SK280879B6 - Tetracyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Abstract

Tetracyklické deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R' znamená H, halogén alebo C1-6 alkyl, R1 znamená H, C1-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkyl C1-3 alkyl, aryl C1-3 alkyl alebo heteroaryl C1-3 alkyl, R2 znamená prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zo skupiny benzén, tiofén, furán a pyridín alebo prípadne substituovaný bicyklický systém všeobecného vzorca (a), kde A je 5- alebo 6-členný, nasýtený alebo čiastočne, alebo celkom nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny O, N, S; a R3 je H alebo C1-3 alkyl, alebo R1 a R3 spolu tvoria 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkenylový reťazec. Sú účinné a selektívne inhibítory fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP) a je možné ich použiť na liečenie chorôb, pri ktorých je táto inhibícia žiaduca, vrátane srdcových a cievnych ochorení. Opísaný je aj spôsob výroby týchto derivátov a farmaceutické prostriedky na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tetracyklických derivátov, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú. Tetracyklické deriváty podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy, špecifickej pre cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP) a je možné ich použiť na liečenie chorôb, kde je takáto inhibícia žiaduca, vrátane srdcových a cievnych ochorení.

Doterajší stav techniky

V patentovom spise GB 1454 171 sú opísané nové farmaceutický účinné látky ako sú 2-substituované-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino (1,2:1,6) pyrido (3,4-d) indoly. Tieto látky - tetracyklické zlúčeniny sú biologicky účinné a majú silné trankvilizačné a hypertenzívne účinky.

V patentovom spise US 3,644,384 sú opísané nové 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-2-fenylpyrazino(2,1:6,1 )pyrido(3,4-b) indoly, ktoré majú psychomotorické stimulačné účinky. Pripravujú sa termickou cyklizáciou 2-(a-halo-alkanoyl)-3 -karbo-alkoxy-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b) indolov s anilínovými derivátmi a následnou redukciou za prítomnosti alkalického kovového hydridu hliníka.

V patentovom spise US 3, 717,638 sa opisujú taktiež deriváty indolu a ich medziprodukty.

Pyperazíny so psychomotorickými účinkami sú opísané v EP-A1 0 362555. EP-A2 0 357122 opisuje nové beta-karboliny a ich bio-izostérické benzofuránové a benzotiofénové analógy a spôsob prípravy týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú cytostatické vlastnosti.

Nový spôsob prípravy 3,4-dihydro a 1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolínov je opísaný v literatúre:Ishida a kol. Chem. Pharm.Bull., 33(8), 1985, str. 3237 až 3249.

Dellouve-Courillon a kol. v publikácií Tetrahedron,46 (9), str. 3245-66 (1990) opisuje syntézu substituovaných β-karbolíno-benzodiazepín hybridových molekúl ako nových ligandov benzodiazepínových receptorov centrálneho nervového systému.

Saxena a kol. v publikácií Joumal of Mecical Chemistry, 16(5), 1973, str. 560 až 564 opisuje nový rad depresantov centrálneho nervového systému. Ako účinné látky sú 2-substituované 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino (2,1: 6,l)pyrido(3,4-b) indoly.

Syntézy a reaktivitu β-karbolín-hydantoinového systému opisuje publikácia: Braňa a kol. Synthetic Communications, 20 (12), str. 1793-1810 (1990).

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria tetracyklické deriváty všeobecného vzorca (I)

a ich soli a solváty, napríklad hydráty, v ktorých

R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroaiylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom heteroaryl je tienyl, furyl alebo pyridyl, každý substituovaný jedným až troma substituentmi, vybraných zo skupiny obsahujúcej halogén, alkyl s 1 a 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich zmesi;

R² znamená prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zo skupiny benzén, tiofén, fiirán a pyridín, pričom substituenty sú vybrané zo skupiny s obsahom 1 až 3 atómov alebo skupín obsahujúcich halogén, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO2R^b, hŕilo-C16alkyl, halo-C|.₆alkoxy, kyano, nitro aNR^a R^b, pričom R^a a R^b sú vodík alebo C j.6alkyl, alebo R^a môže predstavovať C2.₇alkanoyl alebo C^alkylsulfonyl; prípadne substituovaný bicyklický systém

O© pripojený ku zvyšku molekuly cez jeden z uhlíkových atómov benzénového kruhu, pričom kondenzovaný kruh A je 5- alebo 6-členný kruh, nasýtený alebo čiastočne, alebo celkom nenasýtený a obsahujúci atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík a

R³ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo

R¹ a R³ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkenylový reťazec.

Podstatu vynálezu tvorí tiež podskupina tetracyklických derivátov všeobecného vzorca (I), ktorú je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (la)

a soli a solváty, napríklad hydráty týchto látok, v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R² znamená prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zo skupiny benzén, tiofén, furán a pyridín alebo prípadne substituovaný bicyklický systém 03 pripojený ku zvyšku molekuly cez jeden z uhlíkových atómov benzénového kruhu, pričom kondenzovaný kruh A je 5- alebo 6-členný kruh, nasýtený alebo čiastočne, alebo celkom nenasýtený a obsahujúci atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík.

V uvedenom význame R¹ znamená aryl ako časť arylalkylovej skupiny fenyl, prípadne substituovaný najmenej jedným, napríklad 1, 2 alebo 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina a metyléndioxyskupina. Pod pojmom heteroaryl ako časť heteroarylalkylovej skupiny sa rozumie tienyl, furyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný aspoň jedným, napríklad 1, 2 alebo 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 a tómami uhlíka. Cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka samostatne alebo ako časť cykloalkylalkylovej skupiny znamená monocyklický kruh s 3 až 8 atómami uhlíka. Ako príklad je možné uviesť cykloalkylové kruhy s 3 až 6 atómami uhlíka, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Vo význame R² sa prípadné substituenty na benzénovom kruhu volia z najmenej jedného, napríklad 1, 2 alebo 3 atómov alebo skupín, môže teda ísť o atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^a môže znamenať tiež alkanoyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka. Prípadné substituenty pre zvyšné kruhové systémy sa volia z najmenej jedného, napríklad 1, 2 alebo 3 atómov alebo skupín zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a arylalkyl s 1 až 3 atómami v alkylovej časti v uvedenom význame.

Bicyklický kruh vzorca

môže byť naftalénový kruh, heterocyklický zvyšok, napríklad zvyšok benzoxazolu, benzotiazolu, benzizoxazolu, benzimidazolu, chinolínu, indolu, benzotiofénu alebo benzofuránu, alebo môže ísť o zvyšok všeobecného vzorca

n znamená celé číslo 1 alebo 2 a

X a Y znamenajú skupiny CH₂, O, S alebo NH.

V uvedených významoch znamená alkyl samostatne alebo ako časť inej skupiny zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Môže ísť napríklad o alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkenylová skupina znamená skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako vinyl alebo alyl. Alkinylové skupiny môžu tiež mať priamy alebo rozvetvený reťazec, výhodnou skupinou je acetylénový zvyšok. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka jc alkylová skupina v uvedenom význame s obsahom 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaná na najmenej jednom atóme uhlíka najmenej jedným, napríklad 1,2 alebo 3 atómami halogénu. Podobne halogénalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je halogénalkylová skupina v uvedenom význame, viazaná na benzénový kruh skupiny R² cez atóm kyslíka. Ako príklad halogénalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka je možné uviesť trifluórmetyl a 2,2,2-trifluóretyl. Príkladom halogénalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť trifluórmetoxyskupina. Alkanoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka je alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s alkylovou časťou v uvedenom význame. Ako príklad je možné uviesť acetyl.

Je zrejmé, že v prípade, že R° znamená atóm halogénu alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, môže byť tento substituent viazaný v akejkoľvek polohe fenylového kruhu tetracyklického systému. Výhodnou polohou je poloha 10.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať dva alebo väčší počet stredov asymetrie a môžu teda existovať ako enantioméry alebo diastereoizoméry. Vo všeobecnom vzorci (I) sú dva stredy chirality označené hviezdičkami. Je nutné uviesť, že vynález zahrnuje tak zmesi, ako aj jednotlivé izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať tiež v tautomémej forme, pričom vynález taktiež zahrnuje tak zmesi, ako aj jednotlivé tautoméry týchto látok.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) bázickej povahy sú najmä soli s kyselinami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska. Ako príklad týchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, benzoáty, jantarany, íumaráty, maleáty, laktáty, citráty, vínany, glutanáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež tvoriť farmaceutický prijateľné soli s kovmi, zvlášť s kovmi alkalických zemín. Ako príklad je možné uviesť soli sodné a draselné.

Zvláštnu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria tie látky všeobecného vzorca (I), v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, napríklad fluóru, zvlášť atóm vodíka.

Ďalšie zvláštne skupiny zlúčenín podľa vynálezu tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená vodí, alkyl alebo halogénalkyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl alebo cykloalkylmetyl vždy s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pyridylalkyl alebo furylalkyl vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo benzyl, prípadne substituovaný. V tejto zvláštnej skupine zlúčenín je možné ako príklady alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a n-butyl. Ako príklad cykloalkylmetylových skupín jc možne uviesť cyklopropylmetyl a cyklohexylmetyl. Príkladom prípadne substituovanej benzylovej skupiny môže byť benzyl a halogénbenzyl, napríklad fluórbenzyl.

Ďalšou zvláštnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R² znamená prípadne substituovaný benzén, tiofén, furán, pyridín alebo naftalénový kruh, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh všeobecného vzorca

'»1 kde n znamená celé číslo 1 alebo 2 a

X a Y znamenajú metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka.

V tejto zvláštnej skupine zlúčenín je možné ako príklady substituovaných benzénových skupín uviesť benzén, substituovaný jedným atómom halogénu, napríklad chlórom, hydroxyskupinou, alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylovým, etylovým alebo izopropylovým zvyškom, alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, skupinou -CO₂R^h, halogénmetylovou skupinou, ako trifluórmetylovou skupinou, halogénmetoxyskupinou, ako trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo skupinou NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenajú vodík alebo metyl alebo R^a môže znamenať acetyl alebo môže ísť o benzén, substituovaný dvoma atómami halogénu, napríklad dichlórbcnzcn, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinou a jedným atómom halogénu, napríklad chlóru a hydroxyskupinou. Ako príklad substituovaného tiofénového kruhu je halogéntiofénový kruh, napríklad brómtiofénový kruh.

Ďalšiu zvláštnu skupinu tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R³ znamená atóm vodíka alebo R¹ a R³ spoločne tvoria trojčlenný alkylový reťazec.

Výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria cis-izoméry všeobecného vzorca (I), ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (Ib)

a ich zmesi s optickými cis-enantiomérmi, vrátane racemických zmesí a soli a solváty, napríklad hydráty týchto látok, v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, napríklad fluóru, zvlášť atóm vodíka a ostatné symboly R¹, R² a R³ majú význam, uvedený vo vzorci (I).

Jednotlivé izoméry, predstavované všeobecným vzorcom (lb), ro znamená izoméry 6R, 12aR, sú zvlášť výhodné.

V uvedených významoch R¹ výhodne znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, izopropyl a 2-butyl, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, napríklad cyklopentyl alebo cykloalkylmetyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, napríklad cyklopropylmetyl.

R² výhodne znamená substituovaný benzénový kruh, substituenty môžu byť napríklad alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ako metoxyskupina, prípadne spolu s atómom halogénu, napríklad chlóru, zvlášť môže ísť o 4-metoxyfenyl alebo 3-chlór-4-metoxyfenyl, alebo R² výhodne znamená 3,4-metyléndioxyfenyl.

Je zrejmé, že vynález zahrnuje všetky kombinácie, vrátane zvláštnych a výhodných skupín, tak ako boli uvedené.

Ako príklad zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky: cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmetyl)- 6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2', ľ:6, l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-metylpyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bróm-2-tienyl)-2-metyl-pyrazinoP¹,1¹:6,1 ] pyr ido [3,4-b] indol-1,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazinop',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyljpyrazinoP', ľ:6, l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmetyl-6-(4-metoxyfenyl)pyrazino[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3 -chlór-4-metoxyfenyl)-2-metylpyrazinoP', ľ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2', ľ:6,1 jpyrido [3,4-b] indol-1,4-dión, (5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrolo[l,2'.4',5']pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-5-l,4-dión, ako aj fyziologicky prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty týchto zlúčenín.

Špecifickou zlúčeninou podľa vynálezu je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazinoP',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty.

Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy (PDE), špecifickej pre cGMP. Uvedené látky je preto možné použiť na liečebné účely, najmä tam, kde chorobný stav môže byť priaznivo ovplyvnený inhibíciou uvedeného enzýmu.

V dôsledku selektívnej inhibície špecifickej pre PDE V zlúčeninami podľa vynálezu dôjde k zvýšeniu koncentrácie cGMP a tým k priaznivému účinku proti zhlukovaniu doštičiek, proti vzrastu neutrofilných bielych krviniek, proti cievnym kŕčom, dochádza k rozšíreniu ciev a močopudnému účinku najmä pokiaľ ide o vylučovanie sodíka a tiež k potencii účinkov relaxačného faktora, odvodeného od endotelu (EDRF), vnútrovazodilatačných faktorov, predsieňového natriurctického faktora (ANF), natriuretického peptidu z mozgového tkaniva (BNF), natriuretického peptidu C-typu (CNP) a relaxačných činidiel, odvodených od endotelu, ako sú bradykinín, acetylcholín s 5-HTj. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je teda možné použiť na liečenie celého radu porúch, vrátane stálej, nestálej a premenlivej (Prinzmetalovej) angíny, zvýšeného krvného tlaku, zvýšeného tlaku v pľúcnom obehu, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, artériosklerózy, stavov, pri ktorých dochádza k zníženiu priesvitu ciev, napríklad po koronárnej angioplastike, pri periférnych cievnych ochoreniach, ako je Raynaudova choroba, pri zápaloch, mŕtvici, chronickej astme, alergickej astme, alergickej nádche, glaukóme a pri ochoreniach, charakterizovaných zmenami hybnosti čriev, napríklad v prípade syndrómu dráždivej časti hrubého čreva.

Je zrejmé, že v prípade, že sa uvádza použitie na liečenie, je možné použiť tie isté látky aj na prevenciu uvedených chorôb.

Je tiež zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty je možné podávať samy osebe alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich tieto látky ako svoju účinnú zložku.

Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú určené na liečenie stálej, nestálej alebo premenlivej (Prinzmetalovej) angíny, zvýšeného krvného tlaku, zvýšeného tlaku v pľúcnom obehu, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, artériosklerózy, stavov, pri ktorých dochádza k zúženiu priesvitu ciev, napríklad po angioplastike, pri periférnom ochorení ciev, ako je Raynaudova choroba, zápalové ochorenia, mozgová mŕtvica, zápal priedušiek, chronická astma, alergická astma, alergická nádcha, glaukóm alebo choroby, charakterizované poruchami črevnej hybnosti, ako je syndróm dráždivej časti hrubého čreva.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad perorálne, bukálne, pod jazyk, rektálne, do pošvy, do nosa, miestne alebo parenterálne, vrátane vnútrožilového, vnútrosvalového, podkožného a intrakoronámeho podania. Zvyčajne sa dáva prednosť perorálnemu podaniu.

