酸エチルから再結晶させて260mg（1
2％）、難点225-257℃を得た。母液を蒸発させ、その後
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、620mg（30
％）を得た。M/e+251。尿素及びナトリウムエトキシド
を使用してα−ヒドロキシエステルからオキサゾリジン
ジオンの製造についえは、Stoughton,J.Am.Chem.Soc.
（1941）63,2376参照。
実施例 II ２−フルオロ−9H−フルオレン−９−カルボン酸
（３）： （米国特許出願第368630号及び同368631号明細書の記
載に従って製造した）２−フルオロフルオレンの無水TH
E500ml（25.0g,0.136mmol）からなる0.5℃の攪拌されて
いる溶液に、チッ素雰囲気下30分間にわたってｎ−ブチ
ルリチウム（1.25eq,0.170ml,2.6Mヘキサン溶液65ml）
を滴下した。35分経過後、溶液に無水二酸化炭素の流れ
を通し始め、０〜15℃で15分間そして室温で45分間続け
た。2N塩酸水溶液（200ml）を加え、混合物を分離漏斗
に移した。水性相を分離し、１×100mlの酢酸エチルで
回収した。合せた有機相を１×100ml塩水で洗浄し、乾
燥（MgSO4）し、そして蒸発した。暗色の残留物を250ml
ヘキサンと共に粉砕して、粗酸生成物16.6gを得た。ア
セトニトリルから再結晶により酸生成物（３）10.2gを
得た。濃縮した濾液から20gの生成物を得た。さらに、
濾液のクロマトグラフィー及び10〜50％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するシリカゲル濃ヘキサン抽出により2.8g
の生成物を得た。合計収量:15.0g（48％） ２−フルオロ−9H−フルオレン−９−カルボン酸メチ
ルエステル（４）： ２−フルオロ−９H−フルオレン−９−カルボン酸
（３）（16.7g,73.2mmol）の200mlメタノールからな
る、攪拌されている氷冷溶液に塩化アセチル（33ml）を
滴下し、溶液を４時間還流させた。溶剤を除去し、粗生
成物を得た。これをメタノールから再結晶させて、
（４）、14.1g（79％）、融点90〜92℃（ヘキサンか
ら）を得た。フエニルリチウム及びメタノール系塩化水
素によるエステル化を使用する、フルオレンからの９H
−フルオレン−９−カルボン酸の製造については、Bavi
ng,Anal.Chem.（1960）32,5.54参照。
２−フルオロ−９−ヒドロキシ−9H−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル（５）： ナトリウム（1.25eq.22.3mmol,510mg）の100mlメタノ
ールからなる攪拌されている溶液に２−フルオロ−９H
−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（４）
（4.33g,17.9mmol）を加えた。15分後、溶液に無水酸素
を流し始め、１時間続けた。反応液が濁るまで、重亜硫
酸ナトリウム（24.5g）の溶液の一部を加えた。次に、
残りの重亜硫酸溶液に混合物を注いだ。氷冷した後、分
離した固形物を濾過により回収し、水でよく洗い、乾燥
して（５）,4.05g（88％）を得た。
スピロ−（２−フルオロ−9H−フルオレン−9,5′−
オキサゾリジン）−２′、４′−ジオン（６）： ナトリウム（1.03eq,130mg）の13ml無水エタノールか
らなる攪拌されている溶液に２−フルオロ−９−ヒドロ
キシ−９H−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステ
ル（５）（1.42g,5.5mmol）及び尿素（5.5mmol,330mg）
を添加した。それから混合物を15時間還流させた。室温
に冷却後、混合物を65mlの水に濯ぎ、2N塩酸水溶液で酸
性化した。分離した黄色固形体を回収し、水洗し、乾燥
して1.19gの粗生成物を得た。１−100％メタノール／ク
ロロホルムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製物（６）,580mg（39％）,m/e+・261を得た。
実施例 III ９−クロロ−9H−フルオレン−９−カルボン酸メチル
エステル（７）： ９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−９−カルボン酸
メチルエステル（１）（5.00g,20.8mmol）及び50ml塩化
チオニルの混合物を３時間還流しながら加熱した。塩化
チオニルを回転蒸発器を除去し、残った固形残留物を50
mlベンゼンに再溶解し、次に蒸発させて痕跡量の塩化チ
オニルを除去した。精製物を酢酸から再結晶させて、
（７）,3.23g（60％）、融点111〜114℃を得た。10％酢
酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより濃濾液からさらに960mg（18％）の生成物
を得た。
スピロ−〔9H−フルオレン−9,5′−（２′−アミノ
−４′−チアゾロン）〕（８）： 150mlジオキサン中９−クロロ−９H−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル（７）（4.21g,16.3mmol）
及びチオ尿素（1.24g,16.3mmol）の混合物を還流しなが
ら10時間加熱した。室温に冷却後、濾過によって微細な
白色固形物を回収し、ジオキサンで洗浄して（８）,1.3
1g（30％）を得た。フラスコ内に残ったガム状残留物を
10〜20％メタノール／クロロホルムを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィー処理して、さらに（７）を220mg
（５％），融点320〜322℃（dec）を得た。ジオキサン
中チオ尿素を使用してα−ハロ酸ハロゲン化物から２−
イミノ−４−チアゾリジンジオンを製造することについ
ては、Skinner,J.Org.Chem.（1961）26,1450参照。
スピロ−（9H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）
−２′,4′−ジオン（９）： スピロ−〔９H−フルオレン−9,5′−（２′−アミノ
−４′−チアゾロン〕（８）（1.19g,4.47mmol）,24ml
メタノール及び24ml濃塩酸の混合物を４時間還流した。
反応混合物を氷冷し、白色の析出物を濾過により回収
し、水洗し、乾燥して640mgの粗生成物（９）を得た。
アセトニトリルからの再結晶によって490mg（41％），
融点253〜255℃を得た。母液からさらに80mg（７％）を
得た。
計算値:C,67.40％;H,3.39％;N,5.24％。実測値:C,67.46
％;H,3.43％;H,5.32％。
メタノール系塩化水素を使用して２−アミノ−４−チ
アゾロンを加水分解してチアゾリジンジオンにすること
については、Koltai,Tetrahedron（1973）29,2781参
照。
実施例 IV ９−クロロ−２−フルオロ−9H−フルオレン−９−カ
ルボン酸メチルエステル（10）： ２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９H−フルオレン−
９−カルボン酸メチルエステル（５）（4.00g,15.5mmo
l）及び塩化チオニル50mlの混合物を３時間還流させ
た。塩化チオニルを回転蒸発器で除去した後、50mlベン
ゼンに再溶解させた後、ベンゼンを蒸発させ、痕跡量の
塩化チオニルを除去した。これ以上精製せずに粗生成物
4.3g（100％）を使用した。
スピロ−〔２−フルオロ−9H−フルオレン−9,5′−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕（11）： 140mlジオキサン中９−クロロ−２−フルオロ−９H−
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（10）（4.
