KR100357411B1

KR100357411B1 - 테트라시클릭유도체,제조방법및용도

Info

Publication number: KR100357411B1
Application number: KR1019960703922A
Authority: KR
Inventors: 알렝 끌로드-마리 도강
Original assignee: 아이코스 코포레이션
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-19
Publication date: 2003-02-05
Also published as: BR9506559C8; GB9401090D0; CA2181377C; HUT74943A; CN1045777C; US6369059B1; AP556A; HRP950023B1; DE10399006I1; SA95150475B1; TW378210B; SK94096A3; IS1888B; NO306465B1; SG49184A1; US6127542A; AP9500712A0; FI962927A0; NO963015D0; HU9601982D0

Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 용매화물.

식 중,

R⁰는 수소, 할로겐 또는 C_1-6알킬을 나타내며;

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클 로알킬C_1-3알킬, 아릴C_1-3알킬 또는 헤테로아릴C_1-3알킬을 나타내며:

R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 임의로 치환된 일환식 방향족고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 나머지 분자에 결합되는 임의로 치환된 이환식 고리 (a) (여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화되고, 탄소원자 및 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리임)를 나타내며;

R³는 수소 또는 C_1-3알킬을 나타내거나, R¹및 R³가 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐쇄를 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이성 포스포디에 스테라제(cGMP 특이성 PDE)의 강력 및 선택적 억제제로서, 심장혈관계 질환의 치료를 포함하여 이와 같은 억제가 유익한 다양한 치료 분야에 있어서 유용하다.

Description

테트라시클릭 유도체, 제조 방법 및 용도

본 발명은 일련의 테트라시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성 물 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시클릭 구아노신3',5'-모노포스페이트 특이성 포스포디에스테라제(cGMP 특이성 PDE)의 강력하고 선택적인 억제제로서, 심장혈관계 질환을 포함하여 이와 같은 억제가 유익한 것으로 생각되는 다양한 치료 분야에 유용한 테트라시클릭 유도체에 관한 것이다.

따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 용매화물(예, 수화물)을 제공한다.

식 중,

R⁰는 수소, 할로겐 또는 C_1-6알킬을 나타내며:

R^1은수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬C_1-3알킬, 아릴C_1-3알킬 또는 헤테로아릴C_1-3알킬을 나타내며:

R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 임의로 치환된 일환식방향족고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 나머지 분자에 결합되는 임의로 치환된 이환식 고리(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적 으로 또는 완전히 불포화되고, 탄소원자 및 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리임)를 나타내며;

본 발명은 또한 하기 화학식 (Ia)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 및 그의 염 및 용매화물(예, 수화물)을 제공한다.

식 중,

R⁰는 수소, 할로겐 또는 C_1-6알킬을 나타내며;

R¹은 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬C_1-3알킬, 아릴C_l-3알킬 또는 헤테로아릴C_1-3알킬을 나타내며:

R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 임의로 치환된 일환식방향족고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 나머지 분자에 결합되는 임의로 치환된 이환식 고리(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화되고, 탄소원자 및 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-또는 6-원 고리임)를 나타낸다.

상기 R¹에서, 아릴C_1-3알킬기의 일부로서의 용어 "아릴"은 페닐, 또는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 이상(예, 1, 2또는 3)의 치환체로 치환된 페닐을 의미한다. 헤테로아릴C_1-3알킬기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은 할로겐, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3)의 치환체로 각각 임의 치환된 티에닐, 푸릴 또는 피리딜을 의미한다. C_3-8시클로알킬C_1-3알킬기의 기 또는 일부로서의 용어 "C_3-8시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 일환식 고리를 의미한다. 적당한 시클로알킬 고리의 예에는 C_3-6시클로알킬 고리인 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.

상기 R²에서, 임의의 벤젠 고리 치환체는 할로겐, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, -CO₂R^b, 할로C_1-6할킬, 할로C_1-6알콕시, 시아노, 니트로 및 NR^aR^b(여기서, R^a및R^b는 각각 수소 또는 C_1-6알킬이거나, R^a는 또한 C_2-7알카노일 또는 C_1-6알킬술포닐을 나타낼 수 있음)을 포함하는 하나 이상(예, 1, 2또는 3)의 원자 또는 기로부티 선택된다. 남은 고리 시스템에 대한 임의의 치환체는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 상기한 바와 같은 아릴C_1-3알킬을 포함하는 하나 이상(예, 1, 2 또는 3)의 원자 또는 기로부터 선택된다.

비환식 고리는, 예를 들어, 나프탈렌: 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 인돌, 베조티오펜 또는 벤조푸란 또는

(여기서, n은 1 또는 2의 정수이며, X 및 Y는 각각 CH₂, 0, S 또는 NH를 나타냄)와 같은 헤테로시클을 나타낼 수 있다.

상기 정의에서, 기 또는 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 직쇄 또는 가능한 경우, 분지쇄 알킬 잔기를 의미한다. 예를 들어, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 표시되는 C_1-4알킬 관능기를 나타낼 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 비닐 및 알릴기와 같은 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 적당하게는 아세틸렌과 같은 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다. 여기서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로C_1-6알킬"은 하나 이상의 탄소원자에서하나이상(예, 1, 2또는 3)의 할로겐원자로 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 유사하게, 할로C_1-6알콕시기는 산소원자를 통해 R²벤젠 고리에 연결된 상기 정의한 바와 같은 할로C_1-6알킬기이다. 할로C_1-6알킬기의 예에는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플로오로에틸이 포함된다. 할로C_1-6알콕시기의 예에는 플루오로메톡시가 있다. 용어 "C_2-7알카노일"은 C_1-6알킬 부분이 상기 정의한 바와 같은 C_1-6알킬카르보닐기를 의미한다. 적당한 C_2-7알카노일기의 예는 C₂알카노일기인 아세틸이다.

R⁰가 할로겐원자 또는 C_1-6알킬기일 때, 이 치환체는 테트라시클릭 고리의 페닐 부분상의 가능한 임의의 위치에 자리할 수 있다는 것을 알 것이다. 그러나, 구체적인 결합 위치는 고리 10-위치이다.

화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다, 구체적으로, 상기 화학식 (I)에서 키랄 중심을 아스테리스크로 표시하였다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 혼합물 및 분리된 개별 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 토오토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그의 혼합물 및 분리된 개별 토오토머 모두를 포함한다.

염기성 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 산으로 형성된 산부가염이다. 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 술페이트 또는 비술페이트, 인산염 또는 인산수소염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-폴루엔술포네이트 염이 포함된다. 화학식(I)의 화합물은 또한 제약상 허용가능한 금속염, 특히 염기와의 알칼리 금속염을 제공할 수 있다. 예로서는 나트륨 및 칼륨염이 포함된다.

본 발명의 특별한 부류는 R⁰가 수소 또는 할로겐(예, 불소), 특히 수소인 화학식(I)의 화합물이다.

본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 부류는 R¹이 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬메틸, 피리딜C_1-3알킬, 푸릴C_1-3알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다. 이들 특별한 부류의 화합물 중에서, C_1-4알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸이다. C_3-6시클로알킬메틸기의 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸이 있다. 임의로 치환된 벤질기의 예에는 벤질 및 할로벤질(예, 플로오로벤질)이 포함된다.

본 발명의 화합물의 또 다른 특별한 부류는 R²가 임의로 치환된 벤젠, 티오펜, 푸란, 피리딘 또는 나프탈렌 고리 또는 임의로 치환된 이환식 고리(여기서, n은 1 또는 2이며, X 및 Y는 각각 CH₂또는 O임)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다. 이들 특별한 부류의 화합물 중에서, 치환된 벤젠기의 예는 할로겐(예, 염소), 히드록시, C_1-3알킬(예, 메틸, 에틸 또는 i-프로필), C_1-3알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), -CO₂R^b, 할로메틸(예, 트리플루오로메틸), 할로메톡시(예, 트리플루오로메톡시), 시아노, 니트로 또는 NR^aR^b(여기서, R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이거나 R^a는 아세틸임) 중 하나로 치환된 벤젠: 또는 디할로(예, 디클로로)에 의해 또는 C_1-3알콕시(예, 메톡시) 및 할로겐(예, 염소) 및 히드록시 중 하나로 치환된 벤젠이다. 치환된 티오펜 고리의 예는 할로(예, 브로모) 치환 티오펜 고리이다.

화학식 (I)의 화합물의 또 다른 특별한 부류는 R³가 수소를 나타내거나 R¹및 R³가 함께 3-원 알킬쇄를 나타내는 것이다.

본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화학식 (I)의 시스 이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 시스 광학 에난티오머와의 혼합물, 및 이들 화합물의 염 및 용매화물(예, 수화물)이다.

식 중,

R⁰는 수소 또는 할로겐(예, 불소), 특히 수소이며, R¹, R²및 R³는 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (Ib)로 표시되는 단일 이성질체, 즉, 6R, 12aR 이성질체가 특히 바람직하다.

상기 정의에서, R¹은 바람직하게 C_1-4알킬(예, 메틸, 예틸, i-프로필 및 n-부틸), C_3-6시클로알킬(예, 시클로펜틸) 또는 C_3-6시클로알킬메틸(예, 시클로프로필메틸)을 나타낼 수 있다.

R²는 바람직하게 C_1-3알콕시(예, 메톡시)에 의해 또는 C_1-3알콕시(예, 메톡시) 및 할로겐(예, 염소)에 의해 치환된 벤젠과 같은 치환된 벤젠 고리, 특히 4-메톡시페닐또는 3-클로로-4-메톡시페닐을 나타내거나, 또는 R²는 바람직하게 3,4-메틸렌디옥시페닐을 나타낼 수 있다.

본 발명은 이상의 특별하고 바람직한 부류의 모든 적당한 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 구체적인 개별 화합물은

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(4-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1' :6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-피라지노[2',1' :6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1': 6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1' 6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온:

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1': 6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-옥타히드로-12-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피롤로[1",2": 4',5']피라지노[2',1': 6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온:

및 생리적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물(예, 수화물)이다.

본 발명의 특별한 화합물은

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인들-1,4-디온:

본 발명의 화합물은 cGMP특이성 PDE의 강력하고 선택적인 억제제인 것으로 나타났다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 치료, 특히 cGMP특이성 PDE의 억제가 유익할것으로 생각되는 다양한 질환의 치료 용도로서 관심의 대상이 된다,

본 발명의 화합물로 표현되는 선택적 PDE V 억제의 결과로서, cGMP 농도가 증가하며, 이어서 내피 유래 이완 인자(EDRF), 니트로혈관확장제, 심방 나트륨뇨 인자(ANF), 뇌 나트륨뇨 펩티드(BNP), C-타입 나트륨뇨 펩티드(CNP), 및 브래디키닌, 아세틸콜린 및 5-HT₁과 같은 내피 의존성 이완제의 효과를 강화하는 것은 물론 유익한 항혈소판, 항-호중구, 항혈관수축, 혈관확장, 나트륨뇨 및 이뇨 작용을 일으킨다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 안정, 불안정 및 이형(프린쯔메탈 ,Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 개출의 상태(예, 후 경피적 관상동맥 형성술), 말초 혈관 질환, 레이나우드 질환과 같은 혈관 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장 및 장기 운동성의 장애(예, 감응성 장 증후군)를 특징으로 하는 질환을 포함하는 다수의 질병 치료에 있어서 유용성이 있다.

