SA95150475B1 - مشتقات رباعيه حلقية tetracyclic عملية لتحضيرها واستخدامها - Google Patents
مشتقات رباعيه حلقية tetracyclic عملية لتحضيرها واستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA95150475B1 SA95150475B1 SA95150475A SA95150475A SA95150475B1 SA 95150475 B1 SA95150475 B1 SA 95150475B1 SA 95150475 A SA95150475 A SA 95150475A SA 95150475 A SA95150475 A SA 95150475A SA 95150475 B1 SA95150475 B1 SA 95150475B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dione
- hexahydro
- pyrazino
- pyrido
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 420
- -1 C1-6alkyl halogen Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- BQYSXXPIBLDEEG-UHFFFAOYSA-N pyrazino[1,2-b]$b-carboline-1,4-quinone Chemical compound C1=CC=CC2=C3C=C4C(=O)N=CC(=O)N4C=C3N=C21 BQYSXXPIBLDEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 claims 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 claims 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical group [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYVHDOLMJQRKJE-UHFFFAOYSA-N [S].[O].[S] Chemical compound [S].[O].[S] WYVHDOLMJQRKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLWFZBOGNSFWBI-UHFFFAOYSA-N benzene furan thiophene Chemical group O1C=CC=C1.S1C=CC=C1.C1=CC=CC=C1 KLWFZBOGNSFWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFLJZFAEPPHUCU-UHFFFAOYSA-N benzene;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.C1=CC=CC=C1 FFLJZFAEPPHUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- XNZFUKOVJVOLPE-UHFFFAOYSA-N furan;pyridine Chemical compound C=1C=COC=1.C1=CC=NC=C1 XNZFUKOVJVOLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEMNATFLVGEPEW-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.C=1C=CSC=1 WEMNATFLVGEPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 231
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 178
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 178
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 152
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 95
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 29
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N racemic tryptophan ethyl ester Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 6
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 5
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CCCCC11OCCCC1 GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWJGPICKZXXOG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 SBWJGPICKZXXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXVPCHYVYRQNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;quinoline Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RPXVPCHYVYRQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical group O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSMRYCOTKWYTRF-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=COC=1C=O DSMRYCOTKWYTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- GZGZWHKGQNQJDW-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].N1C(CCC1)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].N1C(CCC1)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] GZGZWHKGQNQJDW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102220603102 Cadherin-related family member 1_C53H_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 101710158332 Diuretic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710204261 Diuretic hormone class 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710134985 Esterase-4 Proteins 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- PTQKQZIEJNZMPL-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O PTQKQZIEJNZMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004185 Penicillin G procaine Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- IDOKWIROLYYEIB-UHFFFAOYSA-N [I].[Br].[Cl].[F] Chemical compound [I].[Br].[Cl].[F] IDOKWIROLYYEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGQSRNACDPIOQ-UHFFFAOYSA-N [N].[S].[S] Chemical compound [N].[S].[S] RRGQSRNACDPIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical group ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003211 cis-1,4-polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103454 hematogen Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WEFKVLCBDGWVOY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-ethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC(C(=O)OC)N1 WEFKVLCBDGWVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dihexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=NCCCCCC TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGWCRDYUCVTOOE-UHFFFAOYSA-N n-methylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(NC)CCC PGWCRDYUCVTOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150091444 ompR gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 101150075472 ycf27 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص:يتعلق الإختراع الحالى بمركب compound من الصيغة (I):وبأملاح salts ومواد منحلة solvates منه، فيها: R0 يمثل هيدروجين hydrogen، هالوجين halogen أو C1-6alkyl، r1 يمثل هيدروجين ،C1-6alkyl ،hydrogen haloC1-6alkyl ،C2-6lkynyl ،C2-6alkenyl ،C3-8cycloalkylC1-3alkyl،C3-8cycloalkyl arylC1-3alkyl أو heteroarylc1-3alkyl، R2 يمثل حلقة أروماتية أحادية دائرية monocyclic aromatic ring , مستبدلة إختياريا مختارة من بنزين benzene، ثيوفين thiophene، فيران furan وبيريدين pyridine أو حلقة ثنائية دائرية bicyclic ring مستبدلةإختياريا:مرتبطة بالباقى من الجزئ عبر واحدة من ذرات كربون حلقة بنزين benzene ring carbon atoms وحيث تكون الحلقة الملتحمة A fused ring هى حلقة ring بها ٥ أو ٦ أعضاء التى قد تكون مشبعة أو غير مشبعة جزئيا أو كليا وتحتوى على ذرات كربون carbon atoms وواحدة أو إثنتين من ذرات مغايرة heteroatoms مختارة من أوكسجين oxygen، كبريت sulphur ونيتروجين nitrogen؛و R3 يمثل هيدروجين hydrogen أوC1-3alkyl، أو R1 و R3 معا يمثلان سلسلة chain الكيل alkyl أو الكنيل alkenyl بها ٣ أو ٤ أعضاء. إن مركب الصيغة (I) هو مثبط فعال وإنتقائى لجوانوسين دائرى ٣'،5'- أحادى فوسفات يخص فوسفو ثنائى إستيرازcyclic guanosine 3',5'-monophosphate specific cGMP specific PDE) phosphodiesterase) له فائدة فى مجالات علاجية متنوعة حيث يكون هذا التثبيط مفيدا، متضمنا معالجة إضطرابات قلبية وعائية دموية.15
Description
Y
عملية لتحضيرها وإستخدامها ctetracyclic مشتقات رباعية حلقية : الوصف الكامل خلفبة الإختراع 160260116 derivatives يتعلق الإختراع الحالى بسلسلة من مشتقات رباعية دائرية pharmaceutical compositios لتحضيرها؛ بتركيبات دوائية processes بعمليات بالتحديد؛ يتعلق الإختراع (therapeutic agents تحتويهاء وبإستخدامها كعوامل علاجية فعالة inhibitors تكون مثبطات All tetracyclic derivatives بمشتقات رباعية دائرية أحادى فوسفات يخص فوسفو ثنائى OT وإنتقائية لجوانوسين دائرى cyclic guanosine 3',5'-monophosphate specific phosphodiesterase إستيراز 4 لها فائدة فى مجالات علاجية متنوعة حيث يكون هذا التثبيط مفيداء (cGMP specific PDE) متضمنا معالجة إضطرابات قلبية وعائية دموية. اع HAM الوصف العام :)1( لجانب أول؛ يوفر الإختراع الحالى مركبات من الصيغة Lisa هكذاء 0 0
N 3ج ل
N .
H R? 0 منهاء فيها: (hydrates (مثلا هيدرات solvates ومواد منحلة salts وأملاح ¢C,_galkyl § halogen هالوجين hydrogen يمثل هيدروجين RO vo للقي رن مالف «C,_galkynyl «C,_galkeny! رن salkyl <hydrogen يمثل هيدروجين RI رعاصة أى ألوللقي1161:08:710؟ jalkyl «Cy gcycloalkylC, jalkyl ون gcycloalkyl مستبدلة إختياريا مختارة monocyclic aromatic ring يمثل حلقة أروماتية أحادية دائرية 2 أو حلقة ثنائية دائرية pyridine وبيريدين furan فيران «thiophene ثيوفين benzene من بنزين ٍ ْ 0 0 قصل 51070116 مستبدلة إختياريا: v.
FZ
90 x
Yas v benzene ring carbon atoms مرتبطة بالباقى من الجزرئ عبر واحدة من ذرات كربون حلقة بنزين قد تكون All هى حلقة ع0 بها © أو 7 أعضاء A fused ring وحيث تكون الحلقة الملتحمة وواحدة أو إثنتين carbon atoms وتحتوى على ذرات كربون WS مشبعة أو غير مشبعة جزئيا أو ونيتروجين sulphur كبريت coxygen مختارة من أوكسجين heteroatoms من ذرات مغايرة و ¢nitrogen eo الكيسل chain و23 معا يمثلان سلسلة RI أو «C, 5alkyl أو hydrogen يمثل هيدروجين R3 ؟ أو ؛ أعضاء. alkenyl الكنيل of alkyl تشتمل (I) يتوافر إضافيا بواسطة الإختراع الحالى مجموعة قرعية من مركبات الصيغة (Ta) المجموعة الفرعية على مركبات الصيغة . 0 0 :
N
N 1 ل H R? 0 ye منها؛ فيها: (hydrates (مثلا هيدرات solvates ومواد منحلة salts وأملاح ¢C, ¢alkyl halogen هالوجين chydrogen هيدروجين Bo RO «C5 geycloalkyl <haloC_galkyl «C)_galkyl hydrogen هيدروجين J— RI و theteroarylC, _jalkyl i arylC,_jalkyl «Cy gcycloalkylC_salkyl مستبدلة إختياريا مختارة monocyclic aromatic ring يمثل حلقة أروماتية أحادية دائرية R2 Vo أو حلقة ثنائية دائرية pyridine وبيريدين furan فيران thiophene ثيوفين benzene من بنزين ٍ مستبدلة إختياريا: bicyclic ring benzene ring carbon atoms مرتبطة بالباقى من الجزئ عبر واحدة من ذرات كربون حلقة بنزين قد تكون All أو + أعضاء © Luring هى حلقة A fused ring وحيث تكون الحلقة الملتحمة Yo وإختياريا واحدة carbon atoms مشبعة أو غير مشبعة جزئيا أو كليا وتحتوى على ذرات كربون sulphur كبريت oxygen مختارة مسن أوكسنجين heteroatoms أو إثنتين من ذرات مغايرة nitrogen ونيتروجين |ّ
ضمن ل8 أعلاه؛ يكون المصطلح "أريل "aryl كجزء من مجموعة arylCy alkyl يعنى فنيل phenyl 4 فنيل phenyl مستبدل بواسطة بديل واحد أو أكثر (مشلا ١ ؟ أو “) مختار من هالوجين C, alkoxy «C,_alkyl halogen وميثيلين ALD أوكسى -methylenedioxy إن المصطلح "أريل مغاير "heteroaryl كجزء من مجموعة alkyl 1616:0210 يعنى ثينيل cthienyl ٠ فوريل furyl أو بيريديل pyridyl كل منهم مستبدل إختياريا بواسطة بديل واحد أو أكثر (يفضل Y ١ أو “) مختار من هالوجين Cj salkyl «halogen ولالامعلة:.,0. إن المصطلح "Cy geycloalkyl’ كجموعة أو كجزء من مجموعة C5 geycloalkylC salkyl يعنى حلقة أحادية دائرية monocyclic ring تحتوى على من ثلاث إلى ثمانى ذرات كربون .caton atoms إن أمثلة !_ على حلقات الكيل دائرى cycloalkyl rings مناسبة تتضمن حلقات Cy gcycloalkyl بروبيل ٠ دائرى Ji ss cyclopropyl دائرى «cyclobutyl بنتيل دارى cyclopentyl وهكسيل =a 5 .cyclohexyl ضمن R? أعلاه؛ تنتقى بدائل حلقة بنزين benzene ring إختيارية ذرة أو مجموعة واحدة أو أكثر (مثلا ٠ ؟ أو *) تشتمل على هالوجين 11810860 هيدروكسى chydroxy الوللقين؛ سلمطلمي رن طقطيو0ت ¢alkyl 0ملقت chaloC, galkoxy سيانو «cyano نيسترو nitro Cus (NR3RP5 ١ يكون 188 و185 هما هيدروجين hydrogen أو «Cj galkyl أو قد يمثل 88 La C, jalkanoyl | أو Cy ealkylsulphonyl تنتقى بدائل إختيارية لأجل أنظمة الحلقة المتبقية من ذرة أو مجموعة واحدة أو أكثر (مثلا ١ 7 أر (V تشتمل على هالوجين halogen اولان galkoxy © و arylCy_jalkyl كما تحدد أعلاه. قد تمثل الحلقة الثنائية الدائرية ‘bicyclic ring vo على سبيل (Jad نفثالين naphthalene دائرة مغايرة Jia heterocycle بنزوكسازول <benzoxazole بنزوثيازول 02201162016 بنز أيزوكسازول <benzisoxazole بنزيميدازول 02100106206 كوينولين «quinoline إندول 00018 بنزوثيوفين benzothiophene أو : بنزوفين ان benzofuran أو « َ \ CI Jo vo (حيث يكون © هو عدد صحيح من ١ أو ؟ BY 3X5 يمثلان SO «CH, أر (NH أرايضن
. ° فى التعريفات أعلاه؛ فإن المصطلح "الكيل "alkyl كمجموعة أو كجزء من مجموعة يعنى سلسلة مستقيمة أو؛ حيث يتوافرء جزء الكيل سلسلة متفرعة. على سبيل المثال؛ قد يمشل وظيفة للم كما يتمثل بواسطة ميثيل 0671 -n ethyl Ji بروبيسل n-propyl 1- بروبيل -n «i-propyl بوتيل n-butyl 8- بوتيل s-butyl و- بوتيل (t-butyl إن المصطلح “الكنيل م "alkenyl كما هو مستخدم هنا يتضمن مجموعات الكنيل alkenyl سلسلة مستقيمة Jie cde iia مجموعات فينيل vinyl وألليل 11لة. إن المصطلح "الكينيل "alkynyl كما هو مستخدم هنا يتضمن مجموعات الكينيل alkynyl سلسلة مستقيمة ومتفرعة؛ من المناسب أسؤئيلين -acetylene إن المصطلح "halogen pa la" هنا يعنى ذرة فلورين «fluorine كلورين «chlorine برومين bromine © أيودين iodine إن المصطلح "haloC alkyl" يعنى مجموعة الكيل alkyl كما ٠ تحدد أعلاه تحتوى على واحدة إلى ست ذرات كربون carbon atoms مستبدلة عند واحدة أو أكثر من ا ذرات كربون carbon atoms بواسطة ذرة هالوجين halogen atom واحدة أو أكثر (مثلا ١ ¥ أو 7). بطريقة مشابهة؛ تكون مجموعة haloC_galkoxy هى مجموعة haloCy_galkyl كما تحدد أعلاه مرتبطة بحلقة بنزين R2 benzene ring عبر ذرة أوكسجين .oxygen atom إن أمثلة على مجموعات haloCy_galkyl تتضمن AM فلو روميثيل =Y 707 trifluoromethyl = ve فلوروإيثيل .2,2,2-trifluoroethyl إن مثال على مجموعة _galkoxy 12100 هو =X فلوروميثوكسى <021010:070610. إن المصطللسح "Cy qalkanoyl" يعنى مجموعة 001:ه1باادم.,© حيث يكون جزء Cp galkyl كما تحدد أعلاه. إن مثال على مجموعة .acetyl Jil Cyalkanoyl مناسبة هى مجموعة C, salkanoyl فإن ©, galkyl أو مجموعة halogen atom هو ذرة هالوجين RO سوف ندرك أن عندما يكون من الحلقة الرباعية الدائرية phenyl هذا البديل قد يكون يقع عند أى موضع متاح على جزء الفنيل 7 ١٠١ يكون الموضع ring مع ذلك؛ فإن الموقع المحدد لإرتباط الحلقة .160807011 ring إثنين أو أكثر asymmetric centres على مركز غير متمائل (I) قد تحتوى مركبات الصيغة .diastereoisomers أو داياستريومرات enantiomers ولذلك يمكن أن يظهر كإنانتيومرات بالتحديد؛ فى الصيغة 1 أعلاه يرمز إلى مركزين كيرال حلقة بنجوم. من المفهوم أيضاً أن الإختراع -
J يتضمن كلا من خلطات الأيزومر والأيزومرات الفردية المنفصلة من مركبات الصيغة Yo ويتضمن tautomeric forms توتومرية Jal فى (I) قد توجد أيضا مركبات الصيغة الإختراع كلا من الخلطات والتوتومرات الفردية المنفصلة منها.
0 إن الأملاح salts المقبولة دوائيا من مركبات الصيغة (I) التى تحتوى على مركز قاعدى هى أملاح إضافة حمض acid addition salts متشكلة مع أحماض acids مقبولة دوائيا. إن أمثلة تتضمن أملاح هيدر وكلوريسد hydrochloride هيدروبروميسد <hydrobromide سلفات sulphate أو ثنائى سلفات 01590101216» فوسفات phosphate أو فوسفات هيدروجين hydrogen phosphate ٠ أسيتات acetate بنزوات ع602021؛ سكسينات succinate فومارات (fumarate ماليات maleate لاكتات cdactate سيترات «citrate ترترات ctartrate جلوكونات «gluconate ميثان سلفونات cmethanesulphonate بنزين مسلفونات benzenesulphonate وج- تولوين سلفونات ©0-0106068901010084. إن مركبات الصيغة (D) يمكن أن توفر أيضا أملاح فلز metal salts مقبولة دوائياء بالتحديد أملاح فلز قلوى «alkali metal salts مع قواعد bases ٠ 7 إن أمظة تتضمن أملاح الصوديوم sodium والبوتاسيوم potassium إن مجموعة خاصة من مركبات الإختراع هى تلك المركبات من الصيغة (1) (A فيها يكون RO هو هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen (مثلا فلورين (fluorine بصفة خاصة هيدروجين ‘hydrogen ٠ إن مجموعة خاصة أخرى من مركبات الإختراع الحالى هى تلك المركبات من الصيغة ve (0) التى فيها RI يمثل هيدروجين «C5 _¢cycloalkyl <haloC | salkyl «C,_4alkyl <hydrogen furylC, alkyl pyridylC, ;alkyl «Cy gcycloalkylmethyl أو بنزيل benzyl مستدل إختياريا. ضمن هذه المجموعة الخاصة من المركبات؛ أمثلة على مجموعات Cpaalkyl هى ميثيل cmethyl إيثيل a-propyl Jus -n cethyl 1- بروبيل -n i-propyl بوثيل n-butyl إن أمثلة على مجموعات Cy ¢cycloalkylmethyl هى بروبيل دائرى ميؤثيل cyclopropylmethyl | وهكسيل دائرى ميثيل .cyclohexylmethyl إن أمثلة على مجموعات بنزيل benzyl مستبدلة إختياريا تتضمن بنزيل benzyl وهالوبنزيل halobenzyl (مثلا فلوروبنزيل .(fluorobenzyl إن مجموعة خاصة إضافيا من مركبات الإختراع هى تلك المركبات من الصيغة (0) التى فيها Jia) 2 حلقة بنزين benzene ثيوفين cthiophene فيران «furan بيريدين pyridine أو نفثالين naphthalene مستبدل إختياريا أو ada ثنائية دائرية bicyclic ring مستبدلة إختياريا: ا ١ CHy), : ب (حيث يكون 8 هو ١ أو 7 ولع و77 كل منهما يكون CH, أو 0). ضمن هذه المجموعة الخاصسة من المركبات؛ أمثلة على مجموعات بنزين benzene مستبدل هى بنزين benzene مستبدل Yas
