JPH08277266A - スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体、並びにヒト及び動物の糖尿病合併症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】酵素アルドースリダクテースの抑制剤として作
用し、糖尿病合併症の治療に有効な新規化合物を提供す
る。 【解決手段】式〔１０〕の化合物、式〔１９〕の化合物
等で代表される５員環２級アミドがスピロ結合した３環
式フルオレン又はその類似構造を有する誘導体ならびに
当該化合物を含有する糖尿病合併症の治療並びに予防の
ための薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なスピロ三環式
芳香族スクシンイミド誘導体及びスピロ三環式芳香族−
チアゾリジンジオン、−イミダゾリジンジオン、−オキ
サゾリジンジオン誘導体などのスピロヘテロ環式同族体
に関する。より詳細には、本発明は糖尿病性白内障、神
経組織の損傷及び血管変化を予防するために有効なスピ
ロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体及びスピロヘテロ
環式同族体に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第３８２１３８３号公報に記載
されているように、１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ
〔ｄ，ｅ〕−イソキノリン−２−（３Ｈ）−酢酸及びそ
の誘導体などのアルド−スリダクテース抑制剤はアルド
−スリダクテースの抑制剤及び糖尿病合併症の緩和剤と
して有効である。米国特許第４１３０７１４号公報及び
同第４２０９６３０号公報に記載されているスピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′
−ジオン及びスピロ−〔イミダゾリジン−４，４′−チ
オクロマン〕−２，５−ジオン並びにこれらの誘導体も
またこの点で有効である。米国特許第４１８１７２８号
公報に記載されているある種のスピロ多環式イミダゾリ
ジンジオン誘導体はアルドースリダクテース及びポリオ
ール蓄積に対して抑制活性を示すことが証明されてい
る。米国特許第４１１７２３０号公報にはスピロ−クロ
マンイミダゾリジンジオンの６−フルオロ誘導体及び
６，８−ジクロロ誘導体を含む一連のスピロ−ヒダント
イン化合物が記載されている。スピロ−フルオレンヒダ
ントイン及びその誘導体は１９８２年４月１５日に出願
された米国特許出願第３６８６３１号及び同第３６８６
３０号明細書に記載されているが、これらは糖尿病及び
ガラクトース血症のラットにおける水晶体組織及び神経
組織のポリオール蓄積を予防し、かつ糖尿病のラットに
おける白内障及び神経機能障害を予防する有効なヒト及
びラットアルドースリダクテース抑制剤である。Pan et
al, J, Med. Chem.７，３１〜３８（１９６４），は可
能性のある制ガン剤としてハロゲンフルオレンを記載
し、そしてPan et al, J, Med. Chem.１０，９５７〜９
５９（１９６７），は可能性のある制ガン剤としてスピ
ロ〔フルオレン−９，４′−イミダゾリジン〕−２′，
５′−ジオンを記載している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はアルド
ースリダクテースの抑制剤や糖尿病合併症の緩和剤とし
て有効な、新規系のスピロ三環式芳香族スクシンイミド
誘導体及びそのスピロヘテロ環式同族体、並びにこれら
製造方法を提供することにある。本発明のさらに別な目
的は、有効量のスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導
体又はスピロヘテロ環式同族体と、薬剤学的な担体とか
らなる、ヒト及び動物の糖尿病合併症治療用の薬剤組成
物を提供することにある。本発明の上記以外の目的及び
長所は以下の記載から明らかになるはずである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の最も広い実施態
様によれば、上記目的を達成するために、下記の一般式
で示される化合物又はその薬学上許容される塩からなる
スピロ三環式芳香族誘導体、及びその薬学上許容される
金属塩が提供される。

【化４４】 ただし、ｔはＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨＲ¹ からなる群から
選択され、Ｒ¹ はＨ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢ
は２つの隣接位置を介して中心五員環に結合される芳香
族環基であって、下記の群から独立に選択されるもので
ある。

【化４５】 ここで、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルチオ、メトキシ、及
びニトロよりなる群から選択され、ＹはＨ、Ｆ、−Ｏ
Ｈ、メチル、及びメトキシよりなる群から選択され、Ｚ
はＨ、Ｆ、メチル、及びメトキシよりなる群から選択さ
れる１個又は２個の置換基であり、そしてｔがＮＨであ
るときは、Ａ及びＢが同時に下記の基であってはならな
い。

【化４６】

【０００５】本発明はまた、上記の誘導体の製造方法、
ヒト及び動物の糖尿病合併症の治療のための上記の誘導
体を有効成分として含む組成物、及び上記の誘導体のい
ずれかの有効量と薬学的担体とからなるヒト及び動物の
糖尿病合併症の治療用薬剤を提供するものである。

【０００６】以下に本発明の好適な実施態様を説明す
る。本発明は新規スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘
導体及びスピロ三環式芳香族−チアゾリジンジオン、−
イミダゾリジンジオン、及び−オキサゾリジンジオン誘
導体などのスピロヘテロ環式同族体に関する。本発明は
またこれら誘導体の製造方法、ヒト及び動物の糖尿病合
併症の治療のための上記の誘導体を含む組成物、及び上
記の誘導体のいずれかの有効量と薬学的担体とからなる
ヒト及び動物の糖尿病合併症の治療用薬剤に関するもの
である。

【０００７】本発明の誘導体は酵素アルドースリダクテ
ースの抑制剤であり、理論的に拘わらないが、本発明誘
導体の薬学的利用はその観察されたアルドースリダクテ
ース抑制特性に関係があるように考えられる。酵素アル
ドースリダクテース及び同族のリダクテースが抑制され
る結果、アルドースリダクテース及び／又は同族のアル
デヒドリダクテースを含有する組織においてＮＡＤＰＨ
を犠牲にして異常なポリオールが蓄積することが抑制さ
れる。グルコースやガラクトースなどのポリオールの還
元から生じるソルビトールやガラクチトールなどのポリ
オールの生成の抑制は過血糖症や過ガラクトース症から
生じるある種の合併症の進行を遅延させると考えられて
いる。過血糖症は糖尿病患者の場合において神経病、腎
臓病症、網膜症、白内障、緑内障の合併症に関係があ
る。

【０００８】米国特許第３８２１３８３号公報によれ
ば、１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ〔ｄ，ｅ〕−イソ
キノリン−２−（３Ｈ）−酢酸及びその誘導体などのア
ルドースリダクテース抑制剤はアルドースリダクテース
の抑制剤及び糖尿病合併症の緩和剤として有効である。
この点においては、米国特許第４１３０７１４号及び同
第４２０９６３０号公報に記載されているスピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジ
オン及びスピロ−〔イミダゾリジン−４，４′−チクロ
マン〕−２，５−ジオンやこれらの誘導体も有効であ
る。米国特許第４１８１７２８号公報に記載されている
ある種のスピロ多環式イミダゾリジンジオン誘導体もア
ルドースリダクテース及びポリオール蓄積に対して抑制
活性をもつことが証明されている。前記米国特許出願第
３６８６３０号及び同第３６８６３１号明細書によれ
ば、スピロ−フルオレンヒダントイン及びその誘導体は
糖尿病及びガラクトース血症ラットの水晶体組織及び神
経組織におけるポリオール蓄積を予防し、かつ糖尿病ラ
ットにおける白内障及び神経機能障害を予防する有効な
ヒト及びラットアルドースリダクテース抑制剤である。
この種の誘導体はグリコースやガラクトースなどのアル
ドースのソルビトールやガラクチトールへの還元を抑制
し、従って神経、眼球や血管の組織におけるポリオール
の有害な蓄積を防止する。有効なアルドースリダクテー
ス抑制剤による化学療法により、眼疾（例えば白内障及
び網膜症）、腎症（腎臓病症）、神経機能障害（例えば
末端知覚神経病）、血管疾病（例えば糖尿性ミクロ、マ
クロ血管病）、創傷（例えば角膜疾病）や心臓病の罹患
が予防でき、罹患期間が短縮できる。米国特許第４２０
９６３０号公報に記載されているような、アルドースリ
ダクテース利用に関する議論はここでも利用されてい
る。

【０００９】従って、本発明の誘導体はアルドースリダ
クテース抑制剤としてきわめて重要である。というの
は、アルドースリダクテース抑制剤が糖尿性白内障、神
経組織の損傷、血管変化を予防できることが既に知られ
ている。

【００１０】本発明によれば、アルドースリダクテー
ス、特にヒトのアルドースリダクテースの抑制剤として
三環式フルオレンの誘導体、フルオレンのヘテロ環式同
族体及びこれらの誘導体が非常に有効であることが驚く
べきことに見出された。

【００１１】本発明のスピロ環式芳香族イミドは次の一
般式で表わすことができる。

【化４７】

【００１２】そして、これの薬学上許容できる金属塩も
有効である。また、塩基性芳香族チッ素がＡ及び／Ｂ環
に存在する場合は、薬学上許容できる無機及び有機酸塩
も有効である。ただし、上記式中、Ａ及びＢは２つの隣
接位置を介して中心の五員環に結合した芳香族またはヘ
テロ環式環であり、Ａ及びＢ環は次の群から独立に選択
されるものである。

【化４８】

【００１３】なお、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルチオ、メ
トキシ、及びニトロよりなる群から選択され、ＹはＨ、
Ｆ、−ＯＨ、メチル、及びメトキシよりなる群から選択
され、ＺはＨ、Ｆ、メチル、及びメトキシよりなる群か
ら選択される１個又は２個の置換基であり、そしてｔは
ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨＲ¹ からなる群から選択され、Ｒ
¹ はＨ又は低級アルキルであり、ｔがＮＨであるとき
は、Ａ及びＢが同時に下記の基であってはならない。

【化４９】

【００１４】本発明誘導体の幾何学的類似性及び化学的
類似性は重要である。これら類似性には、スクシンイミ
ド、ヒダントイン、チアゾリジンジオンやオキサゾリジ
ンジオンなどの五員イミド（あるいは環式第２アミド）
環にスピロ結合した平面状の硬質三環式フルオレンまた
はフルオレン状芳香族環系が含まれる。各三環化合物の
これらスピロ環式誘導体はそれぞれ分極性でかつ水素結
合性第２アミド（イミドとも呼ばれている）基（−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＯ−）をもつ。

【００１５】この場合、ＡはＢに等しくない場合には、
スピロ炭素はキラルである。これらラセミ混合体すべて
の活性はただひとつの異性体に起因すると考えられる。
エナンチオマーの分割、即ち直接合成はよく知られてい
るように、活性エナンチオマーあるいはより活性なエナ
ンチオマーを単離即ち製造する方法と考えられる。また
Ａ及び／Ｂへの置換パターンは非対称で、得られるジア
ステレオマー混合体はよく知られているように、クロマ
トグラフィーか溶剤再結晶によって分離できる。例え
ば、Ａがメチルスルホキシル置換基でＢと異なっている
場合、少なくとも２つのキラル中心、即ちひとつはスピ
ロ炭素でもうひとつはスルホキシドイオウがある。クロ
マトグラフィーがよく実施されている他の方法によって
このジアステレオマー混合物を物理的に分離すると、そ
れぞれ１対のエナンチオマーを含有する２つのラセミ混
合体が得られる。（〔化４７〕の一般式において）Ａが
Ｂとは異なる場合、Ａのメチルスルフィドを立体規則性
酸化するとメチルスルホキシド（例えばメタ過ヨード酸
ナトリウム及びアルブミンを介して）が生成し、ジアス
テレオマー混合体が得られる。液体クロマトグラフィー
や示差溶剤溶解度法などの従来の物理的方法によってこ
の混合体を分離すると、それ自体が精製光学異性体であ
る精製ジアステレオマーを生成できる。２つの光学活性
スルホキシドジアステレオマーを還元すると、光学的活
性対のエチンチオマー即ち鏡像性異性体が得られる。

【００１６】〔化４７〕の一般式の代表的で好ましい種
類は以下のラセミ混合体で、本発明において特に重要で
ある。スピロ−（６−フルオロ−４Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕チオフェン−４−４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−９，４′−イミダゾ
リジン）−２′，４′−ジオン；スピロ−（２−フルオ
ロ−９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン；スピロ−（６−フルオロ−８Ｈ−
インデノ〔１，２−ｂ〕チオフェン−８，４′−イミダ
ゾリジン）−２′，５′−ジオン；スピロ−（２−フル
オロ−９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミ
ド）；スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−
９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン；スピ
ロ−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピ
リジン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジ
オン；スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−
インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン−５，４′−イミダゾ
リジン）−２′，５′−ジオン；スピロ−（７−フルオ
ロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジン−５，４′
−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン；スピロ−
（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジ
ン−５，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン；
スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕ピリジン−５，５′−チアゾリジン）−２′，４′
−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピリジン−９，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−
〔２，１−ｂ〕ピリジン−９，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−
インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，３′−スクシン
イミド；スピロ−（７−クロロ−５Ｈ−〔１，２−ｂ〕
ピリジン−５，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジ
オン；スピロ−（７−クロロ−５Ｈ−〔１，２−ｂ〕ピ
リジン−５，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−ジ
オン；スピロ−（６−フルオロ−４Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕チオフエン−４，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオン；スピロ−（６−クロロ−８Ｈ−イ
ンデノ〔２，１−ｂ〕チオフエン−８，５′−チアゾリ
ジン）−２′，４′−ジオン；スピロ−（２−フルオロ
−７−メチルチオール−９Ｈ−フルオレン−９−５′−
チアゾリジン）−２′，４′−ジオン。

【００１７】以下の非キラル化合物即ち非ラセミ化合物
も本発明において特に重要である。即ち、スピロ−
（２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′−
チアゾリジン）−２′，４′−ジオン；スピロ−（２，
７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシ
ンイミド）；スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フ
ルオレン−９，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−
ジオン。前記化合物はすべてアルドースリダクテース抑
制活性に関して非常に効力がある。〔化４７〕の一般式
において前記の好ましい化合物すべては薬学上許容でき
るカチオンと共にその基礎塩（例えばナトリウム塩）と
して調合できる。あるいは、スピロ−（７−フルオロ−
５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，５′−チ
アゾリジン）−２′，４′−ジオンなどのいくつかの好
適な例及び〔化４７〕の一般式に従って環Ａ及び／又は
Ｂ中に塩基性チッ素を含有する同族例は薬学上許容でき
る強酸と共に酸塩（例えば塩酸塩）として調合できる。

【００１８】本発明の新規化合物は〔化５０〕の一般式
の適当なケトンか、〔化５１〕の一般式で表わされるそ
のメチレン同族体から容易に製造できる。

【化５０】

【化５１】

【００１９】ここで、ヒダントイン誘導化後ニトロ置換
基を導入した点を除けば、ＡとＢは前に定義した通りで
ある。同様に、三環式芳香族化合物をスピロイミド誘導
化、例えばそのヒダントインまたはチアゾリジンジオン
に転化した後、ある種の他の誘導化例えばカルボン酸の
エステル化、アルキルスルフィドのスルホキシドまたは
スルホンへの酸化や直接芳香族ハロゲン化を行うのが有
利である。さらに、よく知られているように、ある種の
不安定な保護基を用いることも可能である。

【００２０】〔化５０〕及び〔化５１〕の三環式化合物
を〔化４７〕の誘導体に転換する４つの主な誘導化方法
は次の通りである。

【００２１】方法Ｉ：スピロ三環式イミダゾリジンジオ
ン（ヒダントイン誘導化） 本発明の新規スピロ−ヒダントイン誘導体は〔化５０〕
の適当なケトン（Ａ及びＢは前に定義した通り）から容
易に製造できる。例えば、スピロ−イミダゾリジンジオ
ン誘導体（２９）及び（４１）はそれぞれ５Ｈ−インデ
ノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−オン及び９Ｈ−ピロー
ル〔１，２−ａ〕インドリン−９−オンから製造でき
る。

【化５２】

【００２２】同様に、スピロ−イミダゾリジンジオン誘
導体（３９）はその出発物質ケトン８Ｈ−インデノ
〔２，１−ｂ〕チオフェン−８−オンから製造できる。

【化５３】

【００２３】スピロ−イミダゾリジンジオン誘導体を合
成するためには、〔化５０〕のケトンをシアン化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウ
ムで縮合する。反応は代表例を挙げればケトンを可溶化
する不活性な極性有機溶剤の存在下で行う。この溶剤と
してはエタノールやイソプロパノールなどの水混和性ア
ルコール、エチレングリコールやトリメチレングリコー
ルなどの低級アルキレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ホルムアミド、アセトアミドなどのＮ，Ｎ−ジ（低級
アルキル）、低級アルカノアミドがあるが、これらには
限定されない。一般に、使用するケトン、溶剤及び温度
にもよるが、反応は６０〜約１８０℃（好適には１００
〜１３０℃）の温度で６時間から約４日間行う。一般
に、ケトンのスピロヒダントイン誘導体への転換率を最
大にするために、この反応における試薬は化学量論量よ
りも過剰に用いる。例えば、適度に過剰のシアン化カリ
（即ち１．１当量）及び１．５〜４倍過剰の炭酸アンモ
ニウムを使用すると、ケトン出発物質に対するスピロヒ
ダントイン誘導体の収率が上昇する。〔化５０〕のケト
ンは公知の方法によって製造する。代表的なケトンの製
造方法としては、表Ａ及び後述する実施例に記載してあ
るが、これらに限定されない。

【００２４】方法II：スピロ三環式チアゾリジンジオン 本発明の新規スピロ三環式チアゾリジンジオン誘導体は
適当なフルオレン及び〔化５１〕のフルオレン誘導体の
ヘテロ環式同族体（Ａ及びＢは前に定義した通り）から
容易に製造できる。例えば、スピロ−チアゾリジンジオ
ン誘導体（２６）は５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリ
ジンから製造する。

【化５４】

【００２５】同様に、実施例（１２）のスピロ−チアゾ
リジンジオンはその出発物質２−フルオロ−９Ｈ−フル
オレンから製造する。

【化５５】

【００２６】対応するフルオレンまたはヘテロ環式フル
オレン誘導体からスピロ−チアゾリジンジオンの合成は
実施例IVで説明するように、多段で行う。第一工程はチ
ッ素やアルゴンの不活性ふん囲気下ジエチルエーテルや
テトラヒドロフランなどの不活性な非極性溶剤中で行う
ｎ−プチルリチウムなどの低級アルキルリチウム試薬に
よるメタル化、例えば２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン
のメタル化からなる。

【化５６】

【００２７】メタル化は主にメチレンブリッジに生じ
る。二酸化炭素との反応の結果、ブリッジ炭素の炭酸化
が生じ、単離後カルボン酸例えば２−フルオロ−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボン酸が得られる。

【化５７】

【００２８】カルボン酸誘導体の単離は実施例IVで説明
する方法と同様な酸性化、単純なカラムクロマトグラフ
ィー及び溶剤再結晶を含む方法によって達成できる。こ
の一般的な場合と対称的に、８Ｈ−インデノ〔１，２−
ｃ〕チオフェンをメタル化し、炭酸化すると、所望の８
Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕チオフェン−３−カルボン
酸に加えて、８Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕チオフェン
−１−カルボン酸及び８Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕チ
オフェン−３−カルボン酸がかなり生じる（MacDowell
and Jefferies ；Ｊ．Org. Chem., ３５（１９７０）８
７１）。次に、ハロゲン化水素例えば塩酸などの酸触媒
の存在下メタノールなどの低級アルコールで三環式カル
ボン酸生成物をエステル化する。代表的な方法では、還
流しながらカルボン酸のメタノール溶液に塩化アセチル
を添加して酸（例えば２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボン酸）をエステル化する。

【化５８】

【００２９】メタノール中アルカリアルコキシ例えばナ
トリウム塩、あるいはＤＭＳＯかＤＭＦ中アルカリヒド
リド例えば水素化カリウムによってカルボン酸エステル
の酸性メチンブリッジからプロトンを吸収すると、カル
バニオンが発生する。重亜硫酸塩還元及び濾過を含む簡
単な後処理を行うと、α−ヒドロキシエステル生成物、
例えば２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボン酸エステルが単離される。

【化５９】

【００３０】ハロゲン化チオニル例えば塩化チオニルに
よって還流下α−ヒドロキシエステルをα−ハロゲン化
すると、２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオ
レン−９−カルボン酸メチルエステルが９−クロロ−２
−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチル
エステルに転換する。

【化６０】

【００３１】代表的な後処理法では、ベンゼンがよく知
られている同様な不活性溶剤で冷却された反応混合物を
希釈し、そして減圧下加熱して溶剤を蒸発する。これに
よりα−ハロエステルが生成する。還流下、ジオキサン
などの極性、高沸点で比較的非塩基性の無水溶剤中チオ
尿素とα−ハロエステル例えば９−クロロ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル
を２４時間反応させる。よく知られているように後処理
及びクロマトグラフィーを行って、スピロ三環式アミノ
チアゾロン生成物例えばスピロ−〔２−フルオロ−９Ｈ
−フルオレン−９，５′−１２′−アミノ−４′−チア
ゾレン〕を単離する。