여기서 치료에 대한 참고문헌은 확인된 상태의 치료는 물론 예방에까지 확장되는 것을 알 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 생리적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물은 원화합물 또는 이를 함유하는 제약 조성물로서 투여할 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서는 안정, 불안정 및 이형(프린쯔메탈,Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 개출의 상태(예, post-PTCA), 말초 현관 질환, 레이나우드 질환과 같은 혈관 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장 또는 장기 운동성의 장애(예, IBS)를 특징으로 하는 질환의 치료에 대한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 안정, 불안정 및 이형(프린쯔메탈, Prinzmetal) 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 개출의 상태(예, post-PTCA), 말초 혈관 질환, 레이나우드 질환과 같은 혈관 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장 또는 장기 운동성의 장애(예, IBS)를 특징으로 하는 질환의 치료용 약물 제조에 대한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서 따라, 안정, 불안정 및 이형(프린쯔메탈, Prinzmetal)협심증, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상 경화증, 감소된 혈관 개출의 상태(예, post-PTCA), 말초 혈관 질환, 레이나우드 질환과 같은 혈관 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식,알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장 또는 장기 운동성의 장애(예, IBS)를 특징으로 하는 질환이 있는 사람 또는 사람이 아닌 동물에서 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물은 적당한 임의의 경로, 예를 들어, 경구, 구강, 설하, 직장, 질내, 비내, 국소 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하 및 관상혈관내를 포함) 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다.

상기 확인된 질병의 치료 및 예방에서 인간에게 투여할 때, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여량은 평균 성인 환자(70kg)에 대해 일반적으로 일일 0.5 내지 800 mg의 범위에 있다. 따라서 전형적인 성인 환자에 있어서, 개별 정제 또는 캡슐은 제약상 허용가능한 적당한 비히클 또는 담체 내에 0.2 내지 400mg의 활성 성분을 함유하며, 이는 일회 또는 수회 용량으로, 일일 일회 또는 수회 투여된다. 정맥내, 구강 또는 설하 투여를 위한 용량은 필요에 따라 일회 투여 당 통상 0.1 내지 400 mg이다. 실제로 의사는 각 환자에게 가장 적당한 정확한 용량 요법을 결정할 것이며, 이는 연령, 체중 및 구체적인 환자의 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예일 뿐, 각각의 경우에 따라 더 높거나 낮은 용량 범위가 이로울 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.

사람에게 사용하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 투여 경로 및 표준 제약 실시에 따라 약제학적 담체와의 혼합물로서 투여된다. 예를 들어, 화합물은 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제형태, 또는 단독 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐 또는 포낭, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구, 구강 또는 설하 투여될 수 있다. 이와 같은 액상 제제는 현탁제(예, 메틸셀룰로오스, 위텝솔과 같은 반합성글리세리드 또는 살구씨 오일과 PEG-6 에스테르와의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세리드와의 혼합물과 같은 글리세리드 혼합물)와 같은 제약상 허용가능한 첨가물과 함께 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 관상혈관내에 비경구적으로 주사될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 화합물은 용액과 혈액이 등장액이 되게 하는 기타 물질(예, 염 또는 만니톨 또는 글루코오스와 같은 모노사카라이드)을 함유하는 멸균 수용액 형태가 가장 잘 사용된다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로 화학식 (I)의 화합물과 이를 위한 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명에 의해 화학식 (I)의 화합물을 이를 위한 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조방법이 제공된다.

화학식 (I)의 화합물은 상기 언급한 질병 상태의 치료에 유용할 수 있는 기타 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로 화학식 (I)의 화합물과 기타 치료 활성 제제와의 조합을 제공한다.

상기한 조합은 편의상 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 존재할 수 있으며, 따라서 상기 정의한 바와 같은 조합과 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 또 다른 측면을 이룬다.

이와 같은 조합의 개별 성분은 순차적으로 또는 동시에 별도의 제약 제형에 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용할 공지의 치료제의 적당한 투여량은 당 분야 숙련가라면 쉽게 알 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 당분야에 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 또는 본 발명의 일부를 이루는 하기 방법에 의해 제조할수 있다. 하기 방법에서, 다른지시가 없는 한, R⁰, R¹및 R²는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.

따라서, R³이 수소인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 (A)는 하기 화학식 (II)의 화합물을 알코올(예, 메탄을 또는 에탄올)과 같은 적당한 용매 또는 용매의 혼합물중에서, 편의상 20℃ 내지 환류 온도(예, 약 50℃)에서 일차 아민 R¹NH₂로 처리하는 것을 포함한다.

(식 중, Alk는 C_1-6알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸을 나타내며, Hal은 할로겐원자, 예를 들어, 염소를 나타냄)

화학식 (II)의 화합물은 편의상 하기 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화 탄화수소(예, 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)과 같은 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 유기 아민(예, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민) 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염(예, 탄산수소 나트륨)과 같은 염기의 존재하에 할로아세틸 할라이드(예, 클로로아세틸 클로라이드)로 처리함으로써 제조할 수 있다.

반응은 편의상 -20℃ 내지 +20℃(예, 약 0℃)의 온도에서 효과적으로 일어난다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 정제하지 않고 단리된 화학식 (II)의 화합물을 통해 화학식 (III)의 화합물로부터 2단계 공정에 의해 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 적당한 에난티오머로부터 2단계로 개별 에난티오머로서 제조할 수 있거나, 화학식 (III)의 시스 또는 트랜스 이성질체 쌍 중 하나의 혼합물로부터 상응하는 시스 또는 트랜스 이성절체 쌍 중 하나의 혼합물 (예, 라세미체)로서 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 개별 에난티오머는 예를 들어, 하이퍼실(Hypersil) 나프틸우레아와 같은 키랄 컬럼 상의 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 사용하여 라세미체 혼합물을 그들의 성분 에난티오머로 분리하는데 있어서 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 분리함으로써 라세미체로부터 제조할 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 편의상 하기 화학식 (IV)의 트립토판 알킬 에스테르 또는 그의 염(예, 염산염)으로부터 하기 방법 (a) 및 (b) 중 하나에 따라 제조할 수 있다.

(식 중, Alk는 상기 정의한 바와 같음)

방법 (b)는 화학식 (III)의 시스 이성질체를 제조하는데에만 적당하며 적절한 D-또는 L-트립토판 알킬 에스테르로부터 화학식 (III)의 개별 시스 에난티오머를 제조하는데 특히 적당하다.

방법 (a)

이 방법은 화학식 (IV)의 화합물과 알데히드 R²CHO 사이의 픽테트-스펭글러 사이클 리제이션(Pictet-Spengler cyclisation)으로 이루어진다. 반응은 편의상 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 방향족 탄화수소(예, 톨루엔)와 같은 적당한 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 효과적으로 일어난다. 반응은 편의상 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행되어 일단계로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 반응은 또한 방향족 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔)과 같은 용매 중에서 환류하에, 임의로는 생성된 물을 제거하기 위해 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용하여 수행된다.

이 반응은 출발 물질로서 라세미체 또는 에난티오머적으로 순수한 트립토판 알킬에스테르를 사용하였는가에 따라 개별 에난티오머 또는 시스 또는 트랜스 이성질체의 쌍인 라세미체일 수 있는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공한다.개별 시스 또는 트랜스 에난티오머는 편의상 그들의 혼합물로부터 적당한 용매 및 용출제를 사용하여 분별 결정 또는 크로마토그래피(예, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피)에의해 분리될 수 있다, 유사하게, 시스 및 트랜스 이성절제의 쌍은 적당한 용출제를 사용하여 크로마토그래피(예, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다. 또한 광학적으로 순수한 트랜스 이성질체는 적당한 에피머화 공정을 사용하여 광학적으로 순수한 시스 이성질체로 전환될 수 있다. 이와 같은 공정은 0℃내지 용매의 환류 온도에서 트랜스 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물(예, 1:1 혼합물)을 메탄올성 또는 수성 염화수소로 처리하는 것으로 이루어진다. 이어서 혼합물을 크로마토그래피(예, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피)하여 생성되는 디아스테레오이성질체를 분리하거나, 수성 염화수소를 사용하는 공정에서는 목적하는 시스 이성질체가 염산염으로서 침전되어 나오며, 이어서 이를 여과에 의해 단리한다.

방법 (b)

이 방법은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염(예, 염산염)으로부터 4단계로 이루어진다. 이 방법은 화학식 (IV)의 화합물 D-트립토판 알킬 에스테르 또는 그의 염(예, 염산염)으로부터 화학식 (III)의 IR, 3R 이성질체를 제조하는데 있어서 특히 적당하다. 따라서, 첫번째 단계 (i)은 화학식 (IV)의 화합물을 예를 들어, 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 산 할라이드 R²COHal(여기서, Hal은 상기 정의한 바와 같음)으로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는것으로 이루어진다.

반응은 편의상 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다.

단계 (ii)는 아미드기를 티호아미드기로 전화시키는 제제로 화학식 (V)의 화합물을 처리하는 것으로 이루어진다. 적당한 황화제는 당분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 반응은 편의상 (V)를 러웨쓴 시약(Lawesson's reagent)로 처리하으로써 효과적으로 일어난다. 이 반응은 편의상 에테르(예, 디메톡시에탄) 또는 방향족 탄화수소(예, 톨루엔)와 같은 적당한 용매 중에서 40 ℃ 내지 80 ℃의 상승된 온도에서 일어나 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.

단계 (iii)은 화학식 (VI)의 화합물을 적당한 제제로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 것으로 이루어진다.

(식 중, Hal은 예를 들어 요오드원자와 같은 할로겐원자임)

반응은 편의상 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄)과 같은 적당한 용매 중에서, 상승된 온도(예, 환류 하)에서 (VI)를 메틸 할라이드(예, 요오드화 메틸)와 같은 알킬화제 또는 아세틸 할라이드(예, 염화 아세틸)와 같은 아실화제로 처리함으로써 효과적으로 일어난다.

단계 (iv)에서는 생성되는 화학식 (VII)의 이미늄 할라이드를 수소화 붕소(예, 수소화 붕소 나트륨)와 같은 환원제로 처리하여 목적하는 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 환원 반응은 편의상 저온, 예를 들어, -100℃ 내지 0℃ 범위에서 알코올(예, 메탄올)과 같은 적당한 용매 중에서 효과적으로 일어난다.

본 발명에 의해 R¹및 R³가 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐쇄를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법 (B)가 추가로 제공되며, 이 방법 (B)는 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 환화하는 것을 포함한다.

식 중, Alk는 C_1-6알킬을 나타내며, R¹및 R³가 함께 이상에 기재한 바와 같은 3- 또는 4-원 사슬을 나타낸다. 환화는 알코올성 용매(예, 메탄올) 및 임의로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 등의 유기 용매 또는 용매 중에서, 그리고 탄소 상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 등의 환원제의 존재하에 적절하게 수행된다.

편의상 화학식 (VIII)의 화합물은 이상에 기재한 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

식 중, Hal은 이상에 기재한 바와 같은 할로겐원자를 나타내며, R¹및 R³는 함께 이상에 기재한 바와 같은 3- 또는 4-원 사슬을 나타내고, R⁴는 적당하게 벤질옥시카르보닐 등의 보호기를 나타낸다. 통상 반응은 디클로로메탄과 같은 염소화 유기 용매, 및 트리에틸아민 등과 같은 3차 아민 중에서 수행된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, R³가 C_1-3알킬인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법(C)가 제공되며, 이 방법은 하기 화학식 (X)의 화합물을 환화하는 것을 포함한다.

식 중, Alk는 이상에 기재한 바와 같은 C_1-6알킬을 나타내며, R⁵는 C₁에서 할로겐원자(할로겐원자는 상기한 바와 같음)로 치환된 C_2-5알킬을 나타낸다. 적당하게, 환화는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 및 이하에 첨부된 실시예에 기재한 바와 같은 적당한 아민의 존재하에 22 내지 26시간과 같이 수 시간 동안 환류함으로써 달성된다.

적당하게, 화학식 (X)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 할로겐화 유기 용매 중에서 C₂가 할로겐원자로 치환된 C_3-6카르복실산과 반응시키는 것과 같은 적당한 아실화 기술에 의해 화학식 (III)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 기타 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, R²가 치환된 벤젠 고리일 때, 이는 상기와 같은 방법 (A), (B) 및 (C)에 후속적으로 적당히 치환된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 적당한 상호전환의 예에는 적당한 환원 수단(예, SnC1₂와 같은 환원제 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 사용)에 의해 니트로를 아미노로, 또는 아르알킬옥시를 히드록시로 전환시키거나, 표준 아실화 또는 술포닐화 조건을 사용하여 아미노를 아실아미노 또는 술포닐아미노와 같이 치환된 아미노로 전환시키는 것이 포함된다. R²가 치환된 이환식 시스템인 경우, 적당한 상호전환은 팔라듐 촉매(예, 탄소 상의 팔라듐)로 처리하는 것과 같은 치환체의 제거를 포함할 수 있으며, 여기서, 예를 들어, 벤질 치환체는 적당한 이환식 시스템으로부티 제거될 수 있다.