بواسطة واحد من هالوجين halogen (مثلا كلورين «(chlorine هيدروكسى shydroxy من الكيل Cy zalkyl (مثلا ميثيل ethyl Ji «methyl أو -i بروبيل Cy_zalkoxy «(i-propyl (مثلا ميثوكسى methoxy أو إيثوكسى «-CO,RP «(ethoxy هالوميثيل halomethyl (مثلا — فلوروميثيل «(trifluoromethyl هالوميثوكسى halomethoxy (مشلا ثلاثى فلوروميثوكسى ¢(trifluoromethoxy | ٠ سيانو nitro sis cyano أو 11835 حيث يكون Rb RE كل منهما هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl أو 188 هو أستيل 2681؛ أو بنزين Jui ue benzene بواسطة ثنائى هالو dihalo (مثلا SU كلورو (dichloro أو بواسطة Cp _jalkoxy (مثلا ميثوكسى (methoxy وواحد من هالوجين halogen (مثلا كلورين (chlorine وهيدروكسى hydroxy إن مثال على حلقة ثيوفين thiophene ring مستبدل هو حلقة ثيوفين Jan ue thiophene ring مع ٠ هالو halo (مثلا برومو .(bromo إن مجموعة خاصة إضافية من مركبات الصيغة 1 هي تلك المركبات حيث RI يقل هيدروجين hydrogen أو !18 و23 معا يمثلان سلسلة الكيل alkyl chain بها ؟ أعضاء. إن مجموعة مفضلة من مركبات الإختراع هى أيزومرات cis من الصيغة (I) المتمثلة بالصيغة (ib) 10) 0 EIT R3 حب N ِ_ : H R? 0 \o وخلطات gia مع إنانتيومراتها enantiomers البصرية cis متضمنة خلطات رايسمية racemic mixtures وأملاح 5 ومواد منحلة solvates (مثلا هيدراتات (hydrates تلك المركبات التى فيها يكون RO هو هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen (مثلا فلورين «(fluorine بصفة خاصة هيدروجين R35 182 (R! 5 hydrogen هم كما تحدد من قبل. أ تفضل بصفة خاصة الأيزومرات الفردية المتمثلة بالصيغة (15)؛ بمعنى أيزومرات (GR .12aR ضمن التعريفات أعلاه قد يفضل أن RI يمثل C_galkyl (مثلا ميثيل methyl إيثيل «ethyl 1- بروبيل i-propyl رحد برتيل geycloalkyl «(n-butyl و0 (مثلا بنتيل دارى (cyclopentyl أو Cy 4eycloalkylmethyl (مثلا بروبيل دائرى ميثيل .(cyclopropylmethyl
A
مستبدل benzene مستبدل مثل بنزين benzene ring يمثل حلقة بنزين R2 قد يفضل | أن (مثلا ميثوكسى Cy alkoxy أو بواسطة (methoxy (مثلا ميثوؤكسى © jalkoxy بواسطة خاصة 4- ميثوكسى فنيل (chlorine (مثلا كلورين halogen وهالوجين (methoxy أو قد 3-chloro-4-methoxyphenyl أو *- كلورو-؛- ميتوكسى فنيل 4-methoxyphenyl .3,4-methylenedioxyphenyl ميثيلين ثنائى أوكسى فنيل =F يفضل أن 82 يمثل © سوف نفهم أن الإختراع الحالى يغطى كل الإتحادات الملائمة من مجموعات خاصة ومفضلة مذكورة أعلاه. إن مركبات فردية خاصة من الإختراع تتضمن:
SH وء»-17077577ع- هكسا هيدرو-7-(؟- بيريديل ميثيل)-7-(07- ميثيلين بيريدو[؟؛5-4] إندول-501- دايون؛ [V1 OY] su pn أوكسى فنيل)- ٠
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione; هكسا هيدرو-7-(7؛7- ثنائى هيدروبنزو[0] فيران-*- يل)-؟- —a) Yo) YoY oTeFeY cis دايون؛ — £0) = 50) [b-£¥ 53pm [eT Tom ميثيل- Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methyl- Vo pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; هكسا هيدرو -7-(0- برومو-؟- ثينيل)-؟*- ميثيل- بيرازينو -217 0705377-45 دايون؛ = EV = a1 [b-£e¥] gu pm [VT OY]
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bromo-2-thienyl)-2-methyl- pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; Ye هكسا هيدرو -؟- )= ميثيل فنيل)- بيرازينو —ad YO YY Ye Y cis إندول-1؛4- دايون؛ [b-€e¥] pa pu [Y inv 7[
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylphenyl-pyrazino[2',1':6,1]pyrido © [3,4-blindole-1,4-dione; ل" 0
SH (ه12,ب68)-217.1707577- هكسا هيدرو-7- أيزوبروبيل-7-(7:؟- ميثيلين Yo دايون؛ mE = ds أوكسى فنيل)- بيرازينو[7١6:7١٠] بيريدو[0-4»7]
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; «¥¢Y—(6R,12aR) 71 21- هكسا هيدرو - 7- بنتيل دائرى-76-(7؛ ؛- ميثيلين شائى
أوكسى فنيل)- [YUN OV] 50) pn بيريدو[0-47] إندول-401- دايون؛ -(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- ° pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; «Y'«Y—(6R,12aR) 7 1ع- هكسا هيدرو Y= = بروبيل GoM ميثيل-7-(4 - ميثوكسى فنيل)- [b- £7] sam [Ve OY] su ln إندول-409- دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyclopropylmethy!-6-(4-methoxyphenyl)- pyrazino{2',1':6,1 pyrido[3,4-bindole- 1,4-dione; ١ (8ه68,12)-2170177577- هكسا هيدرو-7-(”- كلورو-؛- ميثوكسى فنيل)-؟- ميثيل- بيرازينو["١٠:6١٠] بيريدو[7؛:0-4] إندول- 501 - دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro- 6-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-methyl- pyrazino{2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; : Y—(6R, 12aR) vo 77777 1ع- هكسا =F) de == 50m ميثيلين ثنائى أوكسى فنيل)- )53 [b-£ eV] sn pn [VN IY] إندول-401 - دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; =a) YO) YoY Y=(6R, 12aR) هكسا 1-50 )£07 — ميثيلين ثثائى أوكسى فنيل)-
٠ بيرازينوا Yate ey بيريدرا[؛ EY J a1 [b-¢ = دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; —a) £0 YO) LeodY Ya) —(5aR, 12R, 1448) أوكتا هيدرو -7 ١-(03:؟- ميثيلين ثشائى
أوكسى (— بيرازينو[604:7701] [betes De OT si إتسدول-- 101 ا Yo دايون؛ (5aR,12R,14a8)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahydro-12-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[1",2":4',5'pyrazino(2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-5-1,4-dione; +
Yo مقبولة فسيولوجيا منها. (hydrates (مثلا هيدراتات solvates ومواد منحلة salts وأملاح من الإختراع هو: bala إن مركبا 1عج- هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(4©7 - ميثيلين ثنائى أوكسى 7٠7١277 (د12ب68)- فنيل)- بيرازينو[7١76:7١1] بيريدو[؟:0-5] إندول- 409 - دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- | ° pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b}indole-1,4-dione; مقبولة فسيولوجيا منه. (hydrates (مثلا هيدراتات solvates ومواد منحلة salts وأملاح يفص PDE لقد إتضح أن مركبات الإختراع الحالى هى مثبطات قوية وإنتقائية لإنزيم لذلك؛ فإن مركبات الصيغة () لها أهمية للإستخدام فى العلاج؛ بصفة خاصة لمعالجة cGMP | ٠
CGMP بخص PDE تشكيلة من الحالات يفيد فيها تثبيط الإنتقائى الذى تظهره مركبات الإختراع الحالى؛ ترتفع مستويات PDE V كنتيجة لتشبيط وذلك يمكن أن يؤدى فى المقابل إلى أنشطة مفيدة مضادة للصفائح الدموية؛ مضادة لخلية «cGMP متعادلة الصبغ؛ مضادة لإنقباض الأوعية الدموية؛ موسعة للأوعية الدموية؛ مدرة للصوديوم فى _البول ومدرة للبول بالإضافة إلى تعزيز تأثيرات عامل إنبساط مشتق من بطانة وعائية دموية ve ببتيد (ANF) موسعات للأوعية الدموية نيترو؛ عامل مدر للصوديوم فى البول أذينى (EDRF) (CNP) C ببتيد مدر للصوديوم فى البول من النضوع (BNP) مخى مدر للصوديوم فى البول كولين Jiu bradykinin براديكينين Jie وعوامل إنبساط معتمدة على بطانة وعائية دموية : لها إستخدام فى معالجة عدد من A(T) و,5-111. إن مركبات الصيغة acetylcholine إرتفقاع ضغط (Prinzmetal) الإضطرابات»؛ متضمنة الذبحة المستقرة؛ غير المستقرة والمتباينة - © إرتفاع ضغط الدم الرثوى؛ فشل قلب إحتقانى؛ فشل كلوى؛ تصلب عصيدى؛ حالات ضيق cpl مرض وعائى دموى (dal عقب تجميل وعائى تاجى عبر التجويف عبر Ol) الأوعية الدموية أمراض إلتهابية؛ سكتة؛ إلتهاب شعبى؛ (Raynaud طرفى؛ إضطرابات وعائية دموية مثل مرض ربو مزمن؛ ربو بسبب حساسية؛ إلتهاب أنفى بسبب حساسية؛ المياه الزرقاء وأمراض تتميز مرض الأمعاء المتهيجة). (De) بإضطرابات حركة القناة الهضمية vo سوف تدرك أن الإشارات هنا إلى المعالجة تمتد لتشمل الوقاية من بالإضافة إلى معالجة حالات كائنة. أحاضن
دوائيا A pia solvate منحلة sale أو salt أن مركب من الصيغة () أو ملح Lad سوف ندرك منه يمكن إعطائها كمركب وحيد؛ أو كتركيبة دوائية تحتوى على أيا من النوعين. للإستخدام فى معالجة ذبحة (IT) يتوافر لذلك كجانب إضافى للإختراع مركب من الصيغة الرثشوى؛ pad إرتفاع ضغط الدم؛ إرتفاع ضغط (Prinzmetal) مستقرة؛ غير مستقرة ومتباينة فشل كلوى؛ تصلب عصيدى؛ حالات ضيق وعاء (lia) مرض إعاقة رئوية مزمنة؛ فشل قلب © مرض وعائى دموى طرفى؛ إضطرابات وعائية دموية مثل مسرض ¢(post-PTCA دموى. (مثلا أمراض إلتهابية؛ سكتة؛ إلتهاب شعبى؛ ربو مزمن؛ ربو بسبب حساسية؛ إلتهاب أنفى Raynaud (IBS بسبب حساسية؛ مياه زرقاء أو أمراض تتميز بإضطرابات حركة القناة الهضمية (مثلا للإختراع؛ يتوافر إستخدام مركب من الصيغة (1) لتصنيع عقار لمعالجة ذبحة al طبقا لجانب (SoM prt مستقرة؛ غير مستقرة ومتباينة (0202006121)؛ إرتفاع ضغط الدم؛ إرتفاع ضغط ٠ مرض إعاقة رئوية مزمنة؛ فشل قلب إحتقانى؛ فشل كلوى؛ تصلب عصيدى؛ حالات ضيق وعاء مسرض die مرض وعائى دموى طرفى,؛ إضطرابات وعائية دموية (post-PTCA دموى. (مثلا سكتة؛ إلتهاب شعبى؛ ربو مزمن؛ ربو بسبب حساسية؛ إلتهاب أنفى Aude Gal dl (Raynaud (IBS بسبب حساسية؛ مياه زرقاء أو أمراض تتميز بإضطرابات حركة القناة الهضمية (مثلا فى جانب إضافى؛ يوفر الإختراع طريقة لمعالجة ذبحة مستقرة؛ غير مستقرة ومتباينة
Jd إرتفاع ضغط الدم؛ إرتفاع ضغط الدم الرثوى؛ مرض إعاقة رئوية مزمنة؛ «(Prinzmetal) «(post-PTCA وعاء دموى؛ (منلا Gaia قلب إحتقانى» فشل كلوى؛ تصلب عصيدى؛ حالات أمراض إلتهابية؛ (Raynaud مرض Jie مرض وعائى دموى طرفى؛ إضطرابات وعائية دموية ربو بسبب حساسية؛ إلتهاب أنفى بسبب حساسية؛ مياه زرقاء أو (ade سكتة؛ إلتهاب شعبى؛ ربو فى جسد آدمى أو جسد حيوان تشمل (IBS أمراض تتميز بإضطرابات حركة القناة الهضمية (مثلا © (I) إعطاء الجسد المذكور كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة طريقة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء بالفم» وجنياء تحت sls قد تعطى مركبات الإختراع اللسان؛ شرجياء مهبليا؛ أنفياء موضعيا أو عن غير طريق القناة الهضمية (متضمنا فى الوريد؛ فى 0000 0 0 الإعطاء بالقم؛ dle يفضل بصفة (al ا العضل؛ تحت الجلد وفى الشريان بالنسبة للإعطاء لإنسان فى معالجة شافية أو وقائية للإضطرابات المحددة أعلاه». سوف تكون Yo مجم يوميا لمريض بالغ ١,978 الجرعات بالفم من مركب من الصيغة )1( بصفة عامة فى المدى من كجم). لذلك؛ فبالنسبة لمريض بالغ آدمى؛ تحتوى أقراص أو كبسولات منفردة على 7١( متوسط فم
VY
مجم من مركب نشط؛ فى وسط حامل أو مادة حاملة مناسبة مقبولة دوائياء للإعطاء £00 = 0, Y من ysl فى جرعات وحيدة أو متعددة؛ مرة أو عدة مرات فى اليوم. إن الجرعات للإعطاء فى مجم/ جرعة واحدة حسب 400-١١ وجنيا أو تحت اللسان سوف تكون نموذجيا فى المدى من الطلب. فى الممارسة العملية فإن الطبيب سوف يحدد نظام الجرعة الفعلى الأكثر ملائمة لمريسض ٠ م منفرد وسوف تختلف الجرعة تبعا لسن؛ وزن وإستجابة المريض المنفرد. إن الجرعات أعلاه تمثيلية لحالة متوسطة لكن من الممكن وجود ظروف فردية تعطى فيها جرعات أعلى أو أقل من نطاقات الجرعة المحددة أعلاه؛ وذلك فى نطاق هذا الإختراع. بالنسبة للإستخدام الآدمى؛ يمكن إعطاء مركب من الصيغة () بمفرده؛ لكنه يعطى عامة فى خليط مع مادة حاملة دوائية تنتقى تبعا لطريقة الإعطاء المقصودة والممارسة الدوائية القياسية. على : فقد يعطى المركب بالفم؛ وجنياء أو تحت اللسان؛ فى شكل أقراص تحتوى على مواد (JUD سبيل ٠ أو فى كبسولات أو بويضات إما وحده أو فى خليط cactose أو لاكتوز starch نشا Jie مسوغة مع مواد مسوغة؛ أو فى شكل إلكسيرات أو معلقات تحتوى على عوامل منكهة وللتلوين. قد تحضر ميثيل سليلوز Se) تعليق Jal se Jie تلك المستحضرات السائلة مع مواد إضافة مقبولة دوائيا أو witepsol ويتبسول Jie semi-synthetic glyceride جلسريد شبه مخلق amethyleellulose أو PEG-6 esters مثل خليط من زيت نواة المشمش وإسترات glycerides خلطات من جلسريدات yo قد يحقن .(caprylictcapric glycerides خلطات من 0156-8 وجلسريدات كابريليكتكابريك ١ المركب أيضا عن غير طريق القناة الهضمية؛ على سبيل المثال فى الوريد؛ فى العضل؛ تحت الجلد أو فى الشريان التاجى. بالنسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ فإن أفضل إستخدام ْ' للمركب يكون فى شكل محلول مائى معقم والذى قد يحتوى على مواد أخرى» على سبيل المثال أو جلوكوز mannitol مانيتول Js monosaccharides أو سكاريدات أحادية salts أملاح © المحلول متواترا مع الدم. ad cglucose يوفر الإختراع فى جانب إضافى تركيبة دوائية تشتمل على مركب من الصيغة )1( معا cll مقبولة دوائيا منه. carrier أو مادة حاملة diluent مع مادة مخففة يتوفر إضافيا بواسطة الإختراع الحالى عملية لتحضير تركيبة ذوائية تشستمل على مركب أو مادة diluent مع مادة مخففة bea (I) الصيغة (1)؛ تشتمل العملية على خلط مركب الصيغة vo مقبولة دوائيا منه. carrier حاملة
VY | قد يستخدم أيضا مركب الصيغة (D) فى إتحاد مع عوامل علاجية أخرى التى قد تكون مفيدة فى معالجة حالات الأمراض المذكورة أعلاه. يوفر هذا الإختراع؛ فى جانب AT إتحاد من مركب الصيغة (T) معا مع عامل نشط علاجيا آخر. إن الإتحاد المشار إليه أعلاه يمكن بصورة ملائمة تقديمه للإستخدام فى شكل مستحضر دوائى oo وبذلك فإن تركيبات دوائية تشتمل على إتحاد كما تحدد أعلاه مع sale مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة دوائيا تكون Lila آخر من الإختراع. يجوز أيضا إعطاء المكونات الفردية فى هذا الإتحاد سواء بالتتابع أو متزامنة فى مستحضرات دوائية منفصلة. سوق يدرك بسهولة الماهرون فى الفن جرعات ملائمة من Jal go علاجية معروفة للإستخدام فى إتحاد مع مركب من الصيغة 1. قد تحضر مركبات الصيغة (I) بواسطة أى طريقة مناسبة معروفة فى الفن أو بواسطة العمليات التالية التى تشكل جزءا من الإختراع الحالى. فى الطرق أدناه يكون RE RO و82 كما تحدد فسى الصيغة (I) أعلاه مالم يشار بخلاف ذلك. هكذاء فإن العملية )1( لتحضير مركب الصيغة () حيث 183 يمثل هيدروجين hydrogen تشتمل ١ .على معالجة مركب الصيغة HID 0 0 31 زا LT (التى فيها All يمثل «Cp qalkyl مثلا ميثيل methyl أو إيثيل ethyl و1181 هو ذرة هالوجين chalogen atom مثلا كلورين (chlorine مع أمين أولى RINH, primary amine فى مذيب مناسب مثل كحول alcohol (مثلا ميثانول methanol أو إيثانول (ethanol أو خليط من © _مذيبات؛ بطريقة ملائمة عند درجة حرارة من "7٠ مثوية إلى إعادة تكثيف البخار (مثلا عند حوالى ٠ مئوية). ض 5 يحضر مركب الصيغة (IT) بطريقة ملائمة بواسطة معالجة مركب الصيغة A(T) 00 0 NH ١ N H R?
Y¢ فى (chloroacetyl chloride كلوريد كلوروأستيل Mie) haloacetyl halide مع هاليد هالو أستيل (مثلا ثلاثى كلوروميثان halogenated hydrocarbon مذيب مناسب مثل هيدروكربون هالوجينى (مثلا رباعى ether أو إشير «(dichloromethane أو ثنائى كلوروميثان trichloromethane عضوى (مثلا ثلانى amine يفضل فى وجود قاعدة مثل أمين (tetrahydrofuran هيدروفيران أو كربونات أو بيكربونات فلز (triethylamine مثل ثلاثى إيثيل أمين trialkylamine الكيل أمين ’ يجرى التفاعل بطريقة 8. (NaHCO; (مثلا alkali metal carbonate or bicarbonate قلوى مثوية (مثلا عند حوالى صفر"مئوية). "٠0+ إلى BOT om ملائمة عند درجة حرارة من doe فى إجراء من خطوتين عبر (TD) من مركب الصيغة (I) قد يحضر أيضا مركب الصيغة بدون تنقية. (I) مركب الصيغة
١ قد تحضر أيضا مركبات الصيغة (I) كإنانتيومرات enantiomers فردية فى خطوتين من الإنانتيومر المناسب من الصيغة (11) أو كخلطات (مثلا رايسميات (racemates من أى أزواج من أيزومرات trans cis من الخلطات المقابلة من أى أزواج من أيزومرات cis أو trans من الصيغة (II) ٠ قد تحضر الإنانتيومرات الفردية من مركبات الإختراع من رايسميات بواسطة الإنحلال
vo بإستخدام طرق معروفة فى الفن لأجل فصل الخلطات الرايسمية إلى الإنانتيومرات المكونة لهاء
٠ على سبيل المثال بإستخدام تحليل HPLC (تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء) على عمود كيرال chiral مثل نفثيل يوريا هايبرسيل -Hypersil naphthylurea قد يحضر مركب الصيغة (TTD) بطريقة ملائمة من تريبتوفان الكيل إبستر tryptophan alkyl ester من الصيغة (IV) ٍِ 00177 0 OAlk rT 1 N
H Y.
(حيث Alk هو LS تحدد من قبل) أو ملح salt منه (مثلا ملح الهيدروكلوريد (hydrochloride salt طبقا لأى من الإجراءات (أ) و(ب) التألية. إن إجراء (ب) مناسب فقط لأجل تحضير أيزومرات cis من الصيغة (TT) وقد يكون مناسبا خصوصا لأجل تحضير إنانتيومرات cis فردية من الصيغة )1( من - أو ,آ- تريبتوفان الكيل إسترات D- or L-tryptophan alkyl esters حسب الملاءمة.
)( الإجراء vo
Yo
يشتمل هذا الإجراء على تدوير Pictet-Spengler بين مركب الصيغة (IV) وألدهيد aldehyde .R2CHO قد يجرى التفاعل بطريقة ملائمة فى منيب ملام مثل هيدروكربون هالوجينى Mis) halogenated hydrocarbon ثتائى كلو روميثان (dichloromethane أو هيدروكربون أروماتى aromatic hydrocarbon (مثلا تولوين (toluene فى وجود حمض Jia حمض ثلاشى ٠ فلوروأستيك trifluoroacetic acid قد يجرى التفاعل بطريقة ملائمة عند درجة حرارة من OF om مئوية إلى درجة حرارة إعادة تكثيف البخار ليتوفر مركب الصيغة (ID) فى خطوة واحدة. قد يجرى التفاعل أيضا فى مذيب مثل هيدروكربون أروماتى aromatic hydrocarbon ia) بنزين benzene أو تولوين (toluene مع إعادة تكثيف البخار؛ إختياريا بإستخدام جهاز
Dean-Stark لحجز الماء الناتج.
١ يوفر التفاعل خليط من أيزومرات trans 5 cis التى قد تكون إما إنانتيومرات enantiomers أو رايسمات racemates فردية من أزواج من أيزومرات cis أو trans بالإعتماد على إستخدام إستر الكيل تريبتوفان tryptophan alkyl ester رايسمى أو نقى إنانتيومريا كالمادة البادئة. يجوز بصورة ملائمة فصل إنانتيومرات cis و7805 فردية من خلطات لها بواسطة البلورة التجزيئية أو بالتحليل الكعروماتوجرافى (مثلا كروماتوجرافى عمود وميضى ( بإستخدام مواد فاصلة ومذيبات ملائمة.
Sie) بالتحليل الكروماتوجرافى trans 5 cis بالمثل؛ يجوز فصل أزواج من أيزومرات vo trans كروماتوجرافى عمود وميضى) بإستخدام مواد فاصلة ملائمة. يجوز أيضا تحويل أيزومر
نقى بصريا إلى أيزومر 015 نقى بصريا بإستخدام إجراءات إبيمرية epimerisation مناسبة. يشتمل
هذا الإجراء على معالجة الأيزومر trans أو خليط (مثلا خليط (Ve) من أيزومرات trans cis
مع كلوريد هيدروجين مائى أو ميثانولى mthanolic or aqueous hydrogen chloride عند درجة
© حرارة من صفرمئوية إلى درجة حرارة إعادة تكثيف البخار للمحلول. Baie يجوز خضوع الخليط
لتحليل كروماتوجرافى (مثلا كروماتوجرافى عمود وميضى) لفصل الداياستريومرات الناتجبة؛ أو
فى الإجراء المستخدم لكلوريد هيدروجين مائى لفصل ترسيبات أيزومر cis المرغوبة كملح هيدروكلوريد hydrochloride salt الذى يجوز عندئذ عزله بواسطة الترشيح.