Pri podaní zlúčenín všeobecného vzorca (I) človeku v prípade uvedených ochorení, sa pri perorálnom podaní budú denné dávky pre dospelého chorého s priemernou hmotnosťou 70 kg pohybovať v rozmedzí 0,5 až 800 mg. To znamená, že pre typicky dospelého bude jednotlivá tableta alebo kapsula obsahovať 0,2 až 400 mg účinnej látky spolu s farmaceutický prijateľným nosičom na podanie raz alebo viackrát denne. Liekové formy na vnútrožilové podanie alebo bukálne podanie, alebo na podanie pod jazyk budú zvyčajne obsahovať 0,1 až 400 mg účinnej látky v jednotlivej dávke podľa potreby. Použitú dávku musí vždy určiť ošetrujúci lekár v závislosti od veku chorého, jeho hmotnosti a jeho reakcii na podanie určitej zvolenej látky. Uvedené dávky sú preto uvedené len ako príklady priemerných dávok, je však možné použiť v jednotlivých prípadoch aj nižšie alebo vyššie dávky, ktorých podanie tiež patrí do rozsahu vynálezu.

Na podanie pre človeka je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) samy osebe, ale zvyčajne sa budú podávať v zmesi s farmaceutickým nosičom, ktorý bude volený podľa predpokladaného spôsobu podania v súlade s bežnou farmaceutickou praxou. Jednotlivé látky je napríklad možné podávať perorálne, bukálne vo forme tabliet, obsahujúcich bežné pomocné látky, ako škrob alebo laktózu alebo v kapsulách, zvyčajne vajcovitého tvaru, prípadne spolu s pomocnými látkami alebo vo forme elixírov, alebo suspenzií s obsahom látok na úpravu chuti alebo farby. Takéto kvapalné prostriedky je možné pripraviť s použitím farmaceutický prijateľných prísad, napríklad činidiel na vznik suspenzie, ako sú metylcelulóza, semisyntetické glyceridy, ako witepsol alebo zmesi glyceridov, napríklad zmes s PEG-6 estermi alebo zmesi PEG-8 s glyceridmi kyseliny kaprylovej a kaprínovej. Zlúčeniny je tiež možné podávať injekčným spôsobom parenterálne, napríklad vnútrožilovo, vnútrosvalovo, podkožné alebo intrakoronáme. V prípade parenterálneho podania je najvýhodnejšie zlúčeniny použiť v sterilnom vodnom roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky, napríklad soli alebo tiež monosacharidy, ako manitol alebo glukózu na úpravu izotonického tlaku.

Podstatu vynálezu teda tvoria tiež farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom a je určený na liečenie alebo na prevenciu uvedených chorôb.

Tento farmaceutický prostriedok je možné pripraviť tak, že sa účinná látka všeobecného vzorca (I) zmieša s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť aj v kombinácii s inými liečebnými látkami, ktorých použitie môže priaznivo ovplyvniť uvedené chorobné stavy. Farmaceutický prostriedok potom obsahuje kombináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s ďalšou účinnou látkou.

Táto kombinácia môže byť spoločne spracovaná na farmaceutický prostriedok, ktorý potom obsahuje kombináciu účinných látok spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo farmaceutickým nosičom.

Jednotlivé zložky uvedenej kombinácie je tiež možné podávať postupne alebo súčasne vo forme oddelených farmaceutických prostriedkov.

Príslušné dávky známych liečebných látok na použitie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) ľahko určí každý odborník.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť postupmi, ktoré sú v zásade v oblasti techniky známe, alebo niektorým z nasledujúcich postupov, tvoriacich časť podstaty vynálezu. V priebehu týchto postupov majú všeobecné symboly R°, R¹ a R² význam, uvedený vo vzorci (I), ak nie je uvedené inak.

Postup A sa týka výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R³ znamená atóm vodíka a spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

O

kde

Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl alebo etyl a

Hal znamená atóm halogénu, napríklad chlóru, pôsobí primárnym amínom vzorca R'NHj vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako metanole alebo etanole alebo v zmesi rozpúšťadiel pri teplote 20 °C až teplote varu zmesi pod spätným chladičom, napríklad približne pri teplote 50 °C.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné ľahko pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (III)

(m) pôsobí halogénacetylhalogenidom, napríklad chlóracetylchloridom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako trichlórmetáne alebo dichlórmetáne, alebo v éteri, ako tetrahydrofuráne, výhodne v prítomnosti bázy, napríklad organického amínu, ako trialkylamínu, napríklad trietylamínu alebo uhličitanov, alebo hydrogenuhličitanov alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitanu sodného. Reakcia dobre prebieha pri teplote -20 až +20 °C, napríklad pri teplote približne 0 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné tiež pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) v dvoch stupňoch cez zlúčeninu všeobecného vzorca (II), ktorá sa izoluje bez ďalšieho čistenia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť vo forme jednotlivých enantiomérov v dvoch stupňoch z príslušného enantioméru vzorca (III) alebo vo forme zmesí, napríklad racemátov alebo párov cis- alebo trans-izomérov zo zodpovedajúcich zmesí párov cis- alebo trans-izomérov vzorca (III).

Jednotlivé enantioméry zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť z racemátov ich delením známymi postupmi na delenie racemických zmesí na enantioméry, napríklad použitím vysokotlakovej kvapalinovej chromatografíe (HPLC) na chirálnom stĺpci, napríklad na stĺpci Hypersil s naftylmočovinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné ľahko pripraviť z alkylesteru trypofánu všeobecného vzorca (IV)

O

kde Alk má uvedený význam, alebo zo soli tejto látky, napríklad jej hydrochloridu podľa jedného z dvoch nasledujúcich postupov a) a b). Postup b) je vhodný len na prípravu cis-izomérov vzorca (III) a môže byť zvlášť vhodný na prípravu jednotlivých cis-enantiomérov vzorca (III) s použitím alkylesterov D- alebo L-tryptofánu podľa potreby.

Postup a)

Tento postup spočíva v Pictet-Spcnglerovej cyklizácii medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a aldehydom vzorca R²CHO. Reakciu je možné ľahko uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku alebo dichlórmetáne, alebo v aromatickom uhľovodíku, ako napríklad toluéne v prítomnosti napríklad kyseliny trifluóroctovej. Reakcia dobre prebieha pri teplote -20 °C až teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, zlúčeninu vzorca (III) je možné získať v jednom stupni. Reakciu je tiež možné vykonávať v rozpúšťadle, napríklad v aroma tickom uhľovodíku, ako benzénu alebo toluénu pri teplote varu pod spätným chladičom, prípadne pri použití DeanStarkovho pristroja na zachytenie vytvorenej vody.

Pri reakcii vzniká zmes izomérov cis a trans, môže ísť o jednotlivé enantioméry alebo o racemáty párov izomérov cis a trans v závislosti od toho, či bol ako východiskový materiál použitý racemický alebo enantiomérne čistý alkylester tryptofánu. Jednotlivé enantioméry cis a trans je možné zo zmesi oddeliť frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou, napríklad rýchlou chromatografiou na stĺpci s použitím príslušných rozpúšťadiel a elučných činidiel. Podobne je možné páry izomérov cis a trans oddeliť chromatograficky, napríklad rýchlou chromatografiou na stĺpci s použitím príslušných elučných činidiel. Opticky čistý transizomér je tiež možné premeniť na opticky čistý cis-izomér s použitím vhodného epimeračného postupu. Jeden z takýchto postupov spočíva v tom, že sa na izomér trans alebo na zmes izomérov cis a trans v pomere 1 : 1 pôsobí roztokom chlorovodíka v metanole alebo vo vode pri teplote 0 °C až teplote varu roztoku pod spätným chladičom. Zmes je potom možné podrobiť chromatografii, napríklad rýchlej chromatografii na stĺpci na rozdelenie výsledných diastereoizomérov alebo môže pri použití vodného roztoku chlorovodíka dôjsť k vyzrážaniu požadovaného izoméru cis vo forme hydrochloridu, ktorý je potom možné oddeliť filtráciou.

Postup b)

Tento postup sa vykonáva v štyroch stupňoch, vychádza sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo jeho solí, napríklad z jej hydrochloridu. Postup je zvlášť vhodný na prípravu lR,3R-izoméru vzorca (III) z alkylesteru D-tryptofánu vzorca (IV) alebo jeho solí, napríklad hydrochloridu. V prvom stupni i) sa na zlúčeninu vzorca (IV) pôsobí halogenidom kyseliny vzorca R²COHal, kde Hal má uvedený význam, v prítomnosti bázy, napríklad organickej bázy, ako trialkylamínu, napríklad trietylamínu za vzniku

zlúčeniny všeobecného vzorca (V) O
H	NHCOR2	(V)

Reakciu je možné ľahko uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhľovodíku ako dichlórmetáne alebo v éteri ako tetrahydrofuráne pri teplote -20 až +40 °C.

V stupni ii) sa na zlúčeninu vzorca (V) pôsobí príslušným činidlom na premenu amidovej skupiny na skupinu tioamidovú. Vhodné sulfuračné činidlá sú v danej oblasti techniky dobre známe. Reakciu je napríklad možné ľahko uskutočniť tak, že sa na zlúčeninu vzorca (V) pôsobí Lawessonovým reakčným činidlom. Reakciu je možné ľahko uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako dimetoxyetanole alebo v aromatickom uhľovodíku, napríklad v toluéne pri zvýšenej teplote, napríklad v rozmedzí 40 až 80 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

			O H
-O	-ΓΊ	i—íT	'''yOAlk
R—	“U	v	NHCSR2	(VI).
		H

V stupni iii) sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) pôsobí vhodným reakčným činidlom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) o

kde Hal znamená atóm halogénu, napríklad jódu. Reakciu je možné ľahko uskutočniť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) pôsobí alkylačným činidlom, napríklad metylhalogenidom, ako metyljodidom alebo acylačným činidlom, napríklad acetylhalogenidom, ako acetylchloridom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako napríklad dichlórmetáne pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu zmesi pod spätným chladičom.

V stupni iv) je možné na výsledný iminiumhalogemd všeobecného vzorca (VII) pôsobiť redukčným činidlom, napríklad hydroborátom, ako hydroborátom sodným za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Túto redukciu je možné ľahko uskutočniť pri nižšej teplote, napríklad v rozmedzí -100 až 0 °C vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako metanole.

Podľa postupu B podľa vynálezu je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ a R³ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkenylový reťazec. Postup B spočíva v cyklizácii zlúčeniny všeobec-

Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a R¹ a R³ spoločne tvorí 3- alebo 4-členný reťazec.

Cyklizácia dobre prebieha v organickom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlách, napríklad v alkohole, ako metanole a prípadne éteri, ako tetrahydrofuráne a v prítomnosti redukčného činidla, vhodný je katalyzátor na báze paládia, napríklad paládium na aktívnom uhlí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je možné ľahko pripraviť reakciou uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)

R* \r’ <^ιχ))

o kde

Hal znamená atóm halogénu,

R¹ a R³ znamenajú 3- alebo 4-členný reťazec a R⁴ znamená ochrannú skupinu, ako benzyloxykarbonyl.

Reakcia sa typicky uskutočňuje v chlórovanom organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne a terciámom amíne, ako trietylamíne a podobne.

Podľa postupu C je možné pripraviť zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R³ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

O
	—		(X)j
R“—	i l|	___.r H Y R’ 0

kde Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a R⁵ znamená alkyl s 2 až 5 atómami uhlíka, substituovaný v polohe 1 atómom halogénu. Cyklizácia sa uskutoční dlhým varom pod spätným chladičom, napríklad 22 až 26 hodín v prítomnosti éterového rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu a vhodného amínu, ako bude ďalej opísané v príkladovej časti.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (X) je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) acyláciou, napríklad reakciou s karboxylovou kyselinou s 3 až 6 atómami uhlíka, substituovanou na uhlíkovom atóme v polohe 2 halogénom v halogénovanom organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne.

Zlúčeniny vzorca (I) je možné premeniť na iné zlúčeniny vzorca (I). Napríklad v prípade, že R² je substituovaný benzénový kruh, môže byť žiaduce pripraviť vhodne substituovanú zlúčeninu vzorca (I) podľa postupov A, B alebo C. Ako príklad vhodných premien je možné uviesť premenu nitroskupiny na aminoskupinu alebo aralkyloxyskupiny na hydroxyskupinu redukciou, napríklad pôsobením SnCl₂ alebo paládia na aktívnom uhlí, ďalej je možné premeniť aminoskupinu alebo substituovanú aminoskupinu na acylaminoskupinu alebo sulfonylaminoskupinu bežnou acyláciou alebo sulfonyláciou. V prípade, že R² je substituovaný bicyklický systém, je možné ho odstrániť napríklad pôsobením paládia na aktívnom uhlí, takto je možné odstrániť napríklad benzylovú skupinu z bicyklického systému.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami je možné získať tak, že sa na voľnú bázu pôsobí kyselinou a vzniknutá soľ sa izoluje filtráciou alebo odparením rozpúšťadla. Adičné soli s bázami je možné pripraviť analogickým spôsobom. Oba typy solí je možné tvoriť a meniť s použitím ionomeniča.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné izolovať aj ako solváty kryštalizáciou alebo odparením rozpúšťadla.

Je teda možné získať zlúčeninu vzorca (I), jej soľ alebo jej solvát, napríklad hydrát tak, že sa uskutoční niektorý z postupov A, B alebo C a potom sa

i) jednotlivé substituenty premenia na iné skupiny ii) alebo sa vytvorí soľ, alebo sa iii) vytvorí solvát, napríklad hydrát.

Podľa vynálezu je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (II), (VIII), (X) a tiež zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (V), (VI) a (VII) s výnimkou tých látok, v ktorých R° je atóm vodíka, R² znamená fenyl a Alk znamená metyl.

Výroba zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov bude vysvetlená nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie vynálezu, a v ktorých budú použité nasledujúce skratky: DMSO = dimetylsulfoxid, MeOH = = metanol, EtOH = etanol, DMF = dimetylformamid, EtOAc = etylacetát a THF = tetrahydrofúrán.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1 a 2

Príprava cis a trans izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku 13 g raeemického metylesteru tryptofánu a 9,7 g piperonalu v 300 ml bezvodého dichlórmetánu, vychladeného na teplotu 0 °C, bolo za stáleho miešania pridaných po kvapkách 9 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok bol ponechaný pri teplote miestnosti reagovať.

Po 4 dňoch bola žltá reakčná zmes zriedená 100 ml dichlórmetánu, premytá nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (množstvo neuvedené) a potom vodou a následne bola vysušená síranom sodným.

Oddelená organická fáza bola za zníženého tlaku odparená do sucha a zvyšok bol prečistený rýchlou chromalo grafiou, s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (99 : 1) ako elučného činidla.

Ako prvý bol získaný cis-izomér medziproduktu 1 (6,5 g), teplota topenia 90 až 93 °C a potom ako ďalší trans-izomér medziproduktu 2 (6,4 g), teplota topenia 170 °C.

Nasledujúce, ďalej uvedené zlúčeniny, boli získané analogickými postupmi.