【化６１】

【００３２】濃塩酸のメタノール溶液などの酸性のアル
コール系水溶液中でスピロ−アミノチアゾロンを加水分
解すると、スピロ−チアゾリジンジオン例えばスピロ−
（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾ
リジン）−２′，４′−ジオンが生成する。

【化６２】

【００３３】反応出発物質、〔化５１〕の三環式フルオ
レン及びヘテロ環式フルオレン誘導体は公知方法によっ
て調製できる。代表的な製造法を後述の実施例に示す
が、本発明はこれらに限定されない。

【００３４】方法III ：スピロ三環式オキサゾリジンジ
オン 本発明の新規なスピロ三環式オキサゾリジンジオン誘導
体は、フルオレンの適当な誘導体及び〔化５１〕（ただ
し、Ａ及びＢは前に定義した通り）のフルオレンのヘテ
ロ環式同族体から容易に製造できる。一般に、共通の合
成中間物を介してスピロ−オキサゾリジンジオン及びス
ピロ−チアゾリジンジオン（II参照）が合成される。例
えば、スピロ三環式オキサゾリジンジオン誘導体（６）
は、スピロ三環式チアゾリジンジオン（１２）合成のさ
いの中間物である三環式α−ヒドロキシエステル、２−
フルオロ−９−ヒドロキシン−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸メチルエステルから製造する。還流下、α−
ヒドロキシエステルと尿素１〜２（好ましくは１．１）
当量及びエタノール中のナトリウムエトキジドなどの低
級アルキルアルコール中のアルカリアルコキシド１〜２
（好ましくは１．０５）当量を反応させると、スピロ三
環式オキサゾリジンジオンが生成する。単離工程は反応
生成物への水の添加、塩酸などの鉱酸による酸性化、簡
単な濾過及びカラムクロマトグラフィーである。これら
単離工程は公知である。この例において単離される生成
物はスピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
５′−オキサゾリジンジオン）−２′，４′−ジオンで
ある。

【００３５】同様に、表Ａ及び後述の実施例に示すよう
に（本発明はこれらに限定されない）、適当なフルオレ
ン誘導体及びフルオレン誘導体へのヘテロ環式同族体か
ら誘導した他の公知三環式α−ヒドロキシエステルも次
式に従ってスピロ三環式オキサゾリジンジオンを製造す
るために使用できる。

【化６３】

【００３６】方法IV：スピロ三環式スクシンイミド 本発明の新規なスピロ三環式スクシンイミド誘導体は適
当なフルオレン誘導体及び〔化５１〕（ただし、Ａ及び
Ｂは前に定義した通り）のフルオレンのヘテロ環式同族
体から容易に製造できる。スピロ三環式スクシンイミ
ド、スピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−チアゾ
リジンジオンは共通の合成中間体を介して合成される。
例えば、スピロ三環式スクシンイミド誘導体（２０）及
び（２１）はスピロ三環式チアゾリジンジオン（９）及
び（１２）、そしてスピロ三環式オキサゾリジンジオン
（２）及び（６）の合成時の中間体である三環式酸エス
テル、９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステ
ル及び２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン
酸メチルエステルからそれぞれ製造する。このカルボン
酸アルキルエステルをメタノールなどのアルキルアルコ
ール中のナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド１〜１．５当量（好ましくは１．１当量）と反
応させた後、適用する温度、ハロアセトアミド試薬及び
溶剤にもよるが、８時間〜４日間の期間チッ素などの不
活性ガス下１０〜５０℃の温度（好ましくは周囲温度）
で２−ハロアセトアミド例えば２−クロロアセトアミド
（Aldrich Chemical. Inc.）１〜２当量（好ましくは
１．１当量）と反応させる。メタノール溶剤、クロロア
セトアミド試薬との室温における反応時間は４８時間で
ある。反応混合物は例えば２．５％水酸化ナトリウムな
どの１〜５％アルカリ水酸化物１〜４倍量（容量）に注
入する。不溶物は濾過によって除去する。濃塩酸などの
濃鉱酸か希鉱酸で濾液を酸性化し、析出物を冷水で洗浄
しながら濾過によって回収する。よく知られているよう
に、生成したスピロ三環式スクシンイミドをさらに溶剤
再結晶によって精製してもよい。上記のように処理する
と、９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル
及び２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸
メチルエステルはそれぞれスピロ−（９Ｈ−フルオレン
−９，３′−スクシンイミド）及びスピロ−（２−フル
オロ−９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミド）
になる。

【００３７】同様に、表Ａ及び後述の実施例に示すよう
な（本発明はこれらに限定されない）フルオレン誘導体
及びフルオレンのヘテロ環式同族体及び誘導体から誘導
した他の公知三環式カルボン酸エステルも次の式に従っ
てスピロ三環式スクシンイミドを製造するため使用でき
る。

【化６４】

【００３８】方法Ｖ：フルオレン、フルオレノン、及び
これらのインデノ−ヘテロ環式同族体及び誘導体のハロ
ゲン化及び誘導化 ４−アザフルオレンや４−アザフルオレノンなど、そし
て表Ａ（ただしＱは二水素及び酸素である）に示すよう
なインデノヘテロ環式同族体のハロゲン化は公知方法に
よって実施できる。（例えば、Eckert and Langecker,
J. Prakt. Chem.,１１８，２６３（１９２８）；Couro
t, Ann. Chem., １４，５（１９３０）；Bell and Mulh
olland, J. Chem. Soc., ２０２０（１９４９）；Johns
on and Klassen, J. Chem. Soc., ９８８（１９６
２））。一般に、フルオレノン、フルオレノン誘導体及
びヘテロ環式インデノ同族体の塩素化は無水塩化第二鉄
（これら物質の１０〜２０重量％）を含む氷酢酸中にこ
れら物質を溶解して行う。そして氷酢酸（１．２〜３．
０モル当量）に溶解した塩素ガスまたは塩素を加える。
所定の温度で数時間反応物を攪拌してから冷却する。粗
生成物を単離し、溶剤再結晶させると、塩素化誘導体が
得られる。三環式アジン、フルオレノン及びフルオレン
のチッ素同族体の親電子的ハロゲン化に対する構造活性
については Mlochowski,Szulc, J. Prakt. Chem., ３２
２（１９８０）９７１で説明されている。

【００３９】フルオレン（及びフルオレノン）及びイン
デノヘテロ環式同族体の所定誘導体のフッ素化工程は多
段工程で、最初の工程はニトロ化処理である。（Kretor
andLitvinov, Zh. Obsch. Khim., ３１，２５８５（１
９６１）； Org. Syntheses,coll. Vol.II，４４７（１
９４３）； Org. Syntheses, Coll. Vol.Ｖ，３０（１
９７３））。ラネーニッケル及びヒドラジン、亜鉛ダス
ト、塩化カルシウム、鉄屑、濃塩酸及びヒドラジンと共
に炭素に担持したパラジウムにより生成したニトロ誘導
体を還元するが、他の方法も適用できる。（ Org. Synt
heses, Coll.Vol.II，４４７（１９４３）； Org. Syn
theses, Coll. Vol.Ｖ，３０（１９７３）；Fletcher
and Namkung, J. Org. Chem., ２３，６８０（１９５
８））。生成芳香族アミンは：（ａ）Fletcher & Namku
ng, Chem. and Ind., １９６１，１７９の方法に従って
シーマン反応させるが、ここではテトラヒドロフランの
存在下で調製し、そのアンモニウムフルオロホウ酸塩を
先ずジアゾ化してから、高温キシレン中で分解し、これ
により対応するフルオロ誘導体を得る。Sprinzak,J. Am
er. Chem. Soc.,８０，５４４９（１９５８）の方法
か、または他の公知酸化方法によって、フルオロ誘導体
例えば２−フルオロ−９Ｈ−フルオレンを酸化すると、
ケトン例えば２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−オ
ンが生成する。米国特許出願第３６８，６３０号及び同
３６８，６３１号明細書に記載されている新規な方法で
は、フッ素化ケトンを対応するアルキルスルフィド、ア
ルキルスルホキシド及び／又はアルキルスルホンに転換
している。アルカリ金属アルキルチオラートヌクレオフ
ィル（例えばＤＭＦ中のナトリウムメチルチオラート）
はフッ化物を置換して、対応するアルキルスルフィド誘
導体、例えば２−メチル−チオール−９Ｈ−フルオレン
−９−オンを与える。生成アルキルスルフィド誘導体は
公知方法（例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたは過酸
化水素）によって酸化して対応するスルホキシド及び／
又はスルホンにする。というのは、（ｂ）ハロゲン化水
素塩が亜硝酸ナトリウムによってジアゾ化するからであ
る。これら芳香族誘導体のジアゾニウム基をハロまたは
シアノ基（例えばＫＣＮによって）、塩（Sandmeyer
）、銅粉（Gatterman ）、または第二銅塩（Korner-Co
ntardi ）で置換する。Organic Synthesis Vol.Ｉ，
p.１７０（１９３２）；E. Pfeil,Angew. Chem.,６５，
１５５（１９５３）； Y. Nakatani, Tetrahedron Let
t.,１９７０，４４５５参照。よく知られているよう
に、生成シアノ誘導体は加水分解するとカルボン酸にす
ることができ、アルコール化するとカルボアルコキシエ
ステル例えばカルボエトキシエステルにすることがで
き、また加水分解するとカルボキシアミドに転化でき、
還元するとメチルアミンに転化できる。当業者ならば他
の芳香族誘導体を同様につくることができる。Teulin e
t al.,J. Med. Chem., ２１（１９７８）９０１によれ
ば、〔化６５〕の式：

【化６５】 で示される三環式インデノ誘導体は対応するアリールイ
ソプロパノール酸及びアリール酢酸に誘導化できる。合
成工程は次の通りである。

【００４０】

【化６６】

【００４１】方法VII によれば、前記インデノ誘導体は
対応するケトンに酸化できるが、これは方法Ｉによるス
ピロ−ヒダントイン誘導化の出発物質である。前記方法
のいくつかからなる連続方法により、同じ三環式芳香族
物質に例えばフルオロ及びクロロ置換基を導入できる。
他のフルオレン及びフルオレノン誘導体、そしてインデ
ノヘテロ環式同族体も公知方法によって製造できる。

【００４２】方法VI：本発明の治療剤に含有される新規
スピロ三環式−イミダゾリジンジオン、−チアゾリジン
ジオン、−オキサゾリジンジオン及び−スクシンイミド
は次の通り、さらに誘導化することができる。ニトロ化
フルオレノンは対応するスピロ−ヒダントインには容易
に誘導化できない。

【００４３】スピロ−ヒダントイン芳香族ニトロ誘導体
の好適な製造方法は、スピロ環式誘導体、特にスピロ−
ヒダントインの直接ニトロ化（例えば硝酸及び６０％硫
酸を使用）による（実施例XI）。公知方法によって所定
のスピロ三環式−イミダゾリジンジオン、−チアゾリジ
ンジオン、−オキサゾリジンジオン及び−スクシンイミ
ドをニトロ化した後、本発明の対応するスピロ三環式誘
導体の対応する芳香族ニトロ基を還元して、対応するア
ミン誘導体を形成することができる。芳香族ニトロ基の
芳香族アミンへの還元はヒドラジン水和物及びラネ−ニ
ッケルによる還元（Fletcher & Namkung, J. Org. Che
m.,２３，６８０（１９５８）参照）を始めとする多く
の方法によって実施できる。水素ハロゲン化物塩として
生成するアミンを亜硝酸ナトリウムによってジアゾ化す
る。これら芳香族誘導体のジアゾニウム基をハロまたは
シアノ基（例えば（ＫＣＮ）塩（Sandmeyer ）、銅粉
（Gatterman ）または第二銅塩（Korner-Contardi ）に
よって）で置換する。OrganicSynthesis Vol.Ｉ．p.１
７０（１９３２）；E. Pfeil. Angew. Chem., ６５，１
５５（１９５３）；Y.Nakatani, Tetrahedron Lett.,１
９７０，４４５５参照。

【００４４】よく知られているように、生成したシアノ
誘導体は加水分解するとカルボン酸になる。また、アル
コール化するとカルボアルコキシエステル例えばカルボ
エトキシエステルになり、加水分解するとカルボキアミ
ドに、そして還元するとメチルアミンになる。当業者な
らば、同じようにして他の芳香族誘導体をつくることが
できるはずである。

【００４５】方法VII ：フルオレン及び１−アザフルオ
レン及び２−フルオロフルオレンなどのフルオレン誘導
体のヘテロ環式同族体はよく知られている多くの酸化方
法によって対応するケトン（例えば１−アザフルオレノ
ンまたは２−フルオロフルオレノン）に転換できる。い
くつかの代表的な方法を次に示す。 ａ） U.Sprinzak, J. Amer. Chem. Soc., ８０（１９５
８）５４４９記載の一般的な方法による、塩基性条件下
における酸素による酸化。 ｂ）フルオレン誘導体をアセトン中過マンガン酸カリウ
ムによって酸化する過マンガン酸塩による酸化。例えば
Urbina, Synthetic Communications ９（１９７９），
２４５。 ｃ）２００〜２５０℃で密閉容器内で行う二酸化セレン
による酸化。酢酸中の三酸化クロムを用いる酸化方法が
有効でない場合に適用する。Arcus& Barnett, J. Chem
Soc. （１９６０）２０９８参照。

【００４６】方法VIII：本発明の三環式ケトンはウォル
フ・キッシナー還元か、または Huang-Minlonによるウ
ォルフ・キッシナー還元（Mac Dowell）及び Jefferie
s, J. Org. Chem.,３５，８７１（１９７０）参照）に
よって対応するメチレン還元生成物に還元できる。又、
塩化アルミニウムの存在下水素化リチウムアルミニウム
を用いる方法（Rault, Lancelot and Effi, Heterocycl
es ２０，４７７（１９８３））か他の公知方法によっ
てこれらを還元してもよい。

【００４７】処理方法IX：本発明のスピロ三環式−チア
ゾリジンジオン、−イミダゾリジンジオン、−オキサゾ
リジンジオン及び−スクシンイミド化合物は弱酸であ
る。さらに、実施例XVIIに示すように、いくつかのもの
はカルボン酸誘導体及び／又は芳香族アジン（即ち、芳
香族三環式環に塩基性チッ素を含む）であり、そして／
又はアルキルアミン置換基を含む。従って、これら化合
物は塩基塩として製造しやすいが、塩基性アミンが存在
する場合には、酸塩として製造しやすい。いくつかの例
では、酸性スピロ反応性度とカルボン酸反応性度の両者
を備えている。これらは一塩基性塩か二塩基性塩として
製造できる。

【００４８】薬学上許容できる塩基塩を製造するために
試薬として使用する化学的塩基は、例えばスピロ−（７
−フルオロ−５−Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン
−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオンな
どの各種酸性スピロ−イミダゾリジンジオン、−チアゾ
リジンジオン、−オキサゾリジンジオン及び−スクシン
イミド誘導体と共に非毒性（薬学上許容できる）塩を形
成するものである。同様に、スピロ−（２−カルボキシ
−９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオンなどのカルボン酸含有誘導体も非毒
性塩として製造できる。これら非毒性塩基塩は、広い投
与量の範囲にわたって臨床的に毒性を示さない。このよ
うなカチオンの例にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのカチオンが含まれる。これらの
薬学上許容できる非毒性塩は前記酸性物質例えばスピロ
−チアゾリジンジオンを金属水酸化物の水溶液で処理し
た後、好ましくは減圧で生成溶液を乾固するまで蒸発さ
せることによって製造できる。あるいは、塩基塩は酸性
化合物の低級アルカノール溶液（例えばエタノール）と
所望のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムエ
トキシド）の低級アルカノール溶液と混合した後、前と
同じように生成溶液を乾固するまで蒸発させても製造で
きる。いずれの場合にも、化学量論量の試薬を用いて反
応を確実に完了させると共に、目的の塩基塩生成物の収
量を最大にする必要がある。

【００４９】スピロ三環式アジン誘導体例えばスピロ−
（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ン−５，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオンの
酸塩は、薬学上許容できる非毒性酸例えば塩酸及び硫酸
を用いて製造できる。上記酸塩のアニオンの例には硫酸
水素塩、硫酸塩、塩化物などのアニオンが含まれる。こ
れら薬学上許容できる非毒性酸塩は前記物質例えばスピ
ロ−アザフルオレン誘導体を所望の酸の酸性水溶液で処
理することによって製造できる。酸に溶解後、好適には
減圧で水溶液を乾固するまで蒸発させる。この場合、化
学量論量の酸を使用するのが好適である。場合によって
は、強酸溶液（例えば５％塩酸）から酸塩基を析出させ
てもよいし、または再結晶させてもよい。それから、濾
過によって塩を回収し、乾燥する。

【００５０】前に述べたように、本発明のスピロ三環式
−チアゾリジンジオール、−イミダゾリジンジオン、−
オキサゾリジンジオン及び−スクシンイミド化合物を含
有する誘導体は、すべて慢性の糖尿病合併症を抑制する
アルドースリダクテース抑制剤として容易に使用でき
る。というのは、本発明誘導体は糖尿病患者のレンズソ
ルビトール・レベルを十分満足のいく程度まで下げる能
力があるからである。本発明の誘導体は経口から非経口
のいずれでも投与できる。一般にこれら誘導体は通常１
日につき約０．１mg〜約１０mg／kg（体重）の量で投与
できる。ただし、患者の体重及び状態や投与方法に応じ
て上記量は変えることができる。好ましい投与量は０．
５〜４．０mg／kgである。経口投与が好ましい。

【００５１】投与方法は専門家の任意にまかせられる
が、本発明の誘導体の予防投与は一般に糖尿病及び／又
は神経病及び／又は網膜症及び／又は血管病及び／又は
白内障及び／又は創傷の治療及び／又は腎臓病及び／又
は過血糖症の診断書に記載される。

【００５２】なお、本発明のスピロ三環式誘導体を糖尿
病の治療に用いる場合、これら誘導体は前記のいずれか
の方法によって単独かあるいは薬学上許容できるキャリ
ヤと共に投与でき、またこのような投与は一回で、ある
いは何回かに分けて実施できる。より詳細には、本発明
の誘導体は各種の異なる形で投与できる。即ち、本発明
誘導体は錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハード
キャンディー、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、
エリキシル、シロップなどの各種の薬学上許容できる不
活性キャリヤと共に使用できる。これらキャリヤには固
形の希釈剤または賦形剤、殺菌水性媒体や各種の非毒性
有機溶剤などが含まれる。さらに、このような経口用薬
剤は通常用いられている各種添加剤によって甘味及び／
又は香味をつけるのが好適である。一般に、本発明の薬
学上有効な誘導体は全組成物の約０．０５〜約９０重量
％の範囲にある濃度レベル、即ち所望の単位投与量を与
えるのに十分な量で存在させる。

【００５３】経口投与の点から、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムやリン酸カルシウムなどの各種の補形薬
を含有する錠剤（タブレット）はでん粉、好適にはジャ
ガイモでん粉、タピオカでん粉、アルギン酸、ある種の
錯珪酸塩などの各種膨化剤、及びポリビニルピロリド
ン、スクロース、ゼラチンやアラビヤゴムなどの結合剤
と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグ
ネシウム、硫酸ラウリルナトリウムやタルクなどの潤滑
剤は錠剤化に非常に有効である。同様な固形組成物もま
た軟質及び硬質ゼラチンカプセル内の賦形剤として使用
できる。この点で好適な材料にはラクトース、ミルクシ
ュガーや高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に望ましい
場合には、その本質的な活性成分は各種の甘味剤または
香料、着色剤、そして所望ならば乳化剤及び／又は懸濁
剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンなどの希釈剤と組合せて使用することができ
る。

【００５４】非経口投与の目的から、本発明のスピロ三
環式誘導体のゴマ油またはピーナッツ油溶液が使用でき
るが、同じように対応する水溶性のアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩または酸塩も使用できる。必要ならば
これら水溶液は緩衝するのが好ましいこともあり、そし
て液体希釈剤を先ず十分な食塩またはグルコースで等浸
透圧性にする。これら水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮
下及び腹腔内注射に適する。因みに、殺菌水性媒体はよ
く知られた標準的な方法によってすべて容易に得ること
ができる。さらに、本発明のスピロ三環式誘導体を適当
な目薬の形で投与、即ち目に滴下することも可能であ
る。

【００５５】慢性的な糖尿病合併症の抑制剤としての本
発明誘導体の活性は以下の標準的な生物学的及び／又は
薬学的試験のひとつかそれ以上に十分に合格するかどう
かによって決定できる。即ち、(1) 単離したヒトのアル
ドースリダクテースの酵素活性の抑制能力の測定。(2)
ラットの水晶体アルドースリダクテースの酵素活性を体
内で抑制する能力の測定。(3) 慢性的なストレプトゾト
シン誘導糖尿病に罹患しているラットにおいて運動神経
伝達速度を保つ能力の測定。(4) 白内障発生の抑制能力
及び慢性的なガラクトース血症に罹患しているラットに
おける水晶体不透明化の抑制能力の測定。(5) 慢性的な
ストレプトゾトシン誘導糖尿病に罹患しているラットに
おける腎臓糸球体及び／又は網膜毛細管の基礎膜肥厚を
予防する能力の測定。(6) ３０ｍＭキシロース培地中で
１８時間ラット水晶体を維持する能力の測定。