الإجراء (ب) ل“ ا Yo يشتمل هذا الإجراء على إجراء من أربع خطوات من مركب الصيغة (IV) أو ملح salt منه
(مثلا ملح الهيدروكلوريد (hydrochloride salt . إن الإجراء ملائم خصوصا لتحضير أيزومر
3R 1# من الصيغة (IIT) من - تريبتوفان الكيل إستر D-tryptophan alkyl ester من الصيغة
Yas
(IV) أو ملح salt منه (مثلا ملح الهيدروكلوريد (hydrochloride salt هكذاء تشتمل الخطوة الأولى )١( على معالجة مركب من الصيغة (IV) مع هاليد حمض R2COHal acid halide (حيث Hal هو كما تحدد من قبل) فى وجود قاعدة؛ مثلا قاعدة عضوية مثل ثلاثى الكيل أمين trialkylamine (على سبيل المثال ثلاثى إيثيل أمين ©160218010)؛ ليتوفر مركب الصيغة (17): 7 0 OAIk NHCOR? | م N H 0 قد يجرى التفاعل بطريقة ملائمة فى مذيب a Ble مثل هيدروكربون هالوجينى halogenated hydrocarbon (مثلا ثنائى كلوروميثان (dichloromethane أو إثير ether (مثلا رباعى هيدروفيران (tetrahydrofuran وعند درجة حرارة من - ٠ ؟9 مئوية إلى +550" مئوية. تشتمل Y ) 5 ghd ( على معالجة مركب من الصيغة (V) مع عامل لتحويل مجموعة الأميد amide ٠ إلى مجموعة ثيوأميد thicamide إن عوامل كبرتة sulfurating ملائمة تكون معروفة جيدا فى الفن. هكذاء على سبيل المثال؛ قد يجرى التفاعل بطريقة ملائمة بواسطة معالجة (V) منع عامل كاشف Lawesson قد يجرى هذا التفاعل بطريقة ملائمة فى مذيب ملائم مثل إثير A As) ether ميثتوكسى (dimethoxyethane Gl أو هيدروكربون أروماتى aromatic hydrocarbon (مثلا تولوين (toluene عند درجة حرارة مرتفعة Jie من ®t مثوية vo إلى 980 مئوية ليتوفر مركب الصيغة (VD (VI) 0 OAlk R® | NHCSR? N H تشتمل خطوة )9( على معالجة مركب من الصيغة (VD) مع عامل pike ليتوفر مركب من الصيغة (VII) (vin) 0 AS OAlk Re UA | 1 ’ - . . NH+ N A Hal- > H Re | 3 (حيث يكون Hal هو ذرة هالوجين chalogen atom مثلا أيودين (iodine قد يجرى التفاعل بطريقة ملائمة بواسطة معالجة (VI) مع عامل ألكيلية alkylating agent مثل هاليد ميثيل
VY
مثل هاليد acylating agent أو عامل أسيلية (methyl iodide (مثلا أيوديد ميثيل methyl halide فى مذيب ملائم مثل هيدروكربون (acetyl chloride (مثلا كلوريد أستيل acetyl halide أستيل عند درجسة (dichloromethane (مثلا ثنائى كلوروميثان halogenated hydrocarbon هالوجينى . حرارة مرتفعة (مثلا مع إعادة تكثيف البخار) مع عامل (VID) الناتج من الصيغة iminium halide فى خطوة )£( قد يعالج هاليد الإيمينيوم «sodium borohydride مثلا بوروهيدريد صوديوم boron hydride إختزال مثل هيدريد بورون حرارة ian قد يجرى الإختزال بطريقة ملائمة عند (II) ليتوفر المركب المطلوب من الصيغة alcohol مئوية إلى صفر"مئوية؛ فى مذيب ملائم مقثل كحول ©٠٠١- أقل؛ مثلا فى المدى من : .(methanol (مثلا ميثانول
R! Cus ©) بواسطة الإختراع الحالى عملية (ب) لتحضير مركب من الصيغة Lila) يتوفر ٠١ بها ؟ أو ؛ أعضاء؛ تشتمل alkyl or alkenyl chain Jas و83 معا يمثلان سلسلة الكيل أو (VI) العملية (ٍب) على تدوير مركب من الصيغة 0 (VID)
Alk
Ro N-—R1
N
N 3ع لحب ! R? 0 بها ؟ أو ؛ أعضاء كلاهما كما chain ول و23 معا يمثلان سلسلة ©, 4alkyl يمثل Alk حيث موصوف هنا من قبل. يجرى التدوير cyclisation بطريقة ملائمة فى مذيب أو مذيبات عضوية؛ Jia مذيب كحولى (مثلا ميثانول (methanol وإختياريا مذيب إثير ether مثل رباعى هيدروفيران ctetrahydrofuran وفى وجود عامل إختزال» يفضل محفز بلاديوم Jie «palladium catalyst بلاديوم على كربون .palladium on carbon ا يحضر بطريقة ملائمة مركب الصيغة (VID) بواسطة تفاعل مركب الصيغة (IT) كما هو .7 موصوف هنا من قبل مع مركب الصيغة (IX) 0 8 \ : موسيم . Co Ce Hal ee 3 0 حيث Hal يمثل ذرة هالوجين halogen atom كما هو موصوف هنا من «Jd !18 و23 La يمثلان سلسلة chain بها Y أو ¢ أعضاء كما هو موصوف هنا من قبل وك يمقل (Alas ic gana va4q
YA
يفضل مجموعة بنزيل أوكسى كربونيل benzyloxycarbonyl أو ماأشضبه. يجرى التفاعل نموذجيا فى مذيب عضوى كلورينى؛ مثل ثنائى كلوروميثان «dichloromethane وأمين ثالثى ctertiary amine مثل ثلاثى إيثيل أمين triethylamine أو ماأشبه. طبقا لجانب dl) من الإختراع الحالى؛ توفر Adee (ج) لتحضير مركب الصيغة (I) حيث ف 1830 يمثل ارولله..؛ تشتمل العملية على تدوير مركب الصيغة H(X) ل ا N_ _R ل 5 ؟ حيث Alk يمثل Cp galkyl كما هو موصوف هنا من قبل و5 يمثل «Cy salkyl مستبدل عند 0 بواسطة ذرة هالوجين chalogen atom تكون ذرة الهالوجين halogen atom كما هو موصسوف هنا من قبل. ينجز التدوير cyclisation بواسطة sale) تكثيف البخار لعدة ساعات؛ مثل YY إلى YT, ساعة؛ فى وجود مذيب إثير cether مثل رباعى هيدر وفيران ctetrahydrofuran وأمين ala amine كما هو موصوف هنا لاحقا فى الأمثلة المرافقة. ١ يفضل تحضير مركب الصيغة (X) من مركب الصيغة (I) بواسطة تقنيات أسيلية acylation مناسبة؛ Jia التفاعل مع acid 0,..08100<0116؛ مستبدل عند ول بواسطة ذرة هالوجين halogen 80 : فى مذيب عضوى هالوجينى»؛ Jie ثنائى كلوروميثان .dichloromethane ٠ قد تتحول مركبات الصيغة () إلى مركبات أخرى من الصيغة (). هكذاء على سبيل المثال؛ عندما يكون 182 هو حلقة بنزين benzene ring مستبدل فإنه قد يكون ضروريا أو مطلوبا لتحضير ّ| المركب المستبدل الملائم من الصيغة (D) بعد العملية off) (ب) أو (ج) كما أعلاه. إن أمثلة على تحولات بينية مناسبة تتضمن نيترو nitro إلى أمينى amino أو أرالكيل أوكسى aralkyloxy إلى هيدروكسى hydroxy بواسطة إختزال مناسب يعنى (مثلا بإستخدام عامل إختزال SnCly Jie ٠٠ أو محفز بلاديوم 1 0211801000 مثل بلاديوم على كربون «(palladium-on-carbon أو أمينو amino إلى amino sud مستبدل مثل أسيل أمينو acylamino أو سلفونيل أمينو sulphonylamine - بإستخدام شروط أسيلية أو سلفونيلية قياسية. فى الحالة حيث 82 يمثل نظام ض ثنائى دائرى bicyclic system مستبدل؛ يمكن أن يتضمن تحسول بينى مناسب إزالة بديل»؛ مثلا بواسطة المعالجة مع محفز بلاديوم palladium catalyst (مثلا بلاديوم على كربون
١ | (palladium-on-carbon بحيث؛ على سبيل المثال؛ قد يزال بديل بنزيل benzyl من نظام قائى دائرى bicyclic system مناسب. قد تحضر أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا من مركبات الصيغة (I) تحتوى على مركز قاعدى بطريقة تقليدية. على سبيل المثال؛ قد يعالج المحلول من القاعدة الحرة مع حمض ملائم؛ م سواء بدون تخفيف أو فى محلول ملائم؛ ويعزل الملح الناتج سواء بواسطة الترشسيح أو بواسطة ِ التبخير بالشفط من مذيب التفاعل. قد نحصل على أملاح إضافة قاعدة مقبولة دوائيا بطريقة مشابهة بواسطة معالجة محلول من مركب الصيغة (I) مع قاعدة ملائمة. قد يتشسكل نوعان الملح أو يتخولان بينيا بإستخدام تقنيات راتينج تبادل أيون. 0 قد تعزل مركبات الإختراع فى تطابق مع جزيئات مذيب بواسطة تبلور أو تبخير مذيب ٠ مناسب. لذلك» طبقا إلى جانب إضافى من الإختراع؛ تتوفر عملية لتحضير مركب من الصيغة () أو ملح salt أو مذيب (مثلا هيدرات (hydrate منه؛ تشتمل العملية على of) (ب) أو (ج) كما هر موصوف هنا من قبل ويتبع بواسطة: )١( ٠ خطوة تحول بينى؛ و/أو سواء Vo (7) تشكيل ملح؛ أو (Y) تشكيل مادة منحلة solvate (مثلا هيدرات (hydrate يتوفر إضافيا بواسطة الإختراع الحالى مركبات الصيغة (X) (VID (ID) ومركبات إضافية من الصيغة «(VID 5 (VI) «(V) (TT) ماعدا مركبات (VID 5 (VD «(V) (TI) حيث يكون RO هو هيدروجين RZ hydrogen هو فنيل Alks phenyl هو ميثيل methyl Ye إن تخليق مركبات الإختراع والمركبات الوسيطة intermediates للإستخدام هنا موضحة بواسطة الأمثلة التالية غير المحدودة. فى قسم الأمثلة هنا لاحقا تستخدم الإختصارات التالية: DMSO (ثنائى ميثيل سلفوكسيد) MeOH «(dimethylsulphoxide) (ميثانول) «(methanol) (J styl) EtOH (امصقطاء)؛ DMF (ثائى ميثيل فورماميد) EtOAc «(dimethylformamide) ,| (أسيتات إيثيل) (ethyl acetate) و1117 (رباعى هيدروفيران) .(tetrahydrofuran) Yo | المركبات الوسيطة ١ و7 ميثيل EY) — رباعي EF) Y= 5 sam — ميثيلين ثنائيى أوكسي فنيل)-911- [b-£¥] sp إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans 5 cis 4م
Y.
Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, Cis and Trans isomers جم) فى LY) جم) وبيبرونال VY) إلى محلول مقلب من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى ملليلتر) مبرد عند صفر*مئوية يضاف بالتنقيط حمض ثلاثى فلوروأستيك Ye) لامائى 01.02 ويترك المحلول ليتفاعل عند درجة الحرارة المحيطة. بعد ؛ أيام؛ يخفف المحلول (ALLS) ٠ ثم مع NaHCO; ملليلتر)؛ يغسل مع محلول مائى مشبع من ٠٠١( CHCl الأصفر اللون مع تبخر الطبقة العضوية حتى الجفاف تحت ضغط مخفض وينقى المتبقى Na,SO, ماء ويجفف فوق لإعطاء أولا المركب (1/44) MeOH/CH,Cly مع Sali بتحليل كروماتوجرافى وميضى مئوية يتبعه المركب الوسيط ؟؛ "7-4٠ جم)؛ نقطة الإنصهار: 1,0) cis الوسيبط ١؛ أيزومر مثوية. ٠7١ جم)؛ نقطة الإنصهار: 1,8) trans أيزومر ٠ نحصل على المركبات التالية بطريقة مشابهة: ث" المركبات الوسيطة 7 و إندول-- [b-£eV] هيدرو -١-(4؛- ميثوكسى فنيل)-911- بيريدو el) — EVV) ميثيل و7825 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1,23 4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- Vo carboxylate, cis and trans isomers : الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؟- ميثوكسى بنزالدهيد pity إن القيام مثوية 9٠7 نقطة الإنصهار: empl كبلورات بلون cis أيزومر oF يعطى المركب الوسيط ؟* مئوية. ٠١-7١٠9 كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار trans أيزومر of والمركب الوسيط © المركب الوسيط ميثوكسي فنيل)-911- بيريدو[“؛؟-0] إندول-؟- -©(-١-ورديه ely) ميثيل 03701؟- cis كربوكسيلات؛ أيزومر
Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(3-methoxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- ‘carboxylate, cis isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى = ميثوكسى بنزالدهيد Yo مثوية. ©١٠76 يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: وا ١ المركبات الوسيطة
Yas ض
YT
رباعي هيدرو = ١-(؟- إيثوكسي فنيل)-911- بيريدو[»؟-0] إندول-؟- = £0 Ye) ميثيل و0305 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(4-ethoxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و4 - إيثوكسى بنزالدهيد ° مثوية ©٠8١0 كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: iS يعطى المركب الوسيط 1 أيزومر مئوية. "١48-195 نقطة الإنصهار cand كبلورات بلون trans والمركب الوسيط 7ء أيزومر : و A المركبات الوسيطة فيران-*- يل)-91- [bl ميثيل ٠0070؛؟- رباعى هيدرو-١-(؛7- ثنائي هيدروبنزو trans 5 cis بيريدو[“؛؟-8] إندول-”- كربوكسيلات؛ أيزومرات ٠
Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-y1)-9H-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxvlate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و7؛؟- ثنائى كبلورات بلون cis أيزومر A هيدروبنزو[5] فيران-5- كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط كبلورات بلون trans مثوية والمركب الوسيط 9؛ أيزومر 9٠٠١-٠١ أبيض» نقطة الإنصهار: ve أبيضء نقطة الإنصهار 7777-7195© مئوية. ١١و ٠١ المركبات الوسيطة إيثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-911- بيريدو [؟:؟-0] -؟(-١-ورديه el) ميثيل 207:1؛- ّ trans 5 Cis إندول-؟*- كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(3.4-ethylenedioxypheny)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- Ye carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و5401 - بنزودايوكسان- نقطة الإنصهار: cand كبلورات بلون cis كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط ١٠؛ أيزومر -> كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار trams مئوية والمركب الوسيط )0 أيزومر ٠١1-٠4 ؟* مئوية. 4-7070 vo ١١ المركب الوسيط
YY
كلوروفنيل)-911- بيريدو[7؛؟-0] إندول-؟- -”7(-١-ورديه ely) ميثيل 3700؛- trans 5 cis كربوكسيلات»؛ خليط من أيزومرات
Methyl 1.2.3.4-tetrahydro-1-(2-chloropheny!)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, mixture of cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و 7- كلوروبنزالدهيد ° مئوية. ©١٠٠4 يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أبيض» نقطة الإنصهار: : ١4و VY المركبات الوسيطة “Voda كلوروفئنيل)-911- بيريدو[7:؟-0] -؟(-١-ورديه ely ميقيل 7700؛- trans 5 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(4-chlorophenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- ١ carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؛- كلورو “YA كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: cis أيزومر VT بنزالدهيد يعطى المركب الوسيط ِ
TVA كبلورات بلون أبيض» نقطة الإنلصهار trans أيزومر ٠4 مثوية والمركب الوسيط 4 مثوية. "٠١4 ho ١6و ١6 المركبات الوسيطة “Vda ثنائي كلوروفنيل)-911- بيريدو[؛؟-0] -؛؛©(-١-ورديه ely ميثيل 0701؟- ّ trans 5 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1.2,3.4-tetrahydro-1-(3,4-dichloropheny!)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers Y. ثتائى TET إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى كمادة صلبة بلون أبيض: cis كلوروبنزالدهيد يعطى المركب الوسيط 10 أيزومر
IH NMR (CDCls) 8 (ppm): 7.8-7(m,8H,H aromatic); 5.15(brs,1H,H-1); 3.9-3.8 (dd, 1H,H-3); 3.7(s,3H,CO,CHj,); 3 23.1 (ddd,1H,H-4); 2.9(m, 1H-4); 2.4(brs, 1H,NH) Yo مئوية. "7٠4 نقطة الإنصهار: cand كمادة صلبة بلون trans أيزومر ١١ والمركب الوسيط ١١7 المركب الوسيط
Yad
YY
]0-5:7[ نفثيل)-911- بيريدو T= 5 a8 ely -؛71(-١-ورديه رباعي £7 YO) ميثيل | cis إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومر
Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-9H-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxvylate, cis isomer رباعى TET إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى هيدرونفثيل-7- كربوكسالدهيد يعطى مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض: 'H NMR (CDCls) ة (ppm): 7.7-7(m,8H,H aromatic); 5.2(s,1H,H-1); 4.0(dd, 1H,
H-3); 3.8(s,3H,CO,CHj;); 3.2(m,1H,H-4); 3.0(m,1H,H-4); 2.7(m,4H,CH, Ar); 1.7(s,4H,CH,CH, Ar). ١1و 18 المركبات الوسيطة ميثيل 4070701 رباعي هيدرو-١-(*- نفثيل)-911- بيريدو[7؟-0] إندول-7- كربوكسيلات؛ trans g cis أيزومرات Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-naphthyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers : إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؟- نفثالدهيد يعطى > ٠ كمادة صلبة بلون أبيض: cis أيزومر VA المركب الوسيط 'H NMR (CDCl) 3 (ppm): 8-6.9(m,12H,H aromatic); 5.4(s,1H,H-1); 3.95(dd, 1H,
H-3); 3.7(s,3H,CO,CHa); 3.2(ddd,1H,H-4); 3(m,1H,H-4); 2.5(brs, 1 H,NH) كمادة صلبة بلون أبيض )1+ جم)؛ نقطة الإنصهار: ض trams والمركب الوسيط 8 )6 أيزومر مئوية. "١140
YY Ye المركبات الوسيطة ميثيل 030707؛- رباعي هيدرو-١-(؟- ثينيل)-915- بيريدو[؛؟-5] إندول-7- كربوكسيلات؛ : | trans 5 cis أيزومرات Methyl 1 2.3.4-tetrahydro-1 -(2-thienyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylate, cis and trans isomers Yo إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و ؟- ثيوفين كمادة صلبة بلون أصفر باهت؛ نقطة cis كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط ٠؛ أيزومر ¥a4
Y¢ كبلورات بلون أبيض» نقطة trans أيزومر oF) مئوية والمركب الوسيط "٠77-174 الإنصهار: مئوية. "٠769 الإنصهار: YY 77 المركبات الوسيطة 070701؛- رباعي هيدرو-١-(©- ثينيل)-911- بيريدو[؛؟-5] إندول-؟- كربوكسيلات؛ JA trans 4 cis أيز ومرات
Ethyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(3-thienyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى و ؟- ثيوفين كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: cis أيزومر TY كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط “VAY كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: trans أيزومر YF والمركب الوسيط Augie CVF, متوية. OV AE
You Yi المركبات الوسيطة ثينيل)-911- بيريدو[؟ 10-5 إندول-؟- = Y= 5a 5 0 -©(-١-ورديه ميثيل ٠0070؛- رباعي trans 5 cis كربوكسيلات» أيزومرات
Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(5-bromo-2-thienyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- Vo carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و*- برومو-؟- كمادة صلبة بلون الدهمنء نقطة cis أيزومر VE ثيوفين كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط نقطة (pad) كمادة صلبة بلون trans أيزومر (YO مثوية والمركب الوسيط "٠١ الإنصهار: مئوية. ©٠٠١٠ الإنصهار: - و77 YT المركبات الوسيطة : رباعى هيدرو-١-(؛؟- برومو-7- ثينيل)-911- بيريدو [ ؛ -5] إندول-"- — ETT) ميثيل trans 5 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(4-bromo-2-thienyl)-9H-pyrido[3 4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers Yo برومو-؟- TE إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى كمادة صلبة بلون الدهنء نقطة cis أيزومر YU ثيوفين كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط
Yo . الإنصهار: ©٠0١0 مئوية والمركب الوسيط (YY أيزومر trans كمادة صلبة بلون الدهن؛ نقطة الإنصهار: "٠7١ مئوية. المركب الوسيط YA ميثيل el) ET) هيدرو-١-(7- فوريل)-911- بيريدو[؟؛؟-5] إندول-7- كربوكسيلات؛ م خليط من أيزومرات trans s cis Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(3-furyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3-carboxylate, mixture of cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و7- فورالدهيد يعطلى مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفرء نقطة الإنصهار: ©٠١7١ مئوية. ١ المركبات الوسيطة Yoga Ya إيثيل 0307:01؛- رباعيهيدرو-١-(*- ميثيل-7- فوريل)-911- بيريدو[؛؟-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات cis رقصة0 Eethyl 1.2,3.4-tetrahydro-1-(5-methyl-2-furyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers : إن القيام بنتفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى 5 0= ميثيل فورفورال يعطى المركب الوسيط (V9 أيزومر cis كمركب زيتى: (ppm): 7.7(brs,1H,NH indole); 7.5(d,1H,H aromatic); 7.25-6.9 8 (0ط) IH NMR (m,3H,H aromatic); 6.15(d,1H,H aromatic); 5.85(m,1H,H aromatic); 5.25(brs,1H, H-1); 4.2(q,2H,CO,CH,CH,); 3.8(dd, 1H,H-3); 3.2-2.8(m,2H,H-4); 2.2(s,3H,CHy); © 1.25(t,3H,CO,CH,CHj3) Y. والمركب الوسيط (Fe أيزومر trans كمادة صلبة بلون الدهن؛ نقطة الإنصهار: ©١٠57 مئوية. المركبات الوسيطة TY 5 VY diy ٠07070؟- رباعى هيدرو-١-(؟- ميثيل فنيل)-911- [b-£ Yum إندول-3؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans ois © | 0 Eethyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methylphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- Yo carboxylate, cis and trans isomers م
إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى py تولوالدهيد any المركب الوسيط FY أيزومر cis كبلورات بلون أبيض» نقطة الإنصهار: ©١٠58 مئوية والمركب الوسيط "© أيزومر trans كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: Ae مئوية. المركبات الوسيطة 7 و4 ؟ © ميثيل ely) “EVV هيدرو -”(-١- ميثيل فنيل)-911- بيريدو[7؛؛-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans 5 cis Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-methylphenyl)-9H-pyrido[3.4-b lindole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى omy تولوالدهيد hans ٠ المركب الوسيط FY أيزومر cis كبلورات بلون أبيض: IH NMR (CDCls) 8 (ppm): 7.6-7(m,9H,H aromatic); 5 2(brs,1H,H-1); 4-3.9(dd, 1H,H-3); 3.8(s,3H,C0O,CH;); 3.2-3.1(ddd,1H,H-4); 3(m,1H,H-4); 2.35(s,3H,CHy); 1.7(brs,1H,NH) والمركب الوسيط «TE أيزومر 5 كمادة صلبة بلون أبيض» نقطة الإنصهار: "٠١١7© مئوية. المركبات الوسيطة Fo ىو dive ٠7؛؟- رباعي هيدرو-١-(؟؛- ثلاثي فلوروميثيل فنيل)-911- بيريدو[؛؟-5] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans g cis Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-trifluoromethylphenyl )-9H-pyrido[3.4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers Ys إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؟- ثلاثى فلورو ميثيل بنزالدهيد يعطى المركب الوسيط ©" أيزومر cis كبلورات بلون أصفر باهت؛ نقطة الإنصهار: "٠٠0 مئوية والمركب الوسيط FT أيزومر trans كبلورات بلون أصفر باهت؛ نقطة الإنصهار: "٠١7 مئوية. : المركبات الوسيطة TASTY ٍ ض ve ثيل el) EY هيدرو-١-(؟- سيانوفنيل)-951- بيريدو[:؟-0] إتدول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans 5 cis Yas
7ل Eethyl 1.2.3 A-tetrahydro-1-(4-cyanophenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؟- سيانو بنزالدهيد يعطى المركب الوسيط FY أيزومر cis كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: OY ee مئوية ٠ والمركب الوسيط FA أيزومر trans كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: 0 )® مئوية. المركب الوسيط Ya ميثيل ١:7:؟- oly) هيدرو-١-(؛- هيدروكسى فنيل)-911- بيريدو[7؟-0] إندول-3٠- كربوكسيلات؛ أيزومر cis Methyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(4-hydroxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-bjindole-3- carboxylate, cis isomer ya إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى و؛- هيدروكسى بنزالدهيد يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أصفر باهت: IH NMR (DMSO) 5 (ppm): 10.3(s,1H,NH-indole); 9.4(s,1H,0H); 7.8-7.5(m,8H, H aromatic); 5.1(brs,1H,H-1); 3.9(m,1H,H-3); 3.75(s,3H,CO,CH;); 3.1(m, 1H, H-4); 2.8(m,1H,H-4). vo المركب الوسيط ٠ ميثيل ٠77؛- ely) هيدرو-١-(7- هبدروكسي-؛- ميثوكسى فنيل)-911- بيريدو[؟ -5] إندول-"- كربوكسيلات؛ أيزومر cis Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl )-9H-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylate, cis isomer Y. إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و7؟- هيدروكسى- ؛- ميثوكسى بنزالدهيد يعطى مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفرء نقطة الإنصهار: 0 -١ EA )© مئوية. 0 المركب الوسيط C8 vo ميثيل EV Ye) رباعي هيدرو-١-(؛- هيدروكسي-7- ميثوكسى فنيل)-911- sar :4 -] إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومر Gis Yas
YA
Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-9H-pvrido[3,4-b] indole-3-carboxylate, cis isomer : إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و4 - هيدروكسى- ؟- مئوية. ©١105 ميثوكسى بنزالدهيد يعطى مركب العنوان كمادة صلبة بلون الدهن» نقطة الإنصهار: £Y المركب الوسيط ° إندول-؟- [b- 8] ga pe رباعي هيدرو-١-(؟- إيثيل فنيل)-911- — ET YO) ميثيل trans cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(4-ethylphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و - إيثيل بنزالدهيد ١ مادة صلبة بلون أبيض: seis من مركب العنوان. أيزومر trans s cis يعطى أيزومر 'H NMR (CDCl;) 8 (ppm): 7.65-7.1(m,9H,H aromatic); 5.25(brs,1H,H-1); 4(dd,1H,H-3); 3.9(s,3H,CO,CHj;); 3.4(ddd,1H,H-4); 3.1(m,1H,H-4); 2.7 (q,2H,CH,CH,); 1.4(t,3H,CH,CH,). مئوية. "٠817 مادة صلبة بلون أبيض»؛ نقطة الإنصهار: strans أيزومر ٠ المركبات الوسيطة £7 و44 ميثيل 301؟- رباعي هيدرو-١-(؟- أيزوبروبيل فتيل)-911- بيريدو[؛؟-0] إندول-؟- trans 5 cis كربوكسيلات؛ أيزومرات
Methyl 1,2.3.4-tetrahydro-1-(4-isopropylphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers Y. إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى و؛- أيزوبروبيل كمادة صلبة بلون أبيض: cis بنزيالدهيد يعطى المركب الوسيط 47؛ أيزومر
IH NMR (DMSO) ة (ppm): 10.15(s,1H,NH indole); 7.3-6.7(m,8H,H aromatic); 5(brs,1H,H-1); 3.6(m,1H,H-3); 3.5(s,3H,CO,CH,); 2.95-2.5(m,3H,H-4 +
CH-(Me),); 2.4(brs,1H,NH); 1(d,6H,2xCH;) Yo مثوية. "٠84 كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: trans والمركب الوسيط ؛4؛ أيزومر £15 £0 المركبات الوسيطة
Yq نيتروفنيل)-911- بيريدو[:؟-0] إنسدول-؟- -؟؛(-١-ورديه oly) -؛؛؛70٠ JB trans 5 cis كربوكسيلات» أيزومرات
Eethyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3.4-bJindole-3- carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى و؛- نيتروبنزالدهيد ° مئوية VIA كبلورات بلون أصفرء نقطة الإنصهار: cis يعطى المركب الوسيط £0 أيزومر والمركب الوسيط 576؛ أيزومر trans كبلورات بلون أصفرء نقطة الإنصهار: ©٠١55 مئوية. المركب الوسيط £V إيثيل ٠077؟- رباعي هيدرو-١-(؛- ثنائي ميثيل أمينوفنيل)-911- بيريدو[؟؛؟-0] إندول-؟- trans 5 cis كربوكسيلات. خليط من أيزومرات ٠
Eethyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(4-dimethylaminophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylate, mixture of cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى و؛- ثنائى ميثيل أمينو بنزالدهيد يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: "١١7١ مئوية. \o المركب الوسيط 54/8 9 £4 إيثيل —ET YD رباعي هيدرو-١-(؟- بيريديل)-911- بيريدو[»؟-5] إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans 5 cis Eethyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(3-pyridyl)-OH-pyrido[3,4-blindole-3-carboxylate, cis and trans isomers T إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثيل إستر رايسمى = بيريدين كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط EA أيزومر cis كبلورات بلون أصفر باهت؛ نقطة الإنصهار: SYFY YY مئوية والمركب الوسيط £9( أيزومر trans كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: OY) 54-7٠١ مئوية. المركبات الوسيطة +50 01 Yo ميثيل —EVeT رباعي ET) = 5 8 Tm pa - ميثيلين AE أوكسي فنيل)-91- بيريدو[؟0-4] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans 5 cis Yas
0 ض : Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-6-fluoro-1-(3.4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido ٠ [3.4-blindole-3-carboxylate, cis and trans isomers إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من 0— فلورو- تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى وبيبرونال يعطى المركب الوسيط ٠ ؛ أيزومر cis كمادة صلبة بلون الدهن؛ نقطة الإنصهار: 9٠0 مئوية والمركب الوسيط ١©؛ أيزومر trans كمادة صلبة بلون الدهن؛ نقطة الإنصهار: OY YT مئوية. المركبات الوسيطة © oY ميثيل ٠7؟- gpa ob) ~= فلورو-١-(؛- ميثوكسى فنيل)-911- بيريدو[7؛؟-0] إندول- *- كربوكسيلات؛ أيزومرات trans sy cis Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-6-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-bJindole- 3-carboxylate, cis and trans isomers ١ إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من ©- فلورو- تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و؛- ميثوكسى بنزالدهيد يعطى المركب الوسيط 7 أيزومر cls كمادة صلبة: م IH NMR (CDCly) 8 (ppm): 7.4-6.8(m,8H,H aromatic); 5.15(brs,1H,H-1); 3.9 (dd,1H,H-3); 3.8(s,3H,CO,CH;); 3.2-2.9(m,2H,H-4) ve والمركب الوسيط OF أيزومر trans كمادة صلبة؛ نقطة الإنصهار: "١97 مثوية. المركبات الوسيطة 4 © 4 00 (IRR) ْ ميثيل 500701 - el) هيدرو -١-(©؛؟- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-91- بيريدو[ا»؟-9] إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومر cis و(18,38)- ميثيل 0707:1؛- رباعى هيدرو-١-(©؟- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-911- [mE eT gs إندول-؟- كربوكسيلات؛ ١ أيزومر rans 03 - (1R, IR )-Methyl 1,2,3 4-tetrahydro- 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido I 3 A-b lindole-3-carboxvlate, cis isomer and (1S,3R)- methyl 1.2.3 .4-tetrahydro- 1-(3.4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3-carboxylate trans isomer 3 ٠ >> إلى محلول مقلب من D تريبتوفان ميثيل إستر ١١( جم) وبيبرونال (5, جم) فى CHCl (Le £00) GAY vo مبرد عند صفر"مئوية يضاف بالتنقيط حمض ثلاثي فلوروأستيك VV) ْ ملليلتر) ويترك المحلول ايتفاعل عند درجة الحرارة المحيطة. بعد ؛ أيام» يخفف المحلول الأصفر : اللون مع (ALL ٠٠١( CHCl ويغسل مع محلول مائى مشبع من (NaHCO; ثم مع ماء 2 "8 ض ض 4م vy ملليلتر) ويجفف فوق ,212.50. تبخر الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض وينقى Yo 4 xT) (P/V) المتبقى بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ثنائى كلوروميثان/ أسيتات إيثيل مثوية يليه ©٠٠54 جم)؛ نقطة الإنصهار: 1,0) cis لإعطاء أولا المركب الوسيط 4©؛ أيزومر مئوية. ©٠١88 جم)؛ نقطة الإنصهار: AE) trans المركب الوسيط ©©؛ أيزومر تحصل على المركبات التالية بطريقة مشابهة: ض ٠ 57 ض المركب الوسيط أوكسي فنيل)-98- I ميثيل-4070701- رباعى هيدرو -١-(©؟- ميثيلين (15,35) رباعي eT TV = fa (IR3S) 5 ois ض بيريدو[7؛؟-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومر كربوكسيلات. == sa) هيدرو- ١-(؛- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-911- بيريدو[7؛؟-0] trans أيزومر ٠ )15.,35( Methyl-1,2,3 4-tetrahydro-1-(3.4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido [3.4-blindole-3-carboxylate, cis isomer and (1R,3S) methyl-1,2,3 A4-tetrahydro- 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-blindole-3-carboxylate, trans isomer تريبتوفان ميثيل إستر وبيبرونال تعطى أيزومرات -L إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من و7205 من مركب العنوان. 618 | ٠ مثوية. ٠٠ 4 بلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: tes أيزومر | مئوية. OV AS YAY بلورات بلون أبيض»؛ نقطة الإنصهار: trans أيزومر i وه oY المركبات الوسيطة |ّ :
C= ميثوكسي فنيل)-911- بيريدو[ء؟-0] -؛(-١-ورديه el) ميثيل 0701©؟- -)183( eS ae -©(-١ = ميثيل 007:1؛- رباعى هيدرو (ISR) pois كربوكسيلات؛ أيزومر -* © trans فنيل)-911- بيريدو[7؛؟-5] إندول-”- كربوكسيلات؛ أيزومر (IR 3R)-Methyl 1,2.3.4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)}-9H-pyrido[3.4-blindole-3- ض carboxylate, cis isomer and (1S.3R)-methvyl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(4- methoxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b lindole-3-carboxylate, trans isomer
Cami ميثوكسى Ey بنفض الطريقة ولكن بالبدء من 7- تريبتوفان ميثيل إستر Ad of re ٍ “YE كبللورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: cis أيزومر OV ض يعطى المركب الوسيط
705 _مثوية والمركب الوسيط 8©؛ أيزومر trans كبلورات بلون and نقطة الإنصهار: 715- 77 مئوية. المركبات الوسيطة 08 و60 : (IR3R) ميثيل 4070701 رباعى هيدرو -*(-١- كلورو-؛- ميثوكسي OBJ © بيريدو[0-47] إندول-”- كربوكسيلات؛ أيزومر (IS3R) s cis ميثيل 0271؛- رباعي هيدرو-١-(”- كلورو-؛- ميثوكسي فنيل)-911- بيريدو[؛؟-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومر trans 1 )-Methyl 1,2.3.4-tetrahydro-1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-9H-pyrido خلققل) [3.4-blindole-3-carboxylate, cis isomer and (1S.3R)-methyl 1.2.3.4-tetrahydro- 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3-carboxylate, trans isomer 1 إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من -D تريبتوفان ميثيل إستر 5 ~T كلورو-؛ - ميثوكسى بنزالدهيد any المركب الوسيط 4©؛ أيزومر cis معزول كملح الهيدروكلوريد كبلورات بلون أبيض» نقطة الإنصهار: 97٠٠١ مئوية والمركب الوسيط 0٠؛ أيزومر trans كبلورات بلون cian نقطة الإنصهار: "٠64 مثوية. ١ المركبات الوسيطة ١ و7 -(IR3R) ميثيل ٠77؛- (JB -7؛7(-١-ورديه ob) هيدروبنزو[ت] فيران-*-_يل)-911- ٍ بيريدو[؛؟-0] إندول-”- كربوكسيلات؛ أبزومر (IS3R) sls ميثيل ETT) رباعى هيدرو -١-(0-(؛؟- SB هيدروبنزو [0] فيران))-911- [bP] sy إنسدول-3؟- كربوكسيلات؛ أيزومر trans. ض : (1R,3R)-Methyl 1,23 4-tetrahydro-1-(2,3-dihvdrobenzo[b]furan-5-y1)-9H- Ye pyrido[3,4-blindole-3-carboxylate, cis isomer and (1S,3R)-methyl 1,2.3.4- tetrahydro-1-(5-(2,3-dihydrobenzo[b]furan))-9H-pyrido[3.4-blindole-3 -carboxylate, trans isomer إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من - تريبتوفان ميثيل إستر و7؟- ثنائى هيدروبنزو © ve [0] فيران-*- كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط )1 أيزومر cis كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: 787" مئوية والمركب الوسيط TY أيزومر trans كبلسورات بلون أبيض؛ نقطة : الإنصهار: "7٠4 مئوية. ض ض م“ م 84 rv و4 TY المركبات الوسيطة -٠3-لودنإ إندانيل)-911- بيريدو[7؛؟-5] -©(-١-ورديه oly) ١ ميثيل -(1R,3R) إنداتيل)-917- -*(-١- هيدرو eb - 670701 و(15,38)- ميثيل cis كربوكسيلات؛ أيزومر trans بيريدو[7؛؟-5] إندول-7- كربوكسيلات؛ أيزومر (1R,3R)-Methvl 1,2,3 4-tetrahydro-1-(5-indanyl )-9H-pyrido[3.4-blindole-3- ° carboxylate, cis isomer and (1S,3R)-methvl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(5-indanyl)- 9H-pyrido[3.4-b] indole-3-carboxylate, trans isomer 1 إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من 2- تريبتوفان ميثيل إستر وإندان-#- كربوكس الدهيد
SAF نقطة الإنصهار: (aed كبلورات بلون cis أيزومر UY يعطى المركب الوسيط كبلورات بلسون أبيض؛ نقطة الإنصهار: trans مئوية والمركب الوسيط 14 أيزومر "97١ ٠ مثنوية. 975 ا المركب الوسيط إيثيل ٠07:70؛- رباعي هيدرو-١-(؟- ثلاثي فلوروميثوكسي فنيل)-911- بيريدو[7ء؛-15 إندول- trans cis كربوكسيلات؛ أيزومرات -*
Ethyl 1,2,3.4-tetrahvydro-1-( 4-trifluoromethoxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- Vo carboxylate, cis and trans isomers
By ا إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان إيثقيل إستر رَايِسمى فلوروميثوكسى بنز الدهيد تعطى أيزومرات 5 و7828 من مركب العنوان. ا أيزومر 18ه: بلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: 88" مئوية. ل مئوية. ©٠٠57 5لة#: بلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: asd Ye المركب الوسيط 6 ض ض “r= [b-¢ 3p ميثيل- 7- ثينيل)-911- -*(-١- رباعي هيدرو — Ve) ميثيل : = | : trans y cis كربوكسيلات؛ أيزومرات © Methyl 12.3 4-tetrahydro-1-(5-methyl-2-thienyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3- carboxylate, cis and trans isomers : : Yo إن القيام بنفس الطريقة ولكن بالبدء من تريبتوفان ميثيل إستر رايسمى و©- ميثيل-؟- ثيوفين ض : ا ا | Lo) siall من مركب trans 5 cis كربوكسالدهيد تعطى أيزومرات vasa veo مركب زيتى: ض cls أيزومر IH NMR (CDCl3) 6 (ppm): 8.4(brs, 1H,NH-indole); 7.7-6.6(m,6H,H aromatic); 5.5(brs,1H,H-1); 3.9(dd,1H,H-3); 3 .85(s,3H,CO,CH,); 3.3-2.9(m,2H,H-4); 2.5 (s,3H,CH;). مئوية. ©٠954 بلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: strans أيزومر ° و“ TY المركبات الوسيطة