Medziprodukt 3 a 4

Príprava cis a trans izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným postupom bol s použitím raeemického metylesteru tryptofánu a 4-metoxybenzaldehydu ako východiskových materiálov pripravený cis-izomér medziproduktu 3, vo forme bielej kryštalickej látky, teplota topenia 142 °C a trans-izomér medziproduktu 4, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 209 až 210 °C.

Medziprodukt 5

Príprava cis izoméru metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola pripravená s použitím raeemického metylesteru tryptofánu a 3-metoxybenzaldehydu, ako východiskových zlúčenín, žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 146 °C.

Medziprodukt 6 a 7

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-etoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-etoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 6, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 180 °C a trans-izomér medziproduktu 7, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 196 až 198 °C.:

Medziprodukt 8 a 9

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru tryptofánu a 2,3-dihydrobenzo[b]fúrán-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 8, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 106 °C až 109 °C a trans-izomér medziproduktu 9, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 219 °C až 222 °C.

Medziprodukt 10 a 11

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-etyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-bJindol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a l,4-benzodioxan-6-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 10, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 104 °C až 106 °C a trans-izomér medziproduktu 11, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 207 °C až 209 °C.

Medziprodukt 12

Príprava zmesi cis- a trans-izomérov mety 1-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-chlórfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 2-chlórbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená, v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 154 °C.

Medziprodukt 13 a 14

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-chlórfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxy1átu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-chlórbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 13, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 208 °C až 209 °C a trans-izomér medziproduktu 14, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 108 °C až 109 °C.

Medziprodukt 15 a 16

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dichlórfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 3,4-dichlórbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 15, vo forme bielej tuhej látky lHNMR(CDCl₃)ô(ppm): 7,8-7(m, 8H, H aromat.); 5,15(brs, 1H, H-l); 3,9-3,9(dd, 1H, H-3)3,7(s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,l(ddd, 111,11-4)2,9(m, 1H, H-4);2,4(brs, 1H, NH) a trans-izomér medziproduktu 16, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 204 °C.

Medziprodukt 17

Príprava cis-izoméru metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená, v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR(CDCl₃)b(ppm): 7,7-7(m, 8H, H aromat.); 5,2(s, 1H, H-l); 4,0(dd, 1H, H-3); 3,8(s, 3H, CO₂CH₃); 3,2(m, 1H, H-4); 3,0(m, 1H, H-4); 2,7(m, 4H, CH₂Ar); l,7(s, 4H, CH₂CH₂Ar).

Medziprodukt 18 a 19 Príprava cis- a trans-izomérov mety 1-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-naftyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 2-naffylaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 18, vo forme bielej tuhej látky ’HNMR: (CDCl₃)8(ppm):8-6,9(m, 12H, H aromat.); 5,4(s, 1H, H-l); 3,95(dd, 1H, H-3); 3,7(s, 3H, CO₂CH₃)3,2(ddd, 1H, H-4); 3)m, 1H, H-4); 2,5(brs, 1H, NH) a trans-izomér medziproduktu 19 (0,6 g), vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 119 °C.

Medziprodukt 20 a 21

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 2-tiofénkarboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 20, vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 134 °C až 137 °C a trans-izomér medziproduktu 21, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 169 °C.

Medziprodukt 22 a 23

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 3-tiofénkarboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 22, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 130 °C a trans-izomér medziproduktu 23, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 182 °C až 184 °C.

Medziprodukt 24 a 25 Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(5-bróm-2-tienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 5-bróm-2-tiofénkarboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 24, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 130 °C a trans-izomér medziproduktu 25, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 205 °C.

Medziprodukt 26 a 27

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-bróm-2-tienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-bróm-2-tiofénkarboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 26, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 200 °C a trans-izomér medziproduktu 27, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 120 °C.

Medziprodukt 28

Príprava zmesi cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-furyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 3-furylaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 130 °C.

Medziprodukt 29 a 30

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(5-metyl-2-furyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 5-metyl-furalu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 29, vo forme látky olej ovitej konzistencie 'H NMR (CDCl₃)ô(ppm): 7,7(brs, 1H, NH indol); 7,5(d, 1H, H aromat.); 7,25-6,9(m, 3H, H romat.); 6,15(d, 1H, H aromat.); 5,85(m, 1H, H aromat.); 5,25 (brs, 1H, H-l); 4,2(q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3,8(dd, 1H, H-3); 3,2-2,8(m, 2H, H-4); 2,2(s, 3H, CH₃); l,25(t, 3H, CO₂CH₂CH₃) a trans-izomér medziproduktu 30, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 152 °C.

Medziprodukt 31 a 32

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-metylfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a p-tolualdehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 31, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 148 °C a trans-izomér medziproduktu 32, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 180 °C.

Medziprodukt 33 a 34

Príprava cis- a trans-izomérov mctyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-metylfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a m-tolualdehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 33, vo forme bielej kryštalickej látky 'H NMR (CDCybfpprn): 7,6-7(m, 9H, H aromat.); 5,2(brs. 1H, H-l); 4-3,9(dd, 1H, H-3)3,8(s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,l(ddd, 1H, H-4)3(m, 1H, H-4); 2,35(s, 3H, CH₃); l,7(brs, 1H, NH) a trans-izomér medziproduktu 34, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 175 °C.

Medziprodukt 35 a 36 Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-trifluórmetylfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-trifluórmetylbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 35, vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 190 °C a trans-izomér medziproduktu 36, vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 203 °C.

Medziprodukt 37 a 38 Príprava cis- a trans-izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-kyanofenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-kyanobenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 37, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 200 °C a trans-izomér medziproduktu 38, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 156 °C.

Medziprodukt 39

Príprava cis-izoméru metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-hydroxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme svetložltej kryštalickej látky.

'H NMR(DMSO)ô(ppm); 10,3(s, 1H, NH-indol)9,4(s, 1H, OH); 7,8-7,5(m, 8H, H aromat.); 5,1 (brs, 1H, H-l); 3,9(m, 1H, H-3); 3,75 (s, 3H, CO₂CH₃)3,l(m, 1H, H-4); 2,8(m, 1H, H-4).

Medziprodukt 40

Príprava cis-izoméru metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 3-hydroxy-4-metoxybenzaldchydu, ako východiskových materiálov, pripravená žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 140 °C až 148 °C.

Medziprodukt 41

Príprava cis-izoméru metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-hydroxy-3-metoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 195 °C.

Medziprodukt 42

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l -(4-etylfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-etylbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme cis- a trans-izomérov, cis-izomér, vo forme bielej tuhej látky 'H NMR (CDCl₃)ô(ppm): 7,65-7,l(m, 9H, H aromat.); 5,25(brs, 1H, H-l); 4(dd, 1H, H-3); 3,9(s, 3H, CO₂CH₃); 3,4(ddd, 1H, H-4); 3,l(m, 1H, H-4); 2,7(q, 2H, CH₂CH₃)l,4(t, 3H, CHjCHj), trans-izomér, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 187°C.

Medziprodukt 43 a 44 Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-izopropylfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru tryptofánu a 4-izopropylbenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 43, vo forme bielej kryštalickej látky ‘H NMR(DMSO)ô(ppm); 10,15(s, 1H, NH indol); 7,3-6,7(m, 8H, H aromat.); 5(brs, 1H, H-l); 3,6(m, 1H, H-3); 3,5(s, 3H, CO₂CH₃); 2,95-2,5(m, 3H, H-4+CH-(Me)₂)2,4(brs, 1H, NH); l(d, 6H, 2xCH₃) a trans-izomér medziproduktu 44, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 189 °C.

Medziprodukt 45 a 46

Príprava cis- a trans-izomérov etyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrofenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického etylesteru tryptofánu a 4-nitrobenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 45, vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 168 °C a trans-izomér medziproduktu 46, vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 195 °C.

Medziprodukt 47

Príprava zmesi cis- a trans-izomérov etyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-dimetylaminofenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom bola s použitím racemického etylesteru tryptofánu a 4-dimetylaminobenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravená žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 170 °C.

Medziprodukt 48 a 49

Príprava cis- a trans-izomérov etyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-pyridyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického etylesteru tryptofánu a 3-pyridinkarboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 48, vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 230 °C až 232 °C a trans-izomér medziproduktu 49, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 210 °C až 214 °C.

Medziprodukt 50 a 51 Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluór-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru 5-fluórtryptofánu a piperonalu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 50, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 60 °C a trans-izomér medziproduktu 51, vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 213 °C.

Medziprodukt 52 a 53

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluór-1 -(4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím racemického metylesteru 5-fluórtryptofánu a 4-metoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 52, vo forme tuhej látky 'HNMR (CDCI₃)ô(ppm): 7,4-6,8(m, 8H, H aromat.); 5,15(brs, IH, H-l); 3.9(dd, IH, H-3)3,8(s, 3H, CO₂CH₃);

3,2-2,9(m, 2H, H-4) a trans-izomér medziproduktu 53, vo forme tuhej látky s teplotou topenia 197 °C.

Medziprodukt 54 a 55

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku 11 g metylesteru D-tryptofánu a 7,9 g piperonalu, v 400 ml bezvodého dichlórmetánu, vychladeného na teplotu 0 °C, bolo za stáleho miešania pridaných po kvapkách 7,7 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok bol ponechaný pri teplote miestnosti reagovať.

Po 4 dňoch bola žltá reakčná zmes zriedená s 200 ml dichlórmetánu, premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (množstvo nie je uvedené), potom 3 x 200 ml vody a následne bola reakčná zmes vysušená síranom sodným. Oddelená organická fáza bola za zníženého tlaku odparená a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/etylacetát (97 : 3), ako elučného činidla.

Ako prvý bol získaný cis-izomér medziproduktu 54 (6,5 g) s teplotou topenia 154 °C a potom ako ďalší trans-izomér medziproduktu 55 (8,4 g) s teplotou topenia 188 °C.

Nasledujúce, ďalej uvedené, zlúčeniny boli získané analogickými postupmi.

Medziprodukt 56

Príprava cis-izoméru (lS,3S)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lR,3S)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido [3,4-b] indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru L-tryptofánu a piperonalu, ako východiskových materiálov, pripravené cis- a trans-izoméry žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, cis-izomér, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 154 °C a trans-izomér, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 187 °C až 189 °C.

Medziprodukt 57 a 58

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (1 S,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a 4-metoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 57, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou tope nia 124 °C až 125 °C a trans-izomér medziproduktu 58, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 212 °C až 222 °C.

Medziprodukt 59 a 60 Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a 3-chlór-4-metoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 59, izolovaný ako hydrochlorid, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 200 °C a trans-izomér medziproduktu 60, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 164 °C.

Medziprodukt 61 a 62

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydroxybenzo[b]furan-5-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2,3-dihydroxybenzo[b]furan-5-yl))-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cisizomér medziproduktu 61, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 282 °C a trans-izomér medziproduktu 60, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 204 °C.

Medziprodukt 63 a 64

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9II-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a indán-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 63, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 130 “C až 131 °C a trans-izomér medziproduktu 64, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 196 °C.

Medziprodukt 65

Príprava cis- a trans-izomérov etyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-trifluórmetoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím etylesteru D-tryptofánu a 4-trifluórmetoxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis- a trans-izoméry žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny a to cis-izomér, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 88 °C a trans-izomér, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 152 °C.

Medziprodukt 66

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-metyl-2-tienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným analogickým postupom boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a 5-metyl-2-tiofénkarboxaldehy-du, ako východiskových materiálov, pripravené cis- a trans-izoméry žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny a to cis-izomér, vo forme látky olejovitej konzistencie ‘H NMR(CDCl₃)5(ppm): 8,4(brs, IH, NH-indol); 7,7-6,6(m, 6H, H aromat.); 5,5(brs, IH, H-l); 3,9(dd, IH, H-3); 3,85(s, 3H, CO₂CH₃); 3,3-2,9(m, 2H, H-4); 2,5(s, 3H, CH₃)

SK 280879 Β6 a trans-izomér, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 194 °C.

Medziprodukt 67 a 68

Príprava (1 S,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a (1R,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku metylesteru D-tryptofánu (získanému spracovaním príslušného hydrochloridu vo vode s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vytrepaním s dichlórmetánom) (25,7 g) a 19,4 g piperonalu v 700 ml bezvodého dichlórmetánu, vychladeného na teplotu 0 °C, bolo pridaných za stáleho miešania po kvapkách 18,1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok bol ponechaný pri teplote 4 °C reagovať.

Po 5 dňoch bola žltá reakčná zmes zriedená s 500 ml dichlórmetánu. Po oddelení bola organická fáza premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom 3 x 500 ml vody až do neutrálneho pH a potom bola zmienená fáza vysušená síranom sodným.

Potom bola organická fáza za zníženého tlaku odparená na objem približne 500 ml a trans-izomér, ktorý vykryštalizoval, bol prefdtrovaný a fdtrát bol zahustený na objem 200 ml.

Vykryštalizovala ďalšia frakcia trans-izoméru. Potom boli frakcie trans-izoméru spojené a bol získaný (1S,3R) izomér, medziprodukt 67, vo forme bielej kryštalickej látky (11,4 g) s teplotou topenia 188 °C.

Optická otáčavosť [a]²⁰ _D = +32,40° (c = 1,03, chloroform).

Filtrát, obsahujúci prevažne cis-izomér, bol zahustený na 100 ml a bolo k nemu pridaných 100 ml izopropyléteru.

Po ochladení vykryštalizoval izomér (1R,3R), medziprodukt 68, vo forme bielej tuhej látky (17,4 g) s teplotou topenia 154 °C až 155 °C.

Optická otáčavosť [a]²⁰ _D ⁼ +24,40° (c = 1,03, chloroform).

Medziprodukt 69

Príprava (1 R,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Postup A

Roztok, pripravený rozpustením 5 g medziproduktu 67, ktorého príprava je opísaná, v 150 ml metanolu, bol prebublávaný pri teplote 0 °C počas niekoľkých minút plynným chlorovodíkom a vzniknutý žltý roztok bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol získaný zvyšok zalkalizovaný nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom bol vytrepaný s dichlórmetánom.

Oddelená organická fáza bola premytá vodou, vysušená síranom sodným a po prečistení rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (99 : 1), ako elučného činidla, bolo získaných 2,3 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, zodpovedajúcej autentickej vzorke medziproduktu 68.

Postup B

V 78,5 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml vody bolo zahrievaných pri teplote 60 °C 25 g medziproduktu 67, počas 36 hodín. Z pôvodného svetložltého roztoku sa vyzrážala biela tuhá látka. Potom bola zmes vytemperovaná na teplotu 0 °C a tuhá zrazenina bola odfiltrovaná.

Tuhý zvyšok bol potom premytý 3 x 200 ml diizopropyléteru a vysušený.

Bolo získaných 20 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny ako hydrochloridu, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 209 °C až 212 °C (rozklad).

Postup C

Zmes cis- a trans-izomérov medziproduktov 54 a 55 (1 : 1), ktorých pripravuje opísaná (2 g), bola zahrievaná v zmesi 6,8 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 15 ml vody pri teplote 50 °C, počas 72 hodín.

Analogickým postupom, opísaným v postupe B, bol získaný hydrochlorid žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (1>7 g), vo forme bielej tuhej látky.