염기성 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 산부가염은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을 자체로 또는 적당한 용액 중의 적당한 산으로 처리할 수 있고, 여과에 의해 또는 진공 하에 반응 용매를 증발시킴으로써 생성되는 염을 단리한다. 제약상 허용가능한 염기부가염은 유사한 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물의 용액을 적당한 염기로 처리함으로서 얻어질 수 있다 두가지 유형의 염은 이온 교환 기술에 의해 형성 또는 상호전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 적당한 용매로부터 결정화하거나 적당한 용매를 증발시킴으로써 용매 분자와 관련하여 단리할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 출원인은 상기한 바와 같은 방법 (A), (B) 및 (C) 및 이어서 하기 i)-iii)을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물(예, 수화물)의 제조 방법을 제공한다.

i) 상호전환 단계; 및(또는)

ii) 염 형성; 또는

iii) 용매화물(예, 수화물) 형성.

본 발명에 의해 화학식 (II), (VIII), (X)의 화합물 및 추가로 화학식 (III), (V), (VI> 및 (VII)의 화합물(R⁰가 수소이며, R²가 페닐이고, Alk가 메틸인 화합물(III), (V), (VI) 및 (VII)는 제외됨)이 제공된다.

본 발명의 화합물 및 이에 사용하기 위한 중간체의 합성을 하기 제한 없는 실시예에 의해 예시하였다. 이하의 실시예에서 하기 약어가 사용되었다:

DMSO (디메틸술폭사이드), MeOH (메탄올), EtOH (에탄올), DMF (디메틸포름아미드), EtOAc(애틸 아세테이트) 및 THF (테트라히드로푸란).

중간체 1 및 2

메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이설질체

0℃로 냉각시킨 무수 CH₂Cl₂300 ml 중의 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 13g 및 피페로날 9.7g의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 9ml을 적가하고 대기 온도에서 용액을 반응시켰다. 4일 후, 황색 용액을 CH₂Cl₂100 ml로 희석하고, 포화 중 탄산나트륨 수용액에 이어 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 건조 증발시키고 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH(99/1)을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 먼저 중간체 1(시스 이성질체, 융점 90-93℃) 6.5g을 얻고, 이어서 증간체 2(트랜스 이성절체, 융점 170℃) 6.4g을 얻었다.

하기 화합물을 유사한 방법에 의해 수득하였다:

중간체 3 및 4

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르볼실레이트, 시스 및 트랜스 이설질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 3(시스 이성질체, 융점 142℃) 및 백색 결정의 중간체 4(트랜스 이성질체, 융점 209-210℃)를 얻었다.

중간체 5

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 3-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 표제 화합물(융점 146℃)을 얻었다.

중간체 6 및 7

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-에톨시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-에톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 6(시스 이성질체, 융점 180℃) 및 백색 결정의 중간체 7(트랜스 이성질체, 융점 196-198℃)을 얻었다.

중간체 8 및 9

메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복식레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복시알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 8(시스 이성질체, 융점 106-109℃) 및 백색 결정의 중간체 9(트랜스 이성질체, 총점 219-222℃)를 얻었다.

중간체 10 및 11

메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트림토판 메틸 에스테르 라세미체 및 1,4-벤조디옥산-6-카르복시알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 10(시스 이성질체, 융점 104-106℃) 및 백색 결정의 중간체 11(트랜스 이성질체, 융점 207-209℃)을 얻었다.

중간체 12

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-클로로페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복시레이트, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 2-클로로벤지알데히드를 출발 물질로하며 백색 결정의 표제 화합물(융접 154℃)을 얻었다.

중간체 13 및 14

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-클로로페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-클로로벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 13(시스 이성질체, 융점 208-209℃) 및 백색 결정의 중간체 14(트랜스 이성질체, 융점 108-109℃)를 얻었다.

중간체 15 및 16

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-디클로로페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 3,4-디클로로벤지알데히드를 출발 물질로하여 백색 고상물의 중간체 15(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.8-7(m,8H, H 방향족): 5,15(br s,1H,H-1): 3.9-3.8(dd, 1H, H-3) 3.7(s,3H,CO₂CH₃); 3.2-3.1(ddd,1H,H-4) 2.9(m,1H,H-4): 2.4(br s, 1H,NH)) 및 백색 고상물의 중간체 16(트랜스 이성질체, 융점 204℃)을 얻었다.

중간체 17

메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(1,2,3,4,-테트라히드로-6-나프틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸-6-카르복스알데히드를 출발 물질로하여 백색 고상물의 표제 화합물(¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.7-7(m,8H, H 방향족): 5.2(s,1H,H-1): 4.0(dd,1H,H-3): 3.8(s,3H,CO₂CH₃):3.2(m,1H,H-4); 3.0(m,1H,H-4): 2.7(m,4H,CH₂Ar): 1.7(s,4H, CH₂CH₂Ar))을 얻었다.

중간체 18 및 19

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-나프틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 2-나프트알데히드를 출발 물질로하여 백색 고상물의 중간체 18(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm) 8-6.9(m, 12H, H 방향족); 5.4(s, 1H,H-1); 3.95(dd, 1H,H-3); 3.7(s, 3H,CO₂CH₃) 3.2(ddd, 1H,H-4): 3(m, 1H, H-4), 2.5(br s, 1H, NH)) 및 백색 고상물의 중간체 19(트랜스 이성질체, 융점 119℃) 0.6g을 얻었다.

중간체 20 및 21

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-티에닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트,시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 2-티오펜카르복스알데히드를 출발 물질로하여 연한 황색 고상물의 중간체 20(시스 이성질체, 융점 134-137℃)및 백색 결정의 중간체 21(트랜스 이성질체, 총점 169℃)를 얻었다.

중간체 22 및 23

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-티에닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 3-티오펜카르복스알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 22(시스 이성질체, 총점 130℃) 및 백색 결정의 중간체 23(트랜스 이성질체, 총점 182-184℃)를 얻었다.

중간체 24 및 25

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-브로모-2-티에닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드를 출발 물질로하여 크림색 고상물의 중간체 24(시스 이성질체, 융점 130℃) 및 크림색 고상물의 중간체 25(트랜스 이성질체, 융점 205℃)를 얻었다.

중간체 26 및 27

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-브로모-2-티에닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드를 출발 물질로하여 크림색 고상물의 중간체 26(시스 이성질체, 융점 200℃) 및 크림색 고상물의 중간체 27(트랜스 이성질체, 융점 120℃)를 얻었다.

중간에 28

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-푸릴)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 3-푸르알데히드를 출발 물질로하여 황색 고상물의 표제 화합물(융점 130℃)을 얻었다.

중간체 29 및 30

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-메틸-2-푸릴)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 5-메틸푸르푸랄을 출발 물질로하여 오일상 화합물의 중간체 29(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ (ppm):7.7(brs,1H,NH 인돌): 7.5(d,1H,H 방향족): 7.25-6.9(m, 3H,H 방향족):6.15(d,1H,H 방향족): 5.85(m,1H,H 방향족): 5.25(br s,1H, H-1): 4.2(q,2H, CO₂CH₂CH₃);3.8(dd,1H,H-3); 3.2-2.8(m,2H,H-4); 2.2(s,3H,CH₃);1.25(t,3H, CO₂CH₂CH₃)) 및 크림색 고상물의 중간체 30(트랜스 이성질체, 융점 152℃)를 얻었다.

중간체 31 및 32

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-메틸페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트림토판 에틸 에스테르 라세미체 및 p-톨루알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 31(시스 이성질체, 융점 148℃) 및 백색 결정의 중간체32(트랜스 이성질체, 융점 180℃)를 얻었다.

중간체 33 및 34

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-메틸페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 밑 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 m-톨루알데히드를 출발 물질 로하여 백색 결정의 중간체 33(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.6-7(m,9H, H방향족), 5.2(br s,1H,H-1); 4-3.9(dd,1H, H-3) 3.8(s, 3H, CO₂CH₃);3.2-3.1(ddd, 1H, H-4) 3(m,1H,H-4): 2.35(s,3H,CH₃): 1.7(br s,1H,NH)) 및 백색 고상물의 중간체 34(트랜스 이성질체, 융점 175℃)를 얻었다.

중간체 35 및 36

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 출발 물질로하여 연한 황색 결정의 중간체 35(시스 이성질체, 융점 190℃)및 연한 황색 결정의 중간체 36(트랜스 이성질제, 융점 203℃)을 얻었다.

중간체 37 및 38

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-시아노페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 4-시아노벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 37(시스 이성질체, 융점 200℃) 및 백색 결정의 중간체 38(트랜스 이성질체, 융접 156℃)을 얻었다.

중간체 39

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-히드록시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-히드록시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 연한 황색 결정의 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(DMSO)δ(ppm) :10.3(s,1H,NH-인돌) 9.4(s,1H,0H): 7.8-7.5(m,8H, H 방향족): 5.1(br s,1H,H-1); 3.9(m,1H,H-3): 3.75(s,3H,CO₂CH₃) 3.1(m,1H,H-4); 2.8(m,1H,H-4)

중간체 40

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 황색 고상물의 표제 화합물(융점 140-148℃)을 얻었다.

중간체 41

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 크림색 고상물의 표제 화합물(융점 195℃)을 얻었다.

중간체 42

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-에틸페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-에틸벤즈알데히드를 출발 물질로하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다. 시스 이성질체: 백색 고상물¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.65-7.1(m,9H, H 방향족): 5.25(br s,1H, H-1);4(dd,1H, H-3): 3.9(s,3H,CO₂CH₃): 3.4(ddd,1H,H-4): 3.1(m,1H,H-4);2.7(q,2H,CH₂CH₃) 1.4(t,3H,CH₂CH₃). 트랜스 이성질체: 백색 고상물, 융점 187℃.

중간체 43 및 44

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-이소프로필페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복시레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 4-이소프로필벤즈알데히드를출발 물질로하여 백색 고상물의 중간체 43(시스 이성질체,¹H NMR(DMSO)δ (ppm):10.15(s,1H,NH 인돌): 7.3-6,7(m,8H, H 방향족); 5(br s, 1H,H-1); 3.6(m, 1H,H-3): 3.5(s,3H,CO₂CH₃); 2.95-2.5(m,3H,H-4 + CH-(Me)₂)2.4(br s, 1H,NH);1(d, 6H, 2xCH₃)) 및 백색 고상물의 중간체 44(트랜스 이성질체, 융점 189℃)를 얻었다.

중간체 45 및 46

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-니트로페닐)-9h-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 4-니트로벤즈알데히드를 출발 물질로하여 황색 결정의 중간체 45(시스 이성질체, 융점 168℃) 및 황색 결정의 중간체 46(트랜스 이성질체, 융점 195℃)을 얻었다.

중간체 47

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-디메틸아미노페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-디메틸아미노벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 표제 화합물(융점 170℃)을 얻었다.

중간체 48 및 49

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-피리딜)-9H-피리도[3,5-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 3-피리딘카르복스알데히드를 출발 물질로하여 연한 황색 결정의 중간체 48(시스 이성질체, 융점 230-232℃) 및 백색 결정의 중간체 49(트랜스 이성질체, 융점 210-214℃)를 얻었다.

중간체 50 및 51

메틸1,2,3,4-테트라히드로-6-플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 5-플루오로-트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 피페로날을 출발 물질로하여 크림색 고상물의 중간체 50(시스 이성질체, 융점 60℃) 및 크림색 고상물의 중간체 51(트랜스 이성질체, 융점 213℃)을 얻었다.