F(t ميثيلين ثشائى أوكسي -47(-١ - رباعي هيدرو TY) ميثيل (1S.3R) -؛07(-١-ورديه ely EY ميثيل (IR3R) 5 بيريدو[ 4.7 -0] إتدول-؟- كربوكسيلات إندول-7- كربوكسيلات [b-£ eT] sm أوكسي فنيل)-911- AD ميثيلين (1S 3R)-Methyl 1.2.3 4-tétrahydro-1-(3.4-methylenedioxvphenyl)-9H-pyrido ض 1 [3.4-blindole-3-carboxy late and (1R,3R)-methyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(3.4- methylenedioxyphenyl)-9H-pvrido[3.4-b] indole-3-carboxylate ميثيل إستر (ناتج بواسطة معالجة ملح الهيدروكلوريد isu 5D إلى محلول مقلب من مائى مشضبع والإستخلاص مع و015201) )10,7 جم) NaHCO; المقابل فى ماء مع محلول ملليلتر) مبرد إلى صفر*متوية يضاف Vo +) جم) فى ثنائى كلوروميثان لامائى V0.8) وبيبرونال ٠٠ ملليلتر) ويترك المحلول ليتفاعل عند 4" مئوية. بعد ه VAY) بالتنقيط حمض ثلاثى فلوروأستيك تغسل الطبقة العضوية مع (hla © ++) أيام؛ يخفف المحلول الأصفر اللون مع ثنائى كلوروميثان ٍ ثم مع ماء (©7<+* ملليلتر) حتى يتعادل الأس الهيدروجينى NAHCO3 محلول مائى مشبع من
All ٠٠٠١ تبخر الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض إلى حجم حوالى NapSO, وتجفف فوق الذي يتبلور» وتختزل المادة المرشحة إلى 706 ملليلتر. يتبلور جزء آخر من ctrans يرشح أيزومر ©
AY المركب الوسيط (1S,3R) لإعطاء أيزومر trans تتحد أجزاء من أيزومر trans أيزومر | | كبلورات بلون أبيض )1118 جم). مئوية. OV AA نقطة الإنصهار: a. (CHCL وك ره ¥Y,6+ = “ووم ملليلتر ويضاف أيزوبروبيل ٠٠١ م تختزل المادة المرشحة المحتوية غالبا على أيزومر كذ إلى كمادة صلبة بلون ض VA المركب الوسيط (IRR) ملليلتر). عند التبريدء يتبلور أيزومر ٠٠١ ض إثير جم). ١ أبيض ( ل 4م
ض م : نقطة الإنصهار: ©٠086 مئوية. ١+ = [a]20° و حت (CHCl; المركب الوسيط Ta (38ب18)- ميثيل ely) — ETT) هيدرو -١-(©؟- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-91 © بيريدو[7؛؟-5] إندول-”- كربوكسيلات R, 3R )-Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-(3.4-methylenedioxyphenvl)-9H-pyrido 1( [3.4-blindole-3-carboxylate طريقة () يذاب المركب الوسيط (pa ©) TY ميثانول Vor) ملليلتر). تضخ فقاعات من كلوريد ٠ هيدروجين إلى محلول لبضع دقائق عند صفر"مئوية ويعاد تكثيف بخار المحلول الأصفر اللون الناتج لمدة YE ساعة. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويصبح المتبقى قاعديا مع محلول مائى مشبع من و1101100 ويستخلص مع ثنائى كلوروميثان. تغسل الطبقة العضوية مع ماء؛ تجفف فوق Nay SO, 3555 بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ثنائى كلوروميثان/ ميثشانول )1/39( لإعطاء مركب العنوان YLT) جم) المقابل لعينة أصلية من المركب الوسيط SA ao طريقة (ب) يسخن المركب الوسيط YO) TY جم) فى حمض هيدروكلوريد ١ عيارى VA,0) ملليلتر) وماء )£40 ملليلتر) عند 9٠١ مئوية لمدة 77 ساعة. من المحلول الأصفر اللون الباهت الأولى؛ تترسب مادة صلبة بلون أبيض. بعدئذ يترك الخليط ليبرد إلى صفر”"مئوية وترشح المادة الصلبة. بعدئذ تغسل المادة الصلبة مع ثنائى أيزوبروبيل إشير Yo oXY) ملليلتر) وتجفف لإعطاء ملح 0 Ys الهيدروكلوزيد من مركب العنوان Yo) جم) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة FEY (تحلل): Auge "17-4 يسخن خليط ١:١ من أيزومرات trans cis من المركبات الوسيطة 4 0050 )¥ جم) فى حمض هيدروكلوريك ١ عيارى TA) ملليلتر) وماء ١١( ملليلتر) عند 9*٠ مئوية لمدة ١7 ساعة. إن vo تطور التفاعل المشابه لما هو موصوف فى طريقة (ب) أعلاه يعطى ملح الهيدروكلوريد من مركب العنوان (a>) Y) كمادة صلبة بلون أبيض. المركب الوسيط ١ | 4م
—20T)-No-(R) ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل كربونيل)- تريبتوفان ميثيل إستر (R)-N¢-(3,4-Methvlenedioxyphenylcarbonyl )-tryptophan methyl ester إلى معلق من -D تريبتوفان ميثيل إستر هيدروكلوريد V+) Y) جم) فى CHyCly لامائى V0.) ملليلتر) مبرد عند صفر*مئوية يضاف بالتنقيط ثلاثى إيثيل أمين VF) ملليلتر). إلى المحلول ٠ الناتج يضاف بالتنقيط كلوريد بيبرونيلويل صلب ANT) جم) عند نفس درجة الحرارة؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يغسل الخليط على التوالي مع cela حمض هيدروكلوريك ١,5 عيارى؛ ماء؛ محلول مائى مشبع من NaHCO; ومع ماء مرة أخرى. بعد التجفيف فوق 212:50 وتبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ يسحق الزيت الناتج من هكسان ض دائرى ساخن ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض VEY) جم). ض .1 نقطة الإنصهار: "٠١ 4-١77 مثوية. Af, i= = [a]p20° )¢= نص (CHCl3 المركب الوسيط 7١ (25-08-(»؛- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل ثيوكربونيل)- تريبتوفان ميثيل إستر (R)-N¢-(3,4-Methylenedioxyphenylthiocarbonyl)-tryptophan methyl ester vo يسخن عند Oe مئوية تحت Np لمدة 6 ساعة مع التقليب خليط من المركب الوسيط 70 VE) . جم) 5 dale كاشف 9,TA) Lawesson جم) فى ثنائى ميثوكسى إيثان YAY) ملليلتر). يبخر خليط التفاعل حتى الجفاف ويذاب الزيت الناتج فى أسيتات إيثيل؛ ثم يغسل على التوالى مع مخلول مائى مشبع من NaHCO; وماء ويجفف فوق و21550. إن المتبقى الزيتى الناتج بعد التبغير تحت ضغط مخفض يعطى؛ عند السحق من هكسان دائرى؛ مسحوق بلون أصفر الذى يرشح ويغسل مع ْ Yn : ميثانول بارد ليتوفر مركب العنوان (4 4,7 جم). نقطة الإنصهار: ©٠170-١794 مثوية. [a]p2" | ححختها )¢ = نار (CHCl; ض المركب الوسيط ل ض (18.38)- ميثيل ٠070؟- رباعي هيدرو-١-(؛- ميثيلين AB أوكسي فنيل)-917- ve بيريدو[؛؛-0] إندول-؟- كربوكسيلات ض ض ض (1R,3R)-Methyl 1.2.3 4-tetrahydro-1-(3 4-methylenedioxyphenyl )-9H-pyrido ض [3,4-blindole-3-carboxylate فخ
ب يسخن مع إعادة تكثيف البخار تحت جو أرجون مع الحماية من الضوء محلول من Spall الوسيط 7١ (9 جم) وأيوديد ميثيل ٠١( ملليلتر) فى ثنائى كلوروميثان لامائى Ye) ملليلتر). بعد YE ساعة؛ يزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء زيت بلون برتقالى الذى عند السحق من هكسان يعطى مادة صلبة التى تغسل مع إثير وتستخدم بدون تنقية إضافية فى الخطوة التالية. يذاب م هذا المركب YT) جم) فى ميثانول You) ملليلتر) ويبرد المحلول إلى VAS مثوية. بعدثذ يضاف NaBH, )99,+ جم) بواسطة دفعات ويقلب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. يخمد التفاعل بواسطة إضافة أسيتون ٠١( ملليلتر) ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. يذاب المتبقي فى (CHCl يغسل مع ماء ثم مع محلول ملحى ويجفف فوق NapSO, بعد تبخير المذيب؛ يعطى الزيت البرتقالى اللون عند السحق من خليط ساخن من ثنائى إيثيل إثير/ هكسان ٠ دائرى مسحوقا بلون برتقالى الذى تعاد بلورته من ثنائي إيثيل إثير/ بنتان ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر باهت )0,10 جم) المقابل لعينة أصلية من المركب الوسيط 18. المركب الوسيط ee YY (18.31)- ميثيل ٠770؛- ely هيدرو-7- كلوروأستيل-(7؟- ميثيلين ثنائى So فنيل)-911- بيريدو[7؛؟ -5] إندول-7- كربوكسيلات : Vo ض (1R,3R)-Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-2-chloroacetyl-(3,4-methylenedioxyphenyl)- 9H-pyrido[3.4-blindole-3-carboxylate ّ| طريقة () ض . إلى محلول مقلب من المركب الوسيط 9,Y) VY جم) NaHCO; (7,74 جم) فى CHCly لامائى Yo) ملليلتر) يضاف بالتنقيط كلوروأستيل كلوريد )0,7 ملليلتر) عند صفر"مثوية تحت 7 WN, يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة الحرارة ويخفف مع ٠٠١( CHCl ّ ملليلتر). بعدئذ يضاف بالتنقيط ماء ٠٠١( ملليلتر) مع التقليب إلى الخليط» متبوعا بواسطة محلول مائى pada من NaHCO; تغسل الطبقة العضؤية مع ماء حتى التعادل ويجفف فوق Na,SO, بعد تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ يتبلور المركب الزيتى الناتج من إثير لإعطاء مركب (gael كمادة ضلبة بلون أصفر باهت )1,90 جم). Yo نقطة الإنصهار: 77؟* CAA ل“ Yo, t= = [a] 2" )° )¢ = لااراء (CHCL; الطريقة (ب) 4م
YA
VU) YY يضاف بالتنقيط كلوروأستيل كلوريد )£ ملليلتر) إلى محلول من المركب الوسيط ملليلتر) عند صفر"مئوية تحت جو Tov) لامائى CHCl جم) وثلاثى إيثيل أمين (7 ملليلتر) فى ملليلتر). يغسل ٠٠١( ©1201 دقيقة؛ ثم يخفف مع Vo يقلب المحلول عند صفرمئوية لمدة WN, ملليلتر) ومحلول ملحى Yo 0) NaHCO; ملليلتر)؛ محلول مائى مشبع من Yo 0) المحلول مع ماء والتبخير تحت ضغط مخفض؛ تغسل المادة الصلبة Na, SO ملليلتر). بعد التجفيف فوق £00) 6 جم). YAT) als ملليلتر) لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر Tov) الناتجة مع إثير
VE المركب الوسيط أوكسى فنيل)-9117- (SAB رباعي هيدرو -7- ميثيل-١-(7؟- ميثيلين — ETT) ميثيل trans 5 Cis إندول-”- كربوكسيلات؛ أيزومرات [b-£¢¥] 50 ym
Methyl 1,2,3 4-tetrahydro-6-methyl-1-(3 d-methylenedioxyp henyl)-9H-pyrido a [3,4-blindole-3-carboxylate, cis and trans isomers من مركب العنوان بإستخدام الطريقة الموصوفة فى المركب trans 5 Cis تحضر أيزومرات لكن بالبدء من *- ميثيل- تريبتوفان ميثيل إستر الرايسمى والبيبرونال. ١ الوسيط مادة صلبة بلون أصفرء نقطة الإنصهار: 85" مئوية. seis أيزومر مئوية. "٠85 مادة صلبة بلون أصفرء نقطة الإنصهار: trans أيزومر <> ١ ولأ Vo المركبات الوسيطة ميثيل-؟- ثنائي هيدرو-211- بنزو -©(-7(-١-ورديه ely ميثيل 0771؟- -(IRIR) ٍ و(15,38)- cis إندول-؟- كربوكسيلات» أيزومر [bf] yu pm أوكسازينيل))-91- [£01] 0 [£0] هيدرو -211- بنزو AB ميثيل-”؛؟؛- -4(-7(-١- هيدرو ely) - ميثيل trans أوكسازينيل))-911- بيريدو[ء؟-0] إندول-*- كربوكسيلات؛ أيزومر © (1R,3R)-Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(7-(4-methyl-3.4-dihydro-2H-benzo[1.4] oxaziny}))-9H-pyrido[3 Ab lindole-3-carboxylate, cia isomer and (1S,3R)- .
Methyl 1.,2.3.4-tetrahydro-1-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1 ,4]oxazinyl))- 9H-pyrido[3.4-b lindole-3-carboxvlate, trans isomer ب © © و88؛ لكن بالبدء من of -بنفن الطريقة؛ كما هو موصوف لأجل المركّبات الوسيطة ve -١-نيزاسكوأ هيدرو-211- بنزو[ا»؛] SB تريبتوفان ميثيل إستر و؛- ميثيل-؛- ض Se cis as V0 Laugll Gal any aa dlS 8
Yaa
ٍ 11 IH NMR (CDCl;) 5 (ppm): 7.6-7.1(m,5H); 6.9-6.6(m,3H); 5.15(br s,1H); 4.3 (t2H); 4(dd, 1H); 3.8(s,3H); 3.3(t,2H); 3.3-2.95(m,2H); 2.9(s,3H); 1.6(br 5) والمركب الوسيط VT أيزومر trans كبلورات بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار: ©٠717-1165 مئوية. المركب الوسيط YY هه ميثيل فت N)=0)=V = 5 m8 ely) =F بنزيل إندولييل))-911- بيريدو[:؟-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ خليط من أيزومرات (1S,3R) 5s (1R,3R) Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1-(5( N-benzylindolinyl))-9H-pyrido[3.4-blindole- | 3-carboxylate, mixture of (1IR,3R) and (1S,3R) isomers | بنفس الطريقة؛ كما هو موصوف لأجل المركبات الوسيطة 08 5 (S100 بالبدء من D ٠ ترييتوفان ميثيل إستر Np بنزيل إندولين-*- كربوكسالدهيد يعطى المركب الوسيط VY كمرك_ب ض زيتى. المركبات الوسيطة Va 5 YA (IRR) ميثيل :0707؛- رباعى هيدرو-١-(؛- كربوميثوكسي فنيل)-911- [o£ 07] ps إندول-؟- كريوكسيلات؛ أيزومر وذ و(15,38)- ميثيل 02001؛- رياعى هيدرو -:(-١1- كربوميثوكسي فنيل)-911- بيريدو[7؛؟-0] إندول-”- كربوكسيلات؛ أيزومر trans (1R.3R)-Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-1-( 4-carbomethoxyphenyl)-9H-pyrido [3.4-blindole-3-carboxylate, cis isomer and (1S.3R)-methyl 1.2.3 A-tetrahydro- | A-carbomethoxyphenyl)-9H-pyri ido[3.4-b lindole-3-carboxylate, trans isomer 1 Guin الطريقة؛ كما هو موصوف لأجل المستحضرات ؛ © و©*؛ لكن بالبدء من -D تريبتوفان : ٠ ميثيل إستر وميثيل ؟- فورميل بنزوات يعطى المركب الوسيط VA أيزومر cis كبلورات بلون أبيض» نقطة الإنصهار: "٠٠١-١١١ مئوية والمركب الوسيط 9 أيزومر trans كبلورات بلون أصفر باهت؛ نقطة الإنصهار: 64 7117© مئوية. ض ض المركب الوسيط 86 Jie (IR3R) وى ؛- رباعي ga -7-[7-(بنزيل أوكسي كربونيل)-8- بروبيل]-١- © (40- ميثيلين ثنائي أوكسى فنيل)-911- [be] gr إندول-؟- كريوكسيلات ض (IR3R)-Methyl 1.2.3 A-tetrahydro-2-[2-(benzyloxycarbonyl)-S-propyll-1-(3.4- | © methylenedioxyphenyl)-OH-pyrido[3, 4-blindole-3-carboxylate : v4.4 |
ف يضاف بالتنقيط محلول من BSN أوكسى كربونيل)-10- حمض برولين كلوريد (14,. جم؛ Vt مللى جزئ جرامى) فى ثنائى كلوروميثان لامائى ٠١( ملليلتر) إلى محلول مقلسب من المركب الوسيط OF (7 جم؛ ١ مللى جزئ جرامى) وثلاثى إيثيل YT) ad ملليلتر 4,؟ مللى جزئ جرامى) فى ثنائى كلوروميثان )10 ملليلقتر) عند ©٠١- مثوية. يقلب الخليط لمدة 0 ساعتين عند OY om مثوية بعدها يخفف مع ثنائى كلوروميثان )© ملليلتر)؛ يغسل مع حمض : هيدروكلوريك ١( عيارى) ؛ ماء؛ محلول مشبع من (NaHCO; محلول NaCl مشبع ويجفف sb ب212250. إن تبخير المذيب وإعادة تبلور المنتج الخام من ميثانول يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أصفر (pn + VO) aly نقطة الإنصهار: 770-7714" مئوية. المركب الوسيط A die (IRR) ٠ 5:07:70 - رباع هيدرو-7[1-7-(بنزيل أوكسي كربونيل)-5- بروبيل]-١- ET) — ميثيلين ثنائي أو كسى فنيل)-911- بيريدو[؟؛؟-0] إندول-7- كربوكسيلات R3R )-Methvl 1,2,3 ,4-tetrahydro-2-[2-( benzyloxycarbonyl )-S-propyl]-1-(3.4- 1( methylenedioxyphenyl )-9H-pyrido[3.4-blindole-3 carboxylate يضاف بالتنقيط محلول من Gai) N أوكسى كربونيل)-1- حمض برولين كلوريد AT) جم؛ ١ - 7,7 مللى جزئ جرامى) فى ثنائى كلوروميثان لامائى ٠١( ملليلتر) إلى محلول مقلب من المركب : الوسيط of ( 1 جم؛ TV مللى جزئ جرامى) وثلاثى إيثيل أمين ١.44( ملليلترء FY مللى ٍ جزئ جرامى) فى ثنائى كلوروميثان (70 مليلتر) عند em )© مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعتين عند "٠ مثوية بعدها يخفف مع AD كلوروميثان Ve) ملليلتر) ؛ يغسل مع حمض هيدروكلوريك ١( | عيارى)؛ ماء؛ محلول مشبع من NaHCO; محلول NaCl مشبع ويجفف فوق 50ر21 إن 8x المذيب وإعادة تبلور المنتج الخام من ميثانول/ ماء يعطى مركب العنوان كبلورات بلون أصفر باهت ٠,8( جم)ء نقطة الإنصهار: 9٠70-٠١١١ مئوية. 0 المركب الوسيط AY (IRSR). ميثيل SET رباعي هيدرو -؟-(7- كلوروبروبيونيل)-١-[؛4- ميثيلين Ci ض أوكسي bf] gs OH إندول-؟- كربوكسبلات ض (IR.3R) Methyl 1.2.3 4-tetrahydro-2-(2-chloropropionyl)-1-(3.4- | methylenedioxyphenyl )-9H-pyrido[3,4-b indole-3-carboxylate ٠ | vad |
إلى محلول من (8)-(-7- كلورو حمض بروبيونيك AY) ميكرولتر» ١ مللى جزئ جرامى) فى ثنائى كلوروميثان لامائى (lila Vo) يضاف هكسيل ثنائى دائرى كربو ثنائى إيميد GIT) جم؛ ١,١ مللى جزئ جرامى). بعدئذ يضاف المركب الوسيط 4 © (70, جم ١ مللى جزئ جرامى) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7١ ساعة. تزال المادة المترسبة المتشكلة من ٠ هكسيل ثنائى دائرى يوريا بواسطة الترشيح؛ تبخر المادة المرشحة بالشفط وينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع تولوين/ أسيتات إيثيل:0/90. بعدئذ Ly المركب الزيتى الناتج من إثير/ هكسان لإعطاء مركب العنوان كبلورات بلون أصفر باهت (0,71 جم)؛ نقطة الإنصهار: ©١777-1785 مئوية. المركب الوسيط AY -(IR3R) ٠ ميثيل 07709؛- el) هيدرو-7-(7- كلوروبروبيونيل)-١-(7؛؛- ميثيلين Sd أوكسي فرييل)-911- بيريدو[7؛؟-0] إندول-7- كربوكسيلات (1R,3R)-Methyl 1,2,3.4-tetrahydro-2-(2-chloropropionyl)-1-(3.4- methylenedioxypheriv))-9H-pyrido[3,4-blindole-3-carboxylate إلى محلول من (08-(0)-7- كلورو حمض بروبيونيك YY id Ke VY) مللى جزئ te جرامى) فى ثنائى كلوروميثان لامائى Yo) ملليلتر)؛ يضاف هكسيل ثنائى دائرى كربو ثنائى إيميد ١45( جم؛ 7,7 مللى جزئ جرامى). بعدئذ يضاف المركب الوسيط 4 © oY) جم؛ ؟ lle جزئ ٍ جرامى) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ye ساعة. تزال المادة المترسبة ASA من هكسيل ثنائى دائرى يوريا بواسطة الترشيح؛ تتبخر المادة المرشحة بالشفط وينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع تولوين/ أسيتات J :0/40 بعدئذ يتبللور المركب ' © الزيتى الناتج من إثير/ هكسان لإعطاء مركب العنوان كبلورات بلون أصفر باهت VE) + جم)؛ نقطة الإنصهار: 78-177" مئوية. المركبات الوسيطة Ag Af (18,38)- ميثيل 40701 رباعى هيدرو-١-(©؟- HB بنزيل أوكسي Od بيريدو[؛؟-0] T= paid كربوكسيلات؛ أيزومر كته و(18,38)- ميثيل EY) ريباعي ' ve | هيدرو-١-(©؛؟- ثنائي بنزيل أوكسي فنيل)-911- بيريدو[”؛؟-0] إندول-؟- كربوكسيلات؛ أيزومر trans م
3 | ا (1R.3R)-Methyl 1.2,3.4-tetrahydro-1-(3 4-dibenzyloxyphenvl)-9H-pyrido [3.4-blindole-3-carboxylate, cis isomer and (1S.3R )-methyl 1,2.3.4-tetrahydro- 1-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-9H-pyrido[3.4-blindole-3 -carboxylate trans isomer إن القيام بنفس الطريقة كما هو موصوف لأجل المركبات الوسيطة 00508 ولكن بالبدء ٠ .من 1- تربتوفان ميثيل إستر و0؛- JB بنزيل أوكسى بنزالدهيد يعطى المركب الوسيط AE م" أيزومر cis كمركب زيتى: (ppm): 7.5-6.95(m, 15H); 6.85(s,1H); 6.75(s,2H); 5.1(s,2H); ة (ينوف) 'H NMR 5(br s,1H); 4.95(d,2H); 3.85(dd, 1H); 3.7(s,3H); 3.2-2.8(m,2H); 2.3(br s,1H) والمركب الوسيط (AS أيزومر trans كمركب زيتى: (ppm): 7.6-7(m,15H); 6.9-6.7(m,3H), 5.2(br s,1H); 5.1(s,2H); ٠ 8 (ينم) IH NMR 5(s,2H); 3.8(t, 1H); 3.65(s,3H); 3.3-3(m,2H); 2.25(br s,1H). المركب الوسيط AY —a) YO YY Y—(6R, 12aR) هكسا هيدرو-7-(7©؛- ثنائي بنزيل J فنيل)-؟- ٠ ميثيل- [VN YT 50) om بيريدو[7»؟-0] إندول-٠4؛- دايون (6R.12aR)-2.3.6.7,12,12a-Hexahydro-6-(3 A-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl- Vo pyrazino[2',1:6,11pyrido[3.4-blindole-1.4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من المركب الوسيط AE وميثيل أمين Chan بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ إثير؛ مركب العنوان eS بلون cad نقطة الإنصهار: ©٠16١-١٠58 مئوية؛ ن"20[ن] = 4ر9 (CHCl; €),YY =c) م Y. المركب الوسيط AY ميثيل —EV YO) رباعي هيدرو -١-(*-(؟- ميثيل أيزوإندولينيل))-911- بيريدو[7ء؟-5] إندول- °F كربوكسيلات» خليط من أيزومرات (1S3R)5 (IR3R) : ب Methyl 1,2.3 A-tetrahydro- 1-(5-(2-methylisoindolinyl))-9H-pyrido[3,4-b] indole- ا ل“ َ ل" 3-carboxylate, mixture of (IR3R) and (1S,3R) isomers ~ إن القيام بنفس الطريقة؛ كما هو موصوف لأجل المركبات الوسيطة 08 5 100 ولكن بالبدء ض من (1- تريبتوفان ميثيل إستر Ns ميثيل أيزوإندولين-5- كربوكسالذهيد يعطى المركب الوسيط AY | كمركب زيتى. | ّ| : ا ّ| ض 4 ْ