Medziprodukt 70

Príprava (R)-N^alfl-(3,4-metyléndioxyfenylkarbony 1)-tryptofanu-metylesteru

K suspenzii 10,2 g metylesteru D-tryptofán-hydrochloridu, v 150 ml bezvodého dichlórmetánu, vychladenej na teplotu 0 °C, bolo pridaných po kvapkách 12,3 ml trietylamínu. K výslednému roztoku bol pri uvedenej teplote pridaný po častiach piperonyloylchlorid v tuhej forme (8,16 g) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom bola zmes postupne premytá vodou, 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, opäť vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec opäť vodou. Po vysušení zmesi síranom sodným a odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku, bola výsledná látka olejovitej konzistencie mechanicky spracovaná a vybratá z horúceho cyklohexánu.

Bolo získaných 14,7 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 123 °C až 124 °C.

Optická otáčavosť [a]^Z0 _D = -84,40° (c = 1,04, chloroform).

Medziprodukt 71

Príprava (R)-N^alta-(3,4-metyléndioxyfenyltiokarbonyl)tryptofánu-metylesteru

Zmes 14 ml medziproduktu 70, ktorého príprava je opísaná a Lawessonovho činidla, t. j. 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (9,28 g) v 280 ml dimetoxyetánu, bola zahrievaná za stáleho miešania v atmosfére dusíka a pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Potom bola reakčná zmes odparená do sucha a získaná látka olejovitej konzistencie bola rozpustená v etylacetáte a potom bola postupne premytá vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a následne bola vysušená síranom sodným.

Po zahustení za zníženého tlaku bol získaný zvyšok, vo forme látky olejovitej konzistencie, mechanicky spracovaný a vybratý z cyklohexánu a žltá látka práškovitej konzistencie bola odfiltrovaná a premytá vychladeným metanolom.

Bolo získaných 9,74 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 129 °C až 130 °C.

Optická otáčavosť [a]²⁰ _D = -186,8° (c = 1,14, chloroform).

Medziprodukt 72

Príprava (1 R,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Roztok 9 g medziproduktu 71, ktorého príprava je opísaná a 10 ml metyljodidu, v 200 ml bezvodého dichlórmetánu bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom za neprístupu svetla a v atmosfére argónu počas 24 hodín. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bola zvyšná oranžová látka olejovitej konzistencie mechanicky spraco11 vaná a vybratá z hexánu a získaný tuhý zvyšok bol premytý éterom a bez ďalšieho čistenia bol použitý pri ďalšom spracovaní v nasledujúcom stupni.

Zmienená získaná zlúčenina (13,11 g) bola rozpustená v 250 ml metanolu a vzniknutý roztok bol vychladený na teplotu -78 °C. K vychladenému roztoku bolo po častiach pridaných 0,99 g tetrahydroboritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri uvedenej teplote počas 1 hodiny.

Potom bola reakcia prerušená pridaním 10 ml acetónu a rozpúšťadlo bolo za zníženého tlaku odstránené. Získaný zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne, premytý vodou a potom soľankou a následne vysušený so síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla bolo zvyšná oranžová látka olejovitej konzistencie mechanicky spracovaná a vybratá z horúcej zmesi dietyléter/cyklohexán a získaná oranžová látka práškovitej konzistencie bola prekryštalizovaná zo zmesi dietyléter/pentán. Bolo získaných 5,15 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky, zodpovedajúcej autentickej vzorke medziproduktu 68.

Medziprodukt 73

Príprava (1 R,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chlóracetyl-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Postup A

K roztoku 9,7 g medziproduktu 72, ktorého príprava je opísaná a 2,79 g hydrogenuhličitanu sodného v 200 ml bezvodého chloroformu, bolo pridaných za miešania pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka po kvapkách 5,30 ml chlóracetylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote 0 °C miešaná počas 1 hodiny a potom bola zriedená 100 ml chloroformu. Za stáleho miešania bolo potom k reakčnej zmesi pridaných po kvapkách 100 ml vody a potom nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Potom bola oddelená organická fáza premytá vodou až do neutrálnej reakcie a vysušená síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol získaný zvyšok vo forme látky olejovitej konzistencie prekryštalizovaný z éteru.

Bolo získaných 9,95 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 233 °C.

[a]_D ²⁰ = -125,4° (c = 1,17, chloroform).

Postup B

K roztoku 16,1 g medziproduktu 72, ktorého príprava je opísaná a 7 ml trietylamínu, v 200 ml bezvodého dichlórmetánu bolo pridaných pri teplote 0 “C v atmosfére dusíka po kvapkách 4 ml chlóracetylchloridu a vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom bol zriedený s 300 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes bola potom premytá 200 ml vody, potom sa 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec so 400 ml soľanky. Po vysušení síranom sodným a zahustení za zníženého tlaku zmesi, bola zvyšná tuhá látka premytá s éterom (300 ml).

Bolo získaných 18,3 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.

Medziprodukt 74

Príprava cis- a trans-izomérov metyl-1,2,3,4-tctrahydro-6-metyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Cis- a trans-izoméry žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli pripravené analogickým postupom, opísaným pri príprave medziproduktu 1, s tým rozdielom, že ako východiskové materiály boli použité racemický 5-metyl-tryptofánmetylester a piperonal.

Bol získaný cis-izomér vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 85 °C a trans-izomér vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 185 °C.

Medziprodukt 75 a 76

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]-oxazinyl))-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (1S,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]-oxazinyl))-9H-pyrido[3,4-b]-indol-3-karboxylátu

Opísaným, analogickým postupom použitým na prípravu medziproduktu 54 a 55 boli s použitím metylesteru D-tryptofánu a 4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazín-7-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 75 vo forme látky olejovitej konzistencie ‘H NMR(CDCl₃)8(ppm): 7,6-7,l(m, 5H); 6,9-6,6(m, 3H); 5,15(brs, 1H); 4,3(t, 2H); 4(dd, 1H); 3,8(s, 3H); 3,3(t, 2H);

3,3-2,95(m, 2H); 2,9(s, 3H); l,6(brs) a trans-izomér medziproduktu 76 vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 119 až 121 °C.

Medziprodukt 77 Príprava zmesi (1R,3R) a (lS,3R)-izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(5-(N-benzylindolinyl))-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným, analogickým postupom použitým na prípravu medziproduktu 54 a 55 bol s použitím metylesteru D-tryptofánu a N-benzylindolín-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravený medziprodukt 77 vo forme látky olejovitej konzistencie.

Opísaným, analogickým postupom použitým na prípravu medziproduktov 54 a 55 bol s použitím metylesteru Dtryptofánu a N-benzylidin-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravený medziprodukt 77, vo forme látky olejovitej konzistencie.

Medziprodukt 78 a 79 Príprava cis-izoméru (1R,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbometoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbometoxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným, analogickým postupom použitým na prípravu medziproduktu 54 a 55 boli s použitím metylesteru Dtryptofánu a metyl-4-formylbenzoátu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 78, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotu topenia 157 až 160 °C a trans-izomér medziproduktu 79, vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 124 až 126 °C.

Medziprodukt 80 Príprava (ÍR,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-[2-(benzyloxykarbonyl)-R-prolyl]-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)]-9II-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Za stáleho miešania bol k roztoku 0,7 g (2 mmól) medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná a 0,33 ml (2,4 mmól) trietylamínu, v 15 ml dichlórmetánu, pridaný pri teplote -10 °C po kvapkách roztok 0,64 g (2,4 mmól) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonyl)-D-pyrol-a-karbónovej, v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote -10 °C počas 2 hodín. Potom bola zmes zriedená 50 ml dichlórmetánu a postupne bola premytá 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vo

SK 280879 Β6 dou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom bola vysušená síranom sodným.

Potom bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšný surový produkt bol prekryštalizovaný z metanolu.

Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetložltej sfarbenej kryštalickej látky (0,75 g) s teplotou topenia 268 až 270 °C.

Medziprodukt 81

Príprava (1 R,3R)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(benzyloxykarbonyl)-S-prolyl]-1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)]-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Za stáleho miešania bol k roztoku 0,91 g (2,6 mmól) medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná a 0,44 ml (3,2 mmól) trietylamínu, v 20 ml dichlórmetánu, pridaný pri teplote -10 °C po kvapkách roztok 0,86 g (3,2 mmól) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonyl)-D-pyrol-a-karbónovej, v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote -10 °C počas 2 hodín. Potom bola zmes zriedená 60 ml dichlórme-tánu a postupne bola premytá 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom bola vysušená síranom sodným.

Potom bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšný surový produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi metanol/voda.

Bola získaných 0,8 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej sfarbenej kryštalickej látky s teplotou topenia 115 až 120 °C.

Medziprodukt 82

Príprava (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlórpropionyl)-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku, pripravenému z 87 μΐ (1 mmól) kyseliny (S)-(-)-2-chlórpropiónovej, v 15 ml bezvodého dichlórmetánu bolo pridaných 0,23 g (1,1 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu a potom ešte 0,35 g (1 mmól) medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Vytvorená zrazenina dicyklohexylmočoviny bola potom odstránená filtráciou a filtrát bol za vákua odparený.

Zvyšný surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou, s použitím zmesi toluén/etylacetát (95 : 5) ako elučného činidla. Získaná látka olejovitej konzistencie bola potom prekryštalizovaná zo zmesi éter/hexán.

Bolo získaných 0,31 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 125 až 127 °C.

Medziprodukt 83

Príprava (lR,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlórpropionyl)-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku kyseliny (R)-(+)-2-chlórpropiónovej (191 μΐ, 2,2 mmól) v 30 ml bezvodého dichlórmetánu, bolo pridaných 0,45 g (2,2 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu a potom ešte 0,7 g (2 mmól) medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Vytvorená zrazenina dicyklohexylmočoviny bola potom odstránená filtráciou a filtrát bol za vákua odparený.

Zvyšný surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi toluén/etylacetát (95 : 5) ako elučného činidla.

Produkt olejovitej konzistencie bol potom prekryštalizovaný zo zmesi éter/hexán. Bolo získaných 0,74 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 126 až 128 °C.

Medziprodukt 84 a 85

Príprava cis-izoméru (lR,3R)-mctyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu a trans-izoméru (lS,3R)-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylátu

Opísaným, analogickým postupom použitým na prípravu medziproduktu 54 a 55 boli s použitím metylesteru Dtryptofánu a 3,4-dibenzyloxybenzaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravené cis-izomér medziproduktu 84, vo forme látky olejovitej konzistencie

1H NMR (CDC13)8(ppm): 7.5-6.95(m, 15H); 6.85(s, 1H); 6.75(s, 2H); 5.1(s, 2H); 5(brs, III); 4.95(d, 2II)3.85(dd, 1H); 3.7(s, 3H); 3.2-2.8(m, 2H); 2.3(brs, 1H) a trans-izomér medziproduktu 85, vo forme látky olejovitej konzistencie 'HNMR (CDCl₃)6(ppm)7.6-7(m, 15H); 6.9-6.7(m, 3H); 5.2(brs, 1H); 5.1(s, 2H); 5(s, 2H); 3.8(t, 1H); 3.65(s, 3H);

3.3-3(m, 2H); 2.25(brs, 1H).

Medziprodukt 86

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-2-metyl-pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým dvojstupňovým postupom, s použitím medziproduktu 84, ktorého príprava je opísaná a metylamínu, ako východiskových materiálov, bola po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/éter získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 158 až 160 °C.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = -11,7° (c = 1,23, chloroform).

Medziprodukt 87

Príprava zmesi (1R,3R) a (1S,3R) izomérov metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2-metylizoindolinyl))-9H-pyrido[3,4-b]-indol-3-karboxylátu

Analogickým postupom, použitým na prípravu medziproduktu 54 a 55, bol s použitím metylesteru D-tryptofánu a N-metylizoindolín-5-karboxaldehydu, ako východiskových materiálov, pripravený medziprodukt 87, vo forme látky olejovitej konzistencie.

Príklad 1

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín-[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b] indol-1,4-diónu

Stupeň a)

Príprava cis-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chlóracetyl-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]-indol-3-karboxylátu

Za stáleho miešania bolo k roztoku 2 g medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná a 0,6 g hydrogenuhličitanu sodného v 40 ml bezvodého chloroformu, pridaných pri teplote 0 °C po kvapkách 1,1 ml chlóracetylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote 0 °C miešaná počas 1 hodiny a potom bola zriedená pridaným chloroformom. Potom bola za stáleho miešania pridaná k zmesi po kvapkách voda (20 ml) a potom ešte nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddelená organická fáza bola potom premytá vodou až do neutrálnej reakcie a potom bola vysušená síranom sodným.

Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bola získaná vo forme látky olejovitej konzistencie žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá bola ešte prekryštalizovaná z éteru.

Boli získané 2 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni b) s teplotou topenia 215 až 218 °C

Stupeň b)

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín-[2', ľ :6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Za stáleho miešania bol k suspenzii 0,34 g chlóracetylového medziproduktu, ktorého príprava je opísaná v prechádzajúcom stupni a) v 20 ml metanolu, pridaný pri teplote miestnosti roztok 0,37 ml metylamínu (33 %-ný roztok v etanole) a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 50 °C v atmosfére dusíka počas 14 hodín.

Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok rozpustený v 50 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok bol premytý 3 x 30 ml vody, potom bol vysušený síranom sodným a zahustený do sucha.

Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (99:1) ako elučného činidla a potom bol ešte prekiyštalizovaný z metanolu.

Bolo získaných 0,19 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 253 až 255 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H_]9N₃O₄:

vypočítané: C 67,86, H 4,92, N 10,79 % nájdené: C 67,53, H 4,99, N 10,62 %.

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickým, opísaným spôsobom.

Príklad 2

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-10-fluór-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 52 (ktorého príprava je opísaná), ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 182 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅I1₂₆FN₃O₃ (0,10 H₂O):

vypočítané: C 68,67, H 6,04, N 9,61 % nájdené: C 68,38, H 6,11, N 9,53 %.

Príklad 3

Príprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 2 (ktorého príprava je opísaná), ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z toluénu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 301 až 303 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

0₂₂Η₁₉Ν₃0₄:

vypočítané: C 67,86, H 4,92, N 10,79 % nájdené: C 67,98, H 4,98, N 10,73 %.

Príklad 4

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfcnyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím amoniaku a medziproduktu 1 (ktorého príprava je opísaná), ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 283 až 285 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ο₂ιΗ₁₇Ν₃Ο₄:

vypočítané: C 67,19, H 4,56, N 11,19 % nájdené: C 67,04, H 4,49, N 11,10 %.

Príklad 5

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-l 0-fluór-6-(4-metoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido-[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2,2,2-trifluóretylaminu a medziproduktu 2 (ktorého príprava je opísaná), ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi etanol/diizopropyléteru, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 190 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H|₉F₄N₃O₃: vypočítané: C 59,87, H 4,15, N 9,11 % nájdené: C 59,81, H 4,18, N 9,21 %.

Príklad 6

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-10-fluór-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 50 (ktorého príprava je opísaná), ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 292 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₁₈FN₃O₄:

vypočítané: C 64,86, H 4,45, N 10,31 % nájdené: C 64,66, H 4,60, N 10,21 %.

Príklad 7

Príprava (6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-bJ-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a trans-izoméru medziproduktu 56, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z toluénu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 287 až 289 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,25 toluénu):

vypočítané: C 69,16, H 5,13, N 10,19 % nájdené: C 69,09, H 5,14, N 10,19 %

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = -293,40° (c - 1,28, chloroform).