중간체 52 및 53

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 5-플루오로-트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 4-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 고상물의 중간체 52(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.4-6.8(m,8H, H 방향족): 5.15(br s,1H,H-1): 3,9(dd,1H,H-3) 3.8(s,3H,CO₂CH₃): 3.2-2.9(m,2H,H-4)) 및 고상물의 중간체 53(트랜스 이성질체, 융점 197℃)을 얻었다.

중간체 54 및 55

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

0℃로 냉각시킨 무수 CH₂Cl₂400ml 중의 D-트립토판 메틸 에스테르 11g 및 피페로날7.9g의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 7.7ml을 적가하고 용액을 대기 온도에서 반응시켰다. 4일 후, 황색 용액을 CH₂Cl₂200 ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨수용액에 이어 물 200ml로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(97/3)을 용출제로하는 플래식 크로마토그래피에 의해 정제하여 먼저 중간께 54(시스 이성질체, 융점 154℃) 6.5g을 얻고, 이어서 중간체 55(트랜스 이성질체, 융점 188℃) 8.4g을 얻었다.

하기 화합물을 유사한 방법에 의해 수득하였다;

중간체 56

(1S,3S)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1R,3S)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 L-트립토판 메틸 에스테르 및 피페로날을 출발 물질로하여 표제화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.

시스 이성질체: 백색 결정, 융점 154℃.

트랜스 이성질체: 백색 결정, 융점 187-189℃.

중간체 57 및 58

(1R, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 D-트립토판 메틸 에스테르 및 4-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 57(시스 이성질체, 융점 124-125℃) 및 백색 결정의 중간체 58(트랜스 이성질체, 융점 219-222℃)을 얻었다.

중간체 59 및 60

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 D-트립토판 메틸 에스테르 및 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 염산염인 중간체 59(시스 이성질체, 총점 200℃) 및 백색 결정의 중간체 60(트랜스 이성질체, 융점 164℃)을 얻었다.

중간체 61 및 62

(1S, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5일)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-(2,3-디히드로벤조[b]푸란))-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 D-트립토판 메틸 에스테르 및 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알데히드를 출발 물질로하며 백색 결정의 중간체 61(시스 이성질체, 융점 282℃)및 백색 결정의 중간체 62(트랜스 이성질체, 융점 204℃)를 얻었다.

중간체 63 및 64

(1R, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-인다닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-인다닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 D-트립토판 메틸 에스테르 및 인단-5-카르복스알데히드를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 63(시스 이성질체, 융점 130-131℃) 및 백색 결정의 중간체 64(트랜스 이성질체, 융점 196℃)를 얻었다.

중간체 65

에틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 에틸 에스테르 라세미체 및 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.

시스 이성질체: 백색 결정, 융점 88℃

트랜스 이성질체 백색 결정, 융점 152℃.

중간체 66

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-메틸-2-티에닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

동일한 방법이나 트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 5-메틸-2-티오펜카르복스알데히드를 출발 물질로하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.

시스 이성질체: 오일상 화합물,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.4(br s,1H,NH-인돌);7.7-6.6(m,6H,H 방향족):5.5(br s,1H,H-1), 3.9(dd,1H,H-3); 3.85(s,3H,CO₂CH₃);3.3-2.9(m,2H,H-4), 2.5(s,3H,CH₃),

트랜스. 이성질체: 백색 결정, 융점 194℃.

중간체 67 및 68

(1S,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

0℃로 냉각시킨 무수 CH₂Cl₂700ml 중의 D-트립토판 메틸 에스테르(물 중의 상응하는 염산염을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하고 CH₂Cl₂로 처리함으로써 얻어짐) 25.7g 및 피페로날 19.4g의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 18.1ml을 적가하고 용액을 4℃에서 반응시켰다. 5일 후, 황색 용액을 CH₂Cl₂500 ml로 희석하였다. 유기층을 pH가 중성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 물 500ml로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 약 500 ml 부피까지 감압 하에 증발시켰다. 결정화한 트랜스 이성질체를 여과하고 여액을 200ml로 줄였다. 트랜스 이성질체의 또 다른 분획이 결정화하였다. 트랜스 이성질체의 분획을 합하여 백색 결정의 중간체 67 ((1S,3R) 이성질체) 11.4g을 얻었다.

융점, 188℃

[a]²⁰"_D=+32.4° (c=1.03, CHCl₃)

시스 이성질체를 주로 함유하는 여액을 100ml로 줄이고 이소프로필 에테르 200ml을가하였다. 냉각시킴으로써 중간체 68((1R,3R) 이성질체) 17.4g이 백색 고상물로서 결정화하였다.

융점: 154-155℃

[a]²⁰"_D=+24.4° (c=1.03, CHCl₃)

중간체 69

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도{3,4-b]인돌-3-카르복실레이트

방법 A

중간체 67 5.0g을 메탄올 150ml에 용해시켰다. 0℃에서 수분간 염화 수소를 용액에 불어 넣고 생성되는 황색 용액을 24시간 동안 환류하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 디클로로메탄/메탄올 (99/1)을 용출제로하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 중간체 68의 믿을만한 시료에 상응하는 표제 화합물 2.3g을 얻었다.

방법 B

중간체 67 25g을 1N 염산 78.5ml 및 물 400ml 중에서 60℃로 36시간 동안 가열하였다, 초기 연한 황색 용액으로부터, 백색 고상물이 침전하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 고상물을 여과하였다. 이어서 고상물을 디이소프로필 에테르 200ml로 3회 세척하고 건조시킴으로써 백색 고상물의 표제 화합물의 염산염 20g을 얻었다.

융점(분해): 209-212℃

방법 C

중간체 54 및 55의 시스 및 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물 2g을 1N 염산 6.8ml 및 물 15ml 중에서 50℃로 72시간 동안 가열하였다. 상기 방법 B에 기재된것과 유사한 방식으로 백색 고상물의 표제 화합물의 염산염 1.7g을 얻었다.

중간체 70

(R)-N^a-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)-트립토판 메틸 에스테르

0℃로 냉각시킨 무수 CH₂Cl₂150ml 중의 D-트립토판 메틸 에스테르 염산염 10.2g의 현탁액에 트리에틸아민 12.3ml을 적가하였다. 동일한 온도에서 생성되는 용액에 고상 피페로닐오일 클로라이드 8.16g을 부분부분 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물, 0.5N 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 다시 물로 순차적으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 뜨거운 시클로헥산으로부터 처리된 생성 오일은 백색 고상물의 표제 화합물 14.7g을 제공하였다.

융점: 123-124℃

[a]²⁰"_D=-84.4° (c=1.04, CHCl₃).

중간체 71

(R)-N^a-(3,4-메틸렌디옥시페닐티오카트보닐)-트립토판 메틸 에스테르

디메톨시에탄 280ml 중의 중간체 70 14g 및 로웨쓴 시약(Lawesson's reagent) 9.28g의 혼합물을 N₂하에서 60℃로 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 생성되는 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감방 하에 증발시킨 후 얻어진 오일상 잔류물을 시클로헥산으로부터 처리하여 황색 분말상을 얻었고, 이를 여과 및 차가운 메탄올로 세척함으로써 표제 화합물 9.74g을 얻었다.

융점: 129-130℃

[a]_20" _D=-186.8° (c=1.14, CHCl₃).

중간체 72

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트

디클로로메탄 200ml 중의 중간체 71 9g 및 요오드화 메틸 10ml의 용액을 아르곤 분위기 하에 빛을 차단하고 환류에서 가열하였다. 24시간 후, 용매를 갑압 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 헥산으로부터 처리하여 고상물을 얻고 이를 에테르로 세척하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 이 화합물 13.11g을 메탄올 250ml에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 NaBH₄0.99g을 부분부분 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤 10ml을 가하여 반응물을 퀸칭시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물에 이어 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오렌지색 오일을 뜨거운 디에틸 에테르/시클로헥산 혼합물로부터 처리하여 오렌지색 분말을 얻었으며, 이를 디에틸 에테르/펜탄으로부터 재결정하여 중간체 68의 믿을만한 시료에 상응하는 연한 황색 고상물의 표제 화합물 5.15g을 얻었다.

중간체 73

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-2-클로로아세틸-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복시레이트

방법 A

무수 클로로포름 200ml 중의 중간체 72 9.7g 및 중탄산 나트륨 2.79g의 교반 용액에 N₂분위기 하의 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 5.3ml을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 클로로포름 100ml로 희석하였다. 물 100ml을 혼합물에 교만하면서 적가한 후, 포화 중탄산 나트륨 용액을 가하였다. 유기층을 중화될 때까지 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 얻어진 오일상 화합물을 에테르로부터 결정화하여 연한 황색 고상물의 표제 화합물 9.95g을 얻었다.

융점: 233℃

[a]^20° _D=-125.4° (c=1.17, CHCl₃).

방법 B

N₂하의 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 4ml을 무수 디클로로메탄 200ml 중의 중 간체 72 16.1g 및 트리에틸아민 7ml의 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후, 디클로로메탄 300ml로 희석하였다. 용액을 물 200ml, 포화 중탄산 나트륨 수용액 300ml 및 염수 400ml로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시킨 후, 생성된 고상물을 에테르 300ml로 세척함으로써 연한황색 고상물의 표제 화합물 18.3g을 얻었다.

중간체 74

메틸1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 및 트랜스 이성질체

중간체 1에 기재된 방법을 사용하지만 5-메틸-트립토판 메틸 에스테르 라세미체 및 피페로날을 출발 물질로하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 제조하였다.

시스 이성질체: 황색 고상물,융점 85℃.

트랜스 이성질체: 황색 고상물, 융점 185℃.

중간체 75 및 76

(1R,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(7-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐))-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및

(1S,3R)-메틸1,2,3,4-테트라히드로-1-(7-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐))-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

중간체 54 및 55에 대해 기재된 것과 동일한 방법이나, D-트립토판 메틸 에스테르및 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르복스알데히드를 출발 물질로하여 오일상 화합물의 중간체 75(시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.6-7.1(m,5H),6.9-6.6(m,3H): 5.15(br s, 1H); 4.3(t,2H): 4(dd,1H), 3.8(s,3H):3.3(t,2H): 3.3-2.95(m,2H): 2.9(s,3H): 1.6(br s)) 및 백색 고상물의 중간체 76(트랜스 이성질체, 융점 119-121℃)을 얻었다.

중간체 77

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-(N-벤질인돌리닐))-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, (1R, 3R) 및 (1S, 3R) 이성질체의 혼합물

중간체 54 및 55에 대해 기재된 것과 동일한 방법이나, D-트립토판 메틸 에스테르및 N-벤질인돌린-5-카르복스알데히드를 출발 물질로하여 오일상 화합물의 중간체 77을 얻었다.

중간체 78 및 79

(1R,3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-카르보메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 시스 이성질체 및 (1S,3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(4-카르보메톡시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, 트랜스 이성질체

중간체 54 및 55에 대해 기재된 것과 동일한 방법이나, D-트립토판 메틸 에스테르 및 4-포르밀벤조에이트를 출발 물질로하여 백색 결정의 중간체 78 (시스 이성질체, 융점 157-160℃) 및 연한 황색 결정의 중간체 79 (트랜스 이성질체, 융점 124-126℃ )를 얻었다.

중간체 80

(1R, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(벤질옥시카르보닐)-R-프롤릴]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트

무수 디클로로메탄 10ml 중의 N-(벤질옥시카르보닐)-D-프롤린산 클로라이드 0.64g(2.4mmol)을 디클로로메탄 15ml 중의 중간체 54 0.7g(2mmol) 및 트리에틸아민 0.33ml (2.4mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄 50ml 희석하고, 1N 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조생성물을 메탄올로부터 재결정하여 연한 황색 결정의 표제 화합물 0,75g (융점 268-270℃)을 얻었다.

중간체 81

(1R, 3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(벤질옥시카르보닐)-S-프롤릴]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트

무수 디클로로메탄 10ml 중의 N-(벤질옥시카르보닐)-L-프롤린산 클로라이드 0.86g(3.2mmol)을 디클로로메탄 20ml 중의 중간체 54 0.91g(2.6mmol) 및 트리에틸아민0.44ml (3.2mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄 60ml로 희석하고, 1N 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조생성물을 메탄올/물로부터 재결정하여 연한 황색 결정의 표제 화합물 0.88g (융점 115-120℃)을 얻었다.