£Y ١ مثال أوكسى فنيل)- (ALD هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(؛؟- ميثيلين —a) 3 oF Y—cis بيريدو[0-47] إندول-501- دايون [VN IY] 50 3)
Cis-2,3.6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3 ,4-methylenedioxyphenyl )- pyrazino[2'.1":6,1 Ip yrido[3.4-blindole-1,4-dione °
CHCl جم) فى +1) NaHCO;3 5 جم) ¥) ١ (أ) إلى محلول مقلب من المركب الوسيط ملليلتر) عند صفر”مئوية. يقلب ١١( لامائى )£0 ملليلتر) يضاف بالتنقيط كلوروأستيل كلوريد بعدئذ يضاف بالتنقيط (CHCl الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة الحرارة ويخفقف مع تغسل الطبقة NaHCO; ملليلتر) مع التقليب إلى الخليط؛ يتبعه محلول مشضصبع من Yo) ماء بعد تبخير المذيب تحت ضغ ط مخفض؛ N2pSO, العضوية مع ماء حتى التعادل وتجفف فوق ٠
AB على 6:8- ميثيل 070701؛- رباعى هيدرو-7- كلوروأستيل-١-(403؛- ميثيلين hans أوكسى قنيل)-911- بيريدو[4©7 -5] إندول-7- كربوكسيلات كزيت الذى بتبلور من إثير )¥ جسم؛ ؟" مئوية) ويستخدم بدون تنقية إضافية فى الخطوة التالية. 18-7١١ نقطة الإنصهار: (ble ٠١( MeOH (ب) إلى معلق مقلب من المركب الوسيط كلوروأستيل )76+ جم) فى ملليلتر) +, YY) (EtOH يضاف عند درجة الحرارة المحيطة محلول من ميثيل أمين (777 فى ١ aida ساعة. يزال المذيب تحت ضغط VE لمدة Np ويسخن الخليط الناتج عند .90 مئوية تحت فوق cain ملليلتر)؛ TXT) بعد الغسل مع ماء (Lilie ©) CHCl, ويذاب المتبقى فى ’ والتبخير حتى الجفاف؛ ينقى المتبقى بتحليل كروماتوجرافي وميضى فاصلا مع NaySO, - لإعطاء مركب العتوان كبلورات بلون أبيض MeOH ويعاد تبلوره من (1/39) MeOH/CH,Cl, مئوية. OY00-YOT جم)؛ نقظة الإنصهار: + V1) > «C تحر كل خلا $1 الموجود: (H VAT المحسرب: م :Cp,H N30, التحليل لأجل : | JAY WN £6,449 (H “مانت ٠ نحصل على المركبات التالية بطريقة مشابهة: فلوزو--(؟- ميثوكسى فنيل)- -٠ هكسا هيدرو -7- بوتيل- a م قاهحتتتاا ا نا بيريدو[؛؟-0] إندول-٠؛- دايون [VV OY sip
: td
Cis-2.3.6.7.12,12a-Hexahydro-2-butyl-10-fluoro-6-(4-methoxypheny)- pyrazino[2',1:6.1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione يعطى؛ OF إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ° نقطة الإنصهار: CAA AY التحليل لأجل 1C55H,FN;05 (0.1 Hy0) المحسرب: © لأأترغة تل NT, لخر الموجرد: © Ne) (HCA YA 2,07 مثال ؟ —a) Yo) YoY eV trans هكسا هيدرو-7- ميثيل-<7-(7؟- ميثيلين ثنائى أوكسي فنيل)- [Ye OY su on ٠ بيريدو[؟»؟-5] إندول-401 - دايون Trans-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3.4-methylenedioxyphenyl)- .اح pyrazino{2',1':6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط ؟ (obras بعد Bale] التبلور من تولوين؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: vo نقطة الإنصهار: "07-70٠ مئوية. © التحليل لأجل :CH N30 المحسوب: © 17,85؛ VE ON 6,47 (H ,)6 الموجود: © €1Y,9A | تل محر ON لالار ال قند-تء —a) Te TeV هكسا هيدرو-7-(7؛؛- ميثيلين AD أوكسي فنيل)- بيرازينو : NTN OY] ٠٠ بيريدو[7؛؟-0] إندول-1؛- دايون Cis-2.3,6.7.12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-pyrazino [2'.1:6.1pyrido[3.4-blindole-1 A4-dione | | : إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أمونيا والمركب الوسيط ١ يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون ml | ا yo نقطة الإنصهار: 746-787" مئوية. التحليل لأجل :Cy H;N;0, المحسوب: © 57/,19؛ ON ¢£,00 (H 91,04 الموجود: (C ْ ات آل 13ب JAVON و“ 4م ض
: ؛ | : مثال © وه-اء707:75:7٠2- هكسا هيدرو-١٠- فلورو-7-(؟- ميثوكسى فنيل)-7-(1707- ثلاثي فلوروإيثيل)- Cae mE = [os DY OY] Cis-2,3.6,7,12.1 2 a-hexahydro-10-fluoro-6-(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2- trifluoroethyl)-pyrazino[2',1:6,1]pyrido] 3,4-blindole-1,4-dione ° إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من —Y YY ثلاثى فلوروإيثيل أمين والمركب الوسيط OF يعطىء بعد إعادة التبلور من إيثانول/ ثنائى أيزوبروبيل إثير؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: ©٠9٠0 مئوية. 0 التحليل لأجل و0 والرتلى1آوين: المحسوب: (C 87ر4 ؛ 11 4,16؛ 21 11,؛ الموجود: ¢09,M (C تل ماط كال JAOYY ا مثال + —al YO YeV el Fe Y cis هكسا هيدرو-١٠- فلورو-؟- ميثيل-7-(©؟- فيثيلين ثنائى أوكسى فنيل)- [VN OY] 55 pn بيريدو[7؛؟-0] إندول-١؛- دايون Cis-2.3.6.7.12.12a-hexahydro-10-fluoro-2-methyl-6-(3 4-methylenedioxyphenyl)- Vo pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ٍ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 0 يعطى». بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: : نقطة الإنصهار: 767" مئوية. : ْ ف التحليل لأجل :CpH sFN30, المحسوب: © 14,85؛ 1ل 6,20 ON ١7,٠؛ الموجود: ْ Net, HEC لتب لل مثال ١ =a) YD YOY Y—(6R 12a) | هكسا هيدرو-؟- ميثيل-7-(©؟- ميثيلين ثنائي Sg فنيل)- بيرازينو[؟© VN بيريدو[“؛؟-9] إندول-؛؛- دايون ٠ 0 (6R,12a8)-2.3,6.7,12,1 2a-hexahydro-2-methyl-6-( 3,4-methylenedioxyphenyl)- Yo pyrazino[2.1'6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione © rag
£1 إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر trans من المركب الوسيط © يعطى» بعد إعادة التبلور من تولوين؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 784-7781" مئوية. التحليل لأجل CoH gN;0,4 (0.25 toluene) المحسرب: تن £18411 (H رع إل 1038 المرجرد: 0 618,08 آل ارد لل حار [op = حر“ C) حجار .(CHC, مثل A =a) 7 YeVetaY oY —=(6S,12aR) هكسا هيدرو EF) die —Y — ميثيلين Sy AB فنيل)- [VV OV] 5 3) pu بيريدو[7؛؟-5] gl = )£0 = دايون (6S,12aR)-2,3.6,7,12,12 a-hexahydro-2-methyl-6-(3.4-methylenedioxyphenyl)- ١ pyrazino[2',1':6.11pyrido[3.4-b] indole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 00 يعطى؛ : بعد إعادة التبلور من تولوين»؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ض نقطة الإنصهار: 7487" مئوية. التحليل toluene) Jay 0.3( 0 رللى1ارن: المحسرب: «C )£,£14 كل ارم (N A ١٠؛ الموجود: ب 18,07 آل كار لل 1 C) °Yav,a+ = [a]p20” = لاب ا | (CHCl مثل 4 نحت تكاا؟ ma) YO هكسا هيدرو-7-[7-(؟- بيريديل)- إيثيل]-7-(3؛؟- ميثيلين نا : x أوكسي فنيل)- [b- £7] pum DUN OY om إندول-01؟- دايون Cis-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-[2~ 2-pyridyh)-ethyl]-6-(3.4- “methylenedioxyphenyl )-pyrazino [2',1':6,1]pyrido[3.4-b] indole- 1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من 7-(7- بيريديل) إيثيل أمين والمركب الوسيط ١ يعطىء بعد إعادة التبلور من 7- بروبانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: Yo نقطة الإنصهار: 7177-7178© مئوية. التحليل لأجل باليطويل: المحسوب: 0 614,38 1ل 7 ,£0 كل 1,10 الموجود: ©( : تتمخت تل تال لط لحرلا ل“ م م
مثل ٠١ نحت YO) Yen - هكسا هيدرو-7-(7- بيريديل =e 8 — ميثيلين ثنائي أوكس فنيل)- بيرازينو["؛ [oF] ga pn ]٠١١ إندول-٠؛؛- دايون Cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-2-( 2-pyridylmethyl)-6-(3 A4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1 |pyrido[3.4-blindole-1 4-8 5 إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ؟- بيريديل ميثيل أمين والمركب الوسيط ١ يعطىء بعد إعادة التبلور من [DMF ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون الدهن: نقطة الإنصهار: 785-7705" مئوية. التحليل لأجل :Cy7H,N,O4 (0.4 HO) المحسرب: م تطغ تك مخ لل “خرن ٠ المرجرد: (C درغت تل لخر آل JANA ض مثال ٠١ ض نحت تلن 7 a) هكسا هيدرو-7-(7- بيريديل ميثيل)-7-(7؛؛- ميثيلين AB أوكسى فنيل)- [VV YT gil بيريدو[؟؛؟-5] إندول-٠©؛ = دايون Cis-2.,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-(3-pyridylmethyl)-6-(3 4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino(2',1':6,11pyrido[3.4-b lindole-1.4-dione Vo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ؟- بيريديل ميثيل أمين والمركب الوسيط ١ ٍ يعطى؛ بعد إعادة التبلور من 2ا26011/01120,؛ مركب العنوان كبلورات بلون الدهن: . نقطة الإنصهار: 9797-7497 مئوية. : | : التحليل لأجل :CyH2,N,O4 المحسوب: 0 18,07 (H 6/ار؛ ل 1,01؛ الموجود: ©( ¢14,YY ٠ تل N ce, VE رد ل مثال 17 نحت كلا YAY - هكسا هيدرو-7-(؟؛- بيريديل ميثيل)-6-(©؛ ؟- ميثيلين ثنائي أوكس فنيل)- بيرازينو1؟"3:10٠] بيريذو[؟؟-0] إندول- 40 دايون ' ض 2a-hexahydro-2-(4-pyri idylmethyl)-6-(3.4-methyienedioxyp henyl)- | 52.3.6721 pyrazino[2'.1':6,1Tpyrido(3 ,4-blindole-1.4-dione Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ؛- بيريديل ميثيل أمين والمركب الوسيط ١ يعطى؛ بعد إعادة التبلور من (MeOH مركب العنوان كبلورات بلون أصفر باهت:
£A oo نقطة الإنصهار: 774-777" مئوية. 77ر1 ON كل ارد £10 (C ب0بلاريتابية: المحسرب: (1.8 Hy) التحليل لأجبسل
JAY, Y الموجود: 0 18,11 تل مخ كل ١ مثال هكسا هيدرو-7- إيثيل-7-(؛؟- ميثيلين شائي أوكسى فنيل)- -8 7 Yel FY—cis دايون =e =p) ]0- 4 بيريدو[7؛ [YT OY] su yl sn
Cis-2,3,6.7.12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-pyrazino [2'.1"6.1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione يغطلى؛ ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من إيثيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من ميثانول»؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: - ٠ نقطة الإنصهار: 774-777" مئوية. الموجود: ؛ ض ؛٠١ EY (Nt0,Yo آل TA EY المحسوب: نو :Cp3Hy N30, التحليل لأجل : كل ام to, Yo (H درغ عنع-اء217:17:705- هكسا هيدرو-7-(7077- ثلاثي فلوروإيثيل)-7-(3؛؟- ميثيلين ثناء vo : بيريدو[؟؛؟-0] إندول-٠؛- دايون [1 EY] 53 5) pm أوكسي فنيل)-
Cis-2.3.6,7.12,12a-hexahydro-2-(2.2.2-trifluoroethyl)-6-(3.4- oo methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,11pyrido[3.4-blindole-1,4-dione © الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من 7707- ثلاثى فلوروإيثيل أمين والمركب os ض إن القيام مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: (BIOH se يعطى؛ بعد إعادة التبلور ١ الوسيط _ ٠ ْ' : | مثوية. OY ١7 نقطة الإنصهار: لل 5,14؛ الموجود: RY H 1, 0 المحسوب: :C53H gF3N;0, التحليل لأجل مل لل تارك (HEY نو i - ٠ مثال ٍْ ٍ ِ | 3 ’ . هكسا هيدرو-7-(©»؛- ميثيلين ثنائي أوكسى فنيل)-؟- بروبيل- —a) YO YOY Y cis vo . | | بيريدو[“؛؟-] إندول-01؛- دايون [V1 OT 55)
BRAY
£9 : Cis-2.3,6.7.12.12a-hexahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl )-2-propyl-pyrazino [2',1"6,1]pyrido[3,4-blindole-1.4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل أمين والمركب الوسيط chm بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: . نقطة الإنصهار: 71-7976" مئوية. التحليل لأجل :Co4H,3N30, المحسوب: 0 £19,00 (N 0,00 (H 61,0 الموجود: ©0؛ 7 تل تقرف JAAN de. 13 قنحت تالالا لج- هكسا هيدرو- 7- أيزوبروبيل-7-(؛ ؛- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)- إندول-1؛؛- دايون ]0- Ev gum De OY gn Pom ٠
Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3.4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,11pyrido[3.4-blindole-1.4-dione ١ إن القيام بنفس الإجزاء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزوبروبيل أمين والمركب الوسيط يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: : : مئوية. ©” -7 EA نقطة الإنصهار: Vo التحليل لأجل 0ر]1ريتابي: المحسوب: © 19,20 (H 0,00 آل V ,)6 الموجود: «C CAAT تل 0,1 ال ١١١ل ض مثال 17 متاكلا al ٠ هكسا هيدرو-7- بروبيل دائرى-7-(؟- ميثيلين nS AD 0 © فنيل)- [o£ pum DAVY OY] som = = دايون Cis-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-2-cyclopropy 1-6-(3 ;A-methylenedioxyphenyl )- | vr azino[2',1':6,11pyrido[3.4-blindole-1 A-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى أمين والمركب الوسيط ١ any بعد إعادة التبلور من ميثانول»؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: | 0 2 نقطة الإنصهار: 17-7930؟* مئوية. CC | التحليل لأجل 11:0 يتبيع: المحسوب: © 14,74 (H 0 )£0 إل )00 )6 الموجود: C )19,1 كرفب ال كرك
0 Ow ض A ض مثل أوكسى فنيل)- (SD هكسا هيدر - 7- بوتيلحتح؟؛ 4- ميثيلين -ج٠7070ا/تككت-ونق بيريدو[؟»؛ -0] إندول- )= دايون DNV IY] 50
Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3 A-methylenedioxyphenyl)-pyrazino : [2'.1:6,1pyrido[3.4-blindole-1 ,4-dione : ° coins ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط |ّ : بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: مئوية. OV 47-7 EY نقطة الإنصهار: الموجود: ©؛ £4,YE المحسوب: 0 19,04 كل كخره؛ آل :CsH N30 التحليل لأجل : JAAN لنفكات كل تخرة؛ ٠ ٠4 مثال فنيل)- nS AD هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(©؛؟- ميثيلين mal ١7 Yl YoY —trans دايون =f) = Jad بيريدو[؟؛؛-0] ]٠١7: CY] i 3) om
Trans-2,3,6,7,12,12 a-hexahydro-2-butyl-6-(3 A-methylenedioxyphenyl)-pyrazino [2'.1':6,11pyrido[3.4-blindole-1 4-0106 Vo يعطسى؛ ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من تولوين؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ْ : مئوية. OY EY نقطة الإنصهاز: ّ آل 4/ار؛ الموجود: ©؛ ¢0,A% (H التحليل لأجل 0 داويلويل: المحسوب: 0؛ 15,54؛
Ja,0Y (No, VA تخركة؛ كل ¥. 0 Ye مثال أوكسى J قنه-تنتت/ا 77 1ج- هكسا هيدرو-7- بروبيل دائرى ميثيل-7-(؛؛ - ميثيلين فنيل)- بيرازينو[7» 11[ بيريدو[؟-0] إندول-٠0؟- دأيون 0 ض
Cis-2.3 6,7.12.12 a-hexahydro-2-cyclop ropylmethyl-6-(3 4-methylenedioxyphenyl )- pyrazino[2.1:6,1Ipyrido[3.4-blindole-1.4-dione ض o 0
CS إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين
Cad يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون ١ الوسيط ف
مئوية. "718-71١7 نقطة الإنصهار: : (C الموجود: $3,VA 07 40ر؟ cH 47ر14 (C ورتاميل: المحسوب: NGO, التحليل لأجل
JAE كل 0,8V H sve, Y ض Yh مال هكسا هيدرو-؟- بنتيل داثرى-7-(7؟- ميثيلين ثنائي أوكسي_فنيل)- -8 TA YVR قحك © دايون =f =d ad ]0- بيريدو[؟؛ ؛ [VN "7 بيرازينو[ Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-(3.4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione : ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين والمركب الوسيط ّ : 0 أبيض: Osh يعطىء بعد إعادة التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات ٠ ب مثوية. "77٠١ نقطة الإنصهار: (C الموجود: €4,8Y ل £0, TA (H V4, 8) «C المحسوب: :CyqH,sN304 التحليل لأجل
JAYAN مال تل كترم
YY ض مثال : أوكس Ad هكسا هيدرو-7- هكسيل دائرى-7-(؟- ميثيلين a) YO TeV TTT mais مد فنيل)- بيرازينو[؟»1:1١٠] بيريدو[»؟-5] إندول-٠؟- دايون
Cis-2.3.6.7.12.12 a-hexahy dro-2-cyclohexyl-6- 3.4-methylenedioxyphenyl)- ٍ pyrazino[2',1':6.1]pyrido] 34h lindole-1.4-dione 0 ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من هكسيل دائرى أمين والمركب الوسيط يعطى ؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: مئوية. OY 71-778 نقطة الإنصهار: iC 8,16؛ 2 18,ة؛ الموجود: (H ¢V +, A المحسوب: ©؛ CH N30, التحليل لأجل "ْ - "للا كل تخرم إل ارح ض ض rr ض ض ل ٠ ميثيلين شائي أوكسى فتيل)- ET) Tm هكسا هيدرو-؟- ma) YO YoY Y eis ve دايون ض ض -؟؛٠-لودنإ [ote sum De) YT oY
Cis-2,3,6.7.12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(3 4-methvlenedioxyphenyl)-pyrazino : [2',1%6,11pyrido[3.4-blindole-1 ,4-dione يعطى؛ ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنزيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ هكسان؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 787-785" مئوية. ° ترم ال كتري (H 14,00 ب رلاميتتمى: المحسوب: نو (1H,0) التحليل لأجل ْ مطل XN 0,1 تل 14,7٠0 (C الموجود: Ye doe أوكس. SD ؛- ميثيلين SF) (Jags هكسا هيدرو-7-(؟- —a) Yo eV منوحتى بيريدو[7؛؟-0] إندول-٠0؛- دايون DUN YT gu om فنيل)- ve
Cis-2.3.6.7,12.12a-hexahydro-2-( 4-fluorobenzyl)-6-(3 .4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,11pyrido(3 .4-blindole-1.4-dione ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء ؛- فلوروبنزيل أمين والمركب الوسيط التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: Bale) يعطى؛ بعد نقطة الإنصهار: 787-771" مئوية. vo (A, “حك يل CF 6,09 المحسوب: ع 614,07 تل 1CygH FN; Og التحليل لأجل ٠
JAY ال FAY GF ¢£,0A كل 19,08 «C الموجرد؛ )
Yo Je. 0 ًْْ هكسا هيدرو-7-(؛- ميتوكسي فنيل)-؟- ميثيل- بيرازينو mal Ye) 1 يوحت بيريدو[”؛؟-] إندول-01؟- دايون DTN OY] >
Cis-2.3.6,7,12.12a-hexahydro-6-( 4-methoxyphenyl)-2-methyl-pyrazino(2',1":6,1] pyrido[3,4-blindole-1.4-dione ا ض : إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط © يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ؟- بروبانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: 0 مئوية. OY ITTV نقطة الإنصهار: Yo (© الموجود: 11,08 (N £6,1¢ 1 V4, TA (C المحسوب: :CpH) N3O5 التحليل لأجل
JAY, Ye (Nto,e0 (Hse)
oY ض J ض ؛- ميثوكسسى فنتيل)-7- ميثيل- بيرازينو (- ١ - تتفت 217- هكسا هيدرو —trans 0 بيريدو[7ء؛ -5] إندول-4+1- دايون ]١٠ 1:1 IY] : Trans-2.,3.6.7.12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyphenyl )-2-methyl-pyrazino [2,1:6,1] pyrido[3.4-blindole-1.,4-dione ° إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط ؛ يعططى؛ بعد إعادة التبلور من ثنائى أيزوبروبيل إثير؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ّ نقطة الإنصهار: 7778-7765© مثوية.