【００５６】以下の表Ａに、〔化５０〕及び〔化５１〕
の三環式化合物の置換同族体の代表的な製造法及び合成
法を示す。ｘ，ｙ及びｚは前に定義したとおりである。
ただし、Ｑ＝Ｈ₂ 又はＯ

【表１】

【００５７】製造例Ａ 合成化合物８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チオフエン−
８−オン及び８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チオフエン
及びこれらの誘導体はVenin, Brault and Kerfanto, C.
R. Acad. Sc. Paris., ２６６（Ｃ），１６５０（１９
６８）記載の一般的な方法に従って次のようにして製造
する。各種の置換フエニルグリオキサルを三工程：置換
アセトフエノン（例えばｐ−フルオロ−アセトフエノ
ン）の対応するα，α−ジブロモアセトフエノンへのゲ
ムジブロモ化、ゲム臭化物の親核的置換による対応する
アミナルの生成、水性酸（例えば希ＨＣｌ）加水分解に
よる置換フエニルグリオキサル例えばｐ−フルオロフエ
ニルグリオキサルの生成によって製造する。このように
して、次の置換フエニルグリオキサルを市販の置換アセ
トフエノン（例えばAldrich Chemical, Inc.製のＯ−，
Ｐ−，ｍ−フルオロ−，クロロ，ブロモーアセトフエノ
ン）から製造する。

【化６７】

【００５８】他の置換アセトフエノンも公知方法によっ
て製造できる。フエニルグリオキサルは（Aldrich Chem
ical, Inc.）は市販品である。このような市販の置換フ
エニルグリオキサル（例えば４′−フルオロフエニルグ
リオキサル）を使用して、方法Ｉ−IVによって誘導化さ
れる対応する置換８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕のチオ
フエン−８−オン及び８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チ
オフエン化合物を合成する。置換８Ｈ−インデノ〔２，
１−ｂ〕チオフエン−８−オンの合成はナトリウムエト
キシドを使用する置換フエニルグリオキサル例えば４′
−フルオロフエニルグリオキサルとジエチルチオジグリ
コレートとの間のHeinsberg Stobbe型縮合（Wolf and F
olkers, Org. Reactions, ６，４１０（１９５１））
からなる。ケン化後、単離した置換３−フエニル−２，
５−チオフエンジカルボン酸、例えば３−（４′−フル
オロフエニル）−２，５−チオフエンジカルボン酸を塩
化チオニルで処理してジアシルクロリドを形成し、触媒
として塩化アルミニウムまたは塩化第二スズを使用する
フリーデル・クラフト反応によってこれを分子間環化す
ると、対応する置換８−オキソ−８Ｈ−インデノ−
〔２，１−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸、例えば６
−フルオロ−８−オキソ−８Ｈ−インデノ−〔２，１−
ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（Ａ−１）が生成す
る。これは方法Ｉによってヒダントイン誘導体に転化で
きる。無水キノリン中で（Ａ−１）を銅粉で脱カルボキ
シル化すると、対応する置換８Ｈ−インデノ〔２，１−
ｂ〕チオフエン−８−オン（Ａ−２）が形成する。これ
を（方法Ｉに従って）ヒダントイン誘導体例えばスピロ
−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕チ
オフエン−８，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオンに転化する。スピロ−（８Ｈ−インデノ〔２，１
−ｂ〕チオフエン−８，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオンの製造については、実施例XIIIを参
照。（Ａ−１）または（Ａ−２）、好ましくは（Ａ−
１）をウオルフ・キッシナー還元（方法VIII）すると、
対応する置換８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チオフエ
ン、例えば６−フルオロ−８Ｈ−インデノ−〔２，１−
ｂ〕チオフエンが生成する。ケト酸（Ａ−１）のアルカ
リ性ヒドラジン（過剰）還元では、ケト還元と脱カルボ
キシル化の両方が生じる。生成物の単離は分留によって
行うのが最善であるが、他の公知な分離方法も適用でき
る。さらに誘導化するためには方法Ｖに従えばよい。生
成した置換８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チオフエンを
ｎ−ブチルリチウムによってメタル化し、メチレンブリ
ッジで炭酸化すると、対応する８−カルボン酸が生成す
る。エステル化後、濃塩酸などの酸接触条件下メタノー
ルなどの低級アルコールで還流下においてこれを処理す
ると、対応する置換または未置換８Ｈ−インデノ〔２，
１−ｂ〕チオフエン−８−カルボン酸メチルエステルが
生成する。このエステルを方法II，III 及びIVに従って
処理すると、対応するスピロ−チアゾリジンジオン、ス
ピロ−オキサゾリジン−ジオン及びスピロ−スクシンイ
ミド、例えばスピロ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ
〔２，１−ｂ〕チオフエン−８，５′−チアゾリジン）
−２′，４′−ジオン、スピロ−（６−フルオロ−８Ｈ
−インデノ−８，５′−オキゾリジン）−２，４′−ジ
オン及びスピロ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ
〔２，１−ｂ〕チオフエン−８，３′−スクシンイミ
ド）が生成する。

【００５９】製造例Ｂ 合成化合物４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエン−
４−オン及び４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエン
はMacDowell and Jefferies, J. Org. Chem.,３５，
８７１（１９７０）記載の一般的な方法に従って製造で
きる。この方法では、４−オン化合物は３−フルオロ−
２−ヨード−安息香酸エチルまたはメチルエステル（Ch
em. Abst.,２７：１３３９／Ｇ）、２−ブロモ−４−フ
ルオロー安息香酸メチルエステル（Chem. Abst.,９９
（１）：５６３０Ｊ）または２−ブロモ−５−クロロ−
安息香酸メチルエステル（J. Med. Chem.,１３，５６
７−８（１９７０）などのオルト−ヨードまたはオルト
ブロモ、ジ、トリ及びテトラ置換安息香酸低級アルキル
エステルを２−ヨードまたは２−ブロモチオフエン（Al
drich Chemical, Inc.）でウルマンカップリング反応さ
せることによって製造する。カップリング反応生成物を
ケン化すると、対応する置換２−（２′−チエニル）安
息香酸（例えば２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチ
ルエステルからの５−クロロ−２−（２′−チエニル）
安息香酸）が生成する。この４−オン誘導体を（方法Ｉ
に従って）スピロ−（６−クロロ−４Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕チオフエン−４，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオンなどのヒダントイン誘導体に
転化する。スピロ−（４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チ
オフエン−４，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオンの製造については実施例XII 参照。（Ｂ−１）を
ウオルフ・キッシナー還元（方法VIII）すると、対応す
る４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエンが生成す
る。生成物の単離は分留によって行うのが最善である
が、他の公知分離方法も適用できる。（方法Ｖに従って
さらに誘導化できる）生成した置換又は未置換４Ｈ−イ
ンデノ〔１，２−ｂ〕チオフエンをｎ−ブチルリチウム
によってメタル化し、メチレンブリッジを炭酸化する
と、対応する４−カルボン酸が生成する。還流しながら
濃塩酸などの酸接触条件下でメタノールなどの低級アル
キルアルコールでこれをエステル化すると、対応する置
換又は未置換４Ｈ−インデノ−〔１，２−ｂ〕チオフエ
ン−４−カルボン酸低級アルキルエステル、例えば６−
クロロ−４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエン−４
−カルボン酸メチルエステルが生じる。方法II，III 及
びIVに従ってこのエステルを処理すると、対応するスピ
ロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリジンジオ
ン及びスピロ−スクシンイミド例えばスピロ−（６−ク
ロロ−４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエン−４，
５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン、スピロ−
（６−クロロ−４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエ
ン−４，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−ジオン
及びスピロ−（６−クロロ−４Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕チオフエン−４，３′−スクシンイミド）がそれぞ
れ生成する。生成したスピロ誘導体は方法VIに従ってさ
らに誘導化することができる。

【００６０】製造例Ｃ 合成化合物４Ｈ−インデノ〔1 ，２−ｃ〕チオフエン−
４−オン及び４Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕チオフエン
及びこれらの誘導体はMacDowell and Jefferies, J.
Org. Chem.,３５，８７１（１９７０）の記載に従って
製造する。市販の低級アルキル置換シクロヘキサノンま
たはシクロヘキサノン例えば４−メチル−シクロヘキサ
ノンで−６５〜−７５℃において４−ブロモ−３−チエ
ニルリチウムを処理すると、対応するシクロヘキサノー
ル誘導体が生成する。ベンゼンまたはトルエン還流下ｐ
−トルエンスルホン酸でこの誘導体を脱水すると、シク
ロヘキシルチオフェン生成物例えば３−ブロモ−４−
（４−メチル−１′−シクロヘキシル）チオフェンが生
成する。キシレン還流下８〜２４時間テトラクロロベン
ゾキノンで脱水素すると、対応する３−ブロモ−４−フ
エニルチオフエン、例えば３−ブロモ−４−（４′−メ
チルフエニル）チオフエンが生成する。昇華及び／又は
アルミナ上のクロマトグラフィーで精製した後、エーテ
ル中ｎ−ブチルリチウムで−６５〜−７５℃においてこ
の臭化物をハロゲン−金属交換した後、二酸化炭素で炭
酸化する。単離した３−フエニル−チオフエン−４−カ
ルボン酸誘導体、例えば３−（４′−メチルフエニル）
チオフエン−４−カルボン酸を塩化チオニルによって酸
ハロゲン化物に転化する。二硫化炭素中で１８〜３６時
間アロイル塩化物及び塩化アルミニウムを加熱してケト
ンに環化すると、対応するケトン例えば６−メチル−８
Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ）チオフエン−８−オンが生
成する。方法Ｖに従ってさらに誘導化できるこの８−オ
ン誘導体をヒダントイン誘導体に転化する。８−オン誘
導体をウオルフ・キッシナー還元（方法VIII）し、（及
び場合に応じて方法V により誘導化し）、そして方法I
I，III 及びIVに従ってスピロ誘導化すると、対応する
スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリジン
ジオン及びスピロ−スクシンイミド誘導体がそれぞれ生
成する。これらスピロ誘導体は方法VIに従ってさらに誘
導化できる。

【００６１】製造例Ｄ Wynberg and Kraak, J. Org. Chem.,２９，２４５５
（１９６４）記載の方法に従って合成化合物７Ｈ−シク
ロペンタ〔１，２−ｂ：４，３−ｂ′〕ジチオフエンを
製造する。対応するスピロ−チアゾリジンジオン、スピ
ロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スクシンイミド
誘導体はそれぞれ方法II−IVに従って製造する。７−オ
ン誘導体は方法VII で記載した酸化方法に従ってシクロ
ペンタジチオフエンから製造する。ケトン、７Ｈ−シク
ロペンタ〔１，２−ｂ：４，３−ｂ〕ジチオフエン−７
−オンは方法Ｉに従ってスピロ−ヒダントイン誘導体に
転化する。

【００６２】製造例Ｅ Wiersema and Wynberg, Tetrahedron, ２４，３３８１
（１９６８）記載の方法に従って合成化合物４Ｈ−シク
ロペンタ〔２，１−ｂ：３，４−ｂ′〕ジチオフエン、
７Ｈ−シクロペンタ〔１，２−ｂ：３，４−ｂ′〕ジチ
オフエン、７Ｈ−シクロペンタ〔１，２−ｃ：３，４−
ｃ′〕ジチオフエン及び７Ｈ−シクロペンタ〔１，２−
ｂ：３，４−ｃ′〕ジチオフエン及び７Ｈ−シクロペン
タ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ′〕ジチオフエンを製造す
る。これらから、対応するスピロ−チアゾリジンジオ
ン、スピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スクシ
ンイミド誘導体をそれぞれ方法II−IVに従って製造す
る。対応する４Ｈ−シクロペンタ〔２，１−ｂ：３，４
−ｂ′〕ジチオフエン−４−オン、７Ｈ−シクロペンタ
〔１，２−ｂ：３，４−ｂ′〕ジチオフエン−７−オ
ン、７Ｈ−シクロペンタ〔１，２−ｃ：３，４−ｃ′〕
ジチオフエン−７−オン、７Ｈ−シクロペンタ〔１，２
−ｂ：３，４−ｃ′〕ジチオフエン−７−オン及び７Ｈ
−シクロペンタ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ′〕ジチオフ
エン−７−オンは方法VII で言及した酸化方法に従って
製造する。生成したケトンは方法Ｉに従ってスピロ−ヒ
ダントイン誘導化する。

【００６３】製造例Ｆ Parcell and Hauck, J. Org., Chem., ２１，３４６
８（１９６３）記載の一般的な方法に従って合成化合物
５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−オン及び
５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン（Aldrich Chem
ical,Inc製４−アザフルオレン）及びこれらの誘導体を
製造する。ここでは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ノ−１−オン（Aldrich Chemical,Inc. ）−４，−５ま
たは−６−クロロまたはフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オン（Oliverand Marechal, Bul
l. Soc. Chim. France. （１９７３），３０９２），
６−クロロ−５−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Biere et al., Eur.
J. Med., １８，２５５（１９８３）），５，６−ジ
メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ン（Koo, J. Amer.Chem. Soc., ７５，１８９１（１
９５３）），５，６−メトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−オン（Aldrich Chemical,Inc. 製）の
ピペリジンエナミン、あるいは他の置換１−インダノン
をHeyl and Herr, J. Amer. Chem. Soc., ７５，１９
１８（１９５３）の記載に従ってｐ−トルエンスルホン
酸触媒の存在下ピペリジンから生成する。生成したピペ
リジンエナミンを３−ブロモプロピルアミンヒドロプロ
ミドまたはヒドロクロリド（Aldrich Chemical,Inc.
製）と反応させて、イミン生成物を得る。

【００６４】この方法では、高温でジメチルホルムアミ
ド中ブロモプロピルアミンヒドロプロミド１モル当量に
上記エナミン１．１モル当量を添加し、発熱反応を開始
させ、温度を９０〜１２０℃に数時間維持する。ケン化
と共にエーテル洗浄を行った後、塩基化し、エーテル抽
出して生成物を単離する。蒸発によりテトラヒドラミン
生成物が得られた。

【化６８】

【００６５】Parcell and Hauch,ibid. に従ってキシレ
ン、ニトロベンゼン中で活性炭担持１０％パラジウムを
用いてテトラヒドロイミン生成物を芳香族化する。（方
法Ｖに従ってさらに誘導化することができる）生成物、
例えば７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピ
リジンを方法II〜IVに従って誘導化すると、対応するス
ピロ誘導体例えばスピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，５′チアゾリジン）
−２′，４′−ジオン−スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ
−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，５′−（オキ
サゾリジン）−２′，４′−ジオン及びスピロ−（７−
フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−
５，３′−スクシンイミドが生成する。Sprinzak, J.
Amer. Chem. Soc., ８０，５４４９（１９５８）記載の
方法に従って５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジンま
たはその誘導体を酸化（方法VII ）すると、方法Ｖに従
ってさらに誘導化することができる。対応する５−オン
またはケトン誘導体が生成する。方法Ｉに従って反応さ
せると、ケトンがスピロ−ヒダントイン誘導体例えばス
ピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオンに転化する。上記スピロ誘導体は方法VIに従って
さらに誘導化、例えばニトロ化することができる。実施
例XVI 及びXI参照。

【００６６】製造例Ｇ 合成化合物５Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン−５
−オン及び５Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン及び
この誘導体は以下のようにすれば製造できる。３−アザ
フルオレノン〔５Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン
−５−オン）をMayor and Wentrup, J. Amer. Chem. So
c., ９７，７４６７（１９７５）の方法に従って製造す
る。ケトンは方法Ｖに従って誘導化できる。ケトン、例
えば５Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン−５−オン
は方法Ｉに従ってヒダントイン誘導化する。Kloc et a
l.,Heterocyles, ９，８４９（１９７８）に従ってこ
の３−アザフルオレノンをウオルフ・キッシナー還元
（方法VIII）すると、対応する５Ｈ−インデノ〔１，２
−ｃ〕ピリジンが生成する。これを方法II−IVに従って
誘導化すると、対応するスピロ−チアゾリジンジオン、
スピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スクシンイ
ミドが生成する。上記スピロ誘導体は方法VIに従ってさ
らに誘導化できる。

【００６７】製造例Ｈ 合成化合物９Ｈ−インデノ〔１，１−ｃ〕ピリジン−９
−オン及び９Ｈ−インデノ〔１，１−ｃ〕ピリジンはMa
yor and Wentrup, J. Amer. Chem. Soc., ９７，７４６
７（１９７５）の方法に従って製造する。さらに誘導化
するには方法Ｖによればよい。生成したインデノピリジ
ンまたは２−アザフルオレン生成物を方法II−IVに従っ
て誘導化すると、スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ
−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スクシンイミド誘
導体が生成する。ジクロム酸ナトリウムを使用するが、
表Ａに示す他の酸化方法によってインデノピリジンを対
応するケトンに酸化する。生成ケトンを方法Ｖに従って
誘導化することができる。所定の２−アザフルオレノン
誘導体を誘導化すると、スピロ−ヒダントインが生成す
る。スピロ−（９Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕ピリジン
−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオンの
製造については実施例XV参照。上記スピロ誘導体は方法
VIによってさらに誘導化できる。

【００６８】さらに、例示すれば、Perin-Roussel and
Jacquignon, C. R. Acad. Sc. Paris. ２７８，２７
９（１９７４）の方法によって７−アミノ−２−アザフ
ルオレンまたは７−アミノ−９Ｈ−インデノ〔２，１−
ｃ〕ピリジンを製造できる。このアミノ生成物は方法Ｖ
に従ってシーマン反応により７−フルオロ−９Ｈ−イン
デノ〔２，１−ｃ〕ピリジンに転換できる。この化合物
は方法Ｉ−IVによってスピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−
インデノ〔２，１−ｃ〕ピリジン−９，４′−イミダゾ
リジン）−２′，５′−ジオン、スピロ−（７−フルオ
ロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピリジン−９，５′
−チアゾリジンジオン）−２′，４′−ジオン、スピロ
−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピリ
ジン−９，５′−オキサゾリジン）−２，４′−ジオン
及びスピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピリジン−９，３′−スクシンイミドに転換でき
る。

【００６９】製造例Ｉ ケトン化合物９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジン−
９−オンはKloc,Michowski and Szulc, J. pract. ch
emie. ３１９，９５ｑ（１９７７）の方法によって製造
することができる。このケトンは方法Ｖに従って誘導化
できる。置換または未置換ケトンを次に方法Ｉに従って
誘導化すると、方法VIに従ってさらに変性できるスピロ
−ヒダントインが生成する。上記のケトンを方法VIIIに
示した方法かウオルフ・キッシナー還元により還元する
と、対応する９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジンが
生成する。次に、これを方法II、III 及びIVに従って誘
導化すると、スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−ス
クシンイミドが生成する。

【００７０】あるいは、５Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕
ピリジン−５−オン（１−アザフルオレン−９−オンと
呼ばれている）及び５〜８位置フルオロまたはクロロ誘
導体をUrbina, Synthetic Comm., ９，２４５（１９
７９）の一般的な方法によって製造する。この場合、置
換または未置換１−フエニル−２−プロパン（例えば１
−（４′−フルオロフエニル）−２−プロパン）にアク
リロニトリルを添加すると、対応する５−シアノ−３−
フエニル−２−ペンタノン、例えば５−シアノ−３−
（４′−フルオロフエニル）−２−ペンタノンが生成す
る。このペンタノン生成物を水素化し、環化して対応す
る２−メチル−３−フエニルピペリジン、例えば２−メ
チル−３−（４′−フルオロフエニル）ピペリジンにす
る。３８０〜４２０℃の温度で触媒Ｋ−１６（Prostako
n, Mathew and Kurisher, Khim−Geterotsikl. Scod.,
８７６（１９７０））を用いて、この２−メチル−３−
フエニルピペリジンを芳香族化すると、対応する２−メ
チル−３−フエニルピリジンが形成する。芳香族化はpd
/cによっても実施できる。Ｋ−１６を用いて、５００〜
５５０℃でメチル−３−フエニルピリジンをデヒドロ環
化すると、適当な１−アザフルオレン、例えば７−フル
オロ−１−アザフルオレンが生成する。方法II、III 及
びIVに従って９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジン及
びこの誘導体（例えば７−フルオロ−９Ｈ−インデノ
〔２，１−ｂ〕ピリジンをスピロ−チアゾリジンジオ
ン、スピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スクシ
ンイミド誘導体に転化する。９Ｈ−インデノ〔２，１−
ｂ〕ピリジンは方法VII で説明した一般的な手順か過マ
ンガン酸カリウムを用いて（Urbina, ibid）酸化する。
方法Ｉに従って生成したケトン、例えば７−フルオロ−
９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジン−５−オンを誘
導化すると、スピロ−ヒダントイン誘導体、例えばスピ
ロ−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピ
リジン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジ
オンが生成する。