31g,15.6mmol）とチオ尿素（1.1eq,17.2mmol,1.31g）の
混合物を10時間還流させた。室温に冷却した後、濾過に
よって微細な白色の析出物を回収し、水洗して（11）,
1.28g（29％）を得た。５〜50％メタノール／クロロホ
ルムによるシリカゲルクロマトグライーによって濃縮濾
液からさらに1.3g（29％）の（11）を得た。
スピロ−（２−フルオロ−9H−フルオレン−9,5′−
チアゾリン）−２′,4′−ジオン（12）： スピロ−〔２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕（11）（1.85g,
6.51mmol）、35mlメタノール及び35ml濃塩酸からなる混
合物を６時間還流下加熱した。室温に冷却した後、濾過
によって白色の析出を回収し、水洗して粗生成物（12）
1.22gを得た。エタノールからの再結晶によりさらに合
計で870mg（47％），融点272〜276℃（dec）,m/e+・285
を得た。
実施例 Ｖ 2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−９−カルボン酸
（13）： （米国特許出願第368630号及び同第368631号明細書に
従って製造した）2,7−ジフルオロフルオレンの75ml無
水ジエチルエーテルからなる、攪拌されている室温溶液
にチッ素雰囲気下15分間にわたってｎ−ブチルリチウム
（1.25eq,61.9mmol,2.6Mヘキサン溶液24ml）を添加し
た。溶液を30分間還流し室温まで冷却してから、ただち
に大きな過剰量のドライアイス粉末のエーテルスラリー
に注いだ。ドライアシスの蒸発後、２N塩酸水溶液100ml
及び酢酸エチル50mlと一緒に分離漏斗に移した。よく振
とうした後有機相を分離し、乾固するまで蒸発させた。
残留物を中温（50℃）の２％水酸化ナトリウム水溶液２
×100mlで抽出してから、抽出物を濃塩酸で酸性化して
不純物含有酸生成物を析出させた。これを濾過により回
収し、水洗した。得られたものを50％酢酸エチル／ヘキ
サンに溶解し、同じ溶剤を使用する50mm×７シリカゲル
カラムに通した。これにより、強く着色した基準線不純
物を除去し、次工程に使用するのに十分な純度の生成物
（13）,7.91g（65％），融点128〜130℃（ベンゼンか
ら）を得た。
2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−９−カルボン酸
メチルエステル（14）： 77mlメタノール中2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン
−９−カルボン酸（14）（6.90g,28mmol）の攪拌されて
いる氷冷溶液に塩化アセチル（13ml）を滴下した。混合
物を４時間還流下加熱した。氷冷後結晶化した生成物を
濾過により回収し、冷メタノールで洗浄して（14）,5.1
5g（71％），融点161〜163℃（トルエンから）を得た。
2,7−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−9H−フルオレン
−９−カルボン酸メチルエステル（15）： ナトリウム（1.25eq.22.7mmol,520mg）の100mlメタノ
ール溶液に2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−９−カ
ルボン酸メチルエステル（14）（4.73g,18.2mmol）を添
加た。15分後、溶液に無水酸素の流れを流し始め、１時
間続ける。重亜硫酸ナトリウム24.5gの800ml水からなる
溶液の一部を、混合物が濁るまで添加してから、全体を
残りの重亜硫酸溶液に注いだ。濾過によって固形物を回
収し、水洗し、乾燥して（15）,4.68g（93％），融点17
4〜176℃（ベンゼンから）を得た。
９−クロロ−2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル（16）： 2,7−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−９H−フルオレン
−９−カルボン酸メチルエステル（15）（3.63g,13.1mm
ol）及び50ml塩化チオニルの混合物を４時間還流下加熱
した。反応混合物を次に300mlベンゼンで希釈し、蒸発
させて（16）,3.7g（96％）を得た。これを精製せずに
次工程で使用した。融点140〜142℃（アセトニトリルか
ら）。
スピロ−〔2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−9,5′
−（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕（17）： 110ml無水ジオキサン中９−クロロ−2,7−ジフルオロ
−９H−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（1
6）（3.56g,12.1mmol）及びチオ尿素（1.1eq,13.3mmol,
1.01g）の混合物を12時間還流下加熱した。室温に氷冷
した後白色の析出物を濾過によって回収し、ジオキサン
で洗浄し、乾燥して（17）,490mg（13％）を得た。濾液
濃縮物及びフラスコ内に残ったガム状残留物を５〜20％
メタノール／クロロホルムを用いて個別にシリカゲルク
ロマトグラフィー処理して、さらに1.00g（27％）の生
成物、融点＞300℃を得た。
スピロ−（2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−9,5′
−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン（18）： スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕（17）（1.17g,
3.87mmol）、21mlメタノール及び21ml濃塩酸の混合物を
６時間還流させた。反応混合物を氷冷し、純白でない析
出物を濾過によって回収し、水洗し、乾燥して900mgの
粗生成物（18）を得た。５〜10％メタノール／クロロホ
ルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによりこ
れを処理して、精製物（18）、530mg（45％），融点260
〜263℃（dec）を得た。
計算値:C,59.40％;H,2.33％;N,4.62％。実測値:C,59.47
％;H,2.42％;N,4.64％。
実施例 VI スピロ−（9H−フルオレン−9,3′−スクシンイミ
ド）（20）： HCI/MeOH中９H−フルオレン−９−カルボン酸（Aldri
ch Chemical,Inc.）（10.0g,4.46mmol）を還流させて得
た9H−フルオロ−９−カルボン酸メチルエステル（19）
をナトリウム（1.2eq,53.5mmol,1.23g）の100mlメタノ
ール溶液に添加した。15分後、２−クロロアセトアミド
（1.1eq,46.1mmol,4.59g）を添加し、チッ素下２日間室
温でこの混合物を攪拌した。冷2.5％W/V水酸化ナトリウ
ム水溶液400mlに反応混合物を注ぎ、不溶物を濾過によ
り除去した。濾液を冷却し、濃塩酸で酸性化して、スピ
ロ−スクシンイミドを析出させた。これを回収し、自然
乾燥して6.7g（60％）を得た。メタノールから再結晶に
より（20）4.28g（39％）、融点237〜239℃を得た。
計算値:C,77.09％;H,4.45％;N,5.62％。実測値:C,77.17
％;H,4.55％;N,5.58％。
実施例 VII スピロ−（２−フルオロ−9H−フルオレン−9,3′−
スクシンイミド）（21）： 実施例VIと同様にしてスピロ−スクシンイミド（2
1）、融点248〜250℃を製造した。ただし、収率は25％
であった。
計算値:C,71.90％;H,3.77％;N,5.24％。実測値:C,71.97
％;H,3.87％;N,5.33％。
実施例 VIII 以上の製造例及び実施例に従って、簡単に入手できる
出発材料から、本発明による以下のスピロ−誘導体を製
造できる。表に記載したように、置換パターンによって
得られるすべての構造的変更はすべて本発明に含まれる
ものである。
化合物877-937:B−Ｄの未置換親構造 実施例 IX スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
チアゾリジン）−２′,4′−ジオン、または本発明の範
囲にあるスピロ三環式同族体のナトリウム塩は、該化合
物を等量モルの水酸化ナトリウムを含有する水に溶解
し、そして次に混合物を凍結乾燥することによって製造
される。前記の場合、２モル当量を使用すると、ジナト
リウム塩が生成する。この方法によって、所望のアルカ
リ金属塩が水に可溶な非晶性粉末として得られる。
同様な方法で、それぞれ実施例Ｉ−VIIIに記載した本
発明の他のすべてのスピロ三環式化合物のアルカリ金属
塩と同様にして、カリウム及びリチウム塩が得られる。
実施例 Ｘ スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
チアゾリジン）−２′,4′−ジオンを、当量モルの水酸
化カルシウムを含有する水に溶解し、次に混合物を凍結
乾燥することによって、該化合物のカルシウム塩を製造
する。このようにして対応するマグネシウム塩を製造で
きるが、これはこの特定の化合物だけでなく、それぞれ
実施例Ｉ−VIIIに記載したスピロ三環式同族体の他のす
べてのアルカリ土類金属塩についてもいえる。
実施例 XI 下記の重量比で下記物質を混合することによって乾燥
した固形薬剤粗製物をつくる。
スピロ−（２−フルオロ−9,5′−チアゾリジン）−
２′,4′−ジオン 50 クエン酸ナトリウム 20 アルギン酸 ５ ポリビニルピロリドン 15 ステアリン酸マグネシウム ５ 乾燥固体粗製物を完全に混合し、各錠剤が活性成分10
0mgを含むように生成混合物を打錠する。いずれの場合
にも、適量（重量）のスピロ−チアゾリジンジオンを単
に使用するだけで、それぞれ10,25及び200mgの活性成分
を含む他の錠剤を同様にして製造できる。同様に、スピ
ロ−チアゾリジンジオン、スピロ−イミダゾリジンジオ
ン、スピロ−オキサゾリジンジオン、スピロ−スクシン
イミドの他の同族体も各重量比に応じて錠剤として調合
できる。
実施例 XII 下記の重量比で下記物質を混合することによって乾燥
固形薬剤粗製物を製造する。
スピロ−（２−フルオロ−9,5′−チアゾリジン）−
２′,4′−ジオン 50 炭酸カルシウム 20 ポリエチレングリコール，平均的分子量 30 組成が均一になるまで乾燥固体組成物を完全に混合す
る。次に、粉末生成物を軟質弾性であるが硬質のゼラチ
ンカプセルに入れ、200mgの活性成分を含むカプセルを
製造する。
実施例 XIII 実施例及び製造例で説明した以下のスピロ三環式化合
物のアルドースリダクテース酵素活性に対する抑制能に
ついて試験した。アルドースリダクテース酵素活性抑制
試験の方法は次の刊行物に記載されている。
ａ） P.F.Kador,L.O.Merola and J.H.Kinoshita,Docu
m.Ophthal.Proc.Series，18,117-124（1979）； ｂ） P.F.Kador,J.H.Kinoshita,W.H.Tung and L.T.Chy
lack,Jr.,Invest.Opht halmol.Vis.Sci.，19,980-982
（1980）； ｃ） P.F.Kador,D.Carper and J.H.Kinoshita,Analyti
cal Biochemistry，114,53-58（1981）。
0.1Mリン酸カリウム緩衝剤、PH6.2,0.2mMニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（NADPH）、1