C الموجود: 11,14 °N 60,16 11 75,3208 © المحسوب: :CpHy Na05 التحليل لأجل
JANN No, YY لابلا كل 0 ٠
YY ض مثل هكسا هيدرو-؟- إينيل-- ؛- ميثوكسى فنيل)- بيرازينو -21761761631:7 7-15 ٠ بيريدو[؛؛-5] إندول-01؛- دايون ]٠ 0:1 0Y]
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-( 4-methoxyphenyl )-pyrazino{2',1:6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione Vo as © إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من إيثيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من ميثائول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: |ّ نقطة الإنصهار: 45 9700-7 مئوية. ل 4لا٠؛ الموجود: ©؛ ا £0,40 (H :7/6,47 (C التحليل لأجل و11:0وو11ويع: المحسوب:
JY AY (NH “لاخ 7
YA مثل هكسا هيدرو -7-(؛- ميثوكسي فنيل)-7-(77:7- ثلاثي_فلوروإيثيل) -٠7 VV (Ve ¥—cis 0 بيريدو[؛؟-0] إندول-ا؟- دايون DVN OY] ض بيرازينو
Cis-2 \ 3 ,6,7.12,12a-hexahydro-6-( 4-methoxyphenyl 2-1 22 2-trifluoroethyl ) pyrazino(2',1:6,1] pyri do{3.4-blindole-1 4-dione Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من 70707- ثلاثى فلوروإيثيل أمين والمركب مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ض ep الوسيط ؟ يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ْم ف of نقطة الإنصهار: 777" مثوية. ؛ لا 448,؛ الموجود: 4,05 31 17,70 oC التحليل لأجل و0واوالويل1وين: المحسوب: مت تل 115 ال ا ْ "1 مثال لج- هكسا هيبدرو-؟- بوتيل-7-(؟؛- ميثوكسي فنيل)- بيرازينو YO YoVal¥eY—cis ٠ بيريدو[؛؟-0] إندول-1١؛- دايون ]١٠ 7:1 IY]
Cis-2.3,6,7,12,1 2a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyphenyl )-pyrazino[2',1":6,1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط ¥ يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: - ٠ مئوية. "١15١7 الإنصهار: Aki (4.0 المحسروب: م لل كل تكرت إل 1Cy5Hp N30; (0.5 HO) التحليل لأجل : JAY الموجرد؛ 0 دب لانتل 1 إل re ض مثل هكسا هيدرو-7- بوتيبل-7-(؟- ميثوكسي فنيل)- بيرازينو 8١ YOY VOUT مسحت ٠٠ دايون = = gai بيريدو[7؛؟-10] NN CY]
Trans-2,3,6,7.12.1 2a-hexahydro-2-butyl-6-( 4-methoxyphenyl)-pyrazino[2',1":6,1] ض © pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ل“
Ch إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط ؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول. مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: - ٠ ا | | Ag she oY) 7 نقطة الإنصهار:
CC الموجود: ©) oc 7 1,07؛ ل (HV), AY © التحليل لأجل و0ولابيلاويل: المحسوب: تل مرت ال أل VY AD : ض Ng 0“ : ع- هكسا هيدرو--(؛- ميثوكسي فنيل)-7- بروبيل دائرى ميقيل- YA TVR Fe X—cis + إندول-401- دايون ض [o£ sm [eT OY] 9
eo ’ Cis-2,3.6,7.12.12a-hexahydro-6-(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl- pyrazino[2',1:6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione : ٠ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب الوسيط ؟ يعطىء بعد إعادة التبلور من ed sila مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ° نقطة الإنصهار: 1859-1856" مئوية. التحليل لأجل Hy0) 0.5( و0رالويرتاون: Csi s—ndl الاب كل (NY +4( الموجرد؛ و )4,3 oo JAA NETH مثال ry ~a) Yo) YeV eee Y cis هكسا Ys ja بنزيل-7-(؟- ميثوكسى فنيل)- بيرازينو Je [b- £7 sum [Yeu OY] ٠ = 8 دايون Cis-2,3,6,7.12.12a-hexahydro-2-benzyl-6-(4-methoxyphenyl )-pyrazino[2',1':6.1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنزيل أمين والمركب الوسيط 7 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: vo نقطة الإنصهار: 774-7175" مثوية. التحليل لأجل :CpqH,sN305 المحسوب: «C 48 ؛ N £0,604 (H )3,7 الموجود: (C eve, oF ٍ كل JAY. (Neo, ض Ji. ؟؟ ض 67-85 217:0706367- هكسا هيدرو TV) ميثوكسى فتيل)- ؟- ميثيل- بيرازينو ‘ : © 171 :ت١] بيريدو[ء؟-0] Ja = دايون Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-6-(3-methoxyphenyl )-2-methyl-pyrazino[2',1":6,1] pyri ido[3.4-blindole-1.4-dione ض إن القيام i الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط © ٠ بعد إعادة التبلور من Je مركب العنوان كبلورات بلون md ض ل Yo نقطة الإنصهار: 774-771" مئوية. | قن التحليل لأجل :CpH, N30; المحسوب: ©؛ 70.38 5 £0,718 ON 11,08 الموجود: ©؛ TY اف (H تدرف لل JY, Ye : "0
ض .. : مثال Te مندحاء7 :70703 =a) هكسا هيدرو--(؟- إيتوكسي (Ji = ميثيل- بيرازينو ]٠١:107[ بيريدو[7ء5-4] إندول-٠١5- دايون Cis-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethoxyphenyl)-2-methyl-pyrazino[2',1":6,1] ْ و pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 76 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: OY EA-Y EY منوية. التحليل لأجل و0و11ور11وي: المحسوب: (H ¢V+,4Y (C 0,90 للا 5لاء1؛ الموجود: ©؛ JAY (Ngo, d0 cH VY, YY 0٠ - ض مثل re ق-7: 773:7 =a) YO هكسا هيدرو-ة-(؟- إيثوكسى فنيل)-7- بروبيل دائرى ميثيل- بيرازينو DVN OY] بيريدو[»؟-0] إندول-٠0؟- دايون Cis-2,3,6,7,12.12a-hexahydro-6-(4-ethoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-pyrazino ٠ [2'.1":6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione Vo - إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائثرى ميثيل أمين والمركب ,| الوسيط + يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ؟- بروبائول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 17-1565 © مئوية. التحليل لأجل :C56H,7N;05 المحسوب: © VY,VY 11 4 17؛ ¢4,YA NN الموجود: ©0؛ : YY, YA كل تارتن لل الارة. ل“ —a YO YY TY cis هكسا J “YT ow هيدروبنزو [b] فيران-*- يل)-؟- ميثيل- بيرازينو VT 55m [VU OY] 0-8[ إندول-١؟- دايون | ا ض Cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-y1)-2-methyl- pyrazino{2',1":6,1]pyri do [3.4-blindole-1,4-dione. 0 Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط hans A بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون roma ض 84 ov نقطة الإنصهار: 7154-7197" مئوية. 0 :دوجوملا ؛٠١ لل ده £0,687 31 71,7٠0 © المحسوب: :Cp3H, N30; التحليل لأجل
JY AEN تفرم (H sv, Vo
TY مثال عقلع-اء17775ع- هكسا هيدرو-ة-(7ء؛7- ثنائي هيدروبنزو[0] فيران-ه- يل)-- © بيريدو[“؛؛-9] إندول-٠؛- دايون DV OY] بروبيل دائرى ميثيل- بيرازينو
Cis-2,3.6.,7,12.12a-hexahydro-6-(2.3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2- : cyclopropylmethyl-pyrazino[2',1:6,11pyrido[3.4-blindole-1 4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: A الوسيط - ٠ مئوية. ٠6-196 نقطة الإنصهار: (C 1,87؛ الموجود: N £0,A% (H 77,06؛ (C التحليل لأجل و21:0و112وي: المحسوب:
JAY لا كل لاخر كل : TA مثال : أوكسى فنيل)- 7- ميثيل- (SD إيثيلين ET) T= ue مد قنع-اء2170775- هكسا بيريدو[0-57] إندول-٠40- دايون DAVEY] بيرازينو Cis-2,3,6,7.12,12a-hexahvydro-6-(3 4-ethylenedioxyphenyl)-2-methyl-pyrazino [2'.1:6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione يعطى؛ ٠١ ض إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: Ye مئوية. ** 0-70١7 نقطة الإنصهار: الموجود: ؛ 14 EY لا £0,Y0 (H STAY (C المحسوب: :0pHy N30, التحليل لأجل ال | لس AN 6 H مارت GA هكسا هيدرو-”-(7؛؟- إيثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-7- بروبيل -ع١707ء/:6ءا-ونق vo ؟- دايون a بيريدو[7؛؟-0] إندول- [TN OY] ميثيل- بيرازينو
: oA
Cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(3.4-ethylenedioxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione - إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب الوسيط ٠١ يعطىء بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ إثير؛ مركب العنوان كبلورات بلون ٠ أبيض: نقطة الإنصهار: 70-776" مئوية. التحليل لأجل و21:0ور11م.ة: المحسوب: 0 )8 V+, 1ل €0,TA لكل 497,؛ الموجود: (C 0 مالت اب كل ترف كل JAY مثل 4 ض ٠ قنه-017:7/57:7:٠- هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(7- كلوروفنيل)- بيرازينو [Vet oY] بيريدو[؟»0-4] إندول-٠40- دايون Cis-2,3,6.7.12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-chlorophenyl)-pyrazino[2',1:6,1] pvrido[3.4-blindole-1.4-dione Of القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط ١١ يعطى؛ vo بعد Bale) التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 76؟ © مئوية. التحليل لأجل Hy0) 0.75( و0بالاريتتيره: المحسرب: + H ¢11,Y حرف (N ¢4,10 الموجود: (C 11,10 كل ¢0,40 oN 7474 =a) YO VeVelFe¥ cis v. هكسا هيدرو-7-(؟- كلوروفنيل)-7- ميثيل- بيرازينو [Ve OY] [b- eV] 93 pm إندول-1٠؛- دايون Cis-2.3,6,7,12.12a-hexahydro-6-(4-chloropheny})-2-methyl-pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione 0 | . إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط ١7 يعطى؛ vo بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: "7١74 مئوية. خم
.. ض التحليل لأجل :C,HsCIN;O, (0.25 H,0) المحسرب: © ترم تل مم إل ٠١ ؛ الموجرد: و 610,79 1ل لقال JY Ae ض ض Caren قزع-ا2170707767- هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(؟- كلوروفنيل)- بيرازينو [Vet OY]
٠ بيريدو[7»؟-5] mE ~J sal دايون Cis-2.3.6.7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-chlorophenyl)-pyrazino(2',1":6,11 pyrido[3.4-blindole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط ١١ يعطى؛
بعد إعادة التبلور من إيثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: 1 نقطة الإنصهار: Aggie "©٠611-1785 التحليل لأجل 01707ر1آبرة: المحسرب: © 7ر4 تل الارفن CL نكم إل £4,370 المرجود: و AEA كل تترفن لو ار آل ترك مثال £7 كنماء5:7/اء21707- هكسا هيدرو-7-(؛؛- ثنائي كلوروفنيل)-7- ميثيل- بيرازينو NUNIT] ٠ بيريدو[؛؛-5] إندول-٠؛؟- دايون ,6.7.12.12a-hexahydro-6-(3.4-dichlorophenyl)-2-methyl-pyrazino[2',1":6,1] ددمن pyrido[3.4-blindole-1,4-dione : ٍ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 10 يعطىء بعد إعادة التبلور من 5 DMF/J مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: Lo أ نقطة الإنصهار: ٠> 7" مثوية. التحليل لأجل :C5 iH CLN;0, (0.5 Hy0) المسرب: 0 03,7 كل 74ر4 كل €4,97 الموجود؛: 0 77ر54 آل (N60 19ر7 | ّ gg 0 ض Y= gis Lah at Yl VV ler 7-5 بوتيل-؟- فقيل- بيرازينر Det OY] : vo بيريدو[؟»0-4] إندول-٠؛؛- دايون Cis-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-phenyl-pyrazino[2',1':6.11pyrido [3,4-blindole-1.4-dione |
إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين cis y ميثيل 2-770 رباعى هيدرو-١- فنيل-911- بيريدو[0-4:7] any ١تاليسكوبرك Y= sal بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ّ نقطة الإنصهار: 43 46-7 OY مئوية. التحليل لأجل C,H, N;0, المحسرب: 0 74,ر6/ا: (H £1,000 لال 0A )6 الموجود: © 4 اا تل لفرت JY ATTN D.
Soerens et al., J.
Org.
Chem. 44, 535-545 (1979). -1 مثال 45 قت 7 - هكسا هيدرو-؟- بنزيل-7- فنيل- بيرازينو [Ve OY] بيريدو ve 0 9-6] إندول- 569 - دايون : Cis-2,3,6.7.12.12a-hexahvydro-2-benzyl-6-phenyl-pyrazino[2',1':6,1] pyrido [3,4-blindole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنزيل أمين و015- ميثيل-070701؛- رباعى هيدرو-١- فنيل-911- بيريدو[407؟-5] إندول-*- كربوكسيلات يعطىء بعد إعادة iil ١ .من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: ©٠015 مئوية. َّ التحليل لأجل و0و11ويكآبول: المحسوب: ©؛ 75,534 31 £0,064 7 £9,3Y الموجود: ©( 7 كل رد كل J4,8Y —a) YO YY WY iY trans ve هكسا هيدرو-7- == فنيل- بيرازينو [eT OY] بيريدو 8-0 إندول-01؟- دايون 0 Trans-2.3,6,7,12.1 2a-hexahydro-2-benzyl-6-phenyl-pyrazino(2, 1':6,11 pyrido | | ض [34-blindole-1.4-dione | | © ض إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنزيل أمين cis y ميقيل- Ere ve رباعى هيدرو - -١ فنيل-911- بيريدو[0-4.7] Y= ga كربوكسيلات يعطىء بعد إعادة Lil من ed se مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 784" مئوية. ض : 4م
التحليل لأجل و0 وا!ريلابيل: المحسوب: 0 t0,00 11 V1,31 آل £9,8Y الموجود: (C ¢V1,AA تل 0,80 JAAN Joe 49 ض قنه-كاءالاء 70٠7 هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(720701؟- رباعي هيدرو-7- نفثيل)- م بيرازينو NUN OY] بيريدو[0-4:7] إندول-1؛- دايون Cis-2,3,6,7.12,1 2a-hexahydro-2-methyl-6- 1,2,3.4-tetrahydro-6-naphthyl)- pyrazinof2',1':6,1]pyrido[3.4-b lindole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط VY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: .\ نقطة الإنصهار: OY Te مئوية. a. التحليل لأجل :C55HpsN30, المحسوب: 0 78,16؛ 11 11,71 N 614,07 الموجود: (C اخخ اف تل 61,6 JAY ON £A dt قن-:57/اء7٠70٠2- هكسا هيدرو-7- أيزوبروبيل-7-( اءاء7؛- رباعى هيدرو =“ ١ | تفثيل)- بيرازينو [VN IY] بيريدو[7»؟ -0] إندول-1٠0؛- دايون Cis-2,3 67. 12.12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(1,2,3 ,A-tetrahydro-6-naphthyl)- | : pyrazino[2',1:6.11pyrido[3.4-blindole-1 4-dione | ٍ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزوبروبيل أمين والمركب الوسيط ١١7 ض يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض مصفر: Yo نقطة الإنصهار: OY 41-7 EE مئوية. التحليل لأجل :CyrH N30; (0.25 Hy0) المحسرب: © 76,05 تل EVAN إل AVY المرجرد؛ © V0 كل SLAY ال 4,18 0 ض a ض 217073 هكسا هيدرو -7- بروبيل داترى ميثيل--(007:1؛- رباع Te هيدرو-ة- نفثيل)- بيرازينو smd bE Ls DN] ض Cis-2,3,6,7,12.12 a-hexahydro-2-cyclop ropylmethyl-6- 1.2.3 ,4-tetrahydro-6- naphthyl)-pyrazino[2',1':6. 1 Ipyrido[3.4-blindole-1.4-dione | | ا 8
إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيسل أمين والمركسب الوسيط VY يعطىء بعد إعادة التبلور من إيثانول/ بنتان؛ مركب العنوان كبلورات بلون md نقطة الإنصهار: *©٠"١ مئوية. التحليل لأجل :CosHpyN; 0, (0.25 H,0) المحسرب: © YoY لل الات لل CET ٠ المرجود؛ 0 46ر6 كل JAE ON SLAY . ’ مثال 56 . ا —al Vo) YeVeleVeY—cis هكسا هيدرو -7- ميثبل-7-(7- نفثيل)- بيرازينو De OY] بيريدو[؟ 4 —E0) = 53 [b- دايون Cis-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-( 2-naphthyl)-pyrazino[2',1:6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط VA يعطىء بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ ed ile مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: >7" مئوية. التحليل لأجل N50, (0.25 H,0) يتكوة: المحسرب: «C ,فا كل رف لل لم١٠ م المرجرد:؛ (C ,مف كل رمال 14 مثال 5١ —al Yo) YeVlVeY cis | هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(7- ثينيل)- بيرازينو Det ov] بيريدو J gai ]0- 1 = = دايون Cis-2.3,6.7,12,12a-hexahydro-2-buty 1-6-(2-thienyl)-pyrazino[2',1:6,1}pyrido [3,4-blindole-1,4-dione : XY. إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط ٠١0 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ٠ . نقطة الإنصهار: 77" مثوية. التحليل لأجل iC H,3N30,8 المحسوب: ©؛ 197,16 كل 43ر2 آل 14ر٠؛ الموجود: Yo 0 © حارلا تل 0,AA كل JY YY مثال oY 4م
ا اله ل 0 Lua =a) YO) YeVel eT cis هيدرو--(*©- برومو-؟- ثينيل)-7- ميثيل- بيرازينو os mtd [of My pe DY] ب“ Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-bromo-2-thienyl )-2-methyl-pyrazino [21.16.1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | ° إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط YE يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كمسحوق بلون الدهن: نقطة الإنصهار: OY OA مئوية. : التحليل لأجل :C gH, (BIN;0,S المحسوب: (C مام (H ذلا كل ¢4,V1 الموجود: م ماف كل حلا لال J8,18 ١ ض مثل or 21767071775 هكسا هيدرو -ا-_( ؟- برومو-؟- تبنيل)- 7- ميثيل- بيرازينو [b=] 5 5m [VT CY] 3 إندول-٠40- دايون * Cis-2,3,6.7.12,12a-hexahydro-6-(4-bromo-2-thienyl)-2-methylpyrazino[2',1:6,11 إ: ض 6 -4, pyrido[3.4-blindole-1 Ye إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط YT يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 797" مئوية. التحليل لأجل CoH; BIN;O,S (0.25 Hy0) المحسرب: و 0X, EA كل للا كل 1 الموجرد؛ © رتفا كل J4,% NFAY 0 ٠ : | 7 مثال 84 © | : =a) Yo) YeVlYoY cis هكسا هيدرو == )0~ برومو-؟- ثينيل)-7- بروبيل دائرى ميثيل- : بيرازينو [NY] بيريدو[ء؟-5] إندول-٠0؛- دايون ل Cis-2,3,6,7,12,12 a-hexahydro-6-(5-bromo-2-thienyl)-2-cyclopropylmethyl-pyrazino [2'.1:6.1]pyrido[3,4-blindole-1.4-dione oo | : Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب ل الوسيط TE يعطى؛ بعد إعادة التبلور من J مركب العنوان كبلورات بلون md ."0 نقطة الإنصهار: "٠50 مثوية. ٠ ض | ِ reas
التحليل لأجل 025و8:11,ور11وي0: المحسوب: © 18ر61؛ 1ل 4,14 لل 17رم؛ الموجود: (C حبق كل ارال JAVE ب | 0 ض vs gs غم 0 وزه-7: 07:53:77 27:17- هكسا هيدرو -1-(5- برومو-؟- ثينيل)-؟- بنتيل دائرى- بيرازينو 0 b-t You um ]٠1:167[ إندول- =e) دايون Cis-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-6-( 5-bromo-2-thienyl)-2-cyclopentyl-pyrazino [2,1':6.1]pyrido[3,4-blindole-1.4-dione | | ٠ | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين والمركب الوسيط CX (han بعد إعادة التبلور من إيثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: 1 نقطة الإنصهار: 07 ؟" مئوية. التحليل لأجل 3:11:0125ور11ررل: المحسرب: © ١لا (H 48د ؛ إل SAY الموجود: . © لاخرتم تل تل JAA GN ض | مثل 21 7-5 7:17:70 21- هكسا هيدرو -؟- —0)=1-d fs ميثيل-؟- ثينيل)- بيرازينو ]٠:/17[ ١٠ بيريدو[7؛0-5] إندول-1)؛- دايون Cis-2.3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5 -methyl-2-thienyl)-pyrazino : [21,1':6,1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | ض إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis مْن المركب الوسيط TT يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: 7 © نقطة الإنصهار: OYAY مئوية. Jal لأجل H,0) 0.25( قر0رلترتامون: المحسرب: و 106547 رم يل £11,117 الموجود؛ 0 MEAL كل حارف ON لخر 1ل : ov 0 ض ض ض =a) 77:73: Y—cis ْ هكسا هيدرو -1- ميثيل-7-(©- ثينيل)- [OY] spe btm vo إندول-ا؟- دايون ْ 0 Cis-2,3,6,7,12.,1 2a-hexahydro-2-methyl-6-(3-thienyl)-pyrazino[2',1": 6, 1]pyrido 4-blindole-1.4-dione | 3[ 4-١
ض 0 0 | ض "0 إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط YY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات بلون somal ض نقطة الإنصهار: 1109-7930" مئوية. التحليل لأجل 11,711.025و,0: المحسوب: ©؛ 64,54 آل ¢£,AA 7ل 11,37؛ الموجود: © لفرت كل محر تل 1ر11 | ل ل ض مثل oA ض ض وه-21707737:77- هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(©- ثينيل)- بيرازينو ]0 [et بيريدو[؟؛؟-0] إندول-٠؛- دايون Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3-thienyl)-pyrazino[2',1"6,1 Jor do [3.4-b lindole- 1,4-dione ١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط YY يعطى؛ بعد Bale) التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 774-7771" مئوية. التحليل لأجل :CHpN30,8 المحسورب: £1V,10 (C تل تخرد؛ إل غلبي علبي م الموجود: 0 €1V, EY كل (No, V1 افق JAY ض مثال 54 } مزهت 7070777 =a) هكسا هيدرو-؟- ميثيبل-7-(*- فوريل)- بيرازينو [VU OY] sy 0 =a [b-£¥] 93 ym Cis-2.3.6.7.12.12a- hexahydro-2-methyl-6-(3-furyl)-pyrazino[2',1:6,1 Ipyrido : [3,4-blindole-1,4-dione Y. إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط YA يعطى» بعد إغادة التبلور من إثيرء مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض:. 1ل نقطة الإنصهار: "75٠0 مئوية. Jala لأجل Hy0) 0.5) و0را1نرتتى: المحسرب: © لالارتكت تل 0,YY إل ١7ر17 م المرجرد: و رتت تل للف كل تل ِ
11 | ض 7377-5 21707- هكسا هيدرو - 1d fue -١ )0 ميثيل-؟- فوريل)- بيرازينو ov] 120[ بيريدو[7؛؛ [b- إندول-٠ء؛- دايون Cis-2,3,6.7.12.12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-methyl-2-furyl)-pyrazino{2'.1:6.1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione م > إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 79 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كمسحوق بلون الدهن: 0 نقطة الإنصهار: OY مثوية. التحليل لأجل H,0) 0.25) و0بللىتاويه: المحسوب: €1Y,AA «C كل قمر آل لأخرلا؛ الموجود: 0 17,60؛ 11 ٠ 0,0 لل JAVA 0 1 مثل 31 -٠ YY VOLE —cis هكسا هيدرو-؟- ميثيل-7-(؟- ميثيل فنيل)- بيرازينو ]٠06:107[ [b-£¥] su إندول-١؛؛- دايون Cis-2,3.6,7.12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-methylphenyl)-pyrazino[2',1":6,1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione vo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط TY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول»؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: < YT مئوية. : التحليل لأجل N30, (0.25 Hy0) رتارية: المحسوب: 0 71,11 كل فر آل ١26 1؛ الموجود؛ VY, VY (C كل تحر إل 41ر1 , مثال TY منه-707:5077٠70٠ج- هكسا “Yom أيزوبرروبيل-ة-(؛- ميثيبل (Jd بيرازينو [b-£¢¥] sm ]٠١6:107[ | إندول-1؛)4- دايون ّْ" Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-( 4-methylphenyl)-pyrazino[2',1:6,1] pyrido[3.4-blindole-1.4-dione oo : Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزؤبروبيل أمين والمركب الوسيط 7١ las بعد إعادة التبلور من؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: "٠١7١ مئوية. : v44