【００７１】製造例Ｊ 合成化合物５Ｈ−シクロペンタ〔２，１−ｂ：４，３−
ｂ′〕ジピリジン−５−オン、５Ｈ−シクロペンタ
〔１，２−ｂ：３，４−ｃ′〕ジピリジン−５−オン、
５Ｈ−シクロペンタ〔１，２−ｂ：４，３−ｂ′〕ジピ
リジン−５−オン、５Ｈ−シクロペンタ〔２，１−ｂ：
４，３−ｃ′〕ジピリジン−５−オン、５Ｈ−シクロペ
ンタ、〔１，２−ｂ：３，４−ｃ′〕ジピリジン−５−
オン、５Ｈ−シクロペンタ−〔１，２−ｂ：４，３−
ｂ′〕ジピリジン−５−オン、５Ｈ−シクロペンタ
〔２，１−ｂ：４，３−ｃ′〕ジピリジン−５−オン、
５Ｈ−シクロペンタ−〔２，１−ｂ：３，４−ｃ′〕ジ
ピリジン−５−オン、及び５Ｈ−シクロペンタ−〔２，
１−ｂ：３，４−ｂ′〕ジピリジン−５−オンはKloc,
Michowski and Szulc, J. pract. chemie, ３１３，
９５ｑ（１９７７）の方法によって製造できる。方法Ｉ
に従ってこれらケトンをスピロ−ヒダントイン生成物に
誘導化する。上記ケトンをウオルフ・キッシナー還元す
るか、方法III に従って還元すると、対応するジアゾフ
ルオレン化合物例えば５Ｈ−シクロペンタ〔２，１−
ｂ：４，３−ｂ′〕ジピリジンが生成する。方法II−IV
に従ってこれらジアゾフルオレン化合物を誘導化する
と、対応するスピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オ
キサゾリジンジオン及びスピロ−スクシンイミド誘導体
が生成する。

【００７２】製造例Ｋ Josey and Jenner, J. Org. Chem.,２７（１９６２）
２４６６and Mazzolaet al., J. Org. Chem.,３２
（１９６７）４８６．の一般的な方法に従って、合成化
合物９Ｈ−ピロールオール〔１，２−ａ〕インドール、
９Ｈ−ピロールオール〔１，２−ａ〕インドール−９−
オン、及びこれらの誘導体を製造する。この方法では、
氷酢酸中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（Al
drich Chemical, Inc.）で置換または未置換メチルアン
トラニレート（Aldrich Chemical,Inc.）を縮合させ
る。水性アルコール（例えば５０％メタノール）中１０
〜１５％水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて生成
した１−（２−メトキシカルボニルフエニル）ピロール
をエステル加水分解すると、酸性化及び後処理後、対応
する１−（２−カルボキシフエニル）ピロールが生成す
る。次に、この酸を対応するアシル塩化物に転化して、
ケトンへのフリーデル・クラフツ環化を容易にする。ア
シル塩化物の好適な製造方法では、五塩化リンを用い、
次にフリーデル・クラフツ触媒として塩化第二スズを用
いて、アシル塩化物を所望のケトンに環化する。

【化６９】

【００７３】ケトンのセミカルバゾーンによりウオルフ
・キッシナー還元すると（方法VIII参照）、対応する９
Ｈ−ピロールオール（１，２−ａ〕インドールヘテロ環
式化合物が生成する。方法Ｉに従って９Ｈ−ピロールオ
ール〔１，２−ａ〕インドール−９−オンなどの生成し
たケトンを対応するスピロ−ヒダントインに転化する
（実施例XIV 参照）。生成したスピロ−ヒダントインは
方法VIに従ってさらに誘導化できる。あるいは、スピロ
−ヒダントイン誘導化の前に方法Ｖに従ってケトンを誘
導化してもよい。同様に、９Ｈ−ピロールオール〔１，
２−ａ〕インドールまたはその誘導体を方法Ｖに従って
誘導化してもよい。次に、誘導化または未誘導化ヘテロ
環式化合物を方法IIに従って誘導化すると、対応するス
ピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリジンジ
オンまたはスピロ−スクシンイミドがそれぞれ生成す
る。それから、これらスピロ誘導体を方法VIに従って誘
導化すればよい。

【００７４】

【実施例】実施例 I ９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メ
チルエステル(1 ) ：

【化７０】

【００７５】９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸(Aldrich Chemical,Inc.) （20.0ｇ, 88.4mm
ol）塩化水素で飽和した１００mlメタノールに添加し、
混合物を４時間還流しながら攪拌した。冷却後得られた
結晶質物質を濾過により回収し、冷酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）で洗浄し、乾燥して、(1) の１５．８ｇ
（74％) を得た。

【００７６】スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，５′−
オキサゾリジン）−２′，４′−ジオン(2) ：

【化７１】

【００７７】ナトリウム（190 mg, 8.26mmol）の２０ml
無水エタノールからなる攪拌されている溶液に尿素（50
0 mg, 8.26mmol）及び９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボン酸メチルエステル(1) （2.00ｇ, 8.26
mmol）を添加した。チッ素下還流しながらこの混合物を
１５時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１
００mlの水に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化して生成物
を析出させ、これを濾過によって回収し、水洗し、乾燥
して１．５ｇの粗生成物(2) を得た。酢酸エチルから再
結晶させて２６０mg（12％）、融点２２５−２５７℃を
得た。母液を蒸発させ、その後酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶させて、６２０mg（30％）を得た。Ｍ／ｅ⁺ ２
５１。尿素及びナトリウムエトキシドを使用してα−ヒ
ドロキシエステルからオキサゾリジンジオンの製造につ
いては、Stoughton, J. Am. Chem. Soc.（１９４１）６
３，２３７６参照。

【００７８】実施例 II ２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(3 )
：

【化７２】

【００７９】（米国特許出願第３６８６３０号及び同３
６８６３１号明細書の記載に従って製造した）２−フル
オロフルオレンの無水ＴＨＥ５００ml（25.0ｇ, 0.136
mmol）からなる０．５℃の攪拌されている溶液に、チッ
素雰囲気下３０分間にわたってｎ−ブチルリチウム（1.
25eq, 0.170 ml, 2.6 Ｍヘキサン溶液65ml）を滴下し
た。３５分経過後、溶液に無水二酸化炭素の流れを通し
始め、０〜１５℃で１５分間そして室温で４５分間続け
た。２Ｎ塩酸水溶液（200 ml）を加え、混合物を分離漏
斗に移した。水性相を分離し、１×１００mlの酢酸エチ
ルで回収した。合せた有機相を１×１００ml塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄ ）し、そして蒸発した。暗色の残留物
を２５０mlヘキサンと共に粉砕して、粗酸生成物１６．
６ｇを得た。アセトニトリルから再結晶により酸生成物
(3) １０．２ｇを得た。濃縮した濾液から２０ｇの生成
物を得た。さらに、濾液のクロマトグラフィー及び１０
〜５０％酢酸エチル／ヘキサルを使用するシリカゲル濃
ヘキサン抽出により２．８ｇの生成物を得た。合計収
量：１５．０ｇ（48％）。

【００８０】２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カ
ルボン酸メチルエステル(4) ：

【化７３】

【００８１】２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カ
ルボン酸(3) （16.7ｇ, 73.2mmol)の２００mlメタノー
ルからなる、攪拌されている氷冷溶液に塩化アセチル
（33ml）を滴下し、溶液を４時間還流させた。溶剤を除
去し、粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶さ
せて、(4) の１４．１ｇ（79％）、融点９０〜９２℃
（ヘキサンから）を得た。フエニルリチウム及びメタノ
ール系塩化水素によるエステル化を使用する、フルオレ
ンからの９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸の製造につ
いては、Baving, Anal. Chem. （１９６０）３２，５．
５４参照。

【００８２】２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フ
ルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(5) ：

【化７４】

【００８３】ナトリウム（1.25eq, 22.3mmol, 510 mg）
の１００mlメタノールからなる攪拌されている溶液に２
−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチル
エステル(4) （4.33ｇ, 17.9mmol）を加えた。１５分
後、溶液に無水酸素を流し始め、１時間続けた。反応液
が濁るまで、重亜硫酸ナトリウム（24.5ｇ）の溶液の一
部を加えた。次に、残りの重亜硫酸溶液に混合物を注い
だ。氷冷した後、分離した固形物を濾過により回収し、
水でよく洗い、乾燥して(5) の４．０５ｇ（88％）を得
た。

【００８４】スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレ
ン−９，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−ジオン
(6) ：

【化７５】

【００８５】ナトリウム（1.03eq, 130 mg）の１３ml無
水エタノールからなる攪拌されている溶液に２−フルオ
ロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン
酸メチルエステル(5) （1.42ｇ, 5.5 mmol）及び尿素
（5.5 mmol, 330 mg）を添加した。それから混合物を１
５時間還流させた。室温に冷却後、混合物を６５mlの水
に濯ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。分離した黄色固
形体を回収し、水洗し、乾燥して１．１９ｇの粗生成物
を得た。１−１００％メタノール／クロロホルムを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製物(6) の
５８０mg（39％），ｍ／ｅ⁺ ・２６１を得た。

【００８６】実施例 III ９−クロロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチル
エステル(7) ：

【化７６】

【００８７】９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸メチルエステル(1) （5.00ｇ, 20.8mmol）及
び５０ml塩化チオニルの混合物を３時間還流しながら加
熱した。塩化チオニルを回転蒸発器を除去し、残った固
形残留物を５０mlベンゼンに再溶解し、次に蒸発させて
痕跡量の塩化チオニルを除去した。生成物を酢酸から再
結晶させて、(7),３．２３ｇ（60％）、融点１１１〜１
１４℃を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにより濃濾液からさらに
９６０mg（18％）の生成物を得た。

【００８８】スピロ−〔９Ｈ−フルオレン−９，５′−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕(8) ：

【化７７】

【００８９】１５０mlジオキサン中９−クロロ−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(7) （4.21
ｇ, 16.3mmol）及びチオ尿素（1.24ｇ, 16.3mmol）の混
合物を還流しながら１０時間加熱した。室温に冷却後、
濾過によって微細な白色固形物を回収し、ジオキサンで
洗浄して(8),１．３１ｇ（30％）を得た。フラスコ内に
残ったガム状残留物を１０〜２０％メタノール／クロロ
ホルムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー処理し
て、さらに(7) の２２０mg（５％），融点３２０〜３２
２℃（dec ）を得た。ジオキサン中チオ尿素を使用して
α−ハロ酸ハロゲン化物から２−イミノ−４−チアゾリ
ジンジオンを製造することについては、Skinner, J. Or
g. Chem.（１９６１）２６，１４５０参照。

【００９０】スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，５′−
チアゾリジン）−２′，４′−ジオン(9) ：

【化７８】

【００９１】スピロ−〔９Ｈ−フルオレン−９，５′−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン〕(8) 1.19ｇ, 4.47
mmol），２４mlメタノール及び２４ml濃塩酸の混合物を
４時間還流した。反応混合物を氷冷し、白色の析出物を
濾過により回収し、水洗し、乾燥して６４０mgの粗生成
物(9) を得た。アセトニトリルからの再結晶によって４
９０mg（41％），融点２５３〜２５５℃を得た。母液か
らさらに８０mg（７％）を得た。 計算値：Ｃ, 67.40 ％; Ｈ, 3.39％; Ｎ, 5.24％。実測
値：Ｃ, 67.46 ％; Ｈ,3.43％; Ｈ, 5.32％。 メタノール系塩化水素を使用して２−アミノ−４−チア
ゾロンを加水分解してチアゾリジンジオンにすることに
ついては、Koltai, Tetrahedron （１９７３）２９，２
７８１参照。

【００９２】実施例 IV ９−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カ
ルボン酸メチルエステル(10) ：

【化７９】

【００９３】２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フ
ルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(5) （4.00
ｇ, 15.5mmol）及び塩化チオニル５０mlの混合物を３時
間還流させた。塩化チオニルを回転蒸発器で除去した
後、５０mlベンゼンに再溶解させた後、ベンゼンを蒸発
させ、痕跡量の塩化チオニルを除去した。これ以上精製
せずに粗生成物４．３ｇ（100 ％）を使用した。

【００９４】スピロ−〔２−フルオロ−９Ｈ−フルオレ
ン−９，５′−（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕
(11)：

【化８０】

【００９５】１４０mlジオキサン中９−クロロ−２−フ
ルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエス
テル(10)4.31ｇ, 15.6mmol）とチオ尿素（1.1 eq, 17.2
mmol, 1.31ｇ）の混合物を１０時間還流させた。室温に
冷却した後、濾過によって微細な白色の析出物を回収
し、水洗して(11)１．２８ｇ（29％）を得た。５〜５０
％メタノール／クロロホルムによるシリカゲルクロマト
グラフィーによって濃縮濾液からさらに１．３ｇ（29
％）の(11)を得た。

【００９６】スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレ
ン−９，５′−チアゾリン）−２′，４′−ジオン(1
2)：

【化８１】

【００９７】スピロ−〔２−フルオロ−９Ｈ−フルオレ
ン−９，５′−（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕
(11)（1.85ｇ, 6.51mmol）、３５mlメタノール及び３５
ml濃塩酸からなる混合物を６時間還流下加熱した。室温
に冷却した後、濾過によって白色の析出物を回収し、水
洗して粗生成物(12)１．２２ｇを得た。エタノールから
の再結晶によりさらに合計で８７０mg（47％）、融点２
７２〜２７６℃（dec）、ｍ／ｅ⁺ ・２８５を得た。

【００９８】実施例 Ｖ ２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン
酸(13) ：

【化８２】

【００９９】（米国特許出願第３６８６３０号及び同第
３６８６３１号明細書に従って製造した）２，７−ジフ
ルオロフルオレンの７５ml無水ジエチルエーテルからな
る、攪拌されている室温溶液にチッ素雰囲気下１５分間
にわたってｎ−ブチルリチウム（1.25eq, 61.9mmol, 2.
6 Ｍヘキサン溶液24ml）を添加した。溶液を３０分間還
流し室温まで冷却してから、ただちに大きな過剰量のド
ライアイス粉末のエーテルスラリーに注いだ。ドライア
イスの蒸発後、２Ｎ塩酸水溶液１００ml及び酢酸エチル
５０mlと一緒に分離漏斗に移した。よく振とうした後有
機相を分離し、乾固するまで蒸発させた。残留物を中温
（50℃）の２％水酸化ナトリウム水溶液２×１００mlで
抽出してから、抽出物を濃塩酸で酸性化して不純物含有
酸生成物を析出させた。これを濾過により回収し、水洗
した。得られたものを５０％酢酸エチル／ヘキサンに溶
解し、同じ溶剤を使用する５０mm×７シリカゲルカラム
に通した。これにより、強く着色した基準線不純物を除
去し、次工程に使用するのに十分な純度の生成物(13)、
７．９１ｇ（65％）、融点１２８〜１３０℃（ベンゼン
から）を得た。

【０１００】２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−
９−カルボン酸メチルエステル(14)：

【化８３】

【０１０１】７７mlメタノール中、２，７−ジフルオロ
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(14)（6.90ｇ, 28
mmol）の攪拌されている氷冷溶液に塩化アセチル（13m
l）を滴下した。混合物を４時間還流下加熱した。氷冷
後結晶化した生成物を濾過により回収し、冷メタノール
で洗浄して(14)、５．１５ｇ (71％) 、融点１６１〜１
６３℃（トルエンから）を得た。

【０１０２】２，７−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(15)：

【化８４】

【０１０３】ナトリウム（1.25eq, 22.7mmol, 520 mg）
の１００mlメタノール溶液に２，７−ジフルオロ−９Ｈ
−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(14)（4.
73ｇ, 18.2mmol）を添加した。１５分後、溶液に無水酸
素の流れを流し始め、１時間続ける。重亜硫酸ナトリウ
ム２４．５ｇの８００ml水からなる溶液の一部を、混合
物が濁るまで添加してから、全体を残りの重亜硫酸溶液
に注いだ。濾過によって固形物を回収し、水洗し、乾燥
して(15)の４．６８ｇ（93％）、融点１７４〜１７６℃
（ベンゼンから）を得た。

【０１０４】９−クロロ−２，７−ジフルオロ−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(16)：

【化８５】

【０１０５】２，７−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル(15)
（3.63ｇ, 13.1mmol）及び５０ml塩化チオニルの混合物
を４時間還流下加熱した。反応混合物を次に３００mlベ
ンゼンで希釈し、蒸発させて(16)３．７ｇ（96％）を得
た。これを精製せずに次工程で使用した。融点１４０〜
１４２℃（アセトニトリルから）。

【０１０６】スピロ−〔２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フ
ルオレン−９，５′−（２′−アミノ−４′−チアゾロ
ン）〕(17)：

【化８６】

【０１０７】１１０ml無水ジオキサン中９−クロロ−
２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン
酸メチルエステル(16)（3.56ｇ, 12.1mmol）及びチオ尿
素（1.1 eq, 13.3mmol，1.01ｇ）の混合物を１２時間還
流下加熱した。室温に氷冷した後白色の析出物を濾過に
よって回収し、ジオキサンで洗浄し、乾燥して(17)，４
９０mg（13％）を得た。濾液濃縮物及びフラスコ内に残
ったガム状残留物を５〜２０％メタノール／クロロホル
ムを用いて個別にシリカゲルクロマトグラフィー処理し
て、さらに１．００ｇ（27％）の生成物、融点＞３００
℃を得た。

【０１０８】スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フ
ルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジ
オン(18)：

【化８7 】

【０１０９】スピロ−〔２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フ
ルオレン−（２′−アミノ−４′−チアゾロン）〕(17)
（1.17ｇ, 3.87mmol）、２１mlメタノール及び２１ml濃
塩酸の混合物を６時間還流させた。反応混合物を氷冷
し、純白でない析出物を濾過によって回収し、水洗し、
乾燥して９００mgの粗生成物(18)を得た。５〜１０％メ
タノール／クロロホルムを使用してシリカゲルクロマト
グラフィーによりこれを処理して、精製物(18)５３０mg
（45％）、融点２６０〜２６３℃（dec ）を得た。 計算値：Ｃ, 59.40 ％; Ｈ, 2.33％; Ｎ, 4.62％。実測
値：Ｃ, 59.47 ％; Ｈ,2.42％; Ｎ, 4.64％。

【０１１０】実施例 VI スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミ
ド）(20) ：

【化８８】

【０１１１】HCl/MeOH中、９Ｈ−フルオレン−９−カル
ボン酸（Aldrich Chemical, Inc.）（10.0ｇ, 4.46mmo
l）を還流させて得た９Ｈ−フルオロ−９−カルボン酸
メチルエステル(19)をナトリウム（1.2 eq, 53.5mmol,
1.23ｇ）の１００mlメタノール溶液に添加した。１５分
後、２−クロロアセトアミド（1.1 eq, 46.1mmol, 4.59
ｇ）を添加し、チッ素下２日間室温でこの混合物を攪拌
した。冷２．５％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウム水溶液４００
mlに反応混合物を注ぎ、不溶物を濾過により除去した。
濾液を冷却し、濃塩酸で酸性化して、スピロ−スクシン
イミドを析出させた。これを回収し、自然乾燥して６．
７ｇ（60％）を得た。メタノールからの再結晶により(2
0)４．２８ｇ（39％）、融点２３７〜２３９℃を得た。 計算値：Ｃ, 77.09 ％; Ｈ, 4.45％; Ｎ, 5.62％。実測
値：Ｃ, 77.17 ％; Ｈ,4.55％; Ｎ, 5.58％。

【０１１２】実施例 VII スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，３′
−スクシンイミド）(21) ：

【化８９】

【０１１３】実施例VIと同様にしてスピロ−スクシンイ
ミド(21)、融点２４８〜２５０℃を製造した。ただし、
収率は２５％であった。 計算値：Ｃ, 71.90 ％; Ｈ, 3.77％; Ｎ, 5.24％。実測
値：Ｃ, 71.97 ％; Ｈ,3.87％; Ｎ, 5.33％。

【０１１４】実施例 VIII ５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸メチルエステル(22) ：

【化９０】

【０１１５】チッ素ふん囲気下３０分間にわたって４−
アザフルオレン（14.65 ｇ，87.6mmol）の（乾燥し、Ｌ
ＡＨから蒸留した）１５０mlの無水テトラヒドロフラン
からなるかく拌されている０〜５℃溶液に、ｎ−ブチル
リチウム（1.2 eq，105 mmol，2.6 Ｍヘキサン溶液65m
l）を滴下した。１時間２０分後、反応混合物を大過剰
量のドライアイスを含有するエーテルスラリーに注い
だ。溶剤を一夜蒸発させた。３００mlメタノールに残留
物を懸濁させ、冷却してから、４５分間にわたって６０
ml塩化アセチルを滴下した。室温で混合物を２２時間か
く拌した。クロマトグラフィー精製（30％酢酸エチル／
ヘキサンシリカゲル）及び溶剤蒸発により(22)１６．３
ｇ（83％）を得た。