0mMD,L−グリセルアルデヒドを含む試験用混合物を分光
光度計のセル室で25℃において温度自動調節した。NADP
Hの濃度を大きくした以外、これら条件は刊行物
（ａ），（ｂ）及び（ｃ）に記載されているのと同一で
あった。反応生成物のひとつNADP+の酵素抑制作用が著
しいので、より長時間リニアーな反応速度を保てた。対
照サンプルには抑制剤を加えなかった。アルドースリダ
クテース抑制活性を測定するために、以下に示す抑制剤
を各種濃度で標準培養混合物に加えた。酵素及びNADPH
を含む対照品は速度はかなり小さかったが、測定は可能
であった。即ち、NADPH酸化のグリセルアルデヒド依存
速度を測定するためのブランクとして使用した。試験は
ヒトの胎盤アルドースリダクテース酵素を用いて行っ
た。試験の結果は多数回評価による。各化合物のIC50デ
ータはヒトの胎盤アルドースリダクテース酵素活性50％
を抑制するのに必要な化合物の濃度で表わす。１×10-4
Ｍ以上の濃度でヒトの胎盤アルドースリダクテースを抑
制した場合に、試験化合物が活性とみなす。以下に、本
発明のスピロ三環式誘導体の生物学的活性の代表例を列
挙する。
A.d,1−スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン B.スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン C.d,1−スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,
3′−スクシンイミド） D.スピロ−９H−フルオレン−9,3′−スクシンイミド） E.スピロ−（９H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）
−２′,4′−ジオン F.スピロ−（９H−フルオレン−9,5′−オキサゾリジ
ン）−２′,4′−ジオン G.d,1−スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,
5′−オキサゾリジン）−２′,4′−ジオン 研究（Kador,Merola and Kinoshita,Docum.Ophthal.P
roo.Series，18（1979）117）によれば、潜在的なヒト
の化学療法用のアルドースリダクテース抑制剤を評価す
るさいには、ヒトのアルドースリダクテースを用いる試
験が必要である。アルドースリダクテースの抑制感受性
には種に結合した差異がある。例えば、合成化学抑制剤
による抑制ではラットの水晶体アルドースリダクテース
はヒトの胎盤アルドースリダクテースとは異なる挙動を
示す。
実施例 XIV Kador,Merola and Kinoshita,Docum.Ophthal.Proo.Se
ries，18（1979）117及びKador and Sharpless,Biophys
ical Chemistry，8（1978）81の方法に従って、本発明
化合物のラットの水晶体アルドースリダクテースに対す
る抑制を評価した。その他については、ヒトのアルドー
スリダクテースについて実施例XVで用いた評価法と同じ
であった。ラットの水晶体アルドースリダクテース酵素
活性を50％抑制するのに必要な試験化合物の濃度によっ
て代表的なラットの水晶体アルドースリダクテースを表
わす。１×10-4 M以下の濃度でラットの水晶体アルドー
スリダクテース活性を抑制した場合に、試験化合物が活
性であるとみなす。
A.スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
チアゾリジン）−２′,4′−ジオン B.スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン C.スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,3′−
スクシンイミド） D.スピロ−９H−フルオレン−9,5′−チアゾリジン）−
２′,4′−ジオン E.スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
オキサゾリジン）−２′,4′−ジオン F.スピロ−（５H−インデノ〔1,2−ｂ〕ピリジン−5,
3′−スクシンイミド） 実施例 XV アルドースリダクテース抑制剤効力はラットの水晶体
培養法で評価できるが、ここでは“シュガー”白内障を
誘導するために、30mMのグリコース、ガラクトースまた
はキシロースを培地に使用できる。水晶体の機能を調べ
るために、水晶体透明度をモニターすることに加えて、
放射線ラベルマーカー（例えばコリン−3H及び86Rb）を
用いる。Obazawa,Merola and Kinoshita,Invest.Ophtha
lmol.，13（1974）204及びJernigan.Kador and Kinishi
ta,Exp.Eye Res.，32（1981）709参照。
本実施例では、30mMキシロース白内障モデルを選択し
た。理由は30mMキシロースが“シュガー”白内障におい
て30mMのグリコースや30mMガラクトースのいずれよりも
より有効だからである。一般的な方法は次の通りであ
る。（ａ）体重75〜100gのSpraque-Dawleyラットを殺し
た後ただちに水晶体を採取した。（ｂ）未処理対照水晶
体として水晶体対の対側の水晶体を使用した。（ｃ）30
mMキシロース、30mMキシロース＋所定濃度の試験化合
物、または所定濃度の試験化合物の存在下で試験水晶体
をTC-199培地で培養する。（ｄ）試験化合物またはキシ
ロースを使用しない以外、対側の対照水晶体は試験水晶
体と同じである。（ｅ）もう一方の水晶体対をCO2恒温
器中で18時間培養する。（ｆ）水晶体を形態学的に比較
し、秤量する。キシロース培地またはキシロース・ドラ
ッグ培地に移す前に各対照培地またはドラッグ対照培地
で１時間予め培養する。放射線ラベルマーカーで測定す
る場合には、水晶体を前記のように処理する。ただし、
放射線ラベルマーカーを採取する前に４時間培地に加え
る。放射線ラベルマーカーにはコリン−3H（New Englan
d Nuclear製〔メチル−14C〕−コリンクロライド）、AI
BA−14C（New England Nuclear製α−〔１−14C〕−(CH
3)2C(NH2)COOH)及び86Rbがある。86Rbの水晶体吸収、ア
ミノ酸（AIBA−14C）の水晶体吸収、及びコリン−3Hの
水晶体吸収に対するキシロースの効果、及び本発明によ
る代表的な化合物の正常な水晶体形態を保つ効果を説明
する。
30mMキシロース及び30mMキシロース＋所定濃度の試験
化合物の放射能比に対する効果を対照のL/M％として表
わす。対照のL/W％は、同一条件下（ただし、常に対照
はキシロース及び試験化合物を含まない）対照の対側水
晶体放射能の培地放射能に対する比％として、即ち培地
放射能で試験水晶体放射能として定義する。培地におけ
る30mMキシロースの効果により、各L/M％によって判る
ように、水晶体に再現性のある悪影響が現れる。さら
に、TC-199培地において30mMキシロース中水晶体を培養
すると、水晶体は20％重くなり（ほとんどが乾燥水晶体
重量に基づく水分の増加）、水晶体皮質が不透明にな
る。所定のアルドースリダクテース抑制剤の効果を決定
するためには、各実験において20〜40対の水晶体が必要
である。
比較のために、米国特許出願第368630号及び第368631
号明細書の実施例と対照しながら、本発明の代表的な実
施例を以下に示す。
代表的な評価化合物 A.スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,4′−
イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン； B.スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,
4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン； C.スピロ−（２−フルオロ−９H−フルオレン−9,5′−
チアゾリジン）−２′,4′−ジオン； D.スピロ−（2,7−ジフルオロ−９H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン； いずれの場合も、化合物A,B,C及びＤによって水晶体
の不透明化が防止され、培地中7.5×10-7 M化合物濃度で
水晶体の湿重量が増えた。
米国特許第368630号及び同第368631号明細書に従う化
合物Ａ及びＢは、それぞれ１日１回1.26mg/kgの計量で
経口投与した場合に、ガラクトース血症ラットの白内障
を予防するのに完全に効果的である。同じ明細書に記載
されている別な効力例では、化合物Ａは白内障を予防
し、そして慢性的なストレプトゾトシン誘導ラットにお
いて１日に8mg/kgの経口投与量で運動神経伝導速度を有
意義に維持することが判った。
実施例 XVI 2,4,5,7−テトラフルオロスピロ（9H−フルオレン−
9,5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオンの合成 2,4,5,7−テトラフルオロフルオレンから、2,4,5,7−
テトラフルオロスピロ（9H−フルオレン−9,5′−チア
ゾリジン）−２′,4′−ジオンを４工程で合成する実験
の詳細を説明する。
2,4,5,7−テトラフルオロフルオレン−９−カルボン酸
メチル ｎ−ブチルリチウム（2.5Mのヘキサン溶液5.6ml）
を、窒素中で、2,4,5,7−テトラフルオロフルオレンの
金ラベルのTHF（80ml）への−78℃の溶液に２分間にわ
たって滴下して加えた。20分経過後に、混合物をドライ
アイス（10g）の無水エーテルへのスラリーに加えた。
溶剤を蒸発させ、残留物をメタノール（200ml）に溶か
し、塩化アセチル（5ml）で酸性とした。18時間にわた
ってかきまぜてから、反応生成物を濃縮し、残留物を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（200ml）で希釈し、酢酸エ
チル（３×100ml）で抽出した。有機物を合わせて食塩
水（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上で石油エーテルを使用するこ
とによりクロマトグラフィーにかけたところ、2.1g（57
％）の生成物が得られた。1 H NMR（DMSO−d6、200MHz）δ:7.44（dd,2H,J＝2.2及
び8.3Hz）,7.40-7.25（m,2H）,5.37（s,1H）,3.76（s,3
H）。
９−クロロ−2,4,5,7−テトラフルオロフルオレン−９
−カルボン酸メチル 2,4,5,7−テトラフルオロフルオレン−９−カルボン
酸メチル（1.49g,5.03ミリモル）の乾燥THF（15ml）へ
の溶液を、未洗浄水素化ナトリウム（1.25当量、6.29ミ
リモル、250mgの60％油分散液）のTHF（15ml）への室温
の懸濁液に、14分間にわたってかきまぜながら加えた。
次にこの混合物を氷水浴で冷却し、９分経過後に、Ｎ−
クロロスクシンイミド（1.2当量、6.04ミリモル、810m
g）の溶液を14分間にわたって加えた。徐々に室温まで
あたためてから、混合物を21時間にわたってかきまぜ、
100mlの水に加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出物
を炭酸ナトリウム水溶液、二硫化ナトリウム水溶液、お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮し
たところ、1.4gの粗物質が得られた。シリカゲル上で、
酢酸エチルのヘキサンへの20％溶液を使用することによ
りクロマトグラフィーを行ったところ、970mg（58％）
のほぼ純粋な物質が得られた。1 H NMR（CDCl3）δ:7.20（dd,2H）,7.0-6.6（m,2H）,3.