중간체 82

(1R,3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-클로로프로피오닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트

무수 디클로로메탄 15ml 중의 (S)-(-)-2-클로로프로피온산 87 ㎕(1mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 0.23g (1.1mmol)을 가하였다. 이어서 중간체 540,35g (1mmo])을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 디시클로헥실우레아의 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시키고 조생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트:95/5를 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 얻어진 오일상 화합물을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 연한 황색 결정의 표제 화합물 0.31g (융점 125-127℃)을 얻었다.

중간체 83

무수 디클로로메탄 30ml 중의 (R)-(+)-2-클로로프로피온산 191 4㎕(2.2mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 0.45g (2.2mmol)을 가하였다. 이어서 중간체 540.7g (2mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 디시클로헥실우레아의 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시키고 조생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트:95/5를 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 얻어진 오일상 화합물을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 연한 황색 결정의 표제 화합물 0.74g (융점 126-128℃)을 얻었다.

중간체 84 및 85

(1R,3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-디벤질옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 시스 이성질체 및 (1S,3R)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(3,4-디벤질옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 트랜스 이성질체

중간체 54 및 55에 대해 기재된 것과 동일한 방법이나, D-트립토판 메틸 에스테르및 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드를 출발 물질로하여 오일상 화합물의 중간체 84 (시스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.5-6.95(m,15H), 6.85(s,1H); 6,75(s,2H);5.1(s,2H); 5(br s,1H): 4.95(d,2H), 3.85(dd, 1H); 3.7(s, 3H); 3.2-2.8(m,2H),2.3(br s, 1H)) 및 오일상 화합물의 중간체 85 (트랜스 이성질체,¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm):7.6-7(m,15H); 6.9-6.7(m,3H); 5.2(br s,1H); 5.1(s,2H); 5(s,2H); 3,8(t, 1H); ,1.65(s,3H); 3.3-3(m,2H); 2.25(br s,1H).

중간체 86

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-디벤질오시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6.1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 중간체 84 및 메틸아민을 출발 물질로하여 디클로로메탄/에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 158-160℃, [a]^20° _D=+11.7° (C=1.23,CHCl₃).

중간체 87

메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-(5-(2-메틸이소인돌리닐))-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트, (1R,3R) 및 (1S,3R) 이성질체의 혼합물

중간체 54 및 55에 대해 기제한 것과 동일한 방법이나, D-트립토판 메틸 에스테르 및 N-메틸이소인돌린-5-카르복스알데히드를 출발 물질로하여 오일상 화합물의 중간체 87을 얻었다.

실시예1

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

a) 무수 클로로포름 40ml 중의 중간체 1 2g 및 중탄산 나트륨 0.6g의 교반 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 1.1ml을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 클로로포름으로 희석하였다. 이어서 물 20ml을 교반하면서 혼합물에 적가한 후, 포화 중탄산 나트륨 용액을 가하였다. 유기층을 중화될 때까지 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 오일상의 시스-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-2-클로로아세틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 얻었으며, 이를 에테르 2g(융점 215--218℃)으로부터 결정화하여 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.

b) 메탄올 20ml 중의 클로로아세틸 중간체 0.34g의 교반 현탁액에 대기 온도에서 메틸아민(에탄올 중의 33%) 0.37ml을 가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 질소 하에 14시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄50ml에 용해시켰다. 물 30ml로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1)을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로부터 재결정함으로써 백색 결정의 표제 화합물0.19g(융점: 253-255 ℃)을 얻었다.

C₂₂H₁₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.86; H,4.92: N,10.79:

측정치: C,67.53; H,4.99; N,10.62 %.

하기 화합물을 유사한 방법에 의해 수득하였다:

실시예 2

시시-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-10-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6, 1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 52를 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점, 182℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₆FN₃O₃(0.1 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,68.67: H,6.04: N,9.61:

측정치: C,68,38; H,6,11: N,9,53 %,

실시예 3

트랜스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 2를 출발 물질로하여 톨루엔으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 301-303℃)을 얻었다.

C₂₂H₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.86: H,4.92; N,10.79;

측정치: C,67.98: H,4.98: N,10.73 %.

실시예 4

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 암모니아 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 283-285℃)을 얻었다.

C₂₁H₁₇N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.19; H,4.56; N,11.19;

측정치: C.67.04, H,4.49; N,11.10 %.

실시예 5

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-10-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2,-트리플루오로에틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2,2,2-트리플루오로에틸아민 및 중간체 52를 출발 물질로하여 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 190℃)을 얻었다.

C₂₃H₁₉F₄N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C, 59.87: H,4.15: N,9.11:

측정치: C,59.81, H,4.18: N,9.21 %.

실시예 6

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-10-플루오로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 50을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 292℃)을 얻었다.

C₂₂H₈FN₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,64.86; H,4.45; N,10.31;

측정치: C,64.66; H,4.60; N,10.21 %.

실시예 7

(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 56의 트랜스 이성질체를 출발 물질로하여 톨루엔으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 287-289℃)을 얻었다.

C₂₂H₁₉N₃O₄(0.25 톨루엔)에 대한 분석:

이론치: C,69.16; H,5.13; N,10.19;

측정치: C,69.09; H,5.14; N,10.19 %.

[a]^20° _D=-293,4° (C=1.28: CHCl₃).

실시예 8

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 55를 출발 물질로하여 톨루엔으로부터 재결정한 후. 백색 결정의 표제 화합물(융점: 287℃)을 얻었다.

C₂₂H₁₉N₃O₄(0.3 톨루엔)에 대한 분석:

이론치: C,69.41; H,5.17; N,10.08;

측정치: C,69.56; H,5.24; N,10.08 %.

[a]^20° _D=+297.9° (C=1.21; CHCl₃).

실시예 9

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-[2-(2-피리딜)-에틸]-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2-(2-피리딜)에틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 2-프로판올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 218-222 ℃)을 얻었다.

C₂₈H₂₄N₄O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.99; h,5.03; N,11.66;

측정치: C,69.92; H,5.16; N,11.48 %.

실시예 10

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(2-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2-피리딜메틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 DMF/물로부터 재결정하여 크림색 결정의 표제 화합물 (융점, 285-286℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₂N₄O₄(0.4 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,68.46; H,4.85; N,11.83;

측정치: C,68.58; H,4,88; N,11,90 %.

실시예 11

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(3-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 3-피리딜메틸아민 및 중간체 I을 사용하여, 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하여 크림색 결정의 표제 화합물 (융점: 292-293℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₂N₄O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.52; H,4.75; N,12.01;

측정치: C,69.27; H,4.74; N,11.37 %.

실시예 12

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(4-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 4-피리딜메틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 연한 황색 결정의 표제 화합물(융점: 273-274℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₂N₄O₄(1.8 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,65.00; H,5.17; N,11.23:

측정치: C,65.11; H,4.85; N,11.07 %.

실시예 13

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-에틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 에틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정이 표제 화합물 (융점: 272-274℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,68.47; H,5.25; N,10.42;

측정치: C,68.52; H,5.35; N,10.53%.

실시예 14

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(2,2,2,-트리플로오로에틸-6-(3,4-메틸렌디옥신페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2,2,2-트리플루오로에틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 303℃)을 얻었다.

C₂₃H₁₈F₃N₃O₄에 대한 분석:

이론치; C,60.40; H,3.97; N,9.19;

측정치: C,60.43; H,4.15; N,9.16 %.

실시예 15

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-프로필-피라지노[2',1':6.1]피리도[3.4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 프로필아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 270-271 ℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₃N₃O₄에 대한 분석;

이론치: C,69.05; H,5.55; N,10.07;

측정치: C,69.22; H,5.50; N,9.80 %.

실시예 16

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 248-250℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₃N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.05; H,5.55; N,10.07;

측정치: C,68.86; H,5.66; N,10.21 %.

실시예 17

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (용접: 290-292℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.39; H,5.10; N,10.11;

측정치: C,69.11; H,5.20; N,9.94 %.

실시예 18

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 백색 결정의 표제화합물 (융점: 241-243℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.59; H,5.84; N,9.74;

측정치: C,69.77; H,5.82; N,9.81 %,

실시예 19

트랜스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 2를 출발 물질로하여 톨루엔으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 243 ℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.59; H,5.84; N,9.74;

측정치: C,69.80; H,5.78; N,9.52 %.

실시예 20

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 217-218℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₃N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.92; H,5.40; N,9.78;

측정치: C,70.02; H,5.47; N,9.84%.

실시예 21

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로펜틸아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 270℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,70.41; H,5.68; N,9.47;

측정치: C,70.58; H,5.63; N,9.38 %,

실시예 22

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로헥실-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로헥실아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 268-269℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₇N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,70.88; H,5.95; N,9.18:

측정치: C,70.82; H,5.89; N,9.21 %.

실시예 23

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-벤질-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 벤질아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 285-287℃)을 얻었다.

C₂₈H₂₃N₃O₄(1 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,69.55; H,5.21; N,8.69;

측정치: C,69.30; H,5.06; N,8.48 %.

실시예 24

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(4-플루오로벤질)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 4-플루오로벤질아민 및 중간체 1을 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 281-283℃)을 얻었다.

C₂₈H₂₂FN₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.56; H,4.59; F,3.93; N, 8.69;

측정치: C,69.54; H,4.58; F,3.82: N,8.63 %.

실시예 25

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 반응이나 메틸아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 2-프로판올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 257-263℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.38; H,5.64; N,11.19;

측정치: C,70.11; H,5.55; N,11.15 %.

실시예 26

트랜스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 4를 출발 물질로하여 디이소프로필 에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 225-228℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₃에 대한 분석:

ol론치: C,70.38; H,5.64; N,11.19;

측정치: C,70.34; H,5.77; N,11.19 %.

실시예 27

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 에틸아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 245-255℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₃N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.93; H,5.95; N,10.79;

측정치: C,70.74; H,6.06; N,10.87 %.

실시예 28

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2,2,2-트리플루오로에틸아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 232℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₀F₃N₃O₃에 대한 분석:

ol론치: C, 62.30; H,4.55; N,9.48;

측정치: C,62.08; H,4.66; N,9.54 %.

실시예 29

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 157℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,70.40; H,6.62; N,9.85;

측정치: C,70.25; H,6.60; N,9,83 %.

실시예 30

트랜스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 4를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정치 표제 화합물 (융점: 212-214℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,71.92; H,6.52; N,10.06;

측정치: C,71.81; H,6.55; N,10.03 %.

실시예 31

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 180-185℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₃(0.5H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,70.74; H,6.17; N,9.90;

측정치: C,70.91; H,6.16; N,9.80 %,

실시예 32

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 벤질아민 및 중간체 3을 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 275-279℃)을 얻었다.

C₂₈H₂₅N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,74.48; H,5.58; N,9.31;

측정치: C,74.53; H,5.60; N,9.20 %.

실시예 33

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 5를 출발 물질로하여 백색 결정의 표제화합물 (융점: 267-269℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.38; H,5.64; N,11.19;

측정치: C,70.32; H,5.59; N,11.25 %.

실시예 34

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-에톡시시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 6을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 247-248 ℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₃N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.93; H,5.95; N,10,79;

측정치: C,71.23; H,5.95; N,10.63 %.

실시예 35

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-에톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 6을 출발 물질로하여 2-프로판올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융접: 160-162℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₇N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,72.71; H,6.34; N,9.78;

측정치: C,72.28; H,6.39; N,9.71 %.

실시예 36

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-피라지노[2',1':6.1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 8을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 292-294℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₂₁O₃에 대한 분석:

이론치: C,71.30: H,5.46; N,10.85;

측정치: C,71.15; H,5.56; N,10.84 %.

실시예 37

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 8을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 165-166℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₅N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,73.05; H,5.89; N,9.83;

측정치: C,73.08; H,5.97; N,9.87 %.

실시예 38

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 10을 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 303-305℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,68.47; H,5.25; N,10.42;

측정치: C,68.35; H,5.31; N,10.27 %.