【０１１６】５−ヒドロキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル(23)：

【化９１】

【０１１７】ナトリウム（１．１eq，６０．１mmol，
１．３８ｇ）の１５０ml無水メタノールからなるかく拌
された溶液に５−ヒドロキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル(22)
（12.3ｇ，54.6mmol）の５０ml無水メタノールからなる
溶液を添加した。溶液を氷冷し、１５分後無水酸素を流
し始め、１時間続けた。それから、重亜硫酸ナトリウム
１２ｇの２００ml水からなる溶液に反応混合物を注い
だ。３０分後、反応混合物を乾固するまで乾燥した。生
成した固形物を２×１００mlアセトンで粉砕し、ろ過し
た。ろ過によって残った無機塩を回収した。ろ液の蒸発
により２４．２ｇのピンク色の含湿固形物(23)を得た。
五酸化リンによる真空乾燥で１２．５ｇの粗生成物(23)
を得た。酢酸エチル再結晶によってさらに(23)の２つの
生成物８．０６ｇ（61％）及び２．５４ｇ（19％）を得
た。

【０１１８】５−クロロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル(24)：

【化９２】

【０１１９】２００ml塩化チオニルと５−ヒドロキシ−
５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸メチルエステル(23)（8.06ｇ，33.4mmol）の混合物を
４時間還流させながら加熱した。回転蒸発器で塩化チオ
ニルを除去して得た残留物を水とクロロホロムに分配
し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。クロロホルムで
さらに抽出した後、合せたクロロホルム抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発により(24)，７．８７ｇ
（91％）を得た。

【０１２０】スピロ−（５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
ピリジン−５，５′（２′−アミノ−４′−チアゾロ
ン）〕(25)：

【化９３】

【０１２１】１４０ml酢酸中５−クロロ−５Ｈ−インデ
ノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル(24)（7.87ｇ，30.4mmol），チオ尿素（1.2 eq，3
6.4mmol，2.77ｇ）及び酢酸ナトリウム（1.1 eq，33.4m
mol，2.74ｇ）の混合物を４０分間還流させた。それか
ら、１００mlの水を加え、塩酸によってpHを６．７に調
節した。析出物からデカンテーションにより水性部分を
除き、さらに５０mlの水で水洗した。酢酸エチルで乾燥
生成物を処理し、ろ過によって結晶質固形物を回収し、
乾燥して(25)１．８１ｇ（32％）を得た。

【０１２２】スピロ−（５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
ピリジン−５，５′−チアゾリジン）−２′−４′−ジ
オン(26)：

【化９４】

【０１２３】１００mlメタノール／濃塩酸（１：１）の
溶液中還流しながら２時間スピロ−〔５Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，５′−（２′−アミノ−
４′−チアゾロン）〕(25)（1.00ｇ，37.4mmol）をかく
拌した。それから、混合物を減圧下加熱しながらほぼ１
０mlまで濃縮し、氷冷し、水酸化ナトリウム溶液で中和
した。析出物をロ過により回収した後、水洗した。（2.
5 〜７％メタノール／クロロホルムを使用するシリカゲ
ル）クロマトグラフィーにより乾燥析出物を精製するこ
とにより、溶剤蒸発後、生成物４００mgを得た。残留物
のエタノール再結晶によって結晶質生成物(26)，ｍ／ｅ
⁺ ・２．６８を得た。１７００及び１７４５cm^-1で強い
ＩＲスペクトルバンドを示した。

【０１２４】実施例 IX スピロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，
３′−スクシンイミド(27) ：

【化９５】

【０１２５】（金属ナトリウム、１．２eq，２１．３mm
ol，４９０mg及び４０ml無水メタノール）ナトリウムメ
トキシドのメタノールからなるかく拌されている室温溶
液にエステル(22)（４．００ｇ，１７．８mmol）を一度
に添加した。１５分後、クロロアセトアミド（１．１e
q，１９．５mmol，１．８３ｇ）を加え、チッ素ふん囲
気下室温で混合物をかく拌した。２日後、反応混合物を
１００ml１Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、氷冷し、濃塩酸
によってpH７に調節した。ロ過によって析出固形物を回
収し、冷水で洗浄した。活性炭処理しながら酢酸エチル
再結晶を行って、結晶質生成物(27)、１．０３ｇ（２３
％），融点２４５〜２４６℃を得た。計算値：Ｃ，71.9
9 ％; Ｈ, 4.03％; Ｎ, 11.20 ％。実測値：Ｃ, 71.85
％; Ｈ, 4.14％; Ｎ, 11.17 ％。

【０１２６】実施例 Ｘ ５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−オン(2
8) ：

【化９６】

【０１２７】Sprinzak, J. Am. Chem. Soc., ８０（１
９５８）５４４９記載の一般的な方法を参照。（減圧下
加熱しながらメタノール中の40％トリトンＢ５ml及びピ
リジン５mlを蒸発させた後、ピリジンと共に10mlになる
まで蒸発させて得た）トリトンＢ溶液２mlを含有する無
水ピリジン５０mlに４−アザフルオレン（5.0 ｇ，30mm
ol）を溶解した。かく拌しながら溶液に気泡を連続供給
した。さらに２mlづつのトリトンＢ溶液を２時間おきに
２回以上添加した。６時間後、反応混合物を乾固するま
で蒸発した。３０mlの水と共に残留物を粉砕し、（合計
200 ml（容量）の）酢酸エチルで４回抽出した。合せた
酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
ろ過及び蒸発後、（シリカゲル及びクロロホルム）クロ
マトグラフィー処理して、溶剤蒸発後、４．５ｇ（83
％）の(28)、融点１３２〜１３６℃（１４２℃と一般に
報告されている）を得た。

【０１２８】スピロ−（５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオン(29)：

【化９７】

【０１２９】圧力容器中で９０％エタノール（75ml）に
溶解したシアン化カリウム（1.6 ｇ，24mmol）及び炭酸
アンモニウム（5.3 ｇ，55mmol）と５Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕ピリジン−５−オン（4.0 ｇ，22mmol）
を混合し、１０５℃で４０時間加熱した。混合物を３０
０mlの水に注ぎ、濃ＨＣｌ（pH１）で酸性化し、ろ過し
た。ろ液を中和し、生成した固形物をろ過により回収
し、水洗し、乾燥して４．５ｇを得た。この固形物の酢
酸エチル再結晶により３．２ｇの生成物を得た。（第１
回再結晶後、この物質は酢酸エチルに既に不溶であっ
た。）ｍ／ｅ⁺ ・２５１。

【０１３０】実施例 ＸＩ スピロ−（７−ニトロ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン
(30) ：

【化９８】

【０１３１】冷い濃硫酸（１０ml）にスピロ−インデノ
〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）
−２′，５′−ジオン(29)（1.0 ｇ，４mmol）を添加
し、約１０分間にわたって濃硝酸を滴下しながら、氷浴
中でかく拌した。室温に混合物を加温し、一夜かく拌し
た。生成した溶液を氷に注ぎ、溶液を濃水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。生成固形物をろ過によって回収
し、小量の水で洗浄してから乾燥した。水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によって生成物を中温の水（30ml）に溶解
し、ノーライト脱色木炭で処理し、セライト床でろ過
し、該セライト床を小容量の中温希薄塩基で洗浄した。
ろ液と洗浄液を合せ、塩酸で中和して得た固形物をロ過
によって回収し、水洗し、乾燥して０．７６ｇの(30)を
得た。 計算値：Ｃ，56.76 ％; Ｈ, 2.72％; Ｎ, 18.91 ％。実
測値：Ｃ，56.59 ％; Ｈ, 2.83％; Ｎ, 18.87 ％。ｍ／
ｅ⁺ ・２９６。

【０１３２】実施例 ＸII ４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕チオフエン−４−オン(3
5) ：

【化９９】

【０１３３】アントラニル酸メチル（90.0ｇ，77ml，59
5 mmol，1.0 eq）に（100 ml蒸留水で希釈した120 ml，
1450mmol，2.4 eq）濃塩酸を添加した。光から保護しな
がら、生成した固液混合物を加熱し、かく拌しながら還
流させた。高温の澄明溶液を５℃に冷却して固形物を析
出させた。このかく拌されている混合物に、反応温度が
５℃未満に維持される量で亜硝酸ナトリウム溶液（41.0
9 ｇ，596 mmol，1.0eq，90ml蒸留水）を添加した。
１．５時間後、フルオロホウ酸（95ｇ，48％，水溶液）
をすばやく添加し、生成懸濁液を−１０〜０℃でさらに
３０分間かく拌した。ろ過によって懸濁固形物を回収
し、１００ml冷水で水洗し、順次１２０ml冷メタノー
ル、５００mlエーテルで洗浄した。濃硫酸を用いて生成
したピンク色の固形物を真空乾燥して、３９．５ｇの(3
2)をピンク色の固形物（分解融点９３〜９８℃，Org.
Reactions ５．２１９で報告されている分解濃度１０
２℃）として得た。

【０１３４】チオフエン（75ml）に懸濁しているジアゾ
塩(32)（39.5ｇ，158 mmol，1.0 eq）に０℃で１時間に
わたって３．５−ジメチルピラゾール（15.80 ｇ，164
mmol，1.04eq）及びヒドロキノン（1.91ｇ，17mmol，0.
11eq）からなる溶液を滴下した。０〜５℃でさらに２．
５時間かく拌した後、周囲温度で一夜反応生成物をかく
拌した。（J. Org. Chem. ４６（１９８１）３９６０
を参照）。減圧下加熱により蒸発すると、茶色の半固形
物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１：９〜１：４エチルエーテル／石油エーテル）に
よって、１９．４ｇが得られた。蒸留（沸点１４１〜１
６０℃、４mmHg）により１５．１ｇの(33)が得られた。

【０１３５】１５．１ｇの(33)にメタノール系水酸化カ
リウム（200 mlメタノール中ＫＯＨ12.8ｇ）を添加し、
反応混合物を４時間還流させた後、水酸化カリウム（2.
5 ｇ）を添加した。合計で５時間還流させた後、出発物
質(33)を完全に加水分解した（シリカゲル、40％ Petエ
ーテル／エーテル）。冷却した混合物に２５０mlの水を
加え、希釈混合物を２５０mlエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を１５０mlの１０％ＫＯＨで逆抽出
した。水性留分を合せ、冷却してから濃塩酸でpH２まで
酸性化した。次に、酸性化スラリーをジエチルエーテル
（３×200 ml）で抽出し、エーテル抽出物を塩水洗浄
（150 ml）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過
及び蒸発後、２３．７ｇの黄かっ色の生成物が得られ
た。融点８０℃（J. Med. Chem.,９（１９６６）５５
１で報告された融点９３〜９４℃）。この酸（13.7ｇ，
69.2mmol，1.0 eq）に塩化チオニル（25.3ml，213 mmo
l，3.1 eq）を加え、混合物を２時間還流させた。冷却
後、減圧下加熱しながら３×１００mlベンゼンと共に反
応混合物を蒸発させて、１５ｇの(34)を暗色油として得
た。

【０１３６】チッ素下、０〜４℃で機械的にかく拌しな
がら、２０分間にわたって酸塩化物(34)（15ｇ，69.2mm
ol）のベンゼン（100 ml）溶液に塩化第二スズ溶液（40
mlベンゼン中SnCl₄ 9.1 ｇ，4.1 ml，1.25eq）を添加し
た。合計で３０分後に、１００ml１Ｎ塩酸を含有する２
００cc氷に反応混合物を注いだ。（J. Org. Chem _.,３
５（１９７０）８７２参照）。水性混合物を酢酸エチル
（600 ml）で抽出して、暗色の有機抽出物を得た。１０
０％水酸化ナトリウム１００ml，水１００ml（２×）で
有機抽出物を洗浄して、有機酢酸エチル抽出物を得た。
これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及び蒸発
によって暗色の残留物を得た。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１：９エチルエーテル／石油エーテ
ル）によって、オレンジ色の精製サンプル４．５ｇ(35)
を得た。ヘキサンからの融点９９．５〜１０１．５℃
（J. Org. Chem. ３５（１９７０）８７２に報告され
ている融点１０１℃）。 計算値：Ｃ, 70.94 ％; Ｈ, 3.25％; Ｓ, 17.22 ％。実
測値：Ｃ, 70.98 ％; Ｈ, 3.33％; Ｓ, 17.16 ％。

【０１３７】スピロ−（４Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
チオフエン−４，４′−イミダゾリジン）−２′，５′
−ジオン(36)：

【化１００】

【０１３８】ガラスでライニングした高圧鋼製容器にケ
トン(35)（373 mg，２mmol）シアン化カリウム（406 m
g，５mmol）、炭酸アンモニウム（577 mg，６mmol）及
びエタノール（15ml）を加えた。１１０℃で２４時間密
閉容器を加熱した。暗色の反応混合物を水に注ぎ、濃塩
酸でpH１まで酸性化した。ろ過によって暗色固形物を回
収し、１０％水酸ナトリウム（30ml）中に再溶解し、木
炭で処理してから、ろ過した。濃塩酸でろ液を酸性化し
た。ろ過によって析出物を回収し、乾燥した。ジメチル
ホルムアミドに固形物を溶解し、Darco G-60で処理して
から、セライトパッドでろ過した。水で希釈した結果得
られた析出物をろ過によって回収した。回収した固形物
を１０％水酸化ナトリウム（３ml）に溶解し、ろ過し、
ろ液を濃塩酸で酸性化した。白色の析出物をろ過によっ
て回収し、水洗し、１０５℃で乾燥して、１１０mgの(3
6)を得た。融点３３６〜８℃。 計算値：Ｃ, 60.92 ％; Ｈ, 3.15％; Ｎ, 10.96 ％。実
測値：Ｃ, 60.83 ％; Ｈ, 3.22％; Ｎ, 10.97 ％。

【０１３９】実施例 ＸIII ８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕チオフエン−８−オン(3
8) ：

【化１０１】

【０１４０】２５℃でｏ−ブロモ安息香酸（Aldrich Ch
emical Inc. ）（28.1ｇ，140 mmol，1.0 eq）に塩化チ
オニル（60.3ｇ，37ml，500 mmol，3.6 eq）を添加し
た。添加後、反応混合物を１３時間８０℃に加熱した。
減圧下加熱によって蒸発を行い容量を減らした。それか
ら、チッ素ふん囲気下塩化アセチル中間体に１００ml塩
化メチレン、次に１００ml塩化メチレン中の３−ブロモ
チオフエン（Aldrich, Inc. ）（22.8ｇ，13.1ml，140
mmol，1.0 eq）を加えた。次に、０℃で反応混合物に少
量づつ三塩化アルミニウム（23.9ｇ，179 mmol，1.3 e
q）を加えた。添加後、反応混合物を徐々に室温までも
っていった。１７時間後、１５０mlの２Ｎ塩酸をゆっく
り添加して反応物を急冷した。水洗（２×150 ml）及び
塩水による水洗（100 ml）、無水硫酸マグネシウムによ
る乾燥、ろ過及びろ液の真空蒸発によってほぼ５０ｇの
油状物(37)を得た。これをフリーザーで凝固させた。ジ
アリールケトンに対してＩＲ１６４５cm^-1。

【０１４１】ジアリールケトン(37)（44ｇ，480 mmol，
４eq）及び（水性硫酸銅、亜鉛ダスト、５％塩酸から得
た活性化銅）（30ｇ，480 mmol，４eq）を２００mlジメ
チルホルムアミド中で６．５時間還流させた。冷却後、
反応混合物をロ過し、１５０mlの水を加えた。ろ液をエ
チルエーテル（５×150 ml）で抽出した。エーテル抽出
液を合せ、１５０ml１Ｎ塩酸、１５０ml水及び１５０ml
塩水で洗浄した。それからエーテル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、固形１８．６
ｇ（79％）を得た。ヘキサン再結晶により精製物(38)，
融点１１１〜１１２℃を得た。 計算値：Ｃ, 70.97 ％; Ｈ, 3.25％; Ｓ, 17.22 ％。実
測値：Ｃ, 70.71 ％; Ｈ, 3.26％; Ｓ, 17.12 ％。

【０１４２】スピロ−（８Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕
チオフエン−８，４′−イミダゾリジン）−２′，５′
−ジオン(39)：

【化１０２】

【０１４３】ガラスでライニングした高圧鋼製容器にケ
トン(38)（931.2 mg，５mmol）、シアン化カリウム（1.
01ｇ，12.5mmol），炭酸アンモニウム（1.45mg，18mmo
l）及び２５mlエタノールを加えた。１１５〜１２０℃
で密閉した容器を２０時間加熱した。後の処理は実施例
ＸIIのスピロ−ヒダントイン(36)の場合とほとんど同じ
であった。精製物(39)、２００mgはｍ／ｅ⁺ ・２５６で
あった。 計算値：Ｃ, 60.92 ％; Ｈ, 3.15％; Ｎ, 10.96 ％。実
測値：Ｃ，60.88 ％; Ｈ, 3.22％; Ｎ, 10.79 ％。

【０１４４】実施例 ＸIV スピロ−（９Ｈ−ピロールホル〔１，２−ａ〕インドー
ル−９，４′−イミダゾリジン）−２′，４′−ジオン
(41) ：

【化１０３】

【０１４５】Josey and Jenner, j. Org. Chem.,２７
（１９６２）２４６６に正確に従って９Ｈ−ピロールオ
ール〔１，２−ａ〕インドール−９−オンを得た。１２
５ccステンレス鋼圧力反応容器に混合しながらケトン(4
0)（2.5 ｇ，15mmol），シアン化カリウム（2.44ｇ，3
7.5mmol）、炭酸アンモニウム（4.85ｇ，45mmol）及び
５０mlの９０％エタノールを加えた。１１５〜１１８℃
に４８時間密閉容器を加熱した。後処理は実施例ＸII(3
6)のそれと同じであった。回収、乾燥したサンプル６５
０mg(41)は＞２９０℃で分解した。 計算値：Ｃ, 65.26 ％; Ｈ, 3.79％; Ｎ, 17.56 ％。実
測値：Ｃ, 65.16 ％; Ｈ, 4.00％; Ｎ, 17.59 ％。

【０１４６】実施例 ＸＶ スピロ−（９Ｈ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピリジン−
９，４′−イミダゾリジン−２′，５′−ジオン(43) ：

【化１０４】

【０１４７】Fuson and Miller, j. Am. Chem. Soc.,
７９（１９５７）３４７７に正確に従って３−メシトイ
ル−４−フエニル−ピリジンから２−アザフレオレン−
９−オン(42)，融点１５２〜１５３℃（Fuson and Mill
er, ibidによれば１５５．５〜１５６．５℃）を得た。
４０ccのステンレス鋼圧力容器に混合しながらケトン(4
2)（0.5 ｇ，2.8 mmol）、シアン化カリウム（0.2 ｇ，
3.1 mmol）、炭酸アンモニウム（1.0 ｇ，11mmol）及び
１０mlの無水エタノールを加えた。１１５〜１２０℃で
３０時間密閉容器を加熱した。７５mlの水に冷却反応混
合物を注ぎ、濃塩酸で酸性化し、ろ液を１０％水酸化ナ
トリウムで塩基性にしてから、ろ過した。塩酸でろ液を
中和し、析出物を回収し、冷水で洗い、乾燥して、０．
１１ｇの(43)、ｍ／ｅ⁺ ・２５１を得た。

【０１４８】実施例 ＸVI ７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン
(50) ５−フルオロ−１−インダノンの製造に使用する方法は
Olivier and Marechal（E. Bull. Soc. Chim. Fr.
（１９７３）３０９２−３０９５）に従うが、変更して
ある。ケトンの７−フルオロ−５Ｈ−インデロ〔１，２
−ｂ〕ピリジンへの転化は、１−インダノンからの５Ｈ
−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジンの製造についてParc
ell and Hauck （J. Org. Chem. （１９６３）２８．
３４６８〜３４７３）が記載している方法に従った。

【０１４９】

【化１０５】

【０１５０】塩化アルミニウム（350 ｇ，2.62mol ）を
６５０ml塩化メチレンで被覆し、そしてチッ素下かく拌
しながら、３−クロロプロピオニルクロリド（400 ｇ，
3.15mol ，300 ml）の塩化メチレンからなる溶液２５０
mlを８０分間にわたって添加した。１５分間、２５０ml
塩化メチレンに溶解したフルオロベンゼン（256 ｇ，2.
66mol ，250 ml）の溶液を１時間３５分間にわたって添
加した。チッ素下、室温で一夜（約18時間）反応混合物
をかく拌した。それから、混合物を2.5 kgの氷に注ぎ、
４L の分離漏斗に移した。よく振とうした後、有機相を
回収し、水性部分を２×５０ml塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出物を合せ、３×２００ml飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液、１×２００ml塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、そして蒸発して得た油状物を冷却して晶出さ
せた。２L ヘキサン再結晶によって３２５ｇ（67％）を
得た。ろ液を５００mlまで濃縮し、冷却してさらに４２
ｇ（９％）の生成物(46)を得た。

【０１５１】

【化１０６】

【０１５２】機械的かく拌器を備えた５L フラスコに３
−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）プロパン(46)
（366 ｇ，1.97mol ）及び２．２L 濃硫酸を合せ、８０
分間にわたって１２０℃に加熱し、そしてこの温度で３
０分間維持した。約８０℃で塩化水素が発生し始める。
それから、反応混合物を２０℃に冷却し、底部に排口を
もち、そして機械的かく拌器をもつ２２L フラスコ内の
５kgの氷に注ぎ、そして６×１L クロロホルムで抽出し
た。抽出物を合せ、２×１L 飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び１×１L 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、
濃縮して暗色の油状物を得た。蒸留によってケトン(47)
９７．９ｇ，沸点６１〜６６℃／０．１５〜０．２mmを
得た。一部の暗色生成物は上記方法の過程で脱色した。