75（s,3H）。
IR（KBr）:1730、1600、1580、1410、1105cm-1。
質量分析:m/z330（Ｍ＋）、271（基準ピーク）。
2,4,5,7−テトラフルオロスピロ（9H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−２′−イミノ−４′−オン ９−クロロ−2,4,5,7−テトラフルオロフルオレン−
９−カルボン酸メチル（970mg、2.94ミリモル）、チオ
尿素（1.1当量、3.23ミリモル、250mg）、および酢酸ナ
トリウム（0.75当量、2.20ミリモル、180mg）の混合物
の酢酸（8ml）への溶液を、８時間にわたって還流し
た。この混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によっ
て集め、酢酸とエーテルで洗浄し、風乾したところ、44
0mgの粗物質が得られた。
質量分析:m/z338（Ｍ＋）、268（基準ピーク）。
2,4,5,7−テトラフルオロスピロ（9H−フルオレン−9,
5′−チアゾリジン）−2,4′−ジオン 粗2,4,5,7−テトラフルオロスピロ（9H−フルオレン
−9,5′−チアゾリジン）−２−イミノ−４′−オン（4
40mg）を、各8mlのメタノールと濃塩酸の混合物中で４
時間にわたって還流した。混合物が室温まで冷えてか
ら、8mlの水を加え、白色固形物を集め、冷水で洗浄
し、乾燥したところ、180mgの粗生成物が得られた。シ
リカゲル上で、メタノールのクロロホルムへの１％−10
％溶液の勾配を使用することによりクロマトグラフィー
を行ったところ、90mgのチアゾリジンジオンが得られ
た。1 H NMR（DMSO−d6、200MHz）δ:7.78（dd,2H,J＝2.2及
び8.0Hz）,7.52-7.41（m,2H）。
IR（KBr）:1750、1700cm-1。
質量分析:m/z339（Ｍ＋）、268（基準ピーク）。
C15H5F4NO2Sについて計算した分析値:C,53.14;H,1.49;
N,4.13。実測値:C,52.88;H,1.58;N,4.00。
実施例 XVII 2,7−ジフルオロ−4,5−ジメトキシフルオレノン 2,4,7−トリフルオロ−５−ヒドロキシフルオレノン
（2.5g、10ミリモル）とナトリウムメトキシド（25％メ
タノール溶液6ml、３当量）の混合物の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（80ml、オーバーシーブス）への溶液を、窒
素雰囲気中で、室温にて攪拌した。２時間経過後に、さ
らに別のナトリウムメトキシド（25％メタノール溶液6m
l、３当量）を加えた。攪拌を２時間継続し、その時点
で、混合物をイオドメタン（15ml、46ミリモル、4.6当
量）で20分にわたって処理した。反応生成物が濃赤色と
なってから、水（300ml）で希釈し、1Nの塩酸で中和
し、そして濾過し、水で洗浄した。得られた固形物をあ
たたかい酢酸エチル（500ml）に溶かし、乾燥させ（MgS
O4）、炭素（ノリット（Norit）Ａ）で処理し、セライ
トを通して濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させたところ、2.2g（80％）の
生成物が赤色の固形物として得られた。
融点:185-187℃。
IR（KBr）:1722.0、1615.3、1487.4cm-1。1 H NMR（CDCl3、200MHz）δ:6.99（dd,2H,J＝2.3および
6.4Hz）,6.76（dd,2H,J＝2.3および10.7Hz）,3.90（s,6
H）。
質量分析:m/z376（Ｍ＋）。
C15H10F2NO3について計算した分析値:C,65.22;H,3.65。
実測値:C,65.31;H,3.79。
実施例 XVIII 2,7−ジフルオロ−4,5−ジメトキシスピロ（9H−フルオ
レン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン 2,7−ジフルオロ−4,5−ジメトキシフルオレノン（1.
5g、5.3ミリモル）、シアン化カリウム（1.4g、21.2ミ
リモル、４当量）、および炭酸アンモニウム（1.5g、1
5.9ミリモル、３当量）の混合物の70mlのエタノールへ
の溶液を、密閉したボンベ中で、18時間にわたって114
℃に加熱した。次に、このボンベを冷却し、混合物を、
1Nの水酸化ナトリウム水溶液（100ml）と1:1の酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物（100ml）との間で分離させた。塩
基性の水性相を分離し、有機相を1Nの水酸化ナトリウム
水溶液（３×74ml）で抽出した。塩基性の水性層を合わ
せて、エーテル（２×100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、炭素（ノリット（Norit）Ａ）で処理し、セライ
トを通して濾過し、濃縮したところ、1.37g（70％）の
粗物質が得られた。この物質を、同様にして得た別の粗
物質425mgと合わせて、まずエタノールで浸出させてか
ら、エタノールから再結晶させたところ、1.5g（58％）
の生成物が白色固形物として得られた。融点：＞326
℃。
IR（KBr）:3328.6、1779.3、1715.1、1607.4cm-1。1 H NMR（DMSO−d6、200MHz）δ:11.24（a,1H,D2O交換
性）,8.64（s,1H,交換性）,6.96（m,4H）,3.87（s,6
H）。
質量分析:m/z346（Ｍ＋）、基準ピーク275。
C17H12N2O4F2について計算した分析値:C,58.96;H,3.49;
N,8.09。実測値:C,59.01;H,3.59;N,8.09。
実施例 XIX 2,7−ジフルオロ−スピロ−（9H−フルオレン−9,4′−
イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン（５） 2,7−ジフルオロフルオレン−９−オン（4,432g,2.0
モル）を、攪拌機を備えた密封圧力反応機（２ガロン容
量）中で、シアン化カリウム（195g,3.0モル）、炭酸ア
ンモニウム（576g,6.0モル）、及び試薬エタノール（５
％イソプロピルアルコール含有,4500ml）と混合し、そ
してこの混合物を100℃に22時間加熱した。反応物を室
温まで冷却し、次に攪拌しながら水（6L）中に注入し、
この分散液を濃塩酸の添加によってpH3.0まで酸性にし
た。ろ過によって固体を集め、次に水酸化ナトリウム水
溶液（約0.4M）に溶解させた。この溶液を木炭で脱色
し、ろ過し、そして濃塩酸で（pH3に）酸性にし、白色
固体を得た。生成物をろ過によって集め、水（4L）及び
エチルエーテル（500ml）で洗い、そして真空オーブン
中30℃で24時間乾燥し、400g（収率70％）のヒダントイ
ン生成物（純度＞99％）を得た。
実施例 XX 2,7−ジフルオロ−４−メチルスピロ（9H−フルオレ
ン−9,3′−ピロリジン）−２′,5′−ジオン（AL0315
0）の合成 2,7−ジフルオロ−４−メチル−９−フルオレノン（P
S03078）からAL03150の調製を記述する。
2,7−ジフルオロ−４−メチル−9H−フルオレン（PS031
77） PS03078（4.0g,0.017モル）、ヒドラジンモノハイド
レート（4.0当量,0.069モル,3.5g）及びジエチレングリ
コール（50ml）の溶液を３時間リフラックス（還流）し
た。この溶液を次に冷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽
出した。混合抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×
25ml）、水（２×50ml）、及びブライン（１×50ml）で
洗浄し、乾燥（MgSO4で）し、そして濃縮し、3.0gの暗
黄褐色固体を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル,2
0％酢酸エチル／ヘキサン）の結果、わずか灰色がかか
った白色の固体2.1g（収率56％）を得た。1 H NMR（プロトンNMR）（CDCl3,60MHz）δ:7.6（dd,1
H）,6.9（m,4H）,3.7（s,2H）,2.5（s,3H）。
IR（KBr）:1600,1460,1230,940cm-1。
質量分析:m/z216（Ｍ＋）,201（基準ピーク）。
メチル−2,7−ジフルオロ−４−メチルフルオレン−０
−カルボキシレート（PS03171） 窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（1.1当量,0.01
モル，ヘキサン中4ml2.5M）を、25mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中のPS03177（2.0g,0.009モル）の−78℃溶
液に滴下添加した。５分後に、この暗色溶液をエーテル
中のドライアイスのスラリーに注入した。室温に加温し
た後、エーテル溶解を真空中で濃縮し、そして褐色残渣
をメタノール（50ml）に溶解し、塩化アセチル（5ml）
で酸性化し、次に室温で一夜攪拌放置した。メタノール
を真空中で除去し、そしてそれぞれ50mlの飽和水性重炭
酸ナトリウム及び酢酸エチルを残渣に添加した。有機相
を分離、水とブラインで洗い、乾燥（MgSO4）し、そし
て濃縮し、2.1gの黄色固体を得た。1 H NMR（CDCl3,60MHz）δ:7.6（dd,1H）,6.9（m,4h）,
4.5（s,1H）,3.5（s,3H）,2.5（s,3H）。
IR（KBr）:1730,1440,1170,800cm-1。
質量分析:m/z231（Ｍ＋）。
2,7−ジフルオロ−４−メチルスピロ（9H−フルオレン
−9,3′−ピロリジン）−２′,5′−ジオン（AL03150） 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中のPS02178（2.0g,
0.007モル）の溶液を、30mlの乾燥テトラヒドロフラン
中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（1.1当量,0.008モ
ル,0.32mgの60％油分散物）の懸濁液に滴下添加した。
５分後10mlのテトラヒドロフラン中のヨードアセトアミ
ド（1.1当量,0.008モル,1.5g）溶液を加え、この反応物
を室温で24時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空中
で除去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そ
して酢酸エチルで洗った。この水溶液を濃塩酸を用いて
酸性にし、得られた沈澱をろ過によって集めた。わずか
灰色がかった白色の沈澱物をエタノールから再結晶し、
900.0mgの白色固体を得た。
融点：＞320℃。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.80（brs,1H,交換
性）,7.86（dd,1H,J＝5.1と8.6Hz）,7.61（dd,1H,J＝2.