Priklad 8

Príprava (6S, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín- [2’, ľ:6,1 ]-pyr ido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu

SK 280879 Β6

55, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z toluénu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 287 “C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂Hi_?N₃O₄ (0,3 toluénu): vypočítané: C 69,41, H 5,17, N 10,08 % nájdené: C 69,56, H 5,24, N 10,08 %

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +297,90° (c = 1,21, chloroform).

Príklad 9

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-[2-(2-pyridyl)etyl]-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2', ľ:6,1 ] -pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2-(2-pyridyl)etylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z 2-propanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 218 až 222 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_2gH₂₄N₄O₄:

vypočítané: C 69,99, H 5,03, N 11,66 % nájdené: C 69,92, H 5,16, N 11,48 %

Príklad 10

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2-pyridylmetyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2', ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2-pyridylmetylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dimetylformamid/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme krémovej kryštalickej látky s teplotou topenia 285 až 286 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₇H₂₂N₄O₄ (0,4 vody): vypočítané: C 68,46, H 4,85, N 11,83 % nájdené: C 68,58, H 4,88, N 11,90 %.

Príklad 11

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3-pyridylmetyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazm-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l ,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 3-pyridylmetylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/metanol, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme krémovej kryštalickej látky s teplotou topenia 292 až 293 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₇H₂₂N₄O₄:

vypočítané: C 69,52, H 4,75, N 12,01 % nájdené: C 69,27, H 4,74, N 11,37 %.

Príklad 12

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmetyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2', ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 4-pyridylmetylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 273 až 274 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₇H₂₂N₄O₄ (1,80 vody): vypočítané: C 65,00, H 5,17, N 11,23 % nájdené: C 65,11, H 4,85, N 11,07 %.

Príklad 13

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-etyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',l':6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím etylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 272 až 274 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₁N₃O₄:

vypočítané: C 68,47, H 5,25, N 10,42 % nájdené: C 68,52, H 5,35, N 10,53 %.

Príklad 14

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2,2,2-trifluóretyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2,2,2-trifluóretylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 303 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₁₈F₃N₃O₄:

vypočítané: C 60,40, H 3,97, N 9,19 % nájdené: C 60,43, H 4,15, N 9,16%.

Príklad 15

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-propyl-pyrazín-[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím propylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 270 až 271 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H₂₃N₃O4:

vypočítané: C 69,05, H 5,55, N 10,07 % nájdené: C 69,22, H 5,50, N 9,80 %.

Príklad 16

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 248 až 250 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C₂₄H₂₃N₃O₄:

vypočítané: C 69,05, H 5,55, N 10,07 % nájdené: C 68,86, H 5,66, N 10,21 %.

Príklad 17

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2', l':6,t]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylaminu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 290 až 292 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H21N3O4:

vypočítané: C 69,39, H 5,10, N 10,11 % nájdené: C 69,11, H 5,20, N 9,94 %.

Príklad 18

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 241 až 243 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H25N3O4:

vypočítané: C 69,59, H 5,84, N 9,74 % nájdené: C 69,77, H 5,82, N 9,81 %.

Príklad 19

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 2, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z toluénu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 243 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H25N3O4:

vypočítané: C 69,59, H 5,84, N 9,74 % nájdené: C 69,80, H 5,78, N 9,52 %.

Príklad 20

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hcxahydro-2-cyklopropylmetyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín-[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 217 až 218 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H23N3O4:

vypočítané: C 69,92, H 5,40, N 9,78 % nájdené: C 70,02, H 5,47, N 9,84 %.

Príklad 21

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopentylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z acetónu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 270 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C26H25N3O4:

vypočítané: C 70,41, H 5,68, N 9,47 % nájdené: C 70,58, H 5,63, N 9,38 %.

Príklad 22

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklohexyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklohexylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 268 až 269 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C27H27N3O4:

vypočítané: C 70,88, H 5,95, N 9,18 % nájdené: C 70,82, H 5,89, N 9,21 %.

Príklad 23

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím benzylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/hexán, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 285 až 287 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C28H23N3O4 (1,0 voda): vypočítané: C 69,55, H 5,21, N 8,69 % nájdené: C 69,30, H 5,06, N 8,48 %.

Príklad 24

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-fluórbenzyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 4-fluórbenzylamínu a medziproduktu 1, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z acetónu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 281 až 283 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C28H22FN3O4: vypočítané: C 69,56, H 4,59, F 3,93, N 8,69 % nájdené: C 69,54, H 4,58, F 3,82, N 8,63 %.

Príklad 25

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z 2-propanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 257 až 263 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C22H21N3O3:

vypočítané: C 70,38, H 5,64, N 11,19 % nájdené: C 70,11, H 5,55, N 11,15 %.

SK 280879 Β6

Príklad 26 Prípravatrans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2',l':6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 4, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z diizopropyléteru, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 225 až 228 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C22H21N3O3:

vypočítané: C 70,38, H 5,64, N 11,19 % nájdené: C 70,34, H 5,77, N 11,19 %.

Príklad 27

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím etylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 245 až 255 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₃N₃O₃:

vypočítané: C 70,93, H 5,95, N 10,79 % nájdené: C 70,74, H 6,06, N 10,87 %.

Príklad 28

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2,2,2-trifluóretylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 232 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C23H20F3N3O3:

vypočítané: C 62,30, H 4,55, N 9,48 % nájdené: C 62,08, H 4,66, N 9,54 %.

Príklad 29

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metoxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 157 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅II₂₇N₃O₃ (0,5 vody):

vypočítané: C 70,40, H 6,62, N 9,85 % nájdené: C 70,25, H 6,60, N 9,83 %.

Príklad 30

Príprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metoxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 4, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 212 až 214 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H27N3O3:

vypočítané: C 71,92, H 6,52, N 10,06 % nájdené: C 71,81, H 6,55, N 10,03 %.

Príklad 31

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2', ľ:6,1 ] -pyrido [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 180 až 185 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,5 vody): vypočítané: C 71,92, H 6,52, N 10,06 % nájdené: C 71,81, H 6,55, N 10,03 %.

Príklad 31

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2’,ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 180 až 185 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,5 vody):

vypočítané: C 70,74, H 6,17, N 9,90 % nájdené: C 70,91, H 6,16, N 9,80%.

Príklad 32

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím benzylamínu a medziproduktu 3, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z acetónu, žiadaná v nadpise uvcdcná zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 275 až 279 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂sH₂₅N₃O₃:

vypočítané: C 74,48, H 5,58, N 9,31 % nájdené: C 74,53, H 5,60, N 9,20 %.

Príklad 33

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1 ':6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 5, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 267 až 269 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C₂₂H₂₁N₃O₃:

vypočítané: C 70,38, H 5,64, N 11,19 % nájdené: C 70,32, H 5,59, N 11,25 %.

Príklad 34

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-etoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', l':6, l]-pvrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 6, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 247 až 248 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₃N₃O₃:

vypočítané: C 70,93, H 5,95, N 10,79 % nájdené: C 71,23, H 5,95, N 10,63 %.

Príklad 35

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-etoxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 6, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z 2-propanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 160 až 162 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₇N₃O₃:

vypočítané: C 72,71, H 6,34, N 9,78 % nájdené: C 72,28, H 6,39, N 9,71 %

Príklad 36

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz[b]-furan-5-yl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 8, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 292 až 294 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₁N₃O₃:

vypočítané: C 72,30, H 5,46, N 10,85 % nájdené: C 71,15, H 5,56, N 10,84 %

Príklad 37

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz[b]-furan-5-yl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 8, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 165 až 166 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₅N₃O₃:

vypočítané: C 73,05, H 5,89, N 9,83 % nájdené: C 73,08, H 5,97, N 9,87 %

Príklad 38

Príprava cis-2.3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-etyléndioxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2^,,ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 10, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z acetónu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 303 až 305 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₁N₃O₄: vypočítané: C 68,47, H 5,25, N 10,42 % nájdené: C 68,35, H 5,31, N 10,27 %

Príklad 39

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-etyléndioxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 10, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani zo zmesi dichlórmetán/éter, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 288 až 290 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C26H25N3O4:

vypočítané: C 70,41, H 5,68, N 9,47 % nájdené: C 70,15, H 5,62, N 9,30 %

Príklad 40

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-chlórfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 12, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 146 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H₂₄C1N₃O₂ (0,75 vody):

vypočítané: C 66,20, H 5,90, N 9,65 % nájdené: C 66,15, H 5,95, N 9,69 %

Príklad 41

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1 ':6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 13, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 274 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₁H₁₈C1N₃O₂ (0,25 vody):

vypočítané: C 65,63, H 4,85, N 10,93 % nájdené: C 65,39, H 4,84, N 10,85 %

Príklad 42

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-chlórfenyl)pyrazín[2’,ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 13, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovani zo zmesi etanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 164 až 166 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

CmHmCINjOj:

vypočítané: C 68,32, H 5,73, Cl 8,40, N 9,96 % nájdené: C 68,48, H 5,64, Cl 8,37, N 9,99 %

SK 280879 Β6

Príklad 43

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-dichlórfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1' :6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 15, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi etanol/dimetylformamid, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia väčšou ako 260 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C21H17CI2N3O2 (0,5 vody): vypočítané: C 59,39, H 4,29, N 9,93 % nájdené: C 59,32, H 4,16, N 9,99 %

Príklad 44

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-fenylpyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a cis-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylátu^(l* ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metalol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 243 až245°C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H25N3O2:

vypočítané: C 74,39, H 6,50, N 10,84 % nájdené: C 74,54, H 6,51, N 10,86 % (1) D. Soerens so sp., J. Org. Chem., 44, 535-545 (1979).

Príklad 45

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenyl-pyrazín[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím benzylamínu a cis-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 193 až 195 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C27H23N3O2:

vypočítané: C 76,94, H 5,50, N 9,97 % nájdené: C 77,23, H 5,54, N 9,97 %

Príklad 46

Príprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenylpyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím benzylamínu a cis-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 284 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₇H₂3N₃O₂:

vypočítané: C 76,94, H 5,50, N 9,97 % nájdené: C 76,88, H 5,45, N 9,89 %

Príklad 47

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 17, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiá lov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia väčšou ako 260 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H25N3O2:

vypočítané: C 75,16, H 6,31, N 10,52 % nájdené: C 74,93, H 6,43, N 10,63 %

Príklad 48

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-naftyl)-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a medziproduktu 17, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní (nie je uvedené z čoho), žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 244 až 246 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C27H29N3O2 (0,25 vody): vypočítané: C 75,06, H 6,88, N 9,73 % nájdené: C 75,00, H 6,83, N 9,69 %

Príklad 49

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmetyl-6-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido- [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 17, ktorého príprava jc opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi etanol/pentán, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 125 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₈H₂₉N₃O₂ (0,25 vody): vypočítané: C 75,73, H 6,70, N 9,46 % nájdené: C 75,45, H 6,86, N 9,14%

Príklad 50

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(2-naftyl)-pyrazín[2', 1 ':6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol- 1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 18, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi chlórmetán/metanol, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia vyššou ako 260 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂iN₃O₂ (0,25 vody): vypočítané: C 75,08, H 5,42, N 10,51 % nájdené: C 75,35, H 5,42, N 10,49 %

Príklad 51

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-tienyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 20, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 226 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C₂₂H₂₃N₃O₂S:

vypočítané: C 67,15, H 5,89, N 10,68 % nájdené: C 67,39, H 5,88, N 10,77 %.

Príklad 52

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bróm-2-tienyl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 24, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme krémovej látky práškového charakteru s teplotou topenia 258 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₉H₁₆BrN₃O₂S: vypočítané: C 53,03, H 3,75, N 9,76 % nájdené: C 53,01, H 3,78, N 9,69 %.

Príklad 53

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-bróm-2-tienyl)-2-metyl-pyrazín[2',l ':6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 26, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 292 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ci₉Hi₆BrN₃O₂S (0,25 vody): vypočítané: C 52,48, H 3,82, N 9,66 % nájdené: C 52,46, H 3,81, N 9,60 %.

Príklad 54

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bróm-2-tienyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 24, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 190 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂₀BrN₃O₂S: vypočítané: C 56,18, H 4,29, N 8,93 % nájdené: C 55,92, H 4,28, N 8,74 %.

Príklad 55

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bróm-2-tienyl)-2-cyklopentyl-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopentylamínu a medziproduktu 24, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 252 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₀BrN₃O₂S: vypočítané: C 57,03, H 4,58, N 8,67 % nájdené: C 56,87, H 4,66, N 8,68 %,

Príklad 56

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(5-metyl-2-tienyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a cis-izoméru medziproduktu 66, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 282 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₀H₁₉N₃O₂S (0,25 vody): vypočítané: C 64,93, H 5,31, N 11,36 % nájdené: C 64,84, H 5,28, N 10,81 %.

Príklad 57

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3-tieⁿyl)Py^razíⁿ[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 22, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z acetónu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 290 až 295 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

Ci₉H[7N₃O₂S:

vypočítané: C 64,94, H 4,88, N 11,96 % nájdené: C 64,81, H 4,95, N 11,68 %.

Príklad 58

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3-tienyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 22, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 236 až 239 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂₃N₃O₂S:

vypočítané: C 67,15, H 5,89, N 10,68, S 8,15 % nájdené: C 67,42, H 5,76, N 10,57, S 8,01 %.

Príklad 59

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3-fúryl)-pyrazin[2',ľ:6,1 ] -pyrido[3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 28, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z éteru, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky’ s teplotou topenia 250 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C,₉Hi₇N₃O₃ (0,50 vody);

vypočítané: C 66,27, H 5,27, N 12,20 % nájdené: C 66,33, H 5,48, N 12,02 %.

Príklad 60

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(5-metyl-2-furyl)-pyrazín[2',ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol-l ,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 29, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme krémovej práškovej látky s teplotou topenia 303 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₀H_I9N₃O₃ (0,25 vody): vypočítané: C 67,88, H 5,55, N 11,87 % nájdené: C 67,90, H 5,50, N 11,98 %.

Príklad 61

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 31, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiá20

SK 280879 Β6 lov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia vyššou než 260 °C,

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂2H2|N₃O₂ (0,25 vody): vypočítané: C 72,61, H 5,95, N 11,55 % nájdené: C 72,73, H 5,96, N 11,59 %.

Príklad 62

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a medziproduktu 31, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 170 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂4H₂₅N₃O₂ (0,50 vody): vypočítané: C 72,70, H 6,61, N 10,60 % nájdené: C 73,06, H 6,43, N 9,66 %.

Príklad 63

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 31, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 194 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C-25H₂7N₃O₂ (0,50 vody): vypočítané: C 73,15, H 6,87, N 10,24 % nájdené: C 73,01, H 6,84, N 10,26 %.

Príklad 64

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmetyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 31, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 194 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_2SH₂₅N₃O₂ (1,10 vody): vypočítané: C 71,61, H 6,54, N 10,02 % nájdené: C 71,42, H 6,07, N 9,95 %.

Príklad 65

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3-metylfenyl)-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 33, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 260 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C₂₂H2iN₃O₂:

vypočítané: C 73,52, H 5,89, N 11,69 % nájdené: C 73,60, H 5,97, N 11,66 %.