【０１５３】

【化１０７】

【０１５４】３００mlトルエンに溶解した５−フルオロ
−１−インダノン(47)（22.2ｇ，0.135 mol ），ｐ−ト
ルエン−スルホン酸モノヒドレート（0.015 eq，390 m
g）及びピペリジン（1.1 eq，0.148 mol ，15ml）の溶
液をディーン・スタークトラップ内で３０時間還流させ
た。反応混合物を濃縮し、蒸留してエナミン(48)８．６
ｇ（29％）を得た。沸点９５〜１００℃／１．５mm。

【０１５５】

【化１０８】

【０１５６】１５mlＤＭＦに溶解したブロモプロピルア
ミンヒドロプロミド（1.0 eq，8.67ｇ）のかく拌されて
いる溶液に１０ml無水ＤＭＦに溶解したエナミン（8.6
ｇ，40mmol）の溶液を加えた。チッ素下、かく拌されて
いる混合物を１００℃に加熱し、次にこの温度で４時間
維持した。反応混合物を６０mlの冷い２Ｎ塩酸水溶液に
注ぎ、２×５０mlエチルエーテルで抽出し、非塩基性物
質を除去した。次に、水溶液を５０mlエーテルで被覆
し、冷却し、濃水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機
相を分離した後、水性部分を２×５０mlエーテルで抽出
し、抽出物を１×５０ml塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）し、濃縮して７．８ｇの暗色油状物を得た。蒸留に
よってテトラヒドロピリジン３．４６ｇ（46％）、沸点
８３〜８６℃／０．１５mmを得た。

【０１５７】

【化１０９】

【０１５８】チッ素下ディーン・スタークトラップ内で
テトラヒドロピリジン(49)（3.19ｇ，16.9mmol）、１０
mlキシレン、１０mlニトロベンゼン、及び３５０mg炭素
担持１０％パラジウムからなる混合物を還流させた。次
に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトでロ過し、
酢酸エチルで洗浄した。３×２０ml２Ｎ塩酸水溶液でロ
液を抽出し、抽出液を合せ、２×２５mlエチルエーテル
で洗浄し、非塩基性物質を除去した。固体炭酸カリウム
を使用して塩基性化して、ダークグリーンの固形物を析
出させ、これをろ過により回収し、水洗した。この物質
２．３ｇ（75％）は、ＮＭＲによって次工程に使用する
のに十分な純度を有していることが判った。３０％酢酸
エチル／ヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製を行って、黄色の固形物(50)、融点８０〜
８４℃を得た。

【０１５９】生成物(50)は方法VII に従って酸化できる
と共に、方法Ｉに従って対応するスピロ−ヒダントイン
に誘導化できる。さらに、生成物(50)は方法II、III 及
びIVに従ってそれぞれ対応するスピロ−チアゾリジンジ
オン、スピロ−オキサゾリジンジオン及びスピロ−スク
シンイミドに誘導化できる。

【０１６０】実施例 ＸVII 以上の製造例及び実施例に従って、簡単に入手できる出
発材料から、本発明による以下のスピロ−誘導体を製造
できる。表に記載したように、置換パターン及びｕ，ｚ
の値によって得られるすべての構造的変更はすべて本発
明に含まれるものである。

【０１６１】

【化１１０】

【０１６２】

【表２】

【０１６３】

【化１１１】

【０１６４】

【表３】

【０１６５】

【化１１２】

【０１６６】

【表４】

【０１６７】

【化１１３】

【０１６８】

【表５】

【０１６９】

【化１１４】

【０１７０】

【表６】

【０１７１】

【化１１５】

【０１７２】

【表７】

【０１７３】

【化１１６】

【０１７４】

【表８】

【０１７５】

【化１１７】

【０１７６】

【表９】

【０１７７】実施例 ＸVIII スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′
−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン、スピロ−（６
−フルオロ−９Ｈ−ピロールオール〔１，２−ａ〕イン
ドール−９，４′−イミダゾリジン）−２，４′−ジオ
ン、または本発明の範囲にあるスピロ三環式同族体のナ
トリウム塩を等量モルの水酸化ナトリウムを含有する水
に該化合物のいずれかを溶解し、そして次に混合物を凍
結乾燥することによってつくる。このようにして、スピ
ロ−ヒダントイン、スピロ−チアゾリジンジオンまたは
スピロ−スクシンイミドの所望のアルカリ金属塩をつく
ることができる。芳香族置換基がカルボン酸部位（例え
ば、イソプロパノール酸置換）を含む場合には、１当量
の塩基を使用すると、対応するカルボン酸ナトリウム塩
が生成する。前記の場合、２モル当量を使用すると、ジ
ナトリウム塩が生成する。この方法によって、所望のア
ルカリ金属塩が水に可溶な非晶性粉末として得られる。
同様な方法で、それぞれ前記の実施例に記載した本発明
の他のすべてのスピロ三環式化合物のアルカリ金属塩と
同様にして、カリウム及びリチウム塩を製造する。

【０１７８】実施例 ＸIX スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′
−チアゾリジン）−２′，４′−ジオンのカルシウム塩
を、当量モルの水酸化カルシウムを含有する水に該化合
物を溶解し、次に混合物を凍結乾燥することによって製
造する。このようにして対応するマグネシウム塩を製造
できるが、これはこの特定の化合物だけでなく、それぞ
れ前記の実施例で記載したスピロ三環式同族体の他のす
べてのアルカリ土類金属塩についてもいえる。

【０１７９】実施例 ＸＸ スピロ−（７−フルオロ−９Ｈ−インデノ〔２，１−
ｃ〕ピリジン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，
５′−ジオン、スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデ
ノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオンまたはスピロ−（７−フルオ
ロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，５′
−チアゾリジン）−２′，４′−ジオンの塩化水素塩
を、１．０〜１．５当量の１Ｎ〜１０Ｎ塩酸に該化合物
を溶解し、次に混合物を凍結乾燥して、過剰の塩酸を除
去することによって製造する。この方法によって、前記
スピロ誘導体及び、実施例ＸVII に記載したスピロ三環
式アジン同族体を、水に可溶な塩化水素塩粉末として製
造する。

【０１８０】実施例 ＸＸＩ 下記の重量比で下記物質を混合することによって乾燥し
た固形薬剤組成物をつくる。

【表１０】 スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリ ジン）−２′，４′−ジオン ５０ クエン酸ナトリウム ２０ アルギン酸 ５ ポリビニルピロリドン １５ ステアリン酸マグネシウム ５

【０１８１】乾燥固体組成物を完全に混合し、各錠剤が
活性成分１００mgを含むように生成混合物を打錠する。
いずれの場合にも、適量（重量）のスピロ−チアゾリジ
ンジオンを単に使用するだけで、それぞれ１０，２５及
び２００mgの活性成分を含む他の錠剤を同様にして製造
できる。同様に、スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ
−イミダゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリジンジオ
ン、スピロ−スクシンイミドの他の同族体も各重量比に
応じて錠剤として調合できる。

【０１８２】実施例 ＸＸII 下記の重量比で下記物質を結合することによって乾燥固
形薬剤組成物を製造する。

【表１１】 スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン −５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン ５０ 炭酸カルシウム ２０ ポリエチレングリコール平均分子量 ３０

【０１８３】組成が均一になるまで乾燥固体組成物を完
全に混合する。次に、粉末生成物を軟質弾性であるが硬
質のゼラチンカプセルに入れ、２００mgの活性成分を含
むカプセルを製造する。

【０１８４】実施例 ＸＸIII 実施例及び製造例で説明した以下のスピロ三環式化合物
のアルドースリダクテース酵素活性に対する抑制能につ
いて試験した。アルドースリダクテース酵素活性抑制試
験の方法は次の刊行物に記載されている。 ａ）P.F.Kador, L.O.Merola and J.H.Kinoshita, Docu
m. Ophthal. Proc. Series, 18，117-124 （1979）； ｂ）P.F.Kador, J.H.Kinoshita, W.H.Tung and L.T.Chy
lack, Jr., Invest.Ophthalmol Vis. Sci., 19，980-
982 （1980）； ｃ）P.F.Kador, D.Carper and J.H.Kinoshita, Analyt
ical Biochemistry，114 ，53-58 （1981）。

【０１８５】０．１Ｍリン酸カリウム緩衝剤、pH６．
２，０．２ｍＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、１０ｍＭＤ，Ｌ−グリセ
ルアルデヒドを含む試験用混合物を分光光度計のセル室
で２５℃において温度自動調節した。ＮＡＤＰＨの濃度
を大きくした以外、これら条件は刊行物(a) ，(b) 及び
(c) に記載されているのと同一であった。反応生成物の
ひとつＮＡＤＰ⁺ の酵素抑制作用が著しいので、より長
時間リニアーな反応速度を保てた。対照サンプルには抑
制剤を加えなかった。アルドースリダクテース抑制活性
を測定するために、以下に示す抑制剤を各種濃度で標準
培養混合物に加えた。酵素及びＮＡＤＰＨを含む対照品
は速度はかなり小さかったが、測定は可能であった。即
ち、ＮＡＤＰＨ酸化のグリセルアルデヒド依存速度を測
定するためのブランクとして使用した。試験はヒトの胎
盤アルドースリダクテース酵素を用いて行った。試験の
結果は多数回評価による。各化合物のＩＣ５０データは
ヒトの胎盤アルドースリダクテース酵素活性５０％を抑
制するのに必要な化合物の濃度で表わす。１×１０^-4Ｍ
以上の濃度でヒトの胎盤アルドースリダクテースを抑制
した場合に、試験化合物が活性とみなす。以下に、本発
明のスピロ三環式誘導体の生物学的活性の代表例をリス
トする。

【０１８６】Ａ．ｄ，１−スピロ−（２−フルオロ−９
Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，
４′−ジオン

【化１１８】

【０１８７】Ｂ．スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ
−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′
−ジオン

【化１１９】

【０１８８】Ｃ．ｄ，１−スピロ−（５Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，３′−スルシンイミド）

【化１２０】

【０１８９】Ｄ．ｄ，１−スピロ−（２−フルオロ−９
Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミド）

【化１２１】

【０１９０】Ｅ．スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−スクシンイミド）

【化１２２】

【０１９１】Ｆ．ｄ，１−スピロ−（９Ｈ−ピロロール
〔１，２−ａ〕インドール−９，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，４′−ジオン

【化１２３】

【０１９２】Ｇ．ｄ，１−スピロ−（７−ニトロ−５Ｈ
−インデノ〔１，２−ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダ
ゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１２４】

【０１９３】Ｈ．スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，
５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン

【化１２５】

【０１９４】Ｉ．スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，
５′−オキサゾリジン）−２′，４′−ジオン

【化１２６】

【０１９５】Ｊ．ｄ，１−スピロ−（２−フルオロ−９
Ｈ−フルオレン−９，５′−オキサゾリジン）−２′，
４′−ジオン

【化１２７】

【０１９６】Ｋ．ｄ，１−スピロ−（９Ｈ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピリジン−９，４′−イミダゾリジン）
２′，５′−ジオン

【化１２８】

【０１９７】Ｌ．ｄ，１−スピロ−（４Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕チオフエン−４，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオン

【化１２９】

【０１９８】Ｍ．ｄ，１−スピロ−（８Ｈ−インデノ
〔２，１−ｂ〕チオフエン−８，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオン

【化１３０】

【０１９９】Ｎ．ｄ，１−スピロ−（５Ｈ−インデノ〕
１，２−ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン

【化１３１】

【０２００】研究（Kador, Merola and Kinoshita, Do
cum. Ophthal. Proo. Series，18（1979) 117 ）によ
れば、潜在的なヒトの化学療法用のアルドースリダクテ
ース抑制剤を評価するさいには、ヒトのアルドースリダ
クテースを用いる試験が必要である。アルドースリダク
テースの抑制感受性には種に結合した差異がある。例え
ば、合成化学抑制剤による抑制ではラットの水晶体アル
ドースリダクテースはヒトの胎盤アルドースリダクテー
スとは異なる挙動を示す。

【０２０１】実施例 ＸＸIV Kador, Merola and Kinoshita, Docum. Ophthal. Pro
o. Series，18（1979)117 and Kador and Sharpless, B
iophysical Chemistry ，８（1978）81の方法に従っ
て、本発明化合物のラットの水晶体アルドースリダクテ
ースに対する抑制を評価した。その他については、ヒト
のアルドースリダクテースについて実施例ＸＸVIで用い
た評価法と同じであった。ラットの水晶体アルドースリ
ダクテース酵素活性を５０％抑制するのに必要な試験化
合物の濃度によって代表的なラットの水晶体アルドース
リダクテースを表わす。１−１０ ^-4Ｍ以下の濃度でラッ
トの水晶体アルドースリダクテース活性を抑制した場合
に、試験化合物が活性であるとみなす。

【０２０２】Ａ．スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フル
オレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオ
ン

【化１３２】

【０２０３】Ｂ．スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ
−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′
−ジオン

【化１３３】

【０２０４】Ｃ．スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フル
オレン−９，３′−スクシンイミド）

【化１３４】

【０２０５】Ｄ．スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，
５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン

【化１３５】

【０２０６】Ｅ．スピロ−（５Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，
５′−ジオン

【化１３６】

【０２０７】Ｆ．スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フル
オレン−９，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−ジ
オン

【化１３７】

【０２０８】Ｇ．スピロ−（５Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕ピリジン−５，３′−スクシンイミド）

【化１３８】

【０２０９】Ｈ．スピロ−（８Ｈ−インデノ〔２，１−
ｂ〕チオフエン−８，４′−イミダゾリジン）−２′，
５′−ジオン

【化１３９】

【０２１０】実施例 ＸＸＶ アルドースリダクテース抑制剤効力はラットの水晶体培
養法で評価できるが、ここでは“シュガー”白内障を誘
導するために、３０ｍＭのグリコース、ガラクトースま
たはキシロースを培地に使用できる。水晶体の機能を調
べるために、水晶体透明度をモニターすることに加え
て、放射線ラベルマーカー（例えばコリン− ³Ｈ及び⁸⁶
Ｒｂ）を用いる。Obazawa, Merola and Kinoshita ，In
vest. Ophthalmol.,13（1974）204 及びJernigan. Kado
r and Kinoshita, Exp. Eye., Res., 32（1981）709 参
照。

【０２１１】本実施例では、３０ｍＭキシロース白内障
モデルを選択した。理由は３０ｍＭキシロースが“シュ
ガー”白内障において３０ｍＭグルコースや３０ｍＭガ
ラクトースのいずれよりもより有効だからである。一般
的な方法は次の通りである。 (a)Spraque-Dawley ラット、体重７５〜１００ｇを殺し
た後ただちに水晶体を採取した。(b) 未処理対照水晶体
として水晶体対の対側の水晶体を使用した。(c)３０ｍ
Ｍキシロース、３０ｍＭキシロース＋所定濃度の試験化
合物、または所定濃度の試験化合物の存在下で試験水晶
体をＴＣ−１９９培地で培養される。(d)試験化合物ま
たはキシロースを使用しない以外、対側の対照水晶体は
試験水晶体と同じである。(e) もう一方の水晶体対をＣ
Ｏ₂ 恒温器中で１８時間培養する。(f) 水晶体を形態学
的に比較し、秤量する。キシロース培地またはキシロー
ス・ドラッグ培地に移す前に各対照培地またはドラッグ
対照培地で１時間予め培養する。放射線ラベルマーカー
で測定する場合には、水晶体を前記のように処理する。
ただし、放射線ラベルマーカーを採取する前に４時間培
地に加える。放射線ラベルマーカーにはコリン− ³Ｈ
（New England Nuclear 製〔メチル−¹⁴Ｃ〕−コリンク
ロリド）、ＡＩＢＡ^-14 Ｃ（New England Nuclear 製α
−〔１−¹⁴Ｃ〕−（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ（ＮＨ₂ ）ＣＯＯＨ）
及び⁸⁶Ｒｂがある。⁸⁶Ｒｂの水晶体吸収、アミノ酸（Ａ
ＩＢＡ^-14 Ｃ）の水晶体吸収及びコリン^-3Ｈの水晶体吸
収に対するキシロースの効果及び本発明による代表的な
化合物の正常な水晶体形態を保つ効果を説明する。

【０２１２】３０ｍＭキシロース及び３０ｍＭキシロー
ス＋所定濃度の試験化合物の放射能比に対する効果を対
照のＬ／Ｍ％として表わす。対照のＬ／Ｗ％は、同一条
件下（ただし、常に対照はキシロース及び試験化合物を
含まない）対照の対側水晶体放射能の培地放射能に対す
る比％として、即ち培地放射能で割った試験水晶体放射
能として定義する。培地における３０ｍＭキシロースの
効果により、各Ｌ／Ｍ％によって判るように、水晶体に
再現性のある悪影響が現れる。さらに、ＴＣ−１９９培
地において３０ｍＭキシロース中水晶体を培養すると、
水晶体は２０％重くなり（ほとんどが乾燥水晶体重量に
基づく水分の増加）、水晶体皮質が不透明になる。所定
のアルドースリダクテース抑制剤の効果を決定するため
には、各実験において２０〜４０対の水晶体が必要であ
る。比較のために、米国特許出願第３６８６３０号及び
第３６８６３１号明細書の実施例と対照しながら、本発
明の代表的な実施例を以下に示す。

【０２１３】代表的な評価化合物 Ａ．スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン； Ｂ．スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン
−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン； Ｃ．スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
５′−チアゾリジン）−２′，４′、ジオン； Ｄ．スピロ−（２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン
−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン；

【０２１４】

【表１２】 いずれの場合も、化合物Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤによって水晶
体の不透明化が防止され、培地中７．５×１０ ^-7Ｍ化合
物濃度で水晶体の湿分重量が増えた。

【０２１５】米国特許第３６８６３０号及び同第３６８
６３１号明細書に従う化合物Ａ及びＢは、それぞれ１日
１回１．２６mg／kg及び０．４mg／kgの計量で経口投与
した場合に、ガラクトース血症ラットの白内障を予防す
るのに完全に効果的である。同じ明細書に記載されてい
る別な効力例では、化合物Ａは白内障を予防し、そして
慢性的なストレプトゾトシン誘導ラットにおいて１日に
８mg／kgの経口投与量で運動神経伝導速度を有意義に維
持することが判った。

【０２１６】以下の実施例XXVI−XXVIIIは、本発明の特
定の好適な種を合成する方法をさらに例示するために示
すものである。

【０２１７】実施例 ＸＸVI ２，４，５，７−テトラフルオロスピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオン
の合成 ２，４，５，７−テトラフルオロフルオレンから、２，
４，５，７−テトラフルオロスピロ（９Ｈ−フルオレン
−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジオンを４
工程で合成する実験の詳細を説明する。

【化１４０】

【０２１８】２，４，５，７−テトラフルオロフルオレ
ン−９−カルボン酸メチル ｎ−ブチルリチウム（2.5 Ｍのヘキサン溶液5.6 ml）
を、窒素中で、２，４，５，７−テトラフルオロフルオ
レンの金ラベルのＴＨＦ（80ml）への−７８℃の溶液に
２分間にわたって滴下して加えた。２０分経過後に、混
合物をドライアイス（10ｇ）の無水エーテルへのスラリ
ーに加えた。溶剤を蒸発させ、残留物をメタノール（20
0 ml）に溶かし、塩化アセチル（５ml）で酸性とした。
１８時間にわたってかきまぜてから、反応生成物を濃縮
し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（200 ml）で
希釈し、酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。有機物
を合わせて食塩水（３×100 ml）で洗浄し、乾燥し（Mg
SO₄ ）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で石油エー
テルを使用することによりクロマトグラフィーにかけた
ところ、２．１ｇ（57％）の生成物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ₆ 、200 MHz ）δ：7.44 (dd,
2H, J=2.2 及び 8.3Hz),7.40−7.25 (m, 2H), 5.37 (s,
1H), 3.76 (s, 3H)。

【０２１９】９−クロロ−２，４，５，７−テトラフル
オロフルオレン−９−カルボン酸メチル ２，４，５，７−テトラフルオロフルオレン−９−カル
ボン酸メチル（1.49ｇ、5.03ミリモル）の乾燥ＴＨＦ
（15ml）への溶液を、未洗浄水素化ナトリウム（1.25当
量、6.29ミリモル、250 mgの60％油分散液）のＴＨＦ
（15ml）への室温の懸濁液に、１４分間にわたってかき
まぜながら加えた。次にこの混合物を氷水浴で冷却し、
９分経過後に、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.2 当量、
6.04ミリモル、810 mg）の溶液を１４分間にわたって加
えた。徐々に室温まであたためてから、混合物を２１時
間にわたってかきまぜ、１００mlの水に加え、酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出物を炭酸ナトリウム水溶液、二
硫化ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄ ）、そして濃縮したところ、１．４ｇの粗物質
が得られた。シリカゲル上で、酢酸エチルのヘキサンへ
の２０％溶液を使用することによりクロマトグラフィー
を行ったところ、９７０mg（58％）のほぼ純粋な物質が
得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃ ）δ：7.20 (dd, 2H), 7.0−6.6
(m, 2H), 3.75 (s, 3H)。ＩＲ（ＫＢｒ）：1730、160
0、1580、1410、1105cm^-1。 質量分析：m/z 330 (M+)、271(基準ピーク）。