5と8.9Hz）,7.39（dd,1H,J＝2.5と8.6Hz）,7.29（ddd,1
H,J＝2.6,9.0と9.0Hz）,7.14（dd,1H,J＝2.2と10.5H
z）,3.26（s,2H）,2.65（s,3H）。
IR（KBr）:1700,1450,1200,820cm-1。
質量分析:m/z299（Ｍ＋）,228（基準ピーク）。
分析：C17H11F2NO2の計算値:C,68.23;H,3.70;N,4.68。
実測値:C,68.22;H,3.63;N,4.74。
実施例 XXI 2,7−ジフルオロ−４−メトキシスピロ（9H−フルオ
レン−9,3′−ピロリジン）−２′５′−ジオン（AL031
53）の合成 2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−9H−フルオレン（P
S03311）からAL03153の二段合成を記述する。
メチル−2,7−ジフルオロ−４−メトキシフルオレン−
９−カルボキシレート（PS03352） ｎ−ブチルリチウム（1.1当量,0.01モル,3.8ml）の2.
5 Mヘキサン溶液を、25mlの乾燥テトラヒドロフラン中
のPS033111（1.0当量,0.01モル,2.0g）の−78℃溶液に
滴下添加した。この反応物を−78℃に５分間保持し、次
にジエチルエーテル中のドライアイススラリーに注入し
た。この緑色の溶液を室温まで加温し、真空で濃縮し
た。残渣を次に25mlのメタノールに溶解し、塩化アセチ
ルで酸性にし、そして室温で16時間攪拌した。メタノー
ルを真空で除去すると、淡色固体が得られ、これを酢酸
エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。赤色の酢
酸エチル溶液を乾燥（MgSO4）し、シリカゲルを通して
ろ過し、そして真空で濃縮すると、2.3gの橙色固体が得
られた。1 H NMR（CDCl3,60MHz）δ:7.8（dd,1H）,7.4-6.5（m,4
H）,4.8（s,1H）,4.0（s,3H）,3.8（s,3H）。
質量分析:m/z290（Ｍ＋）,231（基準ピーク）。
2,7−ジフルオロ−４−メトキシスピロ（9H−フルオレ
ン−9,3′−ピロリジン）−２′−５′−ジオン（AL031
53） 20mlの乾燥テトラヒドロフラン中のPS03352（2.3g,0.
008モル）溶液を、20mlのテトラヒドロフラン中のヘキ
サン洗浄水素化ナトリウム（1.1当量,350mgの60％油分
散液）の懸濁液に滴下添加した。10mlのテトラヒドロフ
ラン中のヨードアセトアミド（1.1当量,1.6g）溶液を次
に加え、反応物を室温で48時間攪拌し、そして次に３時
間リフラックスした。この赤色溶液を真空で濃縮し、そ
して残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エ
チルで洗浄した。この水溶液を濃塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し濃縮する
と、2gの白色固体が生成し、これをクロマトグラフ（シ
リカゲル,60％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、600
mgの物質が得られた。エタノールから再結晶すると、25
0mgの、融点＞300℃の純粋な生成物が得られた。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.87（s,1H,交換性）,
7.92（dd,1H,J＝5.4と8.3Hz）,7.59（dd,1H,J＝2.5およ
び9.0Hz）,7.27（ddd,1H,J＝2.2,7.1および8.6Hz）,7.1
7（dd,1H,J＝1.8および8.6Hz）,7.05（dd,1H,J＝2.0お
よび11.5Hz）,3.39（s,3H）,3.27（d,2H,J＝2.7）。
IR（KBr）:1700,1590,1180,830cm-1。
質量分析:m/z315（Ｍ＋）,244（基準ピーク）。
分析：C17H11F2NO3の計算値:C,64.76;H,3.51;N,4.44。
実測値:C,64.84;H,3.57;N,4.45。
実施例 XXII 2,4,7−トリフルオロ−５−メチルスピロ（9H−フルオ
レン−9,4′−イミダゾリジン）−２′５′−ジオン（A
L03357）の合成 AL03357調製の実験の詳細を記述する。フルオレノン
前駆体PS03367を、2,7−ジフルオロ−４−メチルフルオ
レノン（PS03078）からニトロ化、還元、ジアゾ化、及
びシーマン反応によって調製した。
2,7−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロフルオレン
−９−オン（PS03369） 硝酸（60ml）と硫酸（60ml）の混合物を、2,7−ジフ
ルオロ−４−メチルフルオレン−９−オン（PS03078）
（10.5g,0.046モル）の70℃酢酸（150ml）溶液に滴下添
加した。70℃で６時間後、この反応混合物を700mlの氷
水中に注入した。分離した黄色固体を集め、乾燥し、酢
酸エチルと一緒につき砕いた。酢酸エチル可溶性物質
（3.7g）はニトロ化合物の混合物を含有し、一方不溶性
物質（8.0g,64％）は所望生成物であることが証明され
た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ:7.64（dd,J＝6.0および2.5H
z）,7.50（dd,1H,J＝2.4および7.6Hz）,7.36（dd,1H,J
＝2.3および6.3Hz）,7.10（dd,1H,J＝2.1および9.4H
z）。
IR（KBr）:1720,1610,1530,1460,1290,1270cm-1。
質量分析:m/z275（Ｍ＋）,201（基準ピーク）。
４−アミノ−2,7−ジフルオロ−５−メチルフルオレン
−９−オン（PS03368） 塩化錫（II）二水和物（９当量,15.0g,0.066モル）を
エタノール（25ml）と濃塩酸（50ml）の混合物中のPS03
369（2.0g,7.3ミリモル）溶液に加え、そして混合物を
２時間リフラックスした。固体をろ過によって集め、水
洗し、酢酸エチルと水の混合物に再溶解した。水相を塩
基性にし、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し濃縮する
と、1.3g（73％）のアミンを赤色固体として遊離した。1 H NMR（DMSO−d6,60MHz）δ:7.23-6.91（m,2H）,6.81-
6.41（m,2H）,5.6（brs,2H）,2.7（s,3H）。
質量分析:m/z245（Ｍ＋）,216（基準ピーク）。
４−ジアゾニウム−2,7−ジフルオロ−５−メチルフル
オレン−９−オン テトラフルオロほう酸塩 亜硝酸ナトリウム（1.0当量,1.3g）の水（10ml）溶液
を、テトラヒドロフラン（10ml）と49％水性フルオロほ
う酸（70ml）の混合物中のPS03368の５℃未満の溶液に
ゆっくり添加した。０〜５℃で更に30分間の後、ジアゾ
ニウム塩をろ過によって集め、最初水でそして次にメタ
ノールとエーテルの混合物で洗浄した。この塩を３時間
空気乾燥し、そして次に精製又は特性決定することなし
に次の段階に使用した。
2,4,7−トリフルオロ−５−メチルフルオレン−９−オ
ン（PS03367） ４−ジアゾニウム−2,7−ジフルオロ−５−メチルフ
ルオレン−９−オン テトラフルオロほう酸塩（4.2g,
0.012モル）のキシレン（100ml）懸濁液を加熱リフラッ
クスさせ、その温度に30分間保持した。溶媒を除去する
と黄色固体が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、引き
続き水、重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄
し、そしてMgSO4上で乾燥した。濃縮して2.7gの橙色固
体を遊離し、これをエタノールから再結晶して1.3g（43
％）の純粋なケトンを得た。母液を濃縮しクロマトグラ
フにかけると、もう一つの他の0.9g（30％）の物質、融
点143-145℃のものが得られた。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ:7.26-7.20（m,2H）,7.04-6.
87（m,2H）,2.60（d,3H,J＝7Hz）。
質量分析:m/z248（Ｍ＋，基準ピーク）,219。
2,4,7−トリフルオロ−５−メチルスピロ（9H−フルオ
レン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン（A
L03357） PS03367（2.0g,8.1ミリモル）、シアン化カリウム
（４当量,32ミリモル,2.1g）及び炭酸アンモニウム（３
当量,24ミリモル,2.3g）のエタノール（50ml）混合物を
密封ボンベ中115℃で24時間加熱した。ボンベを冷却し
て開いた後、溶媒を蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウム
水溶液に再溶解させ、そして得た溶液を濃塩酸を用いて
酸性にした。分離した固体を集め、クロマトグラフで精
製した。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.35（br,1H,交換性）,
8.70（s,1H,交換性）,7.45-7.19（m,4H）,2.65（d,3H,J
＝8Hz）。
IR（KBr）:3400-3000,1720,1600,1380cm-1。
質量分析:m/z318（Ｍ＋）,247,43（基準ピーク）。
分析：C16H9F3N2O2の計算値:C,60.38;H,2.85;N,8.80。
実測値:C,60.31;H,2.92;N,8.79。
実施例 XXIII 2,7−ジフルオロ−４−ヒドロキシスピロ（9H−フル
オレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン
（AL03363）の合成 掲題の化合物を４−アミノ−2,7−ジフルオロ−９−
フルオレノン（PS03288）から２段階で調製した。
2,7−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−９−フルオレノン
（PS03430） ４−アミノ−2,7−ジフルオロ−９−フルオレノン（P
S03288、調製法はTR034:36230:0787参照）（7.0g,0.03
モル）を20mlのテトラヒドロフランに溶解し、200mlの5
0％塩酸を分割しながら添加し、アミン塩化水素塩を沈
澱させた。懸濁液を０℃まで冷却し、温度を５℃より低
く保った。１時間攪拌後、反応混合物を10％硫酸の105
℃溶液に少量づつ移した。激しい発泡が起ったが、これ
をおさまらせると、各添加の間に温度は105℃に上昇し
た。橙色混合物を110℃に１時間保ち、次に高温のまま
ろ過し粗生成物を集めた。橙色固体を高温の1.0N水酸化
ナトリウムに懸濁させ、フェノールのナトリウム塩を溶
解させた。混合物を高温のままろ過し、不溶性物質を除
き、そして洗浄液が無色になるまで漏斗を1.0N水酸化ナ
トリウムで洗った。暗紫色の溶液を室温に冷却し、濃塩
酸を加えることによって酸性にし、そして100mlの酢酸
エチルで２度抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥（MgS
O4）し、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させると、5.