실시예 39

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 10을 출발 물질로하여 디클로로메탄/에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 288-290℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,70.41; H,5.68; N,9.47;

측정치: C,70.15; H,5.62; N,9.30 %.

실시예 40

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(2-클로로페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 12를 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 146℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₄C1N₃O₂(0.75 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,66.20; H,5.90; N,9.65;

측정치: C,66.15; H,5.95; N,9.69 %.

실시예 41

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 13을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 274℃)을 얻었다.

C₂₁H₁₈ClN₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,65.63; H,4.85; N,10.93;

측정치: C,65.39; H,4.84; N,10.85 %.

실시예 42

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-클로로페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 13을 출발 물질로하여 에탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 164-166℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₄ClN₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,68.32; H,5.73; Cl,8.40; N,9.96;

측정치: C,68.48; H,5.64; Cl,8.37; N,9.99 %.

실시예 43

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 15를 출발 물질로하여 에탄올/DMF로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: >260℃)을 얻었다.

C₂₁H₁₇Cl₂N₃O₂(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,59.39; H,4.29; N,9.93;

측정치: C,59.32; H,4.16; N,9.99 %.

실시예 44

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-페닐-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 시스-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-패닐 -9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트¹를 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결정한후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 243-245℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₅N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,74.39; H,6.50; N,10.84;

측정치: C,74.54; H,6.51; N,10.86 %.

1. D. Soerens et al., J. Org. Chem. 44, 535-545 (1979)

실시예 45

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-벤질-6-페닐-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 벤질아민 및 시스-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐 -9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 193-195℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₃N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,76.94; H,5.50; N,9.97;

측정치: C,77.23; H,5.54; N,9.97 %.

실시예 46

트랜스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-벤질-6-페닐-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4,-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 벤질아민 및 시스-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐 -9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 284℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₃N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,76.94; H,5.50; N,9.97;

측정치: C,76.88; H,5.54; N,9.89 %.

실시예 47

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로-6-나프틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 17을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: >260℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,75.16; H,6.31; N,10.52;

측정치: C,74.93; H,6.43; N,10,63 %.

실시예 48

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(1,2,3,4-테트라히드로-6-나프틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 17을 출발 물질로하여 재결정한 후, 회백색 결정의 표제 화합물 (융점: 244-246℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₉N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,75.06; H,6.88; N,9.73;

측정치: C,75.00; H,6.83: N,9.69 %.

실시예 49

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로-6-나프틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 17을 출발 물질로하여 에탄올/펜탄으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 125 ℃)을 얻었다.

C₂₈H₂₉N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,75.73; H,6.70; N,9.46;

측정치: C,75.45; H,6.86; N,9.14 %.

실시예 50

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(2-나프틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 18을 출발 물질로하여 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: >260℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₁N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,75.08; H,5.42; N,10.51;

측정치: C,75.35; H,5.42; N,10.49 %.

실시예 51

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(2-티에닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 20을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 226℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₃N₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,67.15; H,5.89; N,10.68;

측정치: C,67.39; H,5.88; N,10.77 %.

실시예 52

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4,-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 24를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 크림색 분말의 표제 화합물 (융점: 258℃)을 얻었다.

C₁₉H₁₆BrN₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,53.03; H,3.75; N,9.76;

측정치: C,53.01; H,3.78; N,9.69 %.

실시예 53

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-브로모-2-티에닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 26을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 292℃)을 얻었다.

C₁₉H₁₆BrN₃O₂S(0.25H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,52.48; H,3.82; N,9.66;

측정치: C,52.46; H,3.81; N,9.60 %.

실시예 54

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 24를 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 190℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₀BrN₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,56.18; H,4.29; N,8.93;

측정치: C,55.92; H,4.28; N,8.74 %.

실시예 55

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-시클로펜틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로펜틸아민 및 중간체 24를 출발 물질로하여 에탄올로 부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 252℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₂BrN₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,57.03; H,4.58; N,8.67;

측정치: C,56.87; H,4.66; N,8.68 %.

실시예 56

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 66의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 282℃)을 얻었다.

C₂₀H₁₉N₃O₂S(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,64.93; H,5.31; N,11.36;

측정치: C,64.84; H,5.28; N,10.81 %.

실시예 57

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3-티에닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 22를 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 290-295℃)을 얻었다.

C₁₉H₁₇N₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,64.94; H,4.88; N,11.96;

측정치: C,64.81; H,4.95; N,11.68 %.

실시예 58

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(3-티에닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 증간체 22를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 236-239℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₃N₃O₂S에 대한 분석:

이론치: C,67.15; H,5.89; N,10.68; S,8.15;

측정치: C,67.42; H,5.76; N,10.57; S,8.01 %.

실시예 59

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3-푸릴)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 28의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 에테르로부터 재결정한 후, 백색 고상물의 표제 화합물 (융점: 250℃)을 얻었다.

C₁₉H₁₇N₃O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,66.27; H,5.27; N,12.20;

측정치: C,66.33; H,5.48; N,12.02 %.

실시예 60

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(5-메틸-2-푸릴)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 29로부터 재결정한 후, 크림색 분말의 표제 화합물 )(융점: 303℃)을 얻었다.

C₂₀H₁₉N₃O₃(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,67.88; H,5.55; N,11 87;

측정치: C,67.90; H,5.50; N,11,98 %.

실시예 61

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 31을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: >260℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,72.61; H,5.95; N,11.55;

측정치: C,72.73; H,5.96; N,11.59 %.

실시예 62

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 31을 출발 물질로하여 재결정한 후 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 170 ℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₅N₃O₂(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,72.70; H,6.61; N,10.60;

측정치: C,73.06; H,6.43; N,9.66 %.

실시예 63

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 31을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 194℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₂(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,73.15; H,6.87; N,10.24;

측정치: C,73.01; H,6.84; N,10.26 %.

실시예 64

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 31을 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점, 194℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₂(1.1 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,71.61; H,6.54; N,10.02;

측정치: C,71.42; H,6.07; N,9.95 %.

실시예 65

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 33을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: >260℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,73.52; H,5.89; N,11.69;

측정치: C,73.60; H,5.97; N,11.66 %.

실시예 66

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 35를 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 155 ℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₄F₃N₃O₂(H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,64.65; H,5.43; N,9.05;

측정치: C,64.78; H,5.40; N,9.01 %.

실시예 67

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 65의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 174-180℃)을 얻었다.

C₂₂H₁₈F₃N₃O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,60.27; H,4.37; N,9.58;

측정치: C,60.24; H,4.28; N,9.50 %.

실시예 68

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(4-히드록시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 39를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 황색 결정의 표제 화합물 (융점 179-180℃)을 얻었다.

C₂₁H₁₉N₃O₃(1.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,65.70; H,5.64; N,10.94;

측정치: C,65.46; H,5.45; N,10.92 %.

실시예 69

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 40을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 320℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₄(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,66.74; H,5.47; N,10.61;

측정치: C,66.72; H,5.46; N,10.53 %.

실시예 70

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 41을 출발 물질로하여 디클로로메탄/에탄올로부터 재결정한 후, 황색 결정의 표제 화합물 (융점: 264-265℃)을 얻었다.

C₂₂H₂N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.51; H,5.41; N,10.74;

측정치: C,67.05; H,5.41; N,10.62 %.

실시예 71

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-시아노페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 37을 출발 물질로하여 메탄올/물로부터 재결경한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 246 ℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₄N₄O₂(1 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,69.75; H,6.09; N,13.01;

측정치: C,69.50; H,5.96; N,12.86 %.

실시예 72

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-에틸페닐)-2-이소프로필-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 42의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 n-펜탄으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 130℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₂(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,73.15; H,6.87; N,10.24;

측정치: C,73.39; H,7.08; N,9.81 %.

실시예 73

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-에틸페닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 42의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점:160℃ )을 얻었다.

C₂₆H₂₇N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,75.52; H,6.58; N,10.16;

측정치: C,7S.54; H,6.62; N,10.08 %.

실시예 74

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 43을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 244℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₅N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,74.39; H,6.50; N,10.84;

측정치: C,74.27; H,6.53; N,11.05 %,

실시예 75

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-니티로페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일인 2단계 과정이나 부릴아민 및 중간체 45를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정힌 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점 182℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₄N₄O₄(0,25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,65.97; H,5.65; N,12.82;

측정치: C,65.92; H,5.62; N,12.96 %.

실시예 76

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-디메틸아미노페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 47의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 266℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₄N₄O₂에 대한 분석:

이론치: C,71.11; H,6.23; N,14.42;

측정치: C,71.19; H,6.24; N,14.34 %.

실시예 77

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3-피리딜)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 48을 출발 물질로하여 클로로포름으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 312℃)을 얻었다.

C₂₀H₁₈N₄O₂에 대한 분석:

이론치: C,69.35; H,5.24; N,16.17;

측정치: C,69.08; H,5.20; N,16.19 %.

실시예 78

a) 무수 클로로포름 20ml 중의 중간체 54 0.5g 및 중탄산 나트륨 0.14g의 교반 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 0.27ml을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 클로로포름 20ml로 희석하였다. 이어서 물 10ml을 혼합물을 교반하면서 적가한 후, 포화 중탄산 나트륨 용액을 가하였다. 유기층을 물로 중성이 될 때까지 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 오일상의 (6R,12aR)-메틸 1,2,3,4-테트라히드로-2-클로로아세틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 얻었으며, 이를 에테르로부터 재결정하여 고상물 0.38g(융점: 233℃)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

b) 메탄을 20ml 중의 클로로아세틸 중간체 0.37g의 교반 현탁액에 대기 온도에서 메틸아민(에탄올 중의 33%) 0.4ml을 가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄50ml에 용해시켰다. 물 20ml로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄을 (99/1)을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 2-프로판올로부터 재결정함으로써 백색 결정의 표제 화합물 0.22g(융점: 302-303℃)을 얻었다.

C₂₂H₁₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.86; H,4.92; N,10.79;

측정치: C,67.77; H,4.92; N,10.74 %.

[a]^20° _D=+71.0° (C=1.00; CHCl₃).

하기 화합물물 유사한 방법에 의해 수득하였다:

실시예 79

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 290-293℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₃N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.05; H,5.55; N,10.07;

측정치: C,69.06; H,5.49; N,10.12 %.

[a]^20° _D=+52.6° (C=1.14; CHCl₃).

실시예 80

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 톨루엔/헥산으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 209-210℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.59; H,5.84; N,9.74;

측정치: C,69.70; H,5.93; N,9.74 %.

[a]^20° _D=+50.2° (C=0.53; CHCl₃).

실시예 81

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소부틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소부틸아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 227-228 ℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.59; H,5.84; N,9.74;

측정치: C,69.52; H,5.87; N,9.74 %.

[a]^20℃ _D=+45° (C=1.04; CHCl₃).

실시예 82

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로펜틸아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 237-239℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₅N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,70.41; H,5.68; N,9.47;

측정치: C,70.13; H,5.67; N,9.42 %.

[a]^20° _D=+36.6° (C=0.98; CHCl₃).

실시예 83

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-시클로헥실메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로헥실메틸아민 및 중간체 56의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 2-프로판올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 209℃ )을 얻었다.

C₂₈H₂₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,71.32; H,6.20; N,8.91;

측정치: C,71.30; H,6.29; N,8.74 %,

[a]^20° _D=+40.0° (C=0.99: CHCl₃).

실시예 84

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 57을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 204-205℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₅N₃O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,70.74; H,6.17; N,9.90;

측정치: C,70.98; H,6.09; N,9.92 %.

[a]^20° _D=+54.1° (C=1.03 CHCl₃).

실시예 85

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 부틸아민 및 중간체 57을 출발 물질로하여 2-프로판올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점, 183-184℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,70.40; H,6.62; N,9.85;

측정치: C,70.55; H,6.64; N,9.92 %,

[a]^20° _D=+45.4° (C=1.04 CHCl₃).