【０２２０】２，４，５，７−テトラフルオロスピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′
−イミノ−４′−オン ９−クロロ−２，４，５，７−テトラフルオロフルオレ
ン−９−カルボン酸メチル（970 mg、2.94ミリモル）、
チオ尿素（1.1 当量、3.23ミリモル、250 mg）、および
酢酸ナトリウム（0.75当量、2.20ミリモル、180 mg）の
混合物の酢酸（８ml）への溶液を、８時間にわたって還
流した。この混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過に
よって集め、酢酸とエーテルで洗浄し、風乾したとこ
ろ、４４０mgの粗物質が得られた。 質量分析：m/e 338 (M+)、268(基準ピーク）。

【０２２１】２，４，５，７−テトラフルオロスピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオン 粗２，４，５，７−テトラフルオロスピロ（９Ｈ−フル
オレン−９，５′−チアゾリジン）−２′−イミノ−
４′−ジオン（440 mg）を、各８mlのメタノールと濃塩
酸の混合物中で４時間にわたって還流した。混合物が室
温まで冷えてから、８mlの水を加え、白色固形物を集
め、冷水で洗浄し、乾燥したところ、１８０mgの粗生成
物が得られた。シリカゲル上で、メタノールのクロロホ
ルムへの１％−10％溶液の勾配を使用することによりク
ロマトグラフィーを行ったところ、９０mgのチアゾリジ
ンジオンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d₆ 、200 MHz ）δ：7.78 (dd, 2
H, J=2.2 及び 8.0 Hz),7.52−7.41 (m, 2H)。 ＩＲ（ＫＢｒ）：1750、1700cm^-1。 質量分析：m/z 339 (M+)、268(基準ピーク）。 Ｃ₁₅Ｈ ₅Ｆ₄ ＮＯ₂ Ｓについて計算した分析値：Ｃ，5
3.14 ; Ｈ, 1.49；Ｎ, 4.13。実測値：Ｃ, 52.88 ; Ｈ,
1.58；Ｎ, 4.00。

【０２２２】実施例 ＸＸVII ２，７−ジフルオロ−９−メチルスピロ (９Ｈ−インデ
ノ (１，２−ｂ）ピリジン−５，４′−イミダゾリジ
ン) −２′，５′−ジオンの製造 ２−（２−メチル−４−フルオロフェニル) −５−フル
オロ−３−ピリジンカルボン酸エチルからの、３，７−
ジフルオロ−９−メチルスピロ (５Ｈ−インデノ (１，
２−ｂ）ピリジン−５，４′−イミダゾリジン) −
２′，４′−ジオンの４工程での合成を説明する。

【化１４１】

【０２２３】２−（２−メチル−４−フルオロフェニ
ル) −５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸エチル テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０） (0.02当量、0.89ｇ) を、２−クロロ−５−フル
オロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（0.038 モル、7.
87ｇ) および２−メチル−４−フルオロフェニルボロン
酸（1.5 当量、0.057 モル、8.9 ｇ) の、１００mlのト
ルエン、５０mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、および２
５mlのエタノールへの溶液に、激しくかきまぜながら加
え、この混合物を９時間にわたり還流した。冷却した反
応混合物を、各１０mlの水、水酸化アンモニウム、およ
び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液に加え、セライトを通し
て濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥
し（MgSO₄ ）、濃縮したところ、１２ｇの赤色の油が得
られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸
エチル／ヘキサン）を行ったところ、９．７ｇ（92％）
の生成物が淡色の油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃ 、60MHz ）δ：8.7 (d, 1H), 8.0
(dd, 1H), 7.1−6.8 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 2.0 (s,
3H) 。 質量分析：m/z 277 (M+)。

【０２２４】２−（２−メチル−４−フルオロフェニ
ル）−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸 メタノール（100 ml）、水（10ml）、水酸化カリウム
（２当量、4.0 ｇ）、および２−（２−メチル−４−フ
ルオロフェニル）−５−フルオロ−３−ピリジンカルボ
ン酸エチル（1.0 当量、9.6 ｇ）の溶液を、室温で１６
時間かきまぜた。次に、この反応生成物を減圧下で濃縮
し、残留物を８０mlの水に溶かした。濃塩酸で酸性とし
ても生成物が沈殿しなかったので、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機物を乾燥し（MgSO₄ ）、濃縮したとこ
ろ、8.5 ｇ（99％）の生成物が灰白色の固形物として得
られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃ 、60MHz ）δ：9.7 (s, 1H), 8.7
(d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.1 −6.8 (m, 3H), 2.0 (s,
3H)。 質量分析：m/z 249 (M+), 204 （基準ピーク）。

【０２２５】３，７−ジフルオロ−９−メチルスピロ
(５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−オン ２−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−５−フル
オロ−３−ピリジンカルボン酸（8.5 ｇ、0.034 モル）
を１０２ｇのポリ燐酸に加え、３時間にわたり２１０℃
に加熱した。反応生成物を冷却させ、次に５００mlの氷
水に加えた。酢酸エチルと１Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液（各200 ml）を加え、この溶液をセライトを通して濾
過した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×75
ml）で抽出した。有機物を合わせ、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液および水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄ ）、減圧下
で濃縮したところ、4.0 ｇの緑色の固形物が得られた。
エタノール／酢酸エチルから再結晶させ、炭素で処理し
たところ、2.1 ｇの清浄な生成物が得られた。 融点：155 −157 ℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃ 、60MHz ）δ：8.3 (dd, 1H), 7.
4 (dd, 1H), 7.2 −6.8(m, 2H), 2.7 (m, 3H)。 ＩＲ（ＫＢｒ）：1730、1470、1280、785 cm^-1。 質量分析：m/z 231 (M+), 203 （基準ピーク）。 Ｃ₁₃Ｈ₇ ＮＯＦ₂ について計算した分析値：Ｃ，67.54
；Ｈ，3.05；Ｎ，6.06。実測値：Ｃ，67.20 ；Ｈ，3.2
0；Ｎ，5.76。

【０２２６】３，７−ジフルオロ−９−メチルスピロ
（５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，４′−
イミダゾリジン）−２，５′−ジオン ３，７−ジフルオロ−９−メチル−５Ｈ−インデノ
（１，２−ｂ）ピリジン−５−オン（2.0 ｇ、0.0087モ
ル）、シアン化カリウム（2.5 当量、0.022 モル、1.4
ｇ）、炭酸アンモニウム（４当量、3.3 ｇ）、および５
０mlのエタノールを密閉ボンベに入れ、２４時間にわた
って１１５℃に加熱した。ボンベを室温まで冷却し、内
容物をセライトを通して濾過し、水および酢酸エチルで
洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を５０mlの１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチル（２×
30ml）で洗浄した。この水溶液を濃塩酸で酸性とし、酢
酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機物を乾燥し（Mg
SO₄ ）、減圧下で濃縮したところ、６００mgの粗褐色固
形物が得られた。エタノールから再結晶させたところ、
２５０mgの純粋な生成物が得られた。 融点：＞320 ℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d₆ 、200 MHz ）δ：11.42 (s, 1
H，交換性), 8.66 (s,1 H, 交換性), 8.60 (m, 1H), 8.
17 (dd, 1H, J＝2.7 および8.2 Hz), 7.37 (d d,1H), J
＝2.3 および8.2 Hz), 7.24 (dd, 1H, J＝1.7 および1
0.3 Hz), 2.79 (s,3H)。 ＩＲ（ＫＢｒ）：3200、1710、1390、1130cm^-1。 質量分析：m/z 301 (M+)。 Ｃ₁₅Ｈ₉ Ｆ₂ Ｎ₃ Ｏ₂ について計算した分析値：Ｃ，5
9.81 ；Ｈ，3.01；Ｎ，13.95 。実測値：Ｃ，59.86 ；
Ｈ，3.17；Ｎ，13.67 。

【０２２７】実施例 ＸＸVIII ３，７−ジフルオロ−９−メチルスピロ（５Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，３′−ピロリジン）−
２′，５′−ジオンを合成するにあたっての一般的手順

【化１４２】

【０２２８】３，７−ジフルオロ−９−メチル−５Ｈ−
インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−オンを、高温の
ジエチレングリコール中にてヒドラジンで処理したとこ
ろ、３，７−ジフルオロ−９−メチル−５Ｈ−インデノ
（１，２−ｂ）ピリジンが得られた。テトラヒドロフラ
ン中にてｎ−ブチルリチウムを使用することにより脱プ
ロトン化してから、二酸化炭素およびメタノール性塩化
水素と反応させたところ、３，７−ジフルオロ−９−メ
チル−５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−カ
ルボン酸のメチルエステルが得られた。次に、このエス
テルを、わずかに過剰の水素化ナトリウムを使用するこ
とによりテトラヒドロフラン中で脱プロトン化し、イオ
ドアセトアミドで処理したところ、室温で１８時間経過
させ、６時間還流を行った後に、標記の化合物が得られ
た。

【０２２９】本発明で特に重要なのは、次式：

【化１４３】 で、式中のｔがＣＨＲ’、Ｏ、及びＳ（Ｒ’は水素ある
いは炭素原子数１−５の低級アルキル）よりなる群から
選ばれる四置換化合物である。特に好適なのは、フルオ
ロおよびメトキシ置換基が、互いに環のメタ位に位置し
ている化合物である。

【０２３０】上記の化合物を、トリフルオロ−５−ヒド
ロキシフルオレノンから生成するにあたっては、ジメチ
ルホルムアミドのような溶剤中でアルカリ金属のアルコ
キシドと反応させてから、ヨウ化アルキルで処理して、
ジフルオロ−ジアルコキシフルオレノンを良好な収率で
得る。その後のヒダントインへの転化は、本明細書に記
載したような標準的なブッヘラー−バーグス条件を使用
することによって進行させることができ、その結果、所
望の生成物が良好な収率で生成する。

【０２３１】実施例 ＸＸIX ２，７−ジフルオロ−４，５−ジメトキシフルオレノン ２，４，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシフルオレノ
ン（2.5 ｇ、10ミリモル）とナトリウムメトキシド（25
％メタノール溶液６ml、３当量）の混合物の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（80ml、オーバーシーブス）への溶液
を、窒素雰囲気中で、室温にて攪拌した。２時間経過後
に、さらに別のナトリウムメトキシド（25％メタノール
溶液６ml、３当量）を加えた。攪拌を２時間継続し、そ
の時点で、混合物をイオドメタン（15ml、46ミリモル、
4.6 当量）で２０分にわたって処理した。反応生成物が
濃赤色となってから、水（300 ml）で希釈し、１Ｎの塩
酸で中和し、そして濾過し、水で洗浄した。得られた固
形物をあたたかい酢酸エチル（500 ml) に溶かし、乾燥
させ（MgSO₄ ）、炭素（ノリット（Norit ）Ａ）で処理
し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させたところ、２．
２ｇ（80％）の生成物が赤色の固形物として得られた。 融点：185 −187 ℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：1722.0、1615.3、1487.4cm^-1。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃ 、200 MHz ）δ：6.99 (dd, 2H,
J ＝2.3 および6.4 Hz),6.76 (dd, 2H, Ｊ＝2.3 および
10.7 Hz), 3.90 (s, 6H)。 質量分析：m/z 376 (M+)。 Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₂ Ｏ₃ について計算した分析値：Ｃ，65.22
；Ｈ，3.65。実測値：Ｃ，65.31 ；Ｈ，3.79。

【０２３２】実施例 ＸＸＸ ２，７−ジフルオロ−４，５−ジメトキシスピロ（９Ｈ
−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン) −２′，
５′−ジオン ２，７−ジフルオロ−４，５−ジメトキシフルオレノン
（1.5 ｇ、5.3 ミリモル）、シアン化カリウム（1.4
ｇ、21.2ミリモル、４当量）、および炭酸アンモニウム
（1.5 ｇ、15.9ミリモル、３当量）の混合物の７０mlの
エタノールへの溶液を、密閉したボンベ中で１８時間に
わたって１１４℃に加熱した。次にこのボンベを冷却
し、混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（100 ml）
と１：１の酢酸エチル／ヘキサン混合物（100 ml）との
間で分離させた。塩基性の水性相を分離し、有機相を１
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×74ml）で抽出した。
塩基性の水性層を合わせて、エーテル（２×100 ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO₄ ）、炭素（ノリット（Norit
）Ａ）で処理し、セライトを通して濾過し、濃縮した
ところ、１．３７ｇ（70％）の粗物質が得られた。この
物質を同様にして得た別の粗物質４２５mgと合わせて、
まずエタノールで浸出させてからエタノールから再結晶
させたところ、１．５ｇ（58％）の生成物が白色固形物
として得られた。 融点：＞ 326℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：3328.6、1779.3、1715.1、1607.4c
m^-1。¹ Ｈ ＮＭＲ（DMSO- d₆、200 MHz ）δ：11.24 (a, 1
H, D₂O 交換性), 8.64 (s, 1H, 交換性), 6.96 (m, 4
H), 3.87 (s, 6H) 。 質量分析：m/z 346 (M+)、基準ピーク 275。 Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₄ Ｆ₂ について計算した分析値：Ｃ，5
8.96 ；Ｈ，3.49；Ｎ，8.09。実測値：Ｃ，59.01 ；
Ｈ，3.59；Ｎ，8.09。

【０２３３】実施例 ＸＸＸＩ ２，７−ジフルオロ−スピロ−（９Ｈ−フルオレン−
９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン(5) ２，７−ジフルオロフルオレン−９−オン（4,432 g,2.
0 モル）を、攪拌機を備えた密封圧力反応機（2 ガロン
容量）の中で、シアン化カリウム（195 g, 3.0モル) 、
炭酸アンモニウム（576 g, 6.0モル）及び試薬エタノー
ル(5％イソプロピルアルコール含有, 4500ml）と混合
し、そしてこの混合物を１００℃に２２時間加熱した。
反応物を室温まで冷却し、次に攪拌しながら水（6L）中
に注入し、この分散液を濃塩酸の添加によってｐＨ３．
０まで酸性にした。ろ過によって固体を集め、次に水酸
化ナトリウム水溶液（約0.4 M ）に溶解させた。この溶
液を木炭で脱色し、ろ過し、そして濃塩酸で(pH 3 に）
酸性にし、白色固体を得た。生成物をろ過によって集
め、水（4L）及びエチルエーテル（500 ml）で洗い、そ
して真空オーブン中３０℃で２４時間乾燥し、４００ｇ
（収率70％）のヒダントイン生成物（純度＞99％）を得
た。

【０２３４】実施例 ＸＸＸII ２，７−ジフルオロ−４−メチルスピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン
(ＡＬ０３１５０）の合成 ２，７−ジフルオロ−４−メチル−９−フルオレノン
（ＰＳ０３０７８）からＡＬ０３１５０の調製を記述す
る。

【０２３５】２，７−ジフルオロ−４−メチル−９Ｈ−
フルオレン（ＰＳ０３１７７） ＰＳ０３０７８（4.0 g, 0.017モル）、ヒドラジンモノ
ハイドレート（4.0 当量, 0.069 モル, 3.5 ｇ）及びジ
エチレングリコール（50ml）の溶液を３時間リフラック
ス（還流）した。この溶液を次に冷水に注ぎ、そして酢
酸エチルで抽出した。混合抽出物を飽和水性重炭酸ナト
リウム（２×25ml）、水（２×50ml）、及びブライン
（１×50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄ で）し、そして濃
縮し、３．０ｇの暗黄褐色固体を得た。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル，20％酢酸エチル／ヘキサン）の結
果、わずか灰色がかった白色の固体２．１ｇ（収率56
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（プロトンＮＭＲ）(CDCl₃，60 MHz) δ：
7.6 (dd, 1H), 6.9(m,4H), 3.7 (s, 2H), 2.5 (s, 3
H)。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 1600, 1460, 1230, 940cm^-1。 質量分析：m/z 216 (M+), 201 （基準ピーク）。

【０２３６】メチル−２，７−ジフルオロ−４−メチル
フルオレン−９−カルボキシレート（ＰＳ０３１７１） 窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（1.1 当量, 0.01
モル, ヘキサン中４ml＠2.5 M ）を、２５mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中のＰＳ０３１７７（2.0 ｇ，0.009モ
ル）の−７８℃溶液に滴下添加した。５分後に、この暗
色溶液をエーテル中のドライアイスのスラリーに注入し
た。室温に加温した後、エーテル溶液を真空中で濃縮
し、そして褐色残渣をメタノール（50ml）に溶解し、塩
化アセチル(５ml）で酸性化し、次に室温で一夜攪拌放
置した。メタノールを真空中で除去し、そしてそれぞれ
５０mlの飽和水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを残
渣に添加した。有機相を分離、水とブラインで洗い、乾
燥（MgSO₄ ）し、そして濃縮し、２．１ｇの黄色固体を
得た。¹ H NMR (CDCl₃, 60 MHz)δ：7.6 (dd, 1H)，6.9 (m, 4
h), 4.5 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.5(s, 3H)。 ＩＲ（ＫＢｒ）：1730, 1450, 1170, 800 cm^-1。 質量分析： m/z 231 (M+) 。

【０２３７】２，７−ジフルオロ−４−メチルスピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，３′−ピロリジン）−２′，
５′−ジオン（ＡＬ０３１５０） 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中のＰＳ０２１７８
（2.0 g, 0.007モル）の溶液を、３０mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（1.1 当
量, 0.008 モル, 0.32 mg の60％油分散物）の懸濁液に
滴下添加した。５分後１０mlのテトラヒドロフラン中の
ヨードアセトアミド（1.1 当量, 0.008 モル, 1.5 ｇ）
溶液を加え、この反応物を室温で２４時間攪拌した。テ
トラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、そして酢酸エチルで洗った。こ
の水溶液を濃塩酸を用いて酸性にし、得られた沈澱をろ
過によって集めた。わずか灰色がかった白色の沈澱物を
エタノールから再結晶し、900.0 mgの白色固体を得た。 融点：＞ 320℃。¹ Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d₆, 200 MHz) δ：11.80 (brs, 1H,
交換性), 7.86(dd, 1H， Ｊ ＝5.1 と 8.6 Hz), 7.
61 (dd,1H, J ＝2.5 と 8.9 Hz), 7.39 (dd, 1H, J ＝
2.5 と 8.6 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J＝2.6, 9.0と 9.0H
z), 7.14 (dd, 1H,J＝2.2 と 10.5 Hz), 3.26 (s, 2H),
2.65 (s, 3H) 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：1700, 1450, 1200, 820 cm^-1。 質量分析： m/z 299 (M+), 228 (基準ピーク) 。 分析：C₁₇H₁₁F₂NO₂ の計算値： C, 68.23 ; H, 3.70 ;
N, 4.68 。実測値： C,68.22 ; H, 3.63 ; N, 4.74 。

【０２３８】実施例 ＸＸＸIII ２，７−ジフルオロ−４−メトキシスピロ（９Ｈ−フル
オレン−９，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン
(ＡＬ０３１５３）の合成 ２，７−ジフルオロ−４−メトキシ−９Ｈ−フルオレン
(ＰＳ０３３１１）からＡＬ０３１５３の二段合成を記
述する。

【０２３９】メチル−２，７−ジフルオロ−４−メトキ
シフルオレン−９−カルボキシレート（ＰＳ０３３５
２） n-ブチルリチウム（1.1 当量, 0.01モル, 3.8 ml）の
２．５ Mヘキサン溶液を、２５mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中のＰＳ０３３１１¹(1.0 当量, 0.01モル,2.0
ｇ）の−７８℃溶液に滴下添加した。この反応物を−７
８℃に５分間保持し、次にジエチルエーテル中のドライ
アイススラリーに注入した。このグリーンの溶液を室温
まで加温し、真空で濃縮した。残渣を次に２５mlのメタ
ノールに溶解し、塩化アセチルで酸性にし、そして室温
で１６時間攪拌した。メタノールを真空で除去すると淡
色固体が得られ、これを酢酸エチルと重炭酸ナトリウム
水溶液に分配した。赤色の酢酸エチル溶液を乾燥（MgSO
₄ ）し、シリカゲルを通してろ過し、そして真空で濃縮
すると、２．３ｇの橙色固体が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(CDCl₃, 60 MHz) δ：7.8 (dd, 1H), 7.4-
6.5 (m, 4H), 4.8 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3
H)。 質量分析： m/z 290 (M+), 231 (基準ピーク）。