25g（75％）の赤橙色固体（PS03430）、融点288-290℃
のものが得られた。
IR（KBr）:3190（ブロード）,1688,1600,1300,785c
m-1。
質量分析:m/z232（Ｍ＋）。
2,7−ジフルオロ−ヒドロキシスピロ（9H−フルオレン
−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン（AL033
63） PS03430（5.0g,0.022モル）、シアン化カリウム（2.1
g,0.032モル）、炭酸アンモニウム（6.2g,0.065モ
ル）、及びエタノール（100ml）をステンレス鋼圧力反
応器中で100℃に20時間加熱した。容器を冷却し圧力を
低下させ、内容物を200mlの水に注入した。濃塩酸を添
加することによって混合物を酸性にしそして白色沈澱を
ろ過によって回収した。この固体を100mlのメタノール
に溶解し、脱色用炭素で処理し、セリットを通してろ過
し、そして蒸発乾燥した。アセトニトリルから再結晶さ
せると、融点＞300℃のAL03363、3.1g（47％）が得られ
た。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.11（ブロード,2H）,
8.64（s,1H）,7.90（dd,1H,J＝5.2および8.4Hz）,7.41
（dd,1H,J＝2.4および8.6Hz）,7.27（ddd,1H,J＝2.4,8.
4および9.4Hz）,6.86（dd,1H,J＝2.1および8.1Hz）,6.7
2（dd,1H,J＝2.2および11.0Hz）。
IR（KBr）:3250（ブロード）,1778,1695cm-1。
質量分析:m/z302（Ｍ＋）。
分析：C15H8F2N2O3H0.5O0.25の計算値:C,58.74;H,2.79;
N,9.13。実測値:C,58.98;H,2.80;N,9.08。
実施例 XXIV 2,4,7−トリフルオロ−５−ヒドロキシスピロ（9H−フ
ルオレン−９、４′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジ
オン（AL03424）の合成 掲題の化合物を2,4,7−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−９−フルオレノン（PS03427）から１段階で調製し
た。
2,4,7−トリフルオロ−５−ヒドロキシスピロ（9H−フ
ルオレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオ
ン（AL03424） 2,4,7−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−９−フルオ
レノン（PS03427,調製法についてはTR067:36230:1187参
照）（2.0g,8.0ミリモル）、シアン化カリウム（0.78g,
12.0ミリモル）、炭酸アンモニウム（2.3g,24.0ミリモ
ル）、及びエタノール（75ml）を、圧力反応器中100℃
で15時間加熱した。容器を冷却し圧力を低下させ、内容
物を200mlの水に注入した。濃塩酸を添加することによ
って混合物を酸性にし、そして50mlの酢酸エチルで２度
抽出した。有機溶液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発
乾燥した。20-40％酢酸エチル／ヘシサングラジエント
（勾配剤）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ
にかけた。生成物を含有する画分を混合し、アセトニト
リルから２度再結晶すると、融点＞300℃のAL03424、0.
5g（19％）が得られた。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.32（s,1H）,10.62
（s,1H）,8.70（s,1H）,7.35（dd,1H,J＝2.2および7.6H
z）,7.28（ddd,1H,J＝2.2,10.9および10.8Hz）,6.88（d
d,1H,J＝2.2および7.8Hz）,6.75（dd,1H,J＝2.3および1
1.0Hz）。
IR（KBr）:3270（ブロード）,1782,1750,1700,1610c
m-1。
質量分析:m/z320（Ｍ＋）。
分析：C15H7N2F3O3H3の計算値:C,56.26;H,2.20;N,8.7
5。実測値:C,56.22;H,2.19;N,8.75。
実施例 XXV AL3152のエナンチオマー（鏡像異性体）、AL3802及び
AL3803の合成 AL3802及びAL3803は、光学的に純粋なアミノ酸エステ
ル、各々PS4100及びPS4101から２段階で（全体収率80-8
3％）調製した。（±）−９−アミノ−2,7−ジフルオロ
−４−メトキシ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエ
ステル（PS3938）は、2,7−ジフルオロ−４−メトキシ
フルオレノン（PS3312）から２段階で（全体収率77％）
調製し、そしてダイセル化学工業キラルセル0Fカラムを
用いて、クロマトグラフ分割した。この合成の実験の詳
細を実施した事前の合成の議論と共に記述する。
AL3152のエナンチオマー類の合成の鍵は、（±）−９
−アミノ−2,7−ジフルオロ−４−メトキシフルオレン
−９−カルボン酸メチルエステル（PS3938）のクロマト
グラフ分割であった。ダイセル化学工業によるキラルセ
ルOFカラム及び2:1ヘキサン／イソプロパノール溶媒系
を用いることによって、少なくとも99％の光学純度を達
成した。合成上の重要な点は、ラセミ体アミノ酸エステ
ルの調製とこのアミノ酸エステルエナンチオマー類の対
応するヒダントイン類への転化であった。
第一の飼料AL3802及びAL3803の合成においては、
（１）フルオレン（ヒドラジン、ジエチルグリコール、
加熱、88％）への還元、（２）カルボキシル化（BuLi/T
HF,次にCO2，次にH3O+,100％）、（３）エステル化（HC
l/CH3OH,77％）、（４）α−塩素化（NaH/THF/0℃，次
にNCS/−78℃,99％）、（５）アジド置換（NaN3/DMF,10
0％）、及び（６）アジド還元（シクロヘキセン／炭素
上の10％Pd/エタノール／リフラックス,72％）より成る
６段階工程を用いて、2,7−ジフルオロ−４−メトキシ
フルオレノン（PS3312）から供給物（10g）PS3938を調
製した。次に、（１）尿素形成（ClSO2NCO／CH3CN，次
にH2O／CH3CN／リフラックス,80-87％）及び（２）環化
（K2CO3／CH3OH,49-60％）より成る２段階工程を用い
て、個別のアミノ酸エステル異性体をヒダントインに転
化した。
多量（100g）のPS3938を調製するために、フルオレノ
ンPS3312からのより短い経路を探索した。フルオレン−
９−カルボン酸エステルのＯ−メシチレンスルホニルヒ
ドロキシアミン又はＯ−アミノ−2,4−ジニトロフェノ
ールの如き反応剤でのアミノ化を含む４段階工程を、2,
4,7−トリフルオロ−５−メトキシフルオレン−９−カ
ルボン酸又は2,7−ジフルオロフルオレン−９−カルボ
ン酸いずれかのメチルエステル類を使用して研究した。
前者の反応剤は小規模調製（＜１グラム）には非常に良
く作用したが、しかも多量の反応剤調製の困難さとその
限られた安定性の故にスケールアップが現実的でなかっ
た。後者の反応剤はすぐ見つかり、そして良く作用し、
またより容易に入手可能であるが、所望の生成物から強
い黄色のジニトロフェノール副生成物を完全に除去する
問題があり、更に追求することを断念した。
もしPS3312のベンジルイミン誘導体から誘導されるア
ニオンがメチルクロロホルメートで三級フルオレン炭素
の位置で選択的にアシル化されるならば、２段階工程の
可能性が示される。得られるイミンの本来の位置での
（in situ）加水分解は、次に所望のアミノ酸エステル
とベンズアルデヒドを与える。実際に、この戦略は非常
に良好に働いた。水素化ナトリウムはPS3312から誘導さ
れたベンジルイミンPS4124の脱プロトン化を94％収率で
促進し、続くメチルクロロホルメート、そして水性酸ク
エンチ（急冷）によって82％収率でPS3938を与えた。こ
のシーケンスを以下に要約する。
AL3802及びAL3803の第二の試料をつくる過程において
は、アミノ酸エステルPS4100とPS4101を対応する尿素エ
ステルPS4102とPS4103に転化する高収率でより簡便な方
法を用いた。かくして、アミノ酸とシアン化ナトリウム
の混合物を酢酸中60℃に加熱することによって、定量的
に近い収量を得た。ヒダントインへの環化は再びメタノ
ール中の炭酸カリウムを用いて実施したが、ある程度高
い収率に止まった。このシーケンスは以下にAL3802及び
AL3803について要約する。
Ｎ−（2,7−ジフルオロ−４−メトキシフルオレン−９
−イリデン）ベンジルアミン（PS4124） 四塩化チタン（0.127モル,127mlの1.0M塩化メチレン
溶液）を2,7−ジフルオロ−４−メトキシフルオレン（P
S3312）（50.0g,0.203モル）とベンジルアミン（81g,0.