실시예 86

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로펜틸아민 및 중간체 57을 출발 물질로하여 에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 210-211℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₇N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,72.71; H,6.34; N,9.78;

측정치: C,72.53; H,6.39; N,9.53 %.

[a]^20° _D=+29.8° (C=1.07: CHCl₃).

실시예 87

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 59를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 218-219℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₄ClN₃O₃(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,66.08; H,5.43; N,9.25; Cl,7.80;

측정치: C,66.11; H,5.33; N,9.03; Cl,7.74 %.

[a]^20° _D=+49.4° (C=1.03; CHCl₃).

실시예 88

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로펜틸아민 및 중간체 59를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 260-262℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₆ClN₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,67.31; H,5.65; Cl,7.64; N,9.06;

측정치: C,66.98; H,5.67; Cl,8.06; N,9.04 %.

[a]^20° _D=+27.6° (C=1.05; CHCl₃).

실시예 89

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-클로로-4메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 59를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 283-284℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₀ClN₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,64.47; H,4.92; Cl,8.65; N,10.25;

측정치: C,64.49; H,4.92; Cl,8.33; N,10.02 %,

[a]^20° _D=+61.3° (C=1.00; CHCl₃).

실시예 90

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 이소프로필아민 및 중간체 59를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 302-304℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₄ClN₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,65.83; H,5.52; N,9.60;

측정치: C,65.83; H,5.57; N,9.73 %.

[a]^20° _D=+39.8° (C=0.95; CHCl₃).

실시예 91

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 61을 출발 물질로하여 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 288-291℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,71.30; H,5.46; N,10.85;

측정치: C,71.27; H,5.49; N,10.96 %.

[a]^20° _D=+65.6° (C=0.4; CHCl₃),

실시예 92

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸시클로프로필-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸시클로프로필아민 및 중간체 61을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 242-244℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₅N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,73.05; H,5.89; N,9.83;

측정치: C,72.90; H,5.93; N,9.98 %.

[a]^20° _D=+55.4° (C=0.99; CHCl₃).

실시예 93

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-인다닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 63을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 262℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₃N₃O₂에 대한 분석:

이론치: C,74.78; H,6.01; N,10.90;

측정치: C,74.65; H,5.90; N,10.67 %.

[a]^20° _D=+68.6° (C=0.98: CHCl₃),

실시예 94

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-인다닐)-2-시클로프로필메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 시클로프로필메틸아민 및 중간체 63을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 176℃)을 얻었다.

C₂₇H₂₇N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,75.41; H,6.45; N,9.77;

측정치: C,75.25; H,6.51; N,9.75 %.

[a]^20° _D=+57.9° (C=1.00; CHCl₃).

실시예 95

메탄올 400ml 중의 중간체 73 12.5g의 교반 현탁액에 대기 온도에서 메틸아민(에탄올 중의 33%) 13.7ml을 가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 질소 하에 14시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 1리터에 용해 시켰다. 물 500ml로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시키고, 생성된 백색 고상물을 2-프로판올로부터 재결정함으로써 백색 침상의 표제화합물 7.5g(융점: 298-300 ℃)을 얻었다.

[a]^20° _D=+71.3° (C=0.55; CHCl₃).

C₂₂H₉N₃O₄의 원소 분석

이론치: C,67.86; H,4.92; N,10.79:

측정치: C,67.79; H,4.95; N,10.61 %.

실시예 96

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2,10-디메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

실시예 1의 제조에 사용된 것과 동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 74의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 275℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄(0.4 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,67.27; H,5.35; N,10.23;

측정치: C,67.36; H,5.21; N,10.31 %.

실시예 97

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(3,4-메톡시벤질)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

실시예 78의 제조에 사용된 것과 동일한 2단계 과정이나 베라트릴아민 및 중간체54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점:224-226℃)을 얻었다.

C₃₀H₂₇N₃O₆에 대한 분석:

이론치: C,68.56; H,5.18; H,8.00;

측정치, C,68.80; H,5.11; N,8.06 %.

[a]^20° _D=+43.9° (C=1.02; CHCl₃).

실시예 98

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-아미노페닐)-2-부틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

메탄올 100ml 중의 실시예 75 1.5g의 용액에 SnCl₂·H₂O 3.06을 가하고 생성되는 혼합물을 8시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 얼음에 부어 넣고 IN NaOH를 사용하여 PH 5로 조절하였다. 메탄올을 증발 제거하고 잔류물을 1N NaOH를 사용하여 PH 11로 염기성화하고 EtOAc 150ml로 2회 추출하였다.황산 나트륨 상에서 건조시키고 EtOAc를 증발시킨 후, 생성되는 황색 분말을 디클로로메탄을 용출제로하는 라디칼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 (융점: 192℃) 550 mg을 얻었다.

C₂₄H₂₆N₄O₂(1.3 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,67.68; H,6.77: N,13.15;

측정치: C,67.74; H,6.68; N,13.02 %.

실시예 99

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-아세트아미도페닐)-2-부틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

THF 15ml 중의 실시예 98 0.2g의 용액에 트리에틸아민 76 ㎕ 및 염화 아세틸 39㎕ 를 가하고 생성되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시킨 후, 생성되는 잔류물을 디클로로메탄 100ml에 가하고, 물 5ml로 2회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 생성되는 고상물을 메탄올/물로부터 재결정하여 크림색 분말상의 표제 화합물 120 mg (융점: 246℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₈N₄O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.25; H,6.35; N,12.60;

측정치: C,69.85; N,6.38; N,12.56 %.

실시예 100

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메틸술폰아미도페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

THF 5ml 중의 실시예 98 0.2g의 용액에 트리에틸아민 228㎕ 및 염화 메탄술폰산126㎕을 가하고 용액을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. THF를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 가하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 용출제로하는 라디칼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 분말상의 표제 화합물 3Omg (융점: 188℃)을 얻었다.

C₂₅H₂₈N₄O₄S(0.75 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,60.77; H,6.02; N,11.34;

측정치: C,60.61; H,6.02; N,10.82 %.

실시예 101

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 암모니아 및 중간체 54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정히 표제 화합물 (융점: 285-290 ℃)을 얻었다.

C₂₁H₁₇N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,67.19; H,4.56; N,11.19;

측정치: C,67.30; H,4,66; N,11.11 %.

[a]^20° _D=+88° (C=0.48; 피리딘).

실시예 102

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(2-프로피닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 프로파르길아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 아세톤으로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 271℃)을 얻었다.

C₂₄H₁₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.72; H,4.63; N,10.16;

측정치: C,69.95; H,4.66; N,10.06%.

[a]^20° _D=51.7° (C=0.49; CHCl₃).

실시예 103

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 피페로닐아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 204-206℃)을 얻었다.

C₂₉H₂₃N₃O₆에 대한 분석:

이론치: C,68.36; H,4.55; N,8.25;

측정치: C,68.25; H,4.49; N,8.41 %.

[a]^20°D=+43° (C=1.01; CHCl₃).

실시예 104

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 3,4-디메톡시펜에틸아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 디클로로메탄/에테르로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점:265-266℃)을 얻었다.

C₃₁H₂₉N₃O₆에 대한 분석:

이론치: C,69.00; H,5.42; N,7.79;

측정치, C,68.68; H,5.35: N,7.78 %.

[a]^20° _D=+38.3° (C=1.12; CHCl₃).

실시예 105

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-푸르푸릴-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 푸르푸릴아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 219℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₁N₃O₅에 대한 분석:

이론치: C,68.56; H,4.65; N,9.23;

측정치: C,68.16; H,4.63; N,9.15 %,

[a]^20° _D=+58.1° (C=1.2: CHCl₃).

실시예 106

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(2-티에틸메틸)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 2-티오펜메틸아민 및 중간체 54를 출발 물질로하여메탄올/물로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 155-157℃)을 얻었다.

C₂₆H₂₁N₃O₄S에 대한 분석:

이론치: C,66.23; H,4.49; N,8.91; S,6.8;

측정치: C,66.13; H,4.54; N,9.12; S,6.78 %.

[a]^20° _D=+70.4° (C=1,03; CHCl₃).

실시예 107

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 57을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 배색 결정치 표제 화합물(융점: 285-288℃)을 얻었다.

C₂₂H₂₁N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.38; H,5.64; N,11.19;

측정치: C,70.31; H,5.69; N,11.29 %.

[a]^20° _D=+59° (C=1.19; CHCl₃).

실시예 108

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 에틸아민 및 중간체 57를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 277℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₃N₃O₃에 대한 분석:

이론치: C,70.93; H,5.95; N,10.79;

측정치: C,70.90; H,5.96; N,10.54 %.

[a]^20° _D=+52° (C=1.28; CHCl₃).

실시예 109

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(7-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 중간체 75 및 메틸아민을 출발 물질로하여 에탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 285-288℃)을 얻었다.

C₂₄H₂₄N₄O₃(0.5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,67.75; H,5.92; N,13.17;

측정치: C,68.02; H,6.00; N,13.18 %.

[a]^20° _D=+71.7° (C=1, 피리딘).

실시에 110

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-(N-벤질인돌리닐))-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 중간체 77 및 메틸아민을 출발 물질로하여 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 223-225℃)을 얻었다.

C₃₀H₂₈N₄O₂에 대한 분석:

이론치: C,75.61; H,5.92; N,11.76;

측정치: C,75.2; H,5.78; N,11.67 %.

[a]^20° _D=+2O.4° (C=0.5, CHCl₃).

실시예 111

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-인돌리닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

메탄올 100ml 중의 실시예 110 1.05g (2,2mmol)의 용액을 10% Pd-C 100mg 존재하에 48시간 동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공 중에서 증발시켜 잔류물이 남았으며, 이를 디클로로메탄/메탄올 : 96/4를 용출제로하는 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고상물을 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 240℃) 300 mg을 얻었다.

C₂₃H₂₂N₄O₂(0,5 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,69.86; H,5.86; N,14.17;

측정치: C,70.13; H,5.77; N,14.06 %.

[a]^20° _D=+55.9° (c=1.18; 피리딘).

실시예 112

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-에틸페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 메틸아민 및 중간체 42의 시스 이성질체를 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 254℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₃N₃O₂(0.25 H₂O)에 대한 분석:

이론치: C,73.09; H,6.27; N,11.12;

측정치: C,73.03; H,6.18; N,11.36 %.

실시예 113

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(4-카르보메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 중간체 78(시스 이성질체) 및 메틸아민을 출발 물질로하여 메탄올로부터 재결정한 후, 백색 결정의 표제 화합물(융점: 308-312℃)을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄에 대한 분석 :

이론치: C,68.47; H,5.25; N,10.42;

측정치: C,68.76; H,5.18; N,10.35 %.

[a]^20° _D=+97.7° (c=1, 피리딘).

실시예 114

(5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-옥타히드로-12-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피롤로[1",2":4',5']피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

메탄올/THF(80/40ml)의 혼합물 중의 중간체 80 0,7g(1.2mmol)의 용액을 10% Pd-C75mg의 존재하에 40℃에서 48시간 동안 수소화하였다. 촉매를 제거한 후, 진공 중에서 용매를 증발시켜 잔류물이 남았으며, 이를 디클로로메탄/메탄올:98/2를 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 백색 고상물을 메탄올로부터 재결정하며 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 284-287℃) 180mg을 얻었다.

C₂₄H₂₁N₃O₄에 대한 분석 :

이론치: C,69.39; H,5.10; N,10.11;

측정치: C,69.47; H,5.11; N,9.97 %,

[a]^20° _D=+21.7° (c=0.64, CHCl₃),

실시예 115

(5aR, 12R, 14S)-1,2,3,5,6,11,12,14a-옥타히드로-12-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피롤로[1",2":4',5']피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

메탄을 40ml 중의 중간체 81 0.8g(1.37mmol)의 용액을 10% Pd-C 100mg의 존재하에 45℃에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 제거한 후, 진공 중에서 용매를증발시켜 잔류물이 남았으며, 이를 디클로로메탄/메탄올:98/2를 용출제로하는 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 백색 고상물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 (융점, 302-304℃) 300mg을 얻었다.