【０２４０】２，７−ジフルオロ−４−メトキシスピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，３′−ピロリジン）−２′，
５′−ジオン（ＡＬ０３１５３） ２０mlの乾燥テトラヒドロフラン中のＰＳ０３３５２
(2.3 g, 0.008モル) 溶液を、２０mlのテトラヒドロフ
ラン中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（1.1 当量, 35
0 mgの60％油分散液）の懸濁液に滴下添加した。１０ml
のテトラヒドロフラン中のヨードアセトアミド（1.1 当
量, 1.6 ｇ）溶液を次に加え、反応物を室温で４８時間
攪拌し、そして次に３時間リフラックスした。この赤色
溶液を真空で濃縮し、そして残渣を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。この水溶液
を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
乾燥（MgSO₄ ）し濃縮すると、２ｇの白色固体が生成
し、これをクロマトグラフ（シリカゲル, 60％酢酸エチ
ル／ヘキサン）にかけると、６００mgの物質が得られ
た。エタノールから再結晶すると、２５０mgの、融点＞
３００℃の純粋な生成物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d₆, 200 MHz) δ： 11.87 (s, 1H,
交換性), 7.92 (dd, 1H,J＝5.4 および 8.3 Hz), 7.59
(dd, 1H, J ＝2.5 および 9.0 Hz), 7.27 (ddd,1H, J＝
2.2, 7.1 および 8.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J＝1.8 お
よび 8.6 Hz),7.05 (dd, 1H, J ＝2.0 および 11.5 H
z), 3.39 (s, 3H), 3.27 (d, 2H, J ＝2.7)。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 1700, 1590, 1180, 830cm^-1。 質量分析： m/z 315 (M+), 244( 基準ピーク）。 分析：C₁₇H₁₁F₂NO₃ の計算値： C, 64.76 ; H, 3.51 ;
N, 4.44 。実測値： C,64.84 ; H, 3.57 ; N, 4.45 。

【０２４１】実施例 ＸＸＸIV ２，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フ
ルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオン (ＡＬ０３３６３）の合成 掲題の化合物を４−アミノ−２，７−ジフルオロ−９−
フルオレノン (ＰＳ０３２８８）から２段階で調製し
た。

【０２４２】２，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−９
−フルオレノン（ＰＳ０３４３０） ４−アミノ−２，７−ジフルオロ−９−フルオレノン
(ＰＳ０３２８８、調製法は TR 034:36230:0787参照)
(7.0 g, 0.03 モル) を２０mlのテトラヒドロフランに
溶解し、２００mlの５０％塩酸を分割しながら添加し、
アミン塩化水素塩を沈澱させた。懸濁液を０℃まで冷却
し、温度を５℃より低く保った。１時間攪拌後、反応混
合物を１０％硫酸の１０５℃溶液に少量づつ移した。激
しい発泡が起ったが、これをおさまらせると、各添加の
間に温度は１０５℃に上昇した。橙色混合物を１１０℃
に１時間保ち、次に高温のままろ過し粗生成物を集め
た。橙色固体を高温の１．０Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁
させ、フェノールのナトリウム塩を溶解させた。混合物
を高温のままろ過し、不溶性物質を除き、そして洗浄液
が無色になるまで漏斗を１．０Ｎ水酸化ナトリウムで洗
った。暗紫色の溶液を室温に冷却し、濃塩酸を加えるこ
とによって酸性にし、そして１００mlの酢酸エチルで２
度抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥（MgSO₄ ）し、ろ過
し、そして乾燥するまで蒸発させると、５．２５ｇ (75
％) の赤橙色固体 (ＰＳ０３４３０) 、融点288-290℃
のものが得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3190(ブロード), 1688, 1600, 1300,
785 cm ^-1。 質量分析： m/z 232 (M+) 。

【０２４３】２，７−ジフルオロ- ヒドロキシスピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−
２′，５′−ジオン (ＡＬ０３３６３） ＰＳ０３４３０（5.0 g, 0.022モル) 、シアン化カリウ
ム（2.1 g, 0.032モル) 、炭酸アンモニウム（6.2 g,
0.065モル) 、及びエタノール（100ml ）をステンレス
鋼圧力反応器中で１００℃に２０時間加熱した。容器を
冷却し圧力を低下させ、内容物を２００mlの水に注入し
た。濃塩酸を添加することによって混合物を酸性にしそ
して白色沈澱をろ過によって回収した。この固体を１０
０mlのメタノールに溶解し、脱色用炭素で処理し、セリ
ットを通してろ過し、そして蒸発乾燥した。アセトニト
リルから再結晶させると、融点＞300 ℃のＡＬ０３３６
３、３．１ｇ(47 ％) が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d₆, 200 MHz) δ： 11.11 (ブロー
ド, 2H), 8.64 (s, 1H),7.90 (dd, 1H, J＝5.2 および
8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J ＝2.4 および 8.6 Hz), 7.2
7 (ddd, 1H, J＝2.4, 8.4および 9.4 Hz)，6.86 (dd, 1
H, J ＝2.1 および 8.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J ＝2.2
および 11.0 Hz) 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：3250( ブロード), 1778, 1695cm ^-1。 質量分析： m/z 302 (M+) 。 分析：C₁₅H₈F₂N₂O₃H_0.50_0.25の計算値： C, 58.74 ; H,
2.79 ; N, 9.13 。実測値： C, 58.98 ; H, 2.80 ; N,
9.08 。

【０２４４】実施例 ＸＸＸＶ ２，４，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシスピロ（９
Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，
５′−ジオン (ＡＬ０３４２４）の合成 掲題の化合物を２，４，７−トリフルオロ−５−ヒドロ
キシ−９−フルオレノン (ＰＳ０３４２７）から１段階
で調製した。

【０２４５】２，４，−トリフルオロ−５−ヒドロキシ
スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオン (ＡＬ０３４２４） ２，４，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−９−フル
オレノン（ＰＳ０３４２７, 調製法については TR 067:
36230:1187参照）（2.0 g, 8.0ミリモル）、シアン化カ
リウム（0.78 g, 12.0ミリモル) 、炭酸アンモニウム
（2.3 g, 24.0 ミリモル) 及びエタノール(75ml)を、圧
力反応器中１００℃で１５時間加熱した。容器を冷却し
圧力を低下させ、内容物を２００mlの水に注入した。濃
塩酸を添加することによって混合物を酸性にし、そして
５０mlの酢酸エチルで２度抽出した。有機溶液を乾燥
（MgSO₄ ）し、ろ過し、蒸発乾燥した。20−40％酢酸エ
チル／ヘキサングラジエント（勾配剤）を使用して、シ
リカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物を含有す
る画分を混合し、アセトニトリルから２度再結晶する
と、融点＞300 ℃のＡＬ０３４２４、０．５ｇ (19％)
が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d₆, 200 MHz) δ： 11.32 (s, 1H),
10.62 (s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J＝2.2
および 7.6 Hz), 7.28 (ddd, 1H, J＝2.2, 10.9 および
10.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J＝2.2 および 7.8 Hz), 6.
75 (dd, 1H, J＝2.3 および 11.0 Hz) 。 ＩＲ（ＫＢｒ）： 3270(ブロード), 1782, 1750, 1700,
1610cm ^-1。 質量分析： m/z 320 (M+) 。 分析：C₁₅H₇N₂F₃O₃H₃ の計算値： C, 56.26 ; H, 2.20
; N, 8.75 。実測値： C, 56.22 ; H, 2.19 ; N, 8.75
。

【０２４６】実施例 ＸＸＸVI 以下の化合物が前述の合成法に従って製造された。化合
物はコード番号およびアルコンラボラトリーのＡＬ番号
により特定される。構造式によって下記のように特定さ
れた化合物が実験室で製造され、眼科用として評価され
た。

【０２４７】１８８０（ＡＬ０１６８０）スピロ−（フ
ルオレン−９，５′−オキサゾリジン）−２′，４′−
ジオン

【化１４４】

【０２４８】１８８４（ＡＬ０１６８４）スピロ−（フ
ルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２′，４′−ジ
オン

【化１４５】

【０２４９】１８８６（ＡＬ０１６８５）スピロ−（２
−フルオロフルオレン−９，５′−オキサゾリジン）−
２′，４′−ジオン

【化１４６】

【０２５０】１９０７（ＡＬ０１７０３）スピロ−〔２
−フルオロフルオレン−９，５′−（２′ＮＨ−４′−
チアゾロン）〕

【化１４７】

【０２５１】１９０８（ＡＬ０１７０４）スピロ−（２
−フルオロフルオレン−９，５′−チアゾリジン）−
２′，４′−ジオン

【化１４８】

【０２５２】１９２８（ＡＬ０１７１７）スピロ−
（２，７−ジフルオロフルオレン−９，５′−チアゾリ
ジン）−２′，４′−ジオン

【化１４９】

【０２５３】３８３３（ＡＬ０１７１７Ｘ）２′−Ｃ¹⁴
−２，７−ジフルオロフルオレン−スピロチアゾリジン
−ジオン

【化１５０】

【０２５４】１９３１（ＡＬ０１７１９）スピロ−（９
Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミド）

【化１５１】

【０２５５】１９３２（ＡＬ０１７２０）スピロ−（２
−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイ
ミド）

【化１５２】

【０２５６】１９３９（ＡＬ０１７２７）スピロ−（５
Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−５，３′−スク
シンイミド）

【化１５３】

【０２５７】１９４０（ＡＬ０１７２８）スピロ−（イ
ンデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−５，５′−チアゾリジ
ン）−２′，４′−ジオン

【化１５４】

【０２５８】１９６２（ＡＬ０１７５０）スピロ−（７
−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔 〕ピリジン−５，３′
−スクシンイミド）

【化１５５】

【０２５９】３４９４（ＡＬ０１７５０Ｘ）２′−Ｃ¹⁴
−スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔 〕ピリ
ジン−５，３′−スクシンイミド）

【化１５６】

【０２６０】１９７６（ＡＬ０１７６２）スピロ−（５
Ｈ−シクロペンタ〔 〕−ジピリジン−イミダゾシジン

【化１５７】

【０２６１】１９７９（ＡＬ０１７６５）２，７−フル
オロフルオレン−オキサゾリジン−ジオン

【化１５８】

【０２６２】１９８０（ＡＬ０１７６６）２，７−フル
オロフルオレン−スクシンイミド

【化１５９】

【０２６３】１９８４（ＡＬ０１７６９）３−アザフル
オレン−スピロ−ヒダントイン

【化１６０】

【０２６４】１９８６（ＡＬ０１７７１）２−クロロフ
ルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１６１】

【０２６５】１９８７（ＡＬ０１７７２）２−クロロフ
ルオレン−スピロ−オキサゾリジン−ジオン

【化１６２】

【０２６６】２０７０（ＡＬ０１８５８）７−クロロ−
４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１６３】

【０２６７】２７８９（ＡＬ０１８５８Ａ）スピロ−
（７−クロロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン
−５，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化１６４】

【０２６８】２０７７（ＡＬ０１８６７）７−メチルチ
オ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−イミダゾリジン
−ジオン

【化１６５】

【０２６９】２０８４（ＡＬ０１８８１）１，８−ジア
ザフルオレン−９−オン−ヒダントイン

【化１６６】

【０２７０】２１００（ＡＬ０１９０８）７−メチルチ
オ−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１６７】

【０２７１】２８８１（ＡＬ０１９１４）７−フルオロ
−３−アザフルオレン−スピロ−ヒダントイン

【化１６８】

【０２７２】２７８６（ＡＬ０２６６７）スピロ−（７
−メトキシ−５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−
５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１６９】

【０２７３】２９９４（ＡＬ０２７３３）７−メトキシ
−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１７０】

【０２７４】３００２（ＡＬ０２７３４）７−メチル−
４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１７１】

【０２７５】２９９５（ＡＬ０２７３９）７−メチル−
４−アザフルオレン−スピロ−ヒダントイン

【化１７２】

【０２７６】３０４６（ＡＬ０２７７３）３−メチル−
７−フルオロ−４−アザフルオレン−スピロ−ヒダント
イン

【化１７３】

【０２７７】３０５５（ＡＬ０２７８１）７−フルオロ
−３−メチル−４−アザフルオレン−スピロ−スクシン
イミド

【化１７４】

【０２７８】３０８７（ＡＬ０２８１０）（−）−７−
クロロ−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１７５】

【０２７９】３０８８（ＡＬ０２８１１）（＋）−７−
クロロ−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１７６】

【０２８０】３１２３（ＡＬ０２８４１）７−クロロ−
スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピリジン−５，
４′−イミダゾリジン）−２，５′−ジオン

【化１７７】

【０２８１】３１４５（ＡＬ０２８６１）７−メチル−
スピロ（５Ｈ−インデノ−［１，２−Ｃ］ピリジン−
５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１７８】

【０２８２】３１４７（ＡＬ０２８６３）（−）−７−
フルオロ−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミ
ド

【化１７９】

【０２８３】３１４８（ＡＬ０２８６４）（＋）−７−
フルオロ−４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミ
ド

【化１８０】

【０２８４】３２０８（ＡＬ０２９１２）２−メチル−
４−アザフルオレン−スピロ−ヒダントイン

【化１８１】

【０２８５】３２５５（ＡＬ０２９５１）７−クロロ−
２−メチル−４−アザフルオレン−スピロ−ヒダントイ
ン

【化１８２】

【０２８６】３２６２（ＡＬ０２９５８）７，９−ジブ
ルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジ
ン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１８３】

【０２８７】３３０２（ＡＬ０２９９６）３−メチル−
７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕
ピリジン−５，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオ
ン

【化１８４】

【０２８８】３３０３（ＡＬ０２９９７）３−メチル−
７−クロロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピ
リジン−５，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化１８５】

【０２８９】３３１８（ＡＬ０３０１２）２−メチル−
７−クロロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピ
リジン−５，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化１８６】

【０２９０】３３１９（ＡＬ０３０１３）２−メチル−
スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−５，
３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化１８７】

【０２９１】３３２３（ＡＬ０３０１７）２−メチル−
４−アザフルオレン−スピロ−スクシンイミド

【化１８８】

【０２９２】３３２６（ＡＬ０３０１９）３−メチル−
７−フルオロースピロ５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピ
リジン−５，４′−イミダゾリジン−２′，５′−ジオ
ン

【化１８９】

【０２９３】３３２７（ＡＬ０３０２０）２−メチル−
スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−５，
４′−イミダゾリジン−２′，５′−ジオン

【化１９０】

【０２９４】３３３４（ＡＬ０３０２６）２−メチル−
７−クロロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピ
リジン−５，４′−イミダゾリジン）

【化１９１】

【０２９５】３４５３（ＡＬ０３１１４）３−メチル−
７，９−ジフルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２
−Ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）

【化１９２】

【０２９６】３４５４（ＡＬ０３１１５）２−メチル−
７，９−ジブルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２
−Ｂ〕ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）

【化１９３】

【０２９７】３５０５（ＡＬ０３１５０）２，７−ジフ
ルオロ−４−メチル−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−ピロリジン−２′，５′−ジオン

【化１９４】

【０２９８】３５０８（ＡＬ０３１５３）２，７−ジフ
ルオロ−４−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化１９５】

【０２９９】３５３２（ＡＬ０３１７６）３，７−ジフ
ルオロ−９−メチル−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２
−Ｂ〕ピリジン−５，３′−ピロリジン）−２′，５′
−ジオン

【化１９６】

【０３００】３５３６（ＡＬ０３１８０）５，７−ジフ
ルオロ−スピロ（９Ｈ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピリジ
ン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１９７】

【０３０１】３５６１（ＡＬ０３２０１）３，７−ジブ
ルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジ
ン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１９８】

【０３０２】３５６５（ＡＬ０３２０５）３−フルオロ
−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕ピリジン−
５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化１９９】

【０３０３】３５６６（ＡＬ０３２０６）５，７−ジブ
ルオロ−３−メチル−スピロ（９Ｈ−インデノ〔１，２
−Ｃ〕ピリジン−９，４′−イミダゾリジン）−２′，
５′−ジオン

【化２００】

【０３０４】３５８６（ＡＬ０３２２２）２，４，５，
７−テトラフルオロフルオレン−チアゾリジン−ジオン

【化２０１】

【０３０５】３６６８（ＡＬ０３３０１）３，７，９−
トリフルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノ〔１，２−Ｂ〕
ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−２′，５′−
ジオン

【化２０２】

【０３０６】３７２７（ＡＬ０３３４７）２，７−ジフ
ルオロ−３−メチル−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化２０３】

【０３０７】３７５３（ＡＬ０３３６５）２，４，７−
トリフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，３′−
ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化２０４】

【０３０８】３８２２（ＡＬ０３４２５）２，４，５，
７−テトラフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−ピロリジン）−２′，５′−ジオン

【化２０５】

【０３０９】１９３８（ＡＬ０１７２６）スピロ（８Ｈ
−インデノ〔１，２−Ｂ〕チオフェン−イミダゾリジ
ン）−２′，５′−ジオン

【化２０６】

【０３１０】１９４９（ＡＬ０１７３７）スピロ（４Ｈ
−インデノ〔１，２−Ｂ〕チオフェン−４，４′−イミ
ダゾリジン）−２′，５′−ジオン

【化２０７】

【０３１１】好適な実施態様について本発明を説明して
きたが、本発明はこれらに限定されず、当業者ならば各
種の改変を加えることができるはずである。

【表１】

【表１】

【表１】

【表１】

【表２】

【表２】

【表３】

【表３】

【化２０８】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 263/62 Ｃ０７Ｄ 263/62 277/60 277/60 471/10 471/10 487/10 9271−4Ｃ 487/10 487/20 9271−4Ｃ 487/20 495/10 495/10 498/10 498/10 513/10 513/10 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 498/10 221:16 263:44） (Ｃ０７Ｄ 498/10 209:94 263:44） (Ｃ０７Ｄ 498/10 263:44 333:78） (Ｃ０７Ｄ 513/10 221:16 277:34） (Ｃ０７Ｄ 513/10 209:94 277:34） (Ｃ０７Ｄ 513/10 277:34 333:78）

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式で示される化合物又はその
   薬学上許容される塩からなるスピロ三環式芳香族スクシ
   ンイミド誘導体。 【化１】 ただし、ｔはＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣＨＲ¹ からなる群から
   選択され、Ｒ¹ はＨ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢ
   は２つの隣接位置を介して中心五員環に結合される芳香
   族環基であって、下記の群から独立に選択されるもので
   ある。 【化２】 ここで、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルチオ、メトキシ、及
   びニトロよりなる群から選択され、ＹはＨ、Ｆ、−Ｏ
   Ｈ、メチル、及びメトキシよりなる群から選択され、Ｚ
   はＨ、Ｆ、メチル、及びメトキシよりなる群から選択さ
   れる１個又は２個の置換基であり、そしてｔがＮＨであ
   るときは、Ａ及びＢが同時に下記の基であってはならな
   い。 【化３】
2. 【請求項２】 ｔがＮＨである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。
3. 【請求項３】 ｔがＮＨであって、Ｂが下記の基である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 【化４】
4. 【請求項４】 ｔがＮＨであって、Ｂが下記の基である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 【化５】
5. 【請求項５】 ｔがＮＨであって、Ｂが下記の基である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 【化６】
6. 【請求項６】 ｔがＮＨであって、Ｂが下記の基である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 【化７】
7. 【請求項７】 Ｘ、Ｙ、及びＺがいずれもＨである特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。
8. 【請求項８】 ｔがＮＨである特許請求の範囲第７項記
   載の誘導体。
9. 【請求項９】 Ｘ、及びＹがＦであり、ＺがＨ、Ｆ、又
   はメチルよりなる群から選択される１個又は２個の置換
   基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
10. 【請求項１０】 ｔがＮＨであって、Ｂが下記の基であ
    る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 【化８】
11. 【請求項１１】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化９】
12. 【請求項１２】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１０】
13. 【請求項１３】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１１】
14. 【請求項１４】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１２】
15. 【請求項１５】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１３】
16. 【請求項１６】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１４】
17. 【請求項１７】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１５】
18. 【請求項１８】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１６】
19. 【請求項１９】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１７】
20. 【請求項２０】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１８】
21. 【請求項２１】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化１９】
22. 【請求項２２】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２０】
23. 【請求項２３】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２１】
24. 【請求項２４】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２２】
25. 【請求項２５】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２３】
26. 【請求項２６】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２４】
27. 【請求項２７】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２５】
28. 【請求項２８】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２６】
29. 【請求項２９】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２７】
30. 【請求項３０】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２８】
31. 【請求項３１】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化２９】
32. 【請求項３２】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３０】
33. 【請求項３３】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３１】
34. 【請求項３４】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３２】
35. 【請求項３５】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３３】
36. 【請求項３６】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３４】
37. 【請求項３７】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３５】
38. 【請求項３８】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３６】
39. 【請求項３９】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３７】
40. 【請求項４０】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３８】
41. 【請求項４１】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化３９】
42. 【請求項４２】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化４０】
43. 【請求項４３】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化４１】
44. 【請求項４４】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化４２】
45. 【請求項４５】 次式で表される特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 【化４３】
46. 【請求項４６】 請求項１乃至４５項のいずれかに記載
    の誘導体を含むことを特徴とする、ヒト及び動物の糖尿
    病合併症治療剤。
47. 【請求項４７】 請求項１に記載の誘導体の有効量と薬
    学上許容される担体とを含む、請求項４６に記載の治療
    剤。
48. 【請求項４８】 担体中の誘導体の濃度が０．５乃至９
    ０重量％の範囲内にある、特許請求の範囲第４８項記載
    の治療剤。