76モル）（注１）の窒素雰囲気下に塩化メチレン中で機
械的に攪拌した懸濁液に、温度を15℃より低く保持しな
がら（注２）15分間にわたって滴下添加した。混合物を
24℃に加温しながら30分間攪拌し、そして次にフロリシ
ル（Florisil）のパッドを通してろ過し、ジエチルエー
テル（4L）で洗った。ろ液を500mlに濃縮し、ヘキサン
（500ml）で希釈した。沈澱した黄色イミンをろ過によ
って集め、母液の濃縮によって得られた第二及び第三の
生成物と混合すると、合計64g（94％）のPS4124がＥ及
びＺ異性体の約1:1混合物として得られた。
IR（KBr）:1648,1617,1603,1592,1469,1452,1321,1294c
m-1。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ:7.95-6.40（m,10H）,5.26及
び5.27（sin glets,合計2H）,3.94及び3.96（s,合計6
H）。
注 1.TiCl4触媒イミン形成の化学量論については、Fieser
and Fieser,“Reagents for Organic Synthesis"2,414;
3,291を参照のこと。
2.ベンジルアミンの添加中、温度が15℃を超えると、フ
ルオレノンのジベンジルアミノ化合物が同様に生成す
る。
（±）−９−アミノ−2,7−ジフルオロ−４−メトキシ
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（PS3938） イミンPS4124（30g,90ミリモル）を、ヘキサン洗浄水
素化ナトリウム（0.11モル,4.5gの60％油分散液）の無
水テトラヒドロフラン（300ml）（注１）注の窒素雰囲
気下に45℃で機械的に攪拌された懸濁液に、５分間にわ
たって部分的に添加した。40分後、混合物を10℃に冷却
し、温度を12℃より低く保ちながらメチルクロロホルメ
ート（0.27モル,21ml）のテトラヒドロフラン（40ml）
（注２）溶液を加えた。混合物を24℃に温めながら１時
間攪拌し、10℃に冷却し、100mlの1M塩酸でクエンチ
し、そして（24℃まで）１時間攪拌した。混合物を500m
lの1:1エーテル／ヘキサンで希釈し、アミン塩化水素塩
を1M塩酸で抽出した。この水溶液を重炭酸ナトリウムを
使用して中和し、沈澱した生成物をろ過によって集め
た。固体を酢酸エチル（800ml）に溶解し、次にMgSO4上
で乾燥し、ノリトＡ（Norit A）で脱色し、セリットを
通してろ過し、そして濃縮した。残渣をエーテルと一緒
につき砕き、次に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
ると、20.7g（76％）のPS3938:融点153-155℃が得られ
た。母液を濃縮し、残渣を純粋塩化メチレン〜塩化メチ
レン中の５％メタノールまでの傾斜グラジエントを用い
てシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、更に1.6g（６
％）の物質を得た。
IR（KBr）:3387,3317,1733,1598cm-1。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ:7.90（dd,1H,J＝5.2,8.5H
z）,7.18（dd,1H,J＝2.4,8.3Hz）,7.04（ddd,1H,J＝2.
5,8.4,9.1Hz）,6.84（dd,1H,J＝2.1,7.8Hz）,6.66（dd,
1H,J＝2.0,11.1Hz）,3.97（s,3H）,3.60（s,3H）,2.25
（bs,2H）。
質量分析:m/z305（Ｍ＋）,246（基準ピーク）。
C16H13F2NO3の分析；計算値:C,62.95;H,4.29;N,4.29。
実測値:C,62.84;H,4.10;N,4.53。
注 1.窒素雰囲気下LiAlH4上で乾燥したTHFを用いて最良の
結果が得られ、反応フラスコ中に蒸留した。
2.メチルクロロホルメート溶液は無水K2CO3上で１時間
攪拌し、使用直前にデカントした。
（±）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−９−ウレイ
ドフルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（PS410
2） （±）−９−アミノ−2,7−ジフルオロフルオレン−
９−カルボン酸メチルエステル（PS4100）（10.0g,32.8
ミリモル）及びシアン化ナトリウム（２当量,4.4g）の
酢酸（100ml）中の混合物を、60℃で30分間加熱した。
混合物を次に氷水（800ml）で希釈し、固体をろ過によ
って集め水洗し、そして空気乾燥すると、11.4g（100
％）のPS4102が得られた。
融点252-254℃。
IR（KBr）:3449,3381,1728,1716,1687cm-1。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:7.86（dd,1H,J＝5.3,8.5
Hz）,7.50（dd,1H,J＝2.6,9.0Hz）,7.26（m,2H）,7.12
（dd,1H,J＝2.2,8.5Hz）,7.04（dd,1H,J＝2.2,11.8H
z）,5.75（s,2H）,3.98（s,3H）,3.56（s,3H）。
質量分析:m/z348（Ｍ＋）,246（基準ピーク）。
〔α〕25 D＝＋5.17°（ｃ＝0.5,メタノール）（注
１）。
C17H14F2N2O4の分析；計算値:C,58.62;H,4.05;N,8.04。
実測値:C,58.55;H,3.66;N,7.94。
注 1.この化合物は、測定の進行中溶液から生成した。
（±）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシスピロ［9H−
フルオレン−9,4′−イミダゾリジン］−２′,5′−ジ
オン（AL3802） （＋）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−９−ウレ
イドフルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（PS41
02）（9.6g,27.6ミリモル）及び炭酸カリウム（9.6g）
のエタノール（200ml）中の懸濁液を、室温で30分間攪
拌した。このメタノールを次に蒸発させて、残渣を1M塩
酸で洗い、ろ過し、水洗した。固体を加温酢酸エチルに
溶解させ、MgSO4上で乾燥し、ノリットＡで処理し、セ
リットを通してろ過し、そして濃縮した。かくして得た
物質を３つの同様の実験操作からのものと混合し、最初
にアセトニトリルでリーチング（浸出）させ、10℃でろ
過し、次にアセトニトリル／テトラヒドロフランから再
結晶させると、各々18.1及び2.2gの第一及び第二の生成
物が得られた。４回の実験操作で28gのPS4102からAL380
2への転化収率は80％であった。
融点300-304℃。
IR（KBr）:3430,2735,1787,1731cm-1。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.28（s,1H,交換性）,
8.64（s,1H,交換性）,7.86（dd,1H,J＝5.3,8.4Hz）,7.4
3（dd,1H,J＝2.4,8.6Hz）,7.28（ddd,1H,J＝2.5,8.1,8.
1Hz）,7.05（m,2H）,3.98（s,3H）。
質量分析:m/z316（Ｍ＋）,245（基準ピーク）。
〔α〕25 D＝＋14.2°（ｃ＝1,メタノール）。
C16H10F2N2O3の分析；計算値:C,60.76;H,3.19;N,8.86。
実測値:C,60.98;H,3.12;N,8.87。
（−）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−９−ウレイ
ドフルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（PS410
3） （−）−９−アミノ−2,7−ジフルオロフルオレン−
９−カルボン酸メチルエステル（PS4101）（14.0g,45.9
ミリモル）及びシアン化ナトリウム（2.2当量,6.2g）の
酢酸（140ml）中の混合物を、60℃で30分間加熱した。
混合物を次に水（1L）に注入し、固体をろ過によって集
め、水洗し、そして空気乾燥した。この実験操作と次の
10gの操作とを合計すると、PS4103の合計収量27g（99
％）が得られた。
融点252-256℃。
IR（KBr）:3450,3381,1728,1716,1687cm-1。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:7.85（dd,1H,J＝5.3,8.5
Hz）,7.49（dd,1H,J＝2.5,9.0Hz）,7.25（m,2H）,7.11
（dd,1H,J＝2.2,8.5Hz）,7.03（dd,1H,J＝2.2,11.6H
z）,5.75（s,2H）,3.96（s,3H）,3.55（s,3H）。
質量分析:m/z348（Ｍ＋）,246（基準ピーク）。
〔α〕25 D＝−7.96°（ｃ＝0.5,メタノール）（注
１）。
C17H14F2N2O4の分析；計算値:C,58.62;H,4.05;N,8.04。
実測値:C,58.60;H,4.04;N,7.88。
注 1.この化合物は、測定の進行中溶液から生成した。
（−）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシスピロ［9H−
フルオレン−9,4′−イミダゾリジン］−２′,5′−ジ
オン（AL3803） （−）−2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−９−ウレ
イドフルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（PS41
03）（27.0g,77.6ミリモル）及び炭酸カリウム（27g）
のメタノール（500ml）中の懸濁液を、室温で30分間攪
拌した。メタノールを次に蒸発させ、残渣を1M塩酸で酸
性にし、ろ過し、水洗した。一晩空気乾燥後、固体を還
流している酢酸エチル（800ml）に溶解させ、MgSO4上で
乾燥し、ノリットＡで処理し、セリットを通してろ過し
た。溶剤を除去すると24.3gの粗物質が残ったが、これ
をアセトニトリルで浸出し、０℃でろ過した。アセトニ
トリルろ液を蒸発させ、残渣（2.5g）を最初に25％そし
て次に50％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると、更に追加物質が得
られ、これは０℃でろ過して得たものと合わせた。アセ
トニトリル／テトラヒドロフランから再結晶させると、
各々15.5及び5gの第一及び第二の生成物が得られ、合計
収量は20.5g（84％）であった。融点300-304℃。
IR（KBr）:3430,2735,1787,1731,1631,1602,1316cm-1。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.29（s,1H,交換性）,
8.64（s,1H,交換性）,7.87（dd,1H,J＝5.2,8.4Hz）,7.4
3（dd,1H,J＝2.4,8.5Hz）,7.28（bddd,1H,J＝2.5,8.1,
8.1Hz）,7.05（m,2H）,3.98（s,3H）。
質量分析:m/z316（Ｍ＋）,245（基準ピーク）。
〔α〕25 D＝−13.8°（ｃ＝1,メタノール）。
C16H10F2N2O3の分析；計算値:C,60.76;H,3.19;N,8.86。
実測値:C,60.92;H,3.09;N,8.85。
実施例 XXVI AL4114のモノヒドロキシ代謝物質であるAL4417の合成 本実施例は、５−ヒドロキシ−2,4,7−トリフルオロ
−9H−フルオレノン（PS3427）からのAL4417の４段階合
成法を記述する。この経路は、ジメチル化で得られる2,
7−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−9H−
フルオレノン（PS3427）に、標準ブッハラー・ベルグ
（Bucherer-Berg）反応を応用する必要があった。
2,7−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−9H
−フルオレノン（PS4891） ジメチルホルムアミド中の５−ヒドロキシ−2,4,7−
トリフルオロ−9H−フルオレノン（PS3427）（25.0g,0.