C₂₄H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,69.39; H,5.10; N,10.11;

측정치: C,69.35; H,5.11; N,10.10%.

[a]^20° _D=+106.8° (c=1.08, CHCl₃).

실시예 116

(3R,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2,3-디메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

THF 15ml 중의 중간체 82 0.15g (0.34mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸아민 용액(에탄올 중의 33%) 0.32ml을 가하고, 생성되는 용액을 질소 하에 환류에서 24시간동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 25ml에 용해시켰다. 물 21ml로 2회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시키고, 조생성물을 디클로로메탄/메탄올:99/1을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 백색 고상물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 219-220℃) 80mg을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,68.47; H,5.25; N,10.42;

측정치: C,68.39; H,5.21; N,10.42 %.

[a]^20° _D=+89.6° (c=1: CHCl₃).

실시예 117

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2,3-디메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

THF 3ml 중의 중간체 83 0.3g (0.68mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸아민 용액(에탄올 중의 33%) 0.68ml을 가하고, 생성되는 용액을 질소 하에 환류에서 6일 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 50ml에 용해시켰다. 물 25ml로 2회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시키고, 조생성물을 디클로로메탄/메탄올:99/1을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 오일상 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 백색 결정의 표제 화합물 (융점: 307-309℃) 40mg을 얻었다.

C₂₃H₂₁N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,68.47; H,5.25; N,10.42;

측정치: C,68.35; H,5.33; N,10.42 %.

[a]^20° _D=+65.2° (C=1.15; CHCl₃).

실시예 118

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

에탄올/THF 70/30ml 중의 중간체 86 0.75g (1.34mmol)의 용액을 10% Pd-C 75mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공 중에서 증발시켜 백색 고상물이 남았으며, 이를 메탄올로부터 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(융점: 224-226 ℃) 0.35g을 얻었다.

C₂₁H₁₉N₃O₄에 대한 분석:

이론치: C,66.83; H,5.07; N,11.13;

측정치: C,66.58; H,5.01; N,11.04 %.

[a]^20° _D=+58.4° (C=1.04; 피리딘).

실시예 119

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(5-(2-메틸이소인돌리닐))피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온

동일한 2단계 과정이나 중간체 87 및 메틸아민을 출발 물질로하여 오일상 조생성물을 얻었으며, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민:92/8/0.1%를 용출제로하는 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고상물을 이소프로판올/프로필 에테르/물로부터 재결정하여 회백색 결정의 표제 화합물 (융점: 236℃) 20mg을 얻었다.

C₂₄H₂₄N₄O₂(2.68 H₂O)에 대한 분석:

이론치,: C,64.23; H,6.59; N,12.48;

측정치: C,64.21; H,6.43; N,12.02 %.

[a]^20° _D=+61.1° (C=0.5; CH₃OH).

실시예 120

화학식 (I)의 화합물을 약학 제제에 포함시켰으며 이와 같은 제제의 상세한 내용을 하기 하였다.

경구 투여용 정제

A. 직접 압축

활성 성분을 체에 받히고 부형제와 혼합하였다. 생성되는 혼합물을 정제로 압축시켰다.

B. 습식 과립화

폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시켰다. 생성되는 용액은 활성 성분을 과립화하는데 사용하였다. 건조시킨 후, 과립을 스크리닝하고, 이어서 상승된 온도 및 압력에서 사출하였다. 사출물을 제분하고 (하거나) 스크리닝하고, 이어서 미세결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 생성되는 혼합물을 정제로 압축시켰다.

활성 성분을 체에 받히고 락토오스, 전분 및 미리 젤라틴화한 옥수수 전분과 혼합하였다. 폴리소르베이트 80을 정제수에 용해시켰다. 적당한 부피의 폴리소르베이트 80 용액을 가하고 분말을 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 스크리닝하고 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 이어서 과립을 정제로 압축시켰다.

다른 강도의 정제는 기타 부형제에 대한 활성 성분의 비율을 변화시킴으로써 제조할 수 있다.

필름 피복된 정제

상기 정제 배합물을 필름 피복시켰다.

* 최종 생성물에서는 물이 나타나지 않았다. 피복 도중 사용되는 고상물의 최대중량의 이론치는 20 mg/정제였다.

† 오파드리 화이트는 컬러콘 리미티드(Colorcon Limited, 영국 소재)로부터 구입할 수 있는 독점 판매물이며, 이는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화 티탄및 트리아세틴을 함유한다.

통상의 필름 피복 장치에 있는 피복 현탁액을 사용하여 정제를 필름 피복시켰다.

캡슐

활성 성분을 체에 받히고 부형제와 혼합하였다. 적당한 장치를 사용하여 혼합물을 사이즈 No. 1 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.

기타 용량은 부형제에 대한 활성 성분의 비율, 충전 중량 및 필요하다면, 캡슬 크기를 변화시킴으로써 제조할 수 있다.

활성 성분을 체에 받히고 라브라필과 혼합하였다. 적당한 장치를 사용하여 현탁액을 연질 젤라틴 캡슬에 채웠다.

실시예 121

cGMP-PDE에 대한 억제효과

본 발명의 화합물의 cGMP-PDE 활성은 웰스(Wells) 등의 문헌 [Wells, J. N.,Baird, C. E., Wu, Y J. and Hardman J. G., Biochem. Biophys. Acta 384, 430(1975)]에 따라 1단계 분석을 사용하여 측정하였다. 반응 매질은 50 mM 트리스-HC1, pH 7.5, 아세트산 마그네슘, 250 ㎍/ml 5'-뉴클레오티다아제, 1mM EGTA 및 0.15 ㎛ 8-[H³]-cGMP를 함유하였다. 사용된 효소는 사람의 재조합 PDE V(ICOS, 미국 시애틀 소재)였다.

분석시 최종적으로 2%로 존재하도록 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시켰다. 배양시간은 30분이었으며, 배양 도중 총 기질 전환률은 30%를 초과하지 않았다.

시험된 화합물에 대한 IC₅₀치를 10nM 내지 10㎛ 범위의 전형적인 농도 범위에서 농도-응답 곡선으로부터 측정하였다. 표준 방법을 사용한 기타 PDE 효소에 대한 시험 또한 본 발명의 화합물이 cGMP특이 PDE효소에 대한 선택성이 높음을 나타내었다.

-cGMP 농도 측정

문헌 [Chamley et al., Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977)]에 따라 제조된 쥐 대동맥 평활근 세포(RAMC)를 24 웰 배양 접시에서 10번째 및 25번째 통로 사이에서 사용하였다. 배양액을 쁩아내고 적당한 농도로 시험된 화합물을 함유하는 PBS(0.5ml)로 대체하였다. 37℃에서 30분 후, 미립 구아닐레이트 시클라아제에 ANF(100nM)를 10분 동안 가함으호씨 자극하였다. 배양 말기에, 배양액을 끌어내고 65% 에탄올 0.25ml을 가함으로써 두가지 추출을 수행하였다. 두가지 에탄올성 추출물을 울혈(pool)시키고 스피드백(Speed-vac) 시스템에서 건조될 때까지 증발시켰다. 아세틸화한 후, 신틸레이션 근접 면역분석(scintillation proximity immuniassay, AMERSHAM)에 의해 c-GMP를 측정하였다.

본 발명에 따른 화합물은 전형적으로 500 nM미만의 IC₅₀치 및 5 미만의 EC₅₀치를 나타내는 것으로 발견되었다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험관내 시험 데이타를 하기 표 1에 제공하였다.

표 1

실시예 122

-쥐에서의 항고혈압 활성

표 2에서 확인된 바와 같은 본 발명의 화합물의 혈압 저하 효과는 의식이 있는 자발적 고혈압 쥐(SHR; Spontaneously Hypertensive Rats)에서 연구되었다. 화합물을 5% DMF 및 95% 올리브 오일의 혼합물 중에서 5mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 경동맥에 삽입된 카테터로부터 혈압을 측정하고 투여 5 시간 후 기록하였다. 결과는 시간에 따른 혈압 저하의 곡선 아래의 면적(0 내지 5시간으로부터의 AUC (Area Under the Curve), mmHg.시간)으로 표현되었다.

생체내 결과

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.

식 중,

R⁰는 수소, 할로겐 또는 C_1-6알킬을 나타내며;

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬C_1-3알킬, 아릴C_1-3알킬 또는 헤테로아릴C_1-3알킬을 나타내며;

R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 임의로 치환된 일환식 방향족고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 나머지 분자에 결합되는 임의로 치환된 이환식 고리(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화되고, 탄소원자 및 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-또는 6-원 고리임)를 나타내며;

R³는 수소 또는 C_1-3알킬을 나타내거나, R¹및 R³가 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐쇄를 나타낸다.
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물

식 중,

R⁰는 수소, 할로겐 또는 C_1-6알킬을 나타내며;

R¹은 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬C_1-3알킬, 아릴C_1-3알킬 또는 해테로아릴C_1-3알킬을 나타내며;

R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 임의로 치환된 일환식 방향족고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 나머지 분자에 결합되는 임의로 치환된 이환식 고리(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화되고, 탄소원자 및 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-또는 6-원 고리임)를 나타낸다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁰가 수소를 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬메틸, 피리딜C_1-3알킬, 푸릴C_1-3알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내는 화합물,
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹및 R³가 함께 3-원 알킬쇄를 나타내는 화합물
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 수소를 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 임의로 치환된 벤젠, 티오펜, 푸란, 피리딘 또는 나프탈렌 고리 또는 임의로 치환되 이환식 고리(여기서, n은 1 또는 2이며, X 및 Y는 각각 CH₂또는 0임)를 나타내는 화합물.
하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화학식 (I)의 시스 이성질체, 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 시스 광학 에난티오머와의 혼합물, 또는 이들 화합물의 염또는 용매화물.

식 중,

R⁰는 수소 또는 할로겐이며, R¹, R²및 R³는 상기 청구항에서 정의한 바와 같다.
시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(4-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온,

시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로펜틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온,

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1';6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온;

(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-옥타히드로-12-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피롤로[1",2":4',5']피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온;

또는 생리적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 또는 생리적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물
제1 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 안정, 불안정 및 이형 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 개출의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장기 운동성의 장애를 특징으로 하는 질환의 치료용 제약 조성물
안정, 불안정 및 이형 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 개출의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관장애, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장기 운동성의 장애를 특징으로 하는 질환이 있는 동물에게 치료 유효량의 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람이 아닌 동물에서 상기 질환의 치료 방법.
제1 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
화학식 (II)의 화합물을 일차 아민 R¹NH₂로 처리하는 것을 포함하는, R³이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 (A)

(식 중, Alk는 C_1-6알킬을 나타내며, Hal은 할로겐원자임); 또는

화학식 (VIII)의 화합물을 환화하는 것을 포함하는, R¹및 R³가 함께 3- 또는 4-원알킬 또는 알케닐쇄를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 (B)

(식 중, Alk는 C_1-6알킬을 나타내며, R¹및 R³가 함께 모두 상기한 바와 같은 3- 또는 4-원 사슬을 나타냄); 또는

화학식 (X)의 화합물을 환화하는 것을 포함하는, R³이 C_1-3알킬을 나타내는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법 (C).

(식 중, Alk는 C_1-6알킬을 나타내며, R⁵는 C₁이 할로겐원자로 치환된 C_2-5알킬을 나타냄) , 또는

이상의 방법 (A), (B) 및 (C)에 이어서

i) 상호전환 단계, 및(또는)

ii) 염 형성; 또는

iii) 용매화물 형성 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법,
하기 화학식 (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (X)의 화합물.

식 중,

Alk는 C_1-6알킬을 나타내고,

Hal은 할로겐원자를 나타내고,

R⁰및 R²는 제1항에서 정의한 바와 같으며,

R¹및 R³는 함께 3-또는 4-원 알킬 또는 알케닐쇄를 나타내고,

R⁵는 C₁이 할로겐원자로 치환된 C₂-C₅알킬을 나타내나,

단, R⁰가 수소이며, R²가 페닐이고, Alk가 메틸인 화합물 (III), (V), (VI) 및 (VII)는 제외된다.