Príklad 66

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrazín[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b]indol-l ,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 35, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 155 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₄F₃N₃O₂ (0,50 vody):

vypočítané: C 64,65, H 5,43, N 9,05 % nájdené: C 64,78, H 5,40, N 9,01 %.

Príklad 67

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(4-triíluórmetoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 65, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 174 až 180 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₁₈F₃N₃O₃ (0,50 vody):

vypočítané: C 60,27, H 4,37, N 9,58 % nájdené: C 60,24, H 4,28, N 9,50 %.

Príklad 68

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(4-hydroxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 39, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 179 až 180 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₁H₁₉N₃O₃ (1,25 vody): vypočítané: C 65,70, H 5,64, N 10,94 % nájdené: C 65,46, H 5,45, N 10,92 %.

Príklad 69

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 40, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 320 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂₁N₃O₄ (0,25 vody): vypočítané: C 66,74, H 5,47, N 10,61 % nájdené: C 66,72, H 5,46, N 10,53 %.

Príklad 70

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1' :6,1 ] -pyrido[3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 41, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme žltej kryštalickej látky s teplotou topenia 264 až 265 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂|N₃O₄: vypočítané: C 67,51, H 5,41, N 10,74 % nájdené: C 67,05, H 5,41, N 10,62 %.

Príklad 71

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-kyanofenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 37, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi mctanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 246 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₄N₄O₂ (1,0 vody): vypočítané: C 69,75, H 6,09, N 13,01 % nájdené: C 69,50, H 5,96, N 12,86 %.

Príklad 72

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-etylfenyl)-2-izopropyl-pyrazín[2', ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a cis-izoméru medziproduktu 42, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z n-pentánu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 130 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₇N₃O₂ (0,50 vody): vypočítané: C 73,15, H 6,87, N 10,24 % nájdené: C 73,39, H 7,08, N 9,81 %.

Príklad 73

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-etylfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2', ľ:6,1 ] -pyrido [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a cis-izoméru medziproduktu 42, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 160 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₇N₃O₂: vypočítané: C 75,52, H 6,58, N 10,16 % nájdené: C 75,54, H 6,62, N 10,08 %.

Príklad 74

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-izopropylfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1 ':6,1 ] -pyrido[3,4-b]indol-l ,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 43, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 244 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C₂₄H₂₅N₃O₂:

vypočítané: C 74,39, H 6,50, N 10,84 % nájdené: C 74,27, H 6,53, N 11,05 %.

Príklad 75

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-nitrofcnyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]mdol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 45, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 182 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H₂₄N₄O₄ (0,25 vody): vypočítané: C 65,97, H 5,65, N 12,82 % nájdené: C 65,92, H 5,62, N 12,96 %.

Príklad 76

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-dimetylaminofenyl)-2-metyl-pyrazín[2', 1 ’:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 47, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 266 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂3H₂₄N₄O₂:

vypočítané: C 71,11, H 6,23, N 14,42 % nájdené: C 71,19, H 6,24, N 14,34 %.

Príklad 77

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3-pyridyl)-pyrazín[2', ľ :6,1 ]-pyr i do [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 48, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z chloroformu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 312 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₀H₁₈N₄O₂:

vypočítané: C 69,35, H 5,24, N 16,17 % nájdené: C 69,08, H 5,20, N 16,19 %.

Príklad 78

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2', ľ:6,1 ]-pyrido-[3,4-b] indol-1,4-diónu

Stupeň a) Príprava (6R, 12aR)-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chlóracetyl-1-(3,4-metyléndixyfenyl)-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-karboxylátu

K roztoku 0,5 g medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná a 0,14 g hydrogenuhličitanu sodného v 20 ml bezvodého chloroformu, bolo pri teplote 0 °C pridaných po kvapkách 0,27 ml chlóracetylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote 0 °C miešaná počas 1 hodiny a po zriedení s 20 ml chloroformu bolo k reakčnej zmesi pridaných po kvapkách 10 ml vody za stáleho miešania, nasledované nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Oddelená organická fáza bola premytá vodou až do neutrálnej reakcie a vysušená síranom sodným.

Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bola žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, získaná vo forme látky 0lejovitej konzistencie, prekryštalizovaná z éteru.

SK 280879 Β6

Bolo získaných 0,38 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme tuhej látky, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni b).

Teplota topenia 233 °C.

Stupeň b) Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-mety 1-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyridyl-[3,4-b]indol-l,4-diónu

K suspenzii 0,37 g chlóracetylového medziproduktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni a) v 20 ml metanolu bolo za stáleho miešania pridaných pri teplote miestnosti 0,4 ml 33%-ného roztoku metylamínu v etanole a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 50 °C v atmosfére dusíka počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol získaný zvyšok rozpustený v 50 ml dichlórmetánu, premytý 3 x 20 ml vody, vysušený síranom sodným a potom bol odparený do sucha.

Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol, ako elučného činidla (99 : 1) a potom prekryštalizovaný z 2-propanolu.

Bolo získaných 0,22 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 302 až 33 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C22H19N3O4:

vypočítané: C 67,86, H 4,92, N 10,79 % nájdené: C 67,77, H 4,92, N 10,74 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +71,0° (c = 1,00, chloroform).

Nasledujúce ďalej uvedené zlúčeniny boli získané analogickými postupmi.

Príklad 79

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido-[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 290 až 293 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄II₂₃N₃O₄:

vypočítané: C 69,05, H 5,55, N 10,07 % nájdené: C 69,06, H 5,49, N 10,12 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +52,6° (c = 1,14, chloroform).

Príklad 80

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-buty 1-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido-[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi toluén/hexán, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 209 až 210 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_2SH₂₅N₃O₄:

vypočítané: C 69,59, H 5,84, N 9,74 % nájdené: C 69,70, H 5,93, N 9,74 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +50,2° (c = 0,53, chloroform).

Príklad 81

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izobutyl-6-(3,4-metyléndioxyľenyl)pyrazín[2', ľ :6,1 ] -pyrido-[3,4-bj-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izobutylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 227 až 228 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂5N₃O₄:

vypočítané: C 69,59, H 5,84, N 9,74 % nájdené: C 69,52, H 5,87, N 9,74 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +45,2° (c = 1,04, chloroform).

Príklad 82

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazín[2', l':6, l]-pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopentylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z éteru, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 237 až 239 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₅N₃O₄: vypočítané: C 70,41, H 5,68, N 9,47 % nájdené: C 70,13, H 5,67, N 9,42 %.

Optická otáčavosť [ct]_D ²⁰ = +36,6° (c = 0,98, chloroform).

Príklad 83

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-cyklohexylmetyl-pyrazín[2',ľ:6, l]-pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklohexylmetylamínu a cis-izoméru medziproduktu 56, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z 2-propanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 209 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca €₂8Η₂₉Ν₃Ο₄:

vypočítané: C 71,32, H 6,20, N 8,91 % nájdené: C 71,30, H 6,29, N 8,74 %.

Optická otáčavosť [ot]_D ²⁰ = +40,6° (c = 0,99, chloroform).

Príklad 84

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 57, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 204 až 205 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,50 vody): vypočítané: C 70,74, H 6,17, N 9,90 % nájdené: C 70,98, II 6,09, N 9,92 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +54,1° (c = 1,03, chloroform).

SK 280879 Β6

Príklad 85

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím butylamínu a medziproduktu 57, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z 2-propanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 183 až 184 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₇N₃O₃ (0,50 vody): vypočítané: C 70,40, H 6,62, N 9,85 % nájdené: C 70,55, II 6,64, N 9,92 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +45,4° (c = 1,04, chloroform).

Príklad 86

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín[2', 16,1 ]-pyrido [3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopentylamínu a medziproduktu 57, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z éteru, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 210 až 211 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₇N₃O₃: vypočítané: C 72,71, H 6,34, N 9,78 % nájdené: C 72,53, H 6,39, N 9,53 %.

Optická otáčavosť [ct]_D ²⁰ = +29,8° (c = 1,07, chloroform).

Príklad 87

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2',ľ:6,lJ-pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 59, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 218 až 219 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₄C1N₃O₃ (0,25 vody):

vypočítané: C 66,08, H 5,43, N 9,25, Cl 7,80 % nájdené: C 66,11, H 5,33, N 9,03, Cl 7,74 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +49,4° (c = 1,03, chloroform).

Príklad 88

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b] -indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopentylamínu a medziproduktu 59, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 260 až 262 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₆C1N₃O₃:

vypočítané: C 67,31, H 5,65, Cl 7,64, N 9,06 % nájdené: C 66,98, H 5,67, Cl 8,06, N 9,04 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +27,6° (c = 1,05, chloroform).

Príklad 89

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', ľ:6,1 ]-pyrido [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 59, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvcdcná zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 283 až 284 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂₀ClN₃O₃:

vypočítané: C 64,47, H 4,92, Cl 8,65, N 10,25 % nájdené: C 64,49, H 4,92, Cl 8,33, N 10,02 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +61,3° (c = 1,00, chloroform).

Príklad 90

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím izopropylamínu a medziproduktu 59, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 302 až 304 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H₂₄C1N₃O₃:

vypočítané: C 65,83, H 5,52, N 9,60 % nájdené: C 65,83, H 5,57, N 9,73 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +39,8° (c = 0,95, chloroform).

Príklad 91

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz[b]-furan-5-yl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 61, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov apo prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/metanol, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 288 až 291 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂,N₃O₃:

vypočítané: C 71,30, H 5,46, N 10,85 % nájdené: C 71,27, H 5,49, N 10,96 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +65,6° (c = 0,40, chloroform).

Príklad 92

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz[b]-furan-5-yl)-2-metylcyklopropyl-pyrazín[2', 1': : 6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metyleyklopropylamínu a medziproduktu 61, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 242 až 244 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₅N₃O₃:

vypočítané: C 73,05, H 5,89, N 9,83 % nájdené: C 72,90, H 5,93, N 9,98 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +55,4° (c = 0,99, chloroform).

SK 280879 Β6

Príklad 93

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 63, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 262 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂4H₂₃N₃O₂:

vypočítané: C 74,78, H 6,01, N 10,90 % nájdené: C 74,65, H 5,90, N 10,67 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +68,6° (c = 0,98, chloroform).

Príklad 94

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-cyklopropylmetyl-pyrazín[2', 1': 6,1 jpyrido [3,4-bj-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím cyklopropylmetylamínu a medziproduktu 63, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 176 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₇H₂₇N₃O₂ (0,25 vody): vypočítané: C 75,41, H 6,45, N 9,77 % nájdené: C 75,25, H 6,51, N 9,75 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +57,9° (c = 1,00, chloroform).

Príklad 95

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

K suspenzii 12,5 g medziproduktu 73, ktorého príprava je opísaná, v 400 ml metanolu bolo pridaných za stáleho miešania pri teplote miestnosti 13,7 ml 33%-ného roztoku metylamínu v etanole a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná v atmosfére dusíka pri teplote 50 °C počas 14 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo za zníženého tlaku odparené a zvyšný roztok bol rozpustený v 1 I dichlórmetánu.

Po premytí zmieneného roztoku 3 x 500 ml vody, vysušení síranom sodným a odparením do sucha, bola získaná biela tuhá látka, z ktorej bola po prekryštalizovaní z 2-propanolu získaná žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina (7,5 g) vo forme bielych ihličiek s teplotou topenia 298 až 300 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₁₉N₃O₄:

vypočítané: C 67,86, H 4,92, N 10,79 % nájdené: C 67,79, II 4,95, N 10,61 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +71,3° (c = 0,55, chloroform).

Príklad 96

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,10-dimetyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2', ľ:6, l]pyrido[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a cis-izoméru a medziproduktu 74, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiada ná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 275 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₃H₂₁N₃O₄ (0,40 vody): vypočítané: C 67,27, H 5,35, N 10,23 % nájdené: C 67,36, H 5,21, N 10,31 %.

Príklad 97

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimetoxybenzyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2', Γ: 6,1 ] pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím veratrylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 224 až 226 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca QoH₂₇N₃0₆:

vypočítané: C 68,56, H 5,18, N 8,00 % nájdené: C 68,80, H 5,11, N 8,06 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +43,9° (c = 1,02, chloroform).

Príklad 98

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-aminofenyl)-2-butyl-pyrazín[2', 1' :6, l]pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

K roztoku 1,5 g zlúčeniny, pripravenej v rámci príkladu 75 v 100 ml metanolu, bolo pridaných 3,06 g chloridu cínatého monohydrátu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Potom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti, naliata do ľadovej zmesi a potom bolo pH upravené pomocou 1 M roztoku hydroxidu sodného na pH 5. Po odparení metanolu bol zvyšok zalkalizovaný 1 M roztokom hydroxidu sodného na pH 11 a vytrepaný 2 x 150 ml etylacetátu. Po vysušení etylacetátovej fázy síranom sodným a odparením etylacetátu, bola žltá látka práškového charakteru prečistená radiálnou chromatografíou s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla.

Bolo získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej látky práškového charakteru (550 mg) s teplotou topenia 192 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H26N4O2 (1,30 vody): vypočítané: C 67,68, H 6,77, N 13,15 % nájdené: C 67,74, H 6,68, N 13,02 %.

Príklad 99

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-acetamidofenyl)-2-butyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]-indol-l,4-diónu

K roztoku, pripravenému rozpustením 0,20 g zlúčeniny, získanej v rámci príkladu 98, opísanom vyššie, v 15 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 76 μΐ trictylamínu a 39 μΐ acetylchloridu a takto vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Po odparení tetrahydrofúránu bol získaný zvyšok vybratý do 100 ml dichlórmetánu, premytý 2 x 50 ml vody a vysušený síranom sodným.

Po odparení dichlórmetánu bola výsledná tuhá látka prekryštalizovaná zo zmesi metanol/voda a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina vo forme krémovej látky práškového charakteru (120 mg) s teplotou topenia 246 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₈N₄O₃:

vypočítané: C 70,25, H 6,35, N 12,60 %

SK 280879 Β6 nájdené: C 69,85, H 6,38, N 12,56 %.

Príklad 100

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metylsulfónamidofenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

K roztoku, pripravenému rozpustením 0,2 g zlúčeniny, získanej v rámci príkladu 98 (opísanom vyššie), v 5 ml tetrahydrofuránu, bolo pridaných 228 μΐ trietylamínu a 126 μΐ metánsulfonylchloridu a takto vzniknutý roztok bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po odparení tetrahydrofuránu bol získaný zvyšok vybratý do dichlórmetánu, premytý vodou a potom vysušený síranom sodným.

Po odparení dichlórmetánu bol zvyšok prečistený radiálnou chromatografiou, s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako elučného činidla.

Bolo získaných 30 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme hnedej látky práškového charakteru s teplotou topenia 188 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₅H₂₈N₄O₄S (0,75 vody): vypočítané: C 60,77, H 6,02, N 11,34 % nájdené: C 60,61, H 6,02, N 10,82 %.

Príklad 101

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2', ľ:6,1 jpyrido [3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím amoniaku a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 285 až 290 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₁H₁₇N₃O₄:

vypočítané: C 67,19, H 4,56, N 11,19 % nájdené: C 67,30, H 4,66, N 11,11 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +88,0° (c = 0,48, pyridín).