100モル，注１）の攪拌され、窒素で覆った溶液に、25
％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（54ml,注
２）を添加した。この反応混合物は、深い青色に変色し
た。1.5時間後TLC（薄層クロマトグラフィー）分析（注
３）は、出発材料が消費したことを示した。反応混合物
を1M塩酸の添加によってクエンチし、生成物をろ過によ
って集め、水洗した。この物質を室温で空気乾燥する
と、23.6g（90％）のPS4891が得られた。
注 1.東京化成株式会社から入手した。
2.アルドリッチ ケミカル カンパニーから入手した。
3.シリカゲル板及びトルエンを使用した。
4.ベンジルオキシ−2,7−ジフルオロ−５−メトキシ−9
H−フルオレノン（PS4892） PS4891（7.5g,29ミリモル）、臭化ベンジル（6.8m
l）、及び炭酸カリウム（7.9g）のエタノール（300ml）
中の混合物を３時間リラックスした。混合物が室温まで
冷却された後、水で希釈し、分離した赤色固体をろ過に
よっめ収集し水洗した。この物質を酢酸エチルに溶解さ
せ、そして溶液を硫酸マグネシウム及び脱色炭素（ノリ
ットＡ）で処理し、そしてセリットを通してろ過した。
溶剤除去後に得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶化させると、9g（89％）のPS4892が得られた。
４−ベンジルオキシ−2,7−ジフルオロ−５−メトキシ
スピロ（9H−フルオレン〔9,4′〕イミダゾリジン）−
２′,5′−ジオン（PS4893） PS4892（7.5g,21ミリモル）、シアン化カリウム（5.5
g）、及び炭酸アンモニウム（6.1g）のエタノール（100
ml）中の混合物を、密閉ボンベ中115℃で18時間加熱し
た。ボンベを冷却した後、それを開け、1M水性水酸化ナ
トリウムを用いて内容物を塩基性にし、ジエチルエーテ
ルで洗った。このエーテル洗浄液を、TLC分析が所望生
成物がないことを示す（注１）まで、水性水酸化ナトリ
ウムで抽出した。この混合した塩基性水性画分をエーテ
ル（２×500ml）で洗い、濃塩酸を用いて注意深く酸性
にし、酢酸エチル（３×200ml）で抽出した。混合した
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色
炭素で処理し、セリットを通してろ過し、回転蒸発機上
で濃縮した。残渣をエーテルで浸出させると、ろ過によ
る収集及び空気乾燥の後、4.2g（47％）のPS4893が得ら
れた。
注 1.シリカゲル板及びヘキサン中の30％酢酸エチルを使用
した。
５−ヒドロキシ−2,7−ジフルオロ−４−メトキシスピ
ロ（9H−フルオレン〔9,4′〕イミダゾリジン）−２′,
5′−ジオン（AL4417） PS4893（2.5g,5.9ミリモル）及び炭素上の水酸化パラ
ジウム（1g）の酢酸エチル中の混合物を、60psiの水素
下、パー（Parr）水素添加反応器で18時間振とうした。
セリットを通したろ過後、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を
減圧下に放散させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶化させると、1.1g（56％）のAL4417が得られた。
この物質を120℃で24時間及び高真空下に24時間乾燥
し、その後元素分析に供した。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:11.28（s,1H,交換性）,
9.45（s,1H,交換性）,8.67（s,1H,交換性）,7.21（dd,1
H,J＝2,11Hz）,7.13（dd,1H,J＝２および8Hz）,6.91（d
d,1H,J＝２および8Hz）,76.75（dd,1H,J＝２および11H
z）,4.08（s,3H）。
IR（KBr）:1785,1763,1722,1602cm-1。
質量分析:m/z332（Ｍ＋）,261（基準ピーク）,246,21
8。
C16H10F2N2O4の分析；計算値:C,57.84;H,3.03;N,8.43。
実測値:C,57.89;H,3.06;N,8.35。
2,7−ジフルオロ−4,5−ジヒドロキシスピロ（9H−フル
オレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン
（AL4563） 2,7−ジフルオロ−4,5−ジヒドロキシフルオレノン
（1.55g）、シアン化カリウム（1.6g）、及び炭酸アン
モニウム（1.8g）のエタノール（50ml）中の混合物を、
密閉ボンベ中で120℃に18時間加熱した。ボンベが冷却
し開口した後、内容物を1M塩酸で酸性にし、酢酸エチル
（３×100ml）で抽出した。混合した抽出物を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、脱色炭素で処理し、セリットを通してろ過し、そし
て回転蒸発によって溶媒を放散させた。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン、続いて５
％メタノール／塩化メチレンで溶離させると、220g（11
％）の2,7−ジフルオロ−4,5−ジヒドロキシスピロ（9H
−フルオレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−
ジオンが僅かに灰色がかった白色固体として得られた。
実施例 XXVII 以下の化合物が前述の合成法に従って製造された。化
合物はコード番号およびアルコンボラトリーのAL番号に
より特定される。構造式によって下記のように特定され
た化合物が実験室で製造され、眼科用として評価され
た。
1880（AL01680）スピロ−（フルオレン−9,5′−オキサ
ゾリジン）−２′,4′−ジオン 1884（AL01684）スピロ−（フルオレン−9,5′−チアゾ
リジン）−２′,4′−ジオン 1886（AL01685）スピロ−（２−フルオロフルオレン−
9,5′−オキサゾリジン）−２′,4′−ジオン 1908（AL01704）スピロ−（２−フルオロフルオレン−
9,5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン 1928（AL01717）スピロ−（2,7−ジフルオロフルオレン
−9,5′−チアゾリジン）−２′,4′−ジオン 3833（AL01717X）２′−C14−2,7−ジフルオロフルオレ
ン−スピロチアゾリジン−ジオン 1931（AL01719）スピロ−（9H−フルオレン−9,3−スク
シンイミド） 1932（AL01720）スピロ−（２−フルオロ−9H−フルオ
レン−9,3′−スクシンイミド） 1979（AL01765）2,7−フルオロフルオレン−オキサゾリ
ジン−ジオン 1980（AL01766）2,7−フルオロフルオレン−スクシンイ
ミド 1986（AL01771）２−クロロフルオレン−スピロ−スク
シンイミド 1987（AL01772）２−クロロフルオレン−スピロ−オキ
サゾリジン−ジオン 3505（AL03150）2,7−ジフルオロ−４−メチル−スピロ
（9H−フルオレン−9,3′−ピロリジン−２′,5′−ジ
オン 3508（AL03153）2,7−ジフルオロ−４−メトキシ−スピ
ロ（9H−フルオレン−9,3′−ピロリジン）−２′,5′
−ジオン 3586（AL03222）2,4,5,7−テトラフルオロフルオレン−
チアゾリジン−ジオン 3727（AL03347）2,7−ジフルオロ−３−メチル−スピロ
（9H−フルオレン−9,3′−ピロリジン）−２′,5′−
ジオン 3822（AL03425）2,4,5,7−テトラフルオロ−スピロ（9H
−フルオレン−9,3′−ピロリジン）−２′,5′−ジオ
ン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/60

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式で示される化合物の有効量と
    眼科用基剤とからなることを特徴とするヒト及び動物の
    糖尿病合併症に対する眼科治療用組成物。 ただし、ｔはＯ、Ｓ及びCHR1からなる群より選択され、
    且つR1はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＨ、Ｆ、低級アルコキシ及び低級アルキルチオから
    なる群より選択され、ＹはＨ、Ｆ、Cl、ニトロ、ヒドロ
    キシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキル
    チオからなる群より選択される。
  2. 【請求項２】Ｘ及びＹがＨ又はＦである、特許請求の範
    囲第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】ＸがいずれもＦであり、Ｙの一方がＨ、Ｙ
    の他方がメトキシである、特許請求の範囲第１項に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】Ｘの一方がＦ、Ｙの一方がメチルであり、
    他のＸ及びＹがＨである、特許請求の範囲第１項に記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】Ｘの一方がＦ、Ｙの一方がClであり、他の
    Ｘ及びＹがＨである、特許請求の範囲第１項に記載の組
    成物。
  6. 【請求項６】ＸがＨ又はＦであり、ＹがＦ、Cl、ニト
    ロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はメチルチオであ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】ＸがＨ又はＦであり、ＹがＦ又はメトキシ
    である、特許請求の範囲第７項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】ＸがいずれもＦであり、Ｙがいずれもメト
    キシである、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】ｔがCH2であり、ＸがＨ又はＦであり、Ｙ
    がＨ、Ｆ、Cl、メトキシ又はメチルチオである、特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ｔがＳであり、ＸがＨ又はＦであり、Ｙ
    がＨ、Ｆ、Cl、メトキシ又はメチルチオである、特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】ｔがＯであり、ＸがＨ又はＦであり、Ｙ
    がＨ、Ｆ、Cl、メトキシ又はメチルチオである、特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】眼科用基剤中の前記の化合物の濃度が0.
    5乃至90重量％の範囲内にある、特許請求の範囲第１項
    に記載の組成物。
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