Príklad 102

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(2-propinyl)-pyrazín[2^l,ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]-indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím propargylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z acetónu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 271 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄Hj9N₃O₄:

vypočítané: C 69,72, H 4,63, N 10,16 % nájdené: C 69,95, H 4,66, N 10,06 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +51,7° (c = 0,49, chloroform).

Príklad 103

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-metyléndioxybenzyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2',ľ : : 6, l]-pyrido-[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím piperonylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂gH₂₃N₃O₆:

vypočítané: C 68,36, H 4,55, N 8,25 % nájdené: C 68,25, H 4,49, N 8,41 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +43,7° (c = 1,01, chloroform).

Príklad 104

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimetoxyfenetyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2', 1': : 6,1 ]pyrido-[3,4-b]indo 1-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 3,4-dimetoxyfenetylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/éter, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 265 až 266 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₃iH₂sN₃O6:

vypočítané: C 69,00, H 5,42, N 7,79 % nájdené: C 68,68, H 5,35, N 7,78 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +38,3° (c = 1,12, chloroform).

Príklad 105

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-fúrfúryl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]-indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím fúrfúrylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 219 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂jN₃0s:

vypočítané: C 68,56, H 4,65, N 9,23 % nájdené: C 68,16, H 4,63, N 9,15 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +58,1° (c = 1,20, chloroform).

Príklad 106

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hcxahydro-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(2-tienylmetyl)-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím 2-tiofénmetylamínu a medziproduktu 54, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/voda, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 155 až 157 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₆H₂₁N₃O₄S: vypočítané: C 66,23, H 4,49, N 8,91, S 6,80 % nájdené: C 66,13, H 4,54, N 9,12, S 6,78 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +70,4° (c = 1,03, chloroform).

Príklad 107

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 57,

SK 280879 Β6 ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 285 až 288 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca vypočítané: C 70,38, H 5,64, N 11,19% nájdené; C 70,31, H 5,69, N 11,29 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +59,0° (c = 1,19, chloroform).

Príklad 108

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-pyrazín[2', ľ:6,1 ]py rid o [3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím etylamínu a medziproduktu 57, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 277 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C2₃H₂₃N₃O₃:

vypočítané: C 70,93, H 5,95, N 10,79 % nájdené: C 70,90, H 5,96, N 10,54 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +52,0° (c = 1,28, chloroform).

Príklad 109

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(7-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazinyl))pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido-[3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 75, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z etanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 285 až 288 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H₂₄N₄O₃ (0,50 vody): vypočítané: C 67,75, H 5,92, N 13,17 % nájdené: C 68,02, H 6,00, N 13,18 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +71,7° (c - 1,00, pyridín).

Príklad 110

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-(N-benzylindolinyl))-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a medziproduktu 77, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/metanol, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 223 až 225 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca ε₃οΗ28Ν₄0₂:

vypočítané: C 75,61, H 5,92, N 11,76 % nájdené: C 75,20, H 5,78, N 11,67 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +20,4° (c = 0,50, chloroform).

Príklad 111

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-(N-indolinyl))-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Roztok zlúčeniny pripravený v rámci príkladu 110 (1,05 g, 2,2 molu), opísaného, v 100 ml metanolu, bol hyd rogenovaný pri teplote miestnosti za prítomnosti 10%ného paládia na aktívnom uhlí, počas 48 hodín.

Po odstránení katalyzátora bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (96 : 4), ako elučného činidla.

Po prekryštalizovaní, po chromatografiou získanej tuhej látky, zo zmesi dichlórmetán/metanol, bolo získaných 300 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 240°C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C23H22N4O2 (0,5 vody): vypočítané: C 69,86, H 5,86, N 14,17 % nájdené: C 70,13, H 5,77, N 14,06 %.

Optická otáčavosť [ct]_D ²⁰ = +55,9° (c = 1,18, pyridín).

Príklad 112

Príprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-etylfenyl)-2-metyl-pyrazín[2', ľ :6,1 ] -pyr i do[3,4-b] indol-1,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a cis-izoméru a medziproduktu 42, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 254°C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂jH₂₃N₃O₂ (0,25 vody): vypočítané: C 73,09, H 6,27, N 11,12 % nájdené: C 73,03, H 6,18, N 11,36 %.

Príklad 113

Príprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-karbometoxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2',l':6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom bola pripravená s použitím metylamínu a cis-izoméru a medziproduktu 78, ktorého príprava je opísaná, ako východiskových materiálov a po prekryštalizovaní z metanolu, žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 308 až 312 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C2₃H2iN₃O₄: vypočítané: C 68,47, H 5,25, N 10,42 % nájdené: C 68,76, H 5,18, N 10,35 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +97,7° (c = 1,00, pyridín).

Príklad 114

Príprava (5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrol-[l,2:4',5']-pyrazín-[2', ľ:6,1 ]-pyrido[3,4-b] indol-1,4-diónu

Roztok 0,7 g (1,2 mmól) medziproduktu 80, ktorého príprava je opísaná, v zmesi metanol/tetrahydrofúrán (80/40 ml) bol hydrogenovaný pri teplote 40 °C za prítomnosti 75 mg 10%-ného paládia na aktívnom uhlí počas 48 hodín.

Po odstránení katalyzátora bolo rozpúšťadlo za vákua odparené a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (98:2) ako elučného činidla.

Po chromatografii získaná biela tuhá látka bola prekryštalizovaná z metanolu a bolo získaných 180 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 284 až 287 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₄H2₁N₃O₄: vypočítané: C 69,39, H 5,10, N 10,11 % nájdené: C 69,47, H 5,11, N 9,97 %.

SK 280879 Β6

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +21,7° (c = 0,64, chloroform).

Príklad 115

Príprava (5aR,12R, 14aS)-l,2,3,5a,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrol- [ 1 ,2 :4',5']-pyrazín-[2¹, ľ:6, l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Roztok 0,8 g (1,37 mmól) medziproduktu 81, ktorého príprava je opísaná, v 40 ml metanolu, bol hydrogenovaný pri teplote 45 °C za prítomnosti 100 mg 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí počas 5 hodín. Po odstránení katalyzátora bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (98 : 2) ako elučného činidla.

Po chromatografii získaná tuhá látka bola prekryštalizovaná z metanolu a bolo získaných 300 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 302 až 304 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H21N3O4:

vypočítané: C 69,39, H 5,10, N 10,11 % nájdené: C 69,35, H 5,11, N 10,10 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +106,8° (c = 1,08, chloroform).

Príklad 116

Príprava (3R,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín-[2', ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

K roztoku 0,15 g (0,34 mmól) medziproduktu 82, ktorého príprava je opísaná, v 15 ml tetrahydrofuránu, bolo pridaných pri teplote miestnosti 0,32 ml 33 %-ného roztoku metylamínu v etanole a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom počas 24 hodín.

Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok rozpustený v 25 ml dichlórmetánu a takto vzniknutý roztok bol 2 x premytý 20 ml vody, potom bol vysušený síranom sodným a následne bol odparený do sucha.

Zvyšný surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (99 : : 1) ako elučného činidla.

Po chromatografii získaná biela tuhá látka bola prekryštalizovaná z metanolu.

Bolo získaných 80 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 219 až 220 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H21N3O4:

vypočítané: C 68,47, H 5,25, N 10,42 % nájdené: C 68,39, H 5,21, N 10,42 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +89,6° (c = 1,08, chloroform).

Príklad 117

Príprava (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazín-[2',l':6,l]-pyrido[3,4-b]-indol-l,4-diónu

K 0,3 g medziproduktu 83 (0,68 mmól), ktorého príprava je opísaná, v 30 ml tetrahydrofuránu, bol pridaný za stáleho miešania pri teplote miestnosti 33 %-ný roztok metylamínu v etanole (0,68 ml) a výsledný roztok bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom a v atmosfére dusíka počas 6 dní.

Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok rozpustený v 50 ml dichlórmetánu a vzniknutý' roztok bol premytý 2,25 ml vody, potom bol vysušený síranom sodným a nakoniec bol odparený do sucha.

Surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (99 : 1) ako elučného činidla. Po chromatografii získaný zvyšok olejovitej konzistencie bol prekryštalizovaný z metanolu.

Bolo získaných 40 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 307 až 309 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C23H21N3O4:

vypočítané: C 68,47, H 5,25, N 10,42 % nájdené: C 68,35, H 5,33, N 10,42 %.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = +65,2° (c = 1,15, chloroform).

Príklad 118

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-metyl-pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-diónu

Roztok 0,75 g (1,34 mmól) medziproduktu 86, ktorého príprava je opísaná, v zmesi etanol/tetrahydrofúrán (70/30 ml), bol hydrogenovaný pri teplote miestnosti za prítomnosti 75 mg 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí počas 24 hodín.

Po odstránení katalyzátora bolo rozpúšťadlo odparené za vákua a zvyšná biela tuhá látka bola prekryštalizovaná z metanolu.

Bolo získaných 0,35 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 224 až 226 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C21H19N3O4:

vypočítané: C 66,83, H 5,07, N 11,13 % nájdené: C 66,58, H 5,01, N 11,04%.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ - +58,4° (c = 1,04, pyridín).

Príklad 119

Príprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(5-(2-metylizoindolinyl))pyrazín[2',ľ:6,l]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu

Analogickým, opísaným dvojstupňovým postupom s použitím medziproduktu 87, ktorého príprava je opísaná a metylamínu, ako východiskových materiálov, bol získaný surový produkt vo forme látky olejovitej konzistencie, ktorá bola prečistená rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol/trietylamín (92 : 8 : 0,1 %) ako elučného činidla.

Získaná tuhá látka bola potom prekryštalizovaná zo zmesi izopropanol/propyléter/voda a bolo tak pripravených 20 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme belavej kryštalickej látky s teplotou topenia 236 °C.

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H24N4O2 (2,68 vody): vypočítané: C 64,23, H 6,59, N 12,48 % nájdené: C 64,21, H 6,43, N 12,02 %.

Optická otáčavosť [a]_D ^{M =} +61,1° (c = 0,50, chloroform).

Príklad 120

Účinné látky všeobecného vzorca (I) boli spracované na rôzne typy farmaceutických prostriedkov. Podrobnosti o jednotlivých pripravených typoch týchto prostriedkov budú ďalej uvedené formou tabuliek.

Tablety na perorálne podanie

A. Priame lisovanie

1._____________________________mg/tableta účinná zložka50,0 zosietený polyvinylpyrolidón USNF8,0 stearan horečnatý Ph Eur1,0 bezvodá laktóza 141.0

Účinná látka sa preoseje a zmieša s pomocnými zložkami. Získaná zmes sa lisuje na tablety.

2.	mg/tableta
účinná zložka	50,0
koloidný oxid kremičitý	0,5
zosietený polyvinylpyrolidón	8,0
laurylsíran sodný	1,0
stearan horečnatý Ph Eur	1,0
mikrokrvštalická celulóza USNF	139.0
Účinná zložka sa preoseje a	dôkladne premieša
mocnými látkami. Zmes sa lisuje na tablety.
B. Použitie granulácie za vlhka
1.	mg/tableta
účinná zložka	50,0
polyvinylpyrolidón	150,0
polyetylénglykol	50,0
polysorbát 80	10,0
stearan horečnatý Ph Eur	2,5
sodná soľ zosietenej karmelózy	25,0
koloidný oxid kremičitý	2,5
mikrokrvštalická celulóza USNF	210.0

Polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a polysorbát 80 sa rozpustia vo vode. Výsledný roztok sa použije na granuláciu účinnej zložky. Po vysušení sa granulát pretlačí sitom a potom sa vytlačuje pri zvýšenej teplote a vyššom tlaku. Vytlačený materiál sa melie a/alebo pretlačí sitom a potom sa zmieša s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou zosietenej karmelózy, koloidným oxidom kremičitým a stearanom horečnatým a vzniknutá zmes sa lisuje na tablety·

2.	mg/tableta
účinná zložka	50,0
polysorbát 80	3,0
laktóza Ph Eur	178,0
škrob BP	45,0
vopred gelatinizovaný kukuričný
škrob BP	22,5
stearan horečnatý BP	L5

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s laktózou, škrobom a vopred gclatinizovaným kukuričným škrobom. Polysorbát 80 sa rozpustí v čistej vode. Pridá sa vhodné množstvo získaného roztoku a vytvorí sa granulát. Po vysušení sa granulát pretlačí sitom a zmieša sa so stearanom horečnatým. Potom sa granulát lisuje na tablety.

Tablety s iným obsahom účinnej látky je možné pripraviť tak, že sa použije odlišný pomer účinnej zložky k ostatným pomocným zložkám.

Tablety s povlakom filmu

Uvedené tablety jc možné poťahovať s použitím nasledujúcej zmesi:

suspenzia na Doťahovanie_______________% hmotn.

belobaOpadry 13,2 čistená voda Ph Eur do 100,0

Opadry je bežne dodávaný materiál (Colorcon Limited, UK) s obsahom hydroxypropylmetylcelulózy, oxidu titaničitého a triacetínu. Voda nie je vo výslednom produkte obsiahnutá. Maximálne teoretické množstvo nanesenej tuhej látky je 20 mg/tableta.

Tablety boli poťahované s použitím uvedenej suspenzie v bežnom zariadení na poťahovanie tabliet.

Kapsuly

1.	mg/kansula
účinná zložka	50,0
laktóza	148,5
polyvinylpyrolidón	100,0
stearan horečnatý	L5

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s pomocnými látkami. Zmes sa plní v bežnom zariadení do kapsúl z tvrdej želatíny č. 1.

2.________________________mg/kapsula účinná zložka50,0 mikrokryštalická celulóza233,5 laurylsíran sodný3,0 zosietený polyvinylpyrolidón12,0 stearan horečnatý 1,5

Účinná zložka sa pretlačí sitom a zmieša s pomocnými látkami. Výsledná zmes sa plní s použitím bežného zariadenia do kapsúl z tvrdej želatíny č. 1.

Kapsuly s odlišnou dávkou účinnej látky je možné pripraviť zmenou pomeru účinnej zložky k pomocným látkam, zmenou hmotnosti náplne a prípadne rozmeru kapsuly.

3. mg/kapsula účinná zložka 50,0

Labrafil M 1944CS_______do 1,0 ml

Účinná zložka sa pretlači sitom a zmieša s Labrafilom. Vzniknutá suspenzia sa pomocou bežného zariadenia plní do kapsúl z mäkkej želatíny.

Príklad 121

Inhibičný účinok na cGMP-PDE

Účinnosť zlúčenín vynálezu na cGMP-PDE bola meraná s použitím skúšky, vykonávanej v jednom stupni, išlo o úpravu skúšky podľa publikácie Wells J. N., Baird C. E., Wu Y. J. a Hardman J. G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430, 1975. Reakčné prostredie obsahovalo 50 mm tris-HCl s pH 7,5, 5 mM octanu horečnatého, 250 pg/ml 5'-nukleotidázy, 1 mM EGTA a 0,15 μΜ 8-[H₃]-cGMP. Použitým enzýmom bola ľudská rekombinantná PDE V (ICOS, Seattle, USA).

Zlúčeniny podľa vynálezu boli rozpustené v DMSO, ktorý bol v konečnom roztoku prítomný v množstve 2 %. Inkubačná doba bola 30 minút, v priebehu tejto doby celková premena substrátu neprekročila 30 %.

Hodnoty IC₅₀ pre skúmané látky boli stanované na základe kriviek pre závislosť účinku od koncentrácie účinnej látky s použitím typických koncentrácií v rozmedzí 10 nM až 10 μΜ. Skúšky na inhibíciu ostatných enzýmov PDE dokázali, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vysoko selektívne pre PDE, špecifickú pre cGMP.

Meranie koncentrácie cGMP

Hladké svaly krysej aorty (RSMC) boli pripravené podľa publikácie Chamley a ďalší, Celí Tissue Res., 177, 503 až 522, 1977 a boli použité medzi 10. a 25. pasážou po vytvorení spojitej vrstvy v platni na pestovanie kultúr s 24 vyhĺbeninami. Živné prostredie bolo odsaté a nahradené 0,5 ml PBS s obsahom skúmanej látky vo zvolenej koncentrácii. Po 30 minútach pri teplote 37 °C bola stimulovaná guanylátcykláza pridaním 100 nM ANF na 10 minút. Na konci inkubácie bolo prostredie odstránené a kultúry boli extrahované dvojnásobným pridaním 0,25 ml 65 % etanolu. Etanolové extrakty boli spojené a odparené do sucha s použitím systému Speed-vac. Množstvo cGMP bolo merané po acetylácii scintilačnou imunologickou skúškou (Amersham).

Zlúčeniny podľa vynálezu mali v typických prípadoch hodnotu IC₅o nižšiu než 500 nM a hodnotu EC₅₀ nižšiu než 5. V nasledujúcej tabuľke 1 sú uvedené reprezentačné hodnoty pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, získané in vitro.

Tabuľka 1

Príklad č.	ICwnM	ECwiiN
12	10	0,15
36	<10	0,5
52	20	0,6
63	30	0.35
79	<10	0,15
82	20	0.5
84	10	0.4
89	10	<0.1
95	2	sz
101	10	0,3
115	<10	9Δ

Príklad 122

Antihypertenzívna účinnosť pri krysách

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na zníženie zvýšeného krvného tlaku bola študovaná na bdiacich spontánne hypertenzívnych krysách (SHR). Zlúčeniny boli podávané perorálne v dávke 5 mg/kg v zmesi 5 % DMF a 95 % olivového oleja. Krvný tlak bol meraný katétrom, zavedeným do krčnice a zaznamenaný 5 hodín po podaní účinnej látky. Výsledky sú vyjadrené ako plocha pod krivkou, AUC v rozmedzí 0 až 5 hodín v mm ortuťového stĺpca h v priebehu času. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabulka 2 Výsledky in vivo

Príklad č.	AUC PO (mmHq.h)
36	99
63	95
79	171
82	111
84	77
89	117
95	135
101	136

Tabuľka 3 sumarizuje substituenty 1 až 100.

Tabuľka 3

Pr.	Stereo	R“	R'	R'	ICso nM	EC$o μΜ
1	Cis	H	Me	ca	5	0.5
2	Cis	10-F	Bu	,χτ	30	1.5
3	Tiafí	H	Ma	<xr	200	N.T.
4	Cis	H	H	<xr	10	0.6
í	Cis	10-F	CH2CF3	χ,Π	400	N.T.
6	Cis	10-F	Me	ccr	<J0	3
7	6R,12aS	H	Me	ca	90	>10
8	6S.12ÍR	H	Mc	cxr	6000	N.T,
9	Cis	H	v/ys 'Sx'	<xr	20	0.7
10	Cis	H	X)	<xr	20	0.3
11	Cis	H	X)	<xy	30	0.4
12	Cis	H	x*»	<xr	10	0.15
13	Cis	H	Et	<xr	20	2
14	Cis	H	CH2CF3	CC	80	2
15	Cis	H	Pro		<10	1
16	Cis	H	i-Pro	<xr	<10	0.5
17	Cis	H	c.Pro	<xr	100	>10
18	CIS	H	Bu		6	0.6
19	Trans	H	Bu	<Xr	100	3.5
20	Cis	H	CH2-c.Pro	<xr	20	1.5
21	Cis	H	c.Pen	<XX	30	0.35
22	Cis	H	C.Hex	<xr	<10	0.3
23	Cis	H	CH2-Aľ	ca	<10	0.8
24	Cis	H	CH2-Ar-4- F	<xr	60	0.65
25	Cts	H	Mc	,xr	20	0.2
26	Trans	H	Mc	..n	500	N.T.
27	Cis	H	Et	..zr	<10	0.5
28	Cis	H	CH2CFJ	vOr	100	0.4
29	Cis	H	Bu		5	1.5

SK 280879 Β6

30	TraiLS	H	Bu		70	>10
31	Cis	H	CH2-c.Pro	x	<10	0.5
32	Cis	H	CHl-Ar	X	<10	0.3
33	Cis	H	Me	•XT	300	N.T.
34	Cis	H	Mc	xr M	10	>10
35	Cis	H	CH2-C.P10	xr BO	80	4
36	Cis	H	Me	ca	<10	0.5
37	Cis	H	CH2-c.Pro	<xr	<10	0.15
38	Cis	H	Mc	ςσ	10	1.5
39	Cis	H	CH2-c.Pro	or	60	0.45
40	Cis	H	Bu	a	100	2.5
41	Cis	H	Me	Xr	80	>10
42	Cis	H	Bu	X	10	>10
43	Cis	H	Me	Xr	20	>10
44	Cis	H	Bu	σ	90	>10
4$	Cis	H	CH2-ÁT	a	100	>10
46	Trans	H	CH2-ÄT	a	400	N.T.
47	Cis	H	Mc	OX	<10	>10
48	Cis	H	i-Pro	ca	200	2
49	Cis	H	CH2-c.Pro	οσ	100	0.5
50	Cis	H	Me	χσ	30	2.5
51	Cis	H	Bu	Cr	100	>10
52	Cis	H	Mc	Xr	20	0.8
53	Cis	H	Me	a B	20	>10
54	Cis	H	CH2-c.Pro	'Xr	100	3.5
55	Cis	H	c.Pea		400	5
56	Cis	H	Me	~Xr	SO	5
57	Cis	H	Me	Q	20	>10
58	Cis	H	Bu	Q	70	N.T.
59	Cis	H	Me	ú.	500	>10
60	Cis	K	Me	Xr	100	>10
61	Cis	H	Me		4Q	>IQ
62	Cis	H	i-Pro	xr	50	0.55
63	Cis	H	Bu	xy	30	0.35
64	Cis	H	CH2<.Pro	XX	20	0.55
65	Cis	H	Me	Xr	100	>10
66	Cis	H	Bu	Xr	300	2
67	Cis	H	Me	Xr	300	N.T.

68	Cis	H	Mc	.Π	10	1.5
69	Cis	H	Me	XX	200	3.5
70	Cis	H	Mc	XT	600	>10
71	Cis	H	Bu	,JX	700	N.T.
72	Cis	H	i-Pro	.JJ	100	2.5
73	Cis	H	CH2-c,Pro	XT	200	1
74	Cis	H	Mc	/r	200	3
75	Cis	H	Bu	./r	200	8
76	Cis	H	Me	/r	200	10
77	Cis	H	Mc	σ	400	>10
7«	6R,12aR	H	Me	<xr	2	0.2
79	6R,12íR	H	i-Pro	<xr	<10	0.15
80	6R,l2aR	H	Bu	χσ	2	1
81	6R,12aR	H	i-Ba	χσ	20	1.5
82	6R,12aR	H	c.Pcq	χσ	20	0.5
83	6R,12aR	H	CH2-c.Hex	χσ	60	0.5
84	6R,12aR	H	CH2-c.Pro		10	0.4
85	6RJ2aR	H	Bu	XX	30	0.55
86	6R,12aR	H	c.pcn	.xr	20	0.2
87	6RJ2aR	H	CH2-c.Pro	CO	20	0.2
88	6R,I2aR	H	c.pen	χσ	30	0.8
89	6R,12aR	H	Me	Xr	10	<0.1
$0	6R,l2aR	H	i-Pro	χσ	30	0.5
91	6R,12aR	H	Me	ca	<10	0.15
92	6R,12aR	H	CH2-C.PTO	<xr	<10	1.5
93	6R,12flÄ	H	Me	cer	<10	0.25
94	6R,12aR	H	CH2<Pro	<xr	20	0.4
95	6R,12aR	H	Me	cer	2	0.2
96	CiS	Me	Me	χσ	1000	N.T.
97	6R,12aR	H		CCr	50	0.25
98	Cis	H	Bu	/r	70	2
99	Cis	H	Bu	A.cr	100	>L0
100	Cis	H	Bu	pCr	1000	N.T.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tetracyklické deriváty všeobecného vzorca (I) o a ich soli a solváty, napríklad hydráty, kde

   R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným až troma substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxy a ich zmesi; alebo heteroarylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom heteroaryl je tienyl, fúryl alebo pyridyl,každý substituovaný jedným až troma substituentmi,vybraných zo skupiny obsahujúcej halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich zmesi;

   R² znamená prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zo skupiny benzén, tiofén, fúrán a pyridín, pričom substituenty sú vybrané zo skupiny s obsahom 1 až 3 atómov alebo skupín obsahujúcich halogén, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO2R^b, haloC1.₆alkyl, haloC^alkoxy, kyano, nitro a NR^aR^b, pričom R^a a R^b sú vodík alebo C^alkyl, alebo R^a môže predstavovať C₂.₇alkanoyl alebo C!.₆alkylsulfonyl;

   prípadne substituovaný bicyklický systém pripojený k zvyšku molekuly cez jeden z uhlíkových atómov benzínového kruhu,pričom kondenzovaný kruh A je 5-alebo 6-členný kruh, nasýtený alebo čiastočne, alebo celkom nenasýtený a obsahujúci atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom a substituenty sú vybrané zo skupiny s obsahom 1 až 3 atómov alebo skupín obsahujúcich halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka a arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka tak ako je definovaný;

   R³ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo

   R¹ a R⁵ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkenylový reťazec.
2. 2. Tetracyklické deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (la) a soli a solváty, napríklad hydráty tejto látky, v ktorých

   R° znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a lebo heteroarylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tak ako je definované v nároku 1,

   R² znamená prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zo skupiny benzén, tiofén, íúrán a pyridín alebo prípadne substituovaný bicyklický systém pripojený ku zvyšku molekuly cez jeden z uhlíkových atómov benzénového kruhu, pričom kondenzovaný kruh A je 5- alebo 6-členný kruh, nasýtený alebo čiastočne alebo celkom nenasýtený a obsahujúci atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, tak ako je definované v nároku 1.
3. 3. Tetracyklické deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde R° znamená atóm vodíka.
4. 4. Tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R¹ znamená atóm vodíka, alkyl alebo halogénalkyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pyridylalkyl alebo furylalkyl vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo prípadne substituovaný benzyl.
5. 5. Tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R¹ a R³ spoločne tvoria trojčlenný alkylový reťazec.
6. 6. Tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená atóm vodíka.
7. 7. Tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 6, kde R² znamená prípadne substituovaný benzénový, tiofénový, furánový, pyridínový alebo naftalénový kruh alebo prípadne substituovaný bicyklický kruhový systém vzorca kde n znamená celé číslo 1 alebo 2 a

   Xa Y znamenajú metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka.
8. 8. Tetracyklické deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (lb) (ib) vo forme cis-izoméru ajej zmesi s cis-optickým enantiomérom, vrátane racemických zmesí a soli a solváty tejto zlúčeniny, kde R° znamená atóm vodíka alebo halogénu a R¹, R² a R³ majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
9. 9. Tetracyklické deriváty podľa nárokov 1 až 8 zo skupiny cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmetyl)-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2', ľ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]fúran-5-yl)-2-metylpyrazmoj2',ľ:6,l]pyrido[3,4-blindol-l,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bróm-2-tienyl)-2-metyl-pyrazino[2',T:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-metylfenyl)-pyrazino [2', ľ: 6,1 jpyrido [3,4-b] indol-1,4-dión, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2', ľ:6, l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión,

   SK 280879 Β6 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2', ľ :6,1 Jpyrido [3,4-b] indol-1,4-dión, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmetyl-6-(4-metoxyfenyl)pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3 -chlór-4-metoxyfcnyl)-2-metylpyrazino[2',ľ;6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2', ľ: 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dión, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hcxahydro-6-(3,4-metyléndioxyíenylj-pyrazinoP'J/óJlpyridol^H-bJindol-M-dión, (5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrolo[l,2:4',5^l]pyrazino[2',ľ:6,l]-pyrido [3,4-b] indol-5-1,4-dión, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
10. 10. Tetracyklické deriváty podľa nároku 1, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-pyrazino[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dión, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
11. 11. Tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie pri liečení stálej, nestálej a variabilnej angíny, hypertenzie, hypertenzie v pľúcnom obehu, chronických obštruktívnych pľúcnych ochorení, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, artériosklerózy, stavov so zníženým priesvitom krvných ciev, periférnych cievnych ochorení, cievnych porúch, zápalových ochorení, mozgovej mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu alebo ochorení, charakterizovaných poruchami hybnosti čriev.
12. 12. Použitie tetracyklických derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie stálej, nestálej a variabilnej angíny, hypertenzie, hypertenzie v pľúcnom obehu, chronických obštruktívnych pľúcnych ochorení, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, artériosklerózy, stavov so zníženým priesvitom krvných ciev, periférnych cievnych ochorení, cievnych porúch, zápalových ochorení, mozgovej mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu alebo ochorení, charakterizovaných poruchami hybnosti čriev.
13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje tetracyklické deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 10 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
14. 14. Spôsob výroby tetracyklických derivátov všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa

    A) pri výrobe derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená atóm vodíka, pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) o

    kde

    Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl alebo etyl a

    Hal znamená atóm halogénu, napríklad chlóru,

    R° a R² majú význam, uvedený vo vzorci (I), s primárnym amínom vzorca R’N^, v ktorom R¹ má význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (I) alebo sa

    B)pri výrobe tetracyklických derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R’a R³ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný al kylový alebo alkenylový reťazec cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) (vín).

    Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a

    R¹ a R³ spoločne tvorí 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkenylový reťazec a

    R° a R² majú význam, uvedený vo vzorci (I) alebo sa

    C)pri výrobe tetracyklických derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (X) (X),

    Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

    R⁵ znamená alkyl s 2 až 5 atómami uhlíka, substituovaný v polohe 1 atómom halogénu a

    R° a R² majú význam, uvedený vo vzorci (I) alebo sa po uskutočnení postupu A, B alebo C uskutoční ešte

    i) premena jednotlivých substituentov a/alebo sa ii) vytvorí soľ, alebo sa iii) vytvorí solvát.
15. 15.Medziprodukty všeobecných vzorcov (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII) a (X) na prípravu tetracyklických derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 14, kde R° a R² majú význam uvedený v nároku 1, R’a R³ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylový alebo alkylénový reťazec, R^spredstavuje alkyl s 2 až 5 atómami uhlíka, substituovaný v polohe 1 atómom halogénu, Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, s výnimkou derivátov všeobecného vzorca (III), (V), (VI) a (VII), v ktorých R° znamená atóm vodíka, R² znamená fenyl a Alk znamená metyl.