. ٍ : : التحليل Jal (120 0.5( و0 رااوياميل: المحسوب: 0 ١7ر77؛ 1 Vo, NN 5 JY المرجرد؛: و YY, eT تل SLE ال CATT aro ض =a) YO) YeVele¥eY—cis هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(؟؛- ميثيل فنيل)- بيرازينو [Vere eV] 0 بيريدو[7»؛ -0] إندول-01؛- دايون Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-( 4-methylphenyl)-pyrazino[2',1":6,1] : pyrido[3,4-blindole-1 4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط TY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ٠١ نقطة الإنصهار: "١94 مئوية. التحليل لأجل (0ر11 0.5( و0رلابيتآويه: المحسرب: و 16 كل Ve YEN SLAY LAE GH SVE, GC 13 ga gall إل JY مثال Tt 71:78 1707ع- هكسا هيدرو-؟- بروبيل داثرى ميثيل-7-(؟ - ميثيل فنيل)- بيرازينو [b-£ Yun [YY] ve إندول- 401 - دايون ا Cis-2,3,6,7.12,12a-hexahydro-2-cyclopropylmethyl-6-(4-methylphenyl )-pyrazino ّ [2.1"6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione 0 | 0 ~ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرئى ميثيل أمين والمركب الوسيط TY يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: م 2 نقطة الإنصهار: "٠94 مئوية. التحليل لأجل (0ر11 1.1) و0رلاريتاينة: المسرب: EVA, TY (C كل 1,08 ee ON الموجود: (LY CH VY, EY (C ل 74,40 a woe mad YA YYW cis هكسا هيدرو-؟- ميثيل-7-(7- ميثيل فنيل)- بيرازينر Can] vo بيريدو[©؛؟-0] إندول-؛؛- دايون ض Cis-2,3,6,7.12.12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-methylphenyl)-pyrazino [2/.1%6,1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | © 4م ض
ض ب“ | A إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط TF يعطى؛ بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ٠ نقطة OY Te <i laa) مئوية. ْم : التحليل :CppH, N30, Ja المحسوب: © 77,57 كل €0,A% 17 4 ؛ الموجود:. «C بتاكل 0,AY ال ١1ر١ ا 0 Ts ض ض ض —a) YO) YeVele Fe Y cis هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(؟- ثلاثي فلوروميثيل فنيل)- بيرازينو [Ne OY] بيريدو[؛؟-0] إندول-٠؛- دايون 0 ب Cis-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-2-butyl-6-( 4-trifluoromethylphenyl )-pyrazino : | [2'1':6.1]pyrido[3.4-blindole-1 4-dione 0 | .. إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط YO يعطى؛ ض بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: ©١٠96 مئوية. التحليل لأجل :CpsHpF3N;0, (0.5 Hy0) المحسوب: 0 1,10 كل رف إل فيرف م المرجد: م 05608 كل 80 (No, لكا ض ض مثال 21 ض ض قند-ى اءا/ا =a) Ye) 'هكسا هيدرو-؟- ميثيل-7-(؛- ثلاثي فلوروميثوكسى فنيل)- بيرازينو ]٠6 ٠ بيريدو[7؛؟-0] إندول-١40- دايون Cis-2.3 ,6,7.12,12a-hexahydro-2-methyl-6-( 4-trifluoromethoxyphenyl )-pyrazino : > [2'.1':6,1]pyrido{3.4-blindole-1,4-dione | Ye إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط 5 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: . . نقطة الإنصهار: 6-4 مئوية. - ّ التحليل لأجل )1,0 0.5( ورالابتي تآرت: المحسرب: م YY ,£14 كل ارال CoA م المرجد: و لارنتنتل حار آل فرق - مثل IA ض ْ 4م
منع-8171707057:7- هكسا هيدرو-؟- ميثيل-7-(؟- هيدروكسي فنيل)- بيرازينو ]١ 8 :'[ بيريدو[47 -9] إندول-401- دايون : Cis-2.3,6.7.12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)-pyrazino[2'.1:6.1] ْم | ض pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ° إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 1 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أصفر: ض نقطة الإنصهار: ٠80-174 مئوية. التحليل لأجل Hy0) 1.25) و0والور11ررة: المحسرب: £10,V + (C كل تأرف لال 0,28 الموجود: 0 15,45 JY AYN 0,80 (H : ِ ١ مثل 34 ض قيه-ات سمت اتن ات ٠ اج- هكسا هيدرو-1-(؟- هيدروكسىي-4 - ميثوكسى فنيل)-؟- ميثيل- 0 ْ : بيرازينو [b-¢ FT su ym ]٠:1097[ إندول-561- دايون Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl )-2-methyl-p yrazino : [24.1'6.1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | © ب إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 8٠؛ يعطى؛ . بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: م“ نقطة الإنصهار: "77١0 مئوية. التحليل لأجل 1H, N30, (0.25 Hy0) المحسرب: 0 76ر5 كل 8Y ,0 لل OY | الموجرد: © €1T,YY كل 5يف1 ٍ 0 "5 مثال ١٠لا . =a) Yo) YY TeV Y—cis هكسا هيدرو-7-(؛- هيدروكسي-7- ميثوكسي فنيل)-7- ميثيل- بيرازينو [Ve OY] بيريدو[؛؟-8] إندول-١؛- دايون 0 Cis-2.3,6.7.12,12a-hexahydro-6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-pyrazino | oo Ipyridof3 4-blindole-1 4-dione 0 2.16.1[ vo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط £1 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ edit مركب العنوان كبلورات بلون أصفر: نقطة الإنصهار: 7715-7164" مئوية. ض
: مل ض ل التحليل لأجل :CpHy NRO, المحسوب: («C 17,01؛ 11 )0,6 VEN ,)6 الموجود: (C مات كل تمق لل JAY وأه-ا170773:7- هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(؟- سيانو فنيل)- بيرازينو De: OY] : © بيريدو 0-4071] إندول-1:؛- دابون Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-cyanophenyl)-pyrazino[2',1":6,1] pyrido[3.4-blindole-1.4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط TV يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ٠١ نقطة الإنصهار: ET 7" مئوية. التحليل لأجل Hy0) 1( و0رلابيتاورة: المحسرب: ع #لاكتتتل 4ممكت كل نك الموجود: 0 ¢14,00 كل £0,470 كل تخرا ١ل Je. ؟لا —a) YO YY TY is | هكسا هيدرو-7-(؟- إيثيل فنيل)-؟- أيزوبروبيل- بيرازينر م b-£ sum [Yee] إندول- )= دايون Cis-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-6-( 4-ethylphenyl )-2-isopropyl-pyrazinol 2.16.1 pyrido[3,4-blindole-1,4-dione ٍ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزوبروبيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط 7 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من «- بنتان» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: : ْم نقطة الإنصهار: "٠١ مئوية. التحليل لأجل Hy0) 0.5( و0باابيتاين: المحسرب: © 77,16؛ كل SLAY إل 4" المرجرد: 0 77,74 كل خا كل لخر Lua =a) 7:77:77 Y=cis هيدرو-7-(؛- إيثيل فنيل)-7- بروبيل دائرى ميثيل- بيرازينر ض [NWN OY] vo بيريدو[»؛ -0] إندول-401- دايون Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylphenyl )-2-cyclopropylmethyl-pyrazino [2'.1':6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione vasa ض
vi | | | ض إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين وأيزومن Cis | | من المركب الوسيط 47 يعطىء بعد إعادة التبلور من «Js مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: "©٠٠٠١ مئوية. التحليل لأجل 71402ر11وت: المحسوب: ©) ¥0,0Y كل مدرة؛ TN )£10 الموجود: ©( GH (Veo لتر Ne AN مثل ؛لا 217017072:77-65- هكسا هيدرو-7-(؟- أيزوبروبيل فنيل)-7- ميثيل- بيرازينو [LY] بيريدو[7ء5-4] Ee = J sa = دايون Cis-2,3.6.7,12,12a-hexahydro-6-(4-isopropylphenyl )-2-methyl-pyrazino ٠١ | [2.1':6.11pyrido[3.4-blindole-1,4-dione : . إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط £7 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من dS مركب العنوان كبلورات Osh أبيض: نقطة الإنصهار: 744" مثوية. vo التحليل لأجل 10H sN;0y المحسوب: (C 6,74 ؛ كل £1,000 لل 0A )6 الموجود: C را كل 1,07 JAY, 0 ON ض مثال vo La =a) YO YVel FY cis هيدرو-؟"- بوتيل-7-(؛- نيتروفنيل)- بيرازينر CDN OY] بيريدو[؟0-5] EV =d gail دايون CT : Cis-2,3,6.7.12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-nitrophenyl )-pyrazino] 2' 1" 6, 11 Ye pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط £0 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول»؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنضهار: م "١ مئوية. ل“ ا vo التحليل لأجل H,0) 025( 0 بالبيتليرن: المحسرب: ع £10,3Y كل £0,10 AY AYN المروجرد: £10,4Y (C كل €0,1Y لل LAY,AT ا ض مثل v1 ض 4م
: ض ” : :217:77 هكسا هيدرو-7-(؟- ثنائي ميثيل أمينو فنيل)-7"- ميثيل- بيرازينو [YY YY] بيريدو[»؛ -0] EV = sai = دايون : Cis-2,3.6.7,12,12a-hexahydro-6-(4-dimethylaminophenyl)-2-methyl-pyrazino [2'.1':6.1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione | | o إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط (any ١7 بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 5717" مئوية. التحليل لأجل :C53Hp N40, المحسوب: © ١71,1؛ LYY CH ل VE EY الموجود: «c 4 ل LYE لل JAEYE - مثال vv Y—cis كلا ٠7 - هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(”- بيريديل)- بيرازينو [Vets YT بيريدو[؟»4 [b- إندول-٠40 - دايون Cis-2,3,6,7.12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-pyridyl)-pyrazino[2',1":6,1 pyri do [3.,4-blindole-1,4-dione Ve إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط EA يعطى؛ - بعد إعادة التبلور من كلوروفورم؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ْ نقطة الإنصهار: *©٠١ مثوية. 0 التحليل لأجل :CH gN,05 المحسوب: 0 18,70 1ل 14,ه؛ ل VAY الموجود: ©( مصخت تل JAN No, Ys : 7 " مثل a oo VA —a) Yo YeV el Y—(6R, 12aR) هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(07 — ميثيلين ثنائي أوكسي” . فنيل)- بيرازينو [VN OY] بيريدو[؛0-4] I Casa = EO =d gad (6R,12aR)-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3 4-methylenedioxypheny! )- ل pyrazino[2'.1'6.1 Ipyrido[3 4-blindole-1.4-dione ro )( إلى مجلول مقلب من المركب الوسيط 0 )10+ جم) NaHCO )£ )»+ جم) فى CHCl; لامائى Yo) ملليلتر) يضاف بالتنقيط كلوروأستيل 250 YY) ,+ ملليلتر) عند aly Asi sia الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة J yall 5 ويخفف مع Y +) CHCl مليلتر). tan 3 v44 | vy تغسل NaHCO; ملليلتر) مع التقليب إلى الخليطء يتبعه محلول مشبع من ٠١( ض يضاف بالتنقيط ماء بعد تبخير المذنيب تحت ضغط | Na,SO, الطبقة العضوية مع ماء حتى. التعادل وتجفف فوق -4:7(-١-ليتسأورولك رباعى هيدرو-7- — ERY = die -(6R,12aR) تحصل على (pita ميثيلين ثنائى اوكسى فنيل)-911- بيريدو[7؛5-4] إندول-7- كربوكسيلات كزيت الذى يتبلور من مئوية) التى تستخدم بدون تنقية إضافية OY TY جم؛ نقطة الإنصهار: +, FA) إثير لإعطاء مادة صلبة ٠ فى الخطوة التالية. | م ْ “م ملليلتر) ٠١( MeOH جم) فى +, TV) (ب) إلى معلق مقلب من المركب الوسيط كلوروأستيل ملليلتر) ويسخن +, 8) (BIOH فى VT) يضاف عند درجة حرارة الغرفة محلول من ميثيل أمين ساعة. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب ١١ لمدة Np مئوية تحت "#٠ الخليط الناتج عند
Na,SO, ملليلتر)؛ التجفيف فوق Yox¥) ملليلتر). بعد الغسيل مع ماء 04) CHLCLy المتبقى فى ٠ © MeOH/CH,Cl, والتبخير حتى الجفاف؛ ينقى المتبقى بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ٠ : pa +0 YY) بروبانول لإعطاء مركب العنوان كبلورات بلون أبيض =F ويعاد تبلوره من (1/49) مئوية. OT FTL Y نقطة الإنصهار: (C الموجود: 00, YA AN 37,؟؛ HIYA المحسوب: ©؛ 1CypH oN; 0, التحليل لأجل
JANE NAY م اللخ كل (CHCl; ١ - ¢) V+ = [a]p20° a . على المركبات التالية بطريقة مشابهة: Juans ا ْ مثال 4لا © هكسا هيدرى-7- أبزوبررببلحتحتت 4- ميثيلين ثنائىي =a) YO YYW Y—(6R,12aR) دايون ض ض ==) Tote pum [eV OY] أوكسي فنيل)- بيرازيتو © (6R,12aR)-2.3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3 ,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-blindole-1.4-dione
Coot إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزوبروبيل أمين والمركب الوسيط بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: any مثوية. ب | | ض OY AYIA. نقطة الإنصهار: ve الموجود: 0؛ 6), VN ¢0,00 (H ¢14,00 «C المحسوب: 10, Hp3N30, التحليل لأجل كل 60,88 لل 7ر11 7 جوم vi | So : © (CHCly ارا = c)°oY, + = [o]p20°
Agr هكسا هيدرو-7- بوتيل-7-(7؛؟- ميثيلين ثنائي أوكسٍ =a) ١5 FY ~(6R,124R) ض Cah ET pe DVN OY] فنيل)- بيرازينو (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3 ,4-methylenedioxyphenyl )- ° pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3.4-blindole-1,4-dione oo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط 0% يعطى؛ بعد إعادة التبلور من تولوين/ هكسان؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ٠ مئوية. ل "7٠١-7٠5 الإنصهار: Ai
CC أ التحليل لأجل ,0 والويتاورت: المحسوب: © 24ر14 1ل كخرة؛ إل 724ر4؛ الموجود: : كل تحرف لل ار €14,Y. ض (CHCl; ام = ¢) °0+,Y+ = [a]p20° ض A Je ض ٠ (عله12ب65)-5:77/ 8177 هكسا هيدرو-7- أيزوبوتيل-7-(3؛؛- ميثيلين ثنائي أوكسى ّ ٍ بيريدو[؟؛؛-0] إندول-401 - دايون DUN EY] فنيل)- بيرازينو ve (6R,12aR})-2,3.6,7,12,1 2a hexahydro-2-isobutyl-6-( 3.4-methylenedioxyphenyl)- 1 yrazino[2',1':6,1]pyrido[3.,4-blindole-1,4-dione :
Ch Of إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب الوسيط مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: قم ed sila بعد إعادة التبلور من - ACY YASYYY نقطة الإنصهار: 2 الموجود: ©؛ £3,YE (N 1ل كخره؛ £14,04 (C التحليل لأجل براليتلمى: المحسوب: لل لارك ا €0,AY كل ¢14,0Y 0 ل ٍ ٍ (CHCly ),+£ =c)°to+ = [a]p2° ميثيلين شا = 8) T=, (1288ب658)-217:707:177- هكسا هيدرو -؟- بنتيل ٠
Costa = = بيريدو[7؛؟-0] DN OY] أوكسى فنيل)- بيرازينو م
: 0 (6R,12aR)-2.3,6,7,12.12a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3.4-bJindole-1.4-dione
إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين والمركب الوسيط Of ض يعطى» بعد إعادة التبلور من إثير مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ض ° نقطة الإنصهار: 771-777 منئوية. 2 : التحليل لأجل :CyeH, N30, المحسوب: 0,TA (H Ve, 8) «C لل €4,8Y الموجود: © : eV NY تل احرف ال JAE (CHC ¢+,8A = ¢) °¥1, 1+ = [o]p20° AYR. FI pa La -21 Yo) YeVeleY Y=(6R,12aR) ٠٠ 4 ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-؟- هكسيل دائرى ميثيل- بيرازينو [TV OY] بيريدو[؟؛؛-8] إندول-ا0؟- دايون ض (6R,12aR)-2.3.6.7.12.12a-hexahydro-6-(3 4-methylenedioxyphenyl)-2- © cyclohexylmethyl-pyrazino] 2',1":6,1]pyrido[3.4-blindole-1.4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين وأيزومر Cis من ١ _ المركب الوسيط © يعطى؛ بعد إعادة التبلور من =F بروبانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون od نقطة الإنصهار: "7٠٠4 مئوية. التحليل لأجل ,0 1CygH,0N; المحسوب: ©) 71,77؛ 1ل AR) ON ELT الموجود: CC كالخ تل oo JANE N,Q ا : L(CHCI; ¢+,38 = ¢) °t ++ = [a] p20" Y. مثل Af ض =a) YO) YYW Y—(6R,12aR) ْ هكسا هيدرو-7- بروبيل دائرى ميثيل--(؟- ميثوك فنيل)- بيرازينو CUNY] 0 بيريدو[7؛؟-5] =d so = دليون (6R.122R)-2,3,6.7,12,1 2a-hexahydro-2-cyclopropylmethyl-6-(4-methoxyphenyl)- pyrazino| 2 1':6,11pyrido[3.4-blindole-1,4-dione Yo إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين Sod الوسيط OY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ض vas v1 نقطة الإنصهار: 9705-7504 مئوية. ل" لال بكر CTY كل $V, VEC و0رالويتايرن: المحسرب: (0.5 Hy0) لأجل (atl
JAY تل 1,08 كل ¢Ve 8A 0 الموجرد: (CHCl; ¢),+¥ = ¢c)°0t,) + = [o]p20°
AS ض ض مثال : ض (68,1227)-217:177577- هكسا هيدرو -7- بوتيل--(؛ - ميثوكسي فنيل)- بيرازينو : |ّ بيريدو[7؛؟-0] إندول-٠0؛- دايون [VY] (6R,12aR)-2,3,6,7,12.12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyphenyl)-pyrazino [2.1"6,1 Ipyrido[3 4-blindole-1,4-dione يعطى؛ OV Las gl إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بوتيل أمين والمركب ١ بعد إعادة التبلور من 7- بروبانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 184-177" مئوية. ¢4,A0 ترك إل (H و0بلاي11منن: المحسرب: و + را (0.5 H,0) Ja التحليل | ارت ل حر HY 00 المروجرد: ع ّ (CHCl; ٠.54 = +6رف4 كه = [a]p20° ve ل" Mos ض ض (Js oS fa - هيدرو-7- بنتيل دائرى-7-(؟ Lua -217:٠707:277-)68ب12ه( ٍ
CO mE =e [bE] yup NY] بيرازينو : (6R,12aR)-2,3.6.7,12.12a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-(4-methoxyphenyl)- ~~ pyrazino[2',1:6,1Ipyrido[3,4-blindole-1,4-dione | Y.
OF إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين والمركب الوسيط مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ض fl يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ٍْ مئوية. "7١١-7٠١ نقطة الإنصهار: المحسوب: ©؛ 77,71؛ 11 4 1,7؛ ل 74,؛ الموجود: 0؛ :CygHy N30; التحليل لأجل ٍ | لاا تل ثارت كال مركا vo (CHCl; ؛٠.١ا = ¢) °Y4,A+ = [a] 20° ل“ ض AY ض مثل فم
YY
فتيل)-؟- بروبيل iS gira —t— (د12م66)-ت 767:2 21- هكسا هيدرو -1-(؟- كلورو بيريدو[؟؛؟-0] إندول-٠ء؛- دايون [VN IY] ميثيل- بيرازينو ss (6R,12aR)-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(3 -chloro-4-methoxyphenyl)-2- : : cyclopropylmethyl-pyrazino[2',1':6,1]pyrido] 3 4-blindole-1,4-dione : إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب ٠ الوسيط 09 يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض:
Aa "١9-7148 نقطة الإنصهار: إل £0,67 (H £11, 0A (0رالا0ربيتاين: المحسرب: ع )0.25 H,0) لأجل Jia
VIVE الموجود: © ابتك كل ارفك تبرق ل VAL (CL ؛ 8 : (CHCly ¢),+¥ = ¢) °£9, i+ = [a]p2” ١ iS fue كلورو-؟- =) Ha هكسا هيدرو -7- بنثيل =a) Ya) YVLYY~(6R,12aR)
Chem = [oe ya DUN OY] فنيل)- بيرازينو (6R,1 2aR)-2, 3,6,7,12.1 2a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-{ 3-chloro-4-methoxyphenyl )-. pyrazino[2',1:6.1]pyrido[3,4-blindole-1 A4-dione Vo 08 إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بنتيل دائرى أمين والمركب الوسيط مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ed sila بعد إعادة التبلور من any ْ 0 | | نقطة الإنصهار: 717-7718" مئوية. : (4,071 لل V,1£ المحسرب؛ © الات كل عترم او :CpeH6CIN;O3 التحليل لأجل الموجرد؛: 0 1,44 كاك الترفن او تمغ ال ىرقل vy (CHCl; ٠٠١٠ = ¢) 15+ = “ثوزم] A oo تلاج هكسا هيدرو-ة-(7- كلورو-؛ - ميثو كسى فنيل)-7- ميثيل- Y—(6R,12aR) - ٍْ I | إندول-اء؛- دايون [b-£¥] 33 [VV OV] بيرازينو (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3 -chloro-4-methoxyphenyl)-2-methyl- Yo ض pyrazino[2',1":6,1]pyrido(3,4-b] indole- 1,4-dione
Yas
YA
إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 03 يعطى؛ : : مركب العنوان كبلورات بلون أبيض oJ gia بعد إعادة التبلور من مئوية. OY AE YAY نقطة الإنصهار:
ON EAT (CL كل لخر £1£,6Y المسوب: ع 10H CINGO; التحليل لأجل oo ID ار لل تن (CL 4 GH 14,41 0 الموجود؛ ٠ Yo 0 ا ض ْ ْم (cul, £) =) ONY, + = [a]p20° 1٠ مثال 0 هكسا هيدرو-7- أيزوبروبيل-7-(*7- كلورو-؟- ميثو كسي =a) Yo) YUE Y~(6R, 124R)
SE osm =e بيريدو[»0-4] DU OY] فنيل)- بيرازينو (6R,12aR)-2.3.6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3-chloro-4-methoxyphenyl)- ٠١ - | pyrazino[2',1':6,11pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ot إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أيزوبروبيل أمين والمركب الوسسيط يعطى» بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: ل“ مئوية. "١4-707 نقطة الإنصهار: للا 10,؛ الموجود: €0,0Y (H £10,AY التحليل لأجل و0و0111بيتثيرن: المحسوب: مي vo اخرعت كل 10,0¥ لل ارقا ٍ ْ ْم ا © (CHC, ¢ فى = c) OF, A+ = [a] 2° ٍ مثل 41 ل“ ٍ : —0—) ud [b] img yun هكسا هيدرو-7-(7؛7- ثنائي =a) YO TVA «¥¢Y—(6R,12aR) بيريدو[1؛؟-0] إندول-لء ؛- دايون Ne YT يل)-؟- ميثيل- بيرازينو |» (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b}furan-5-yl)-2-methyl- pyrazino[2', 1 ".6,1]pyrido[3 A4-b lindole-1,4-dione يعطى؛ 1١ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط
Cm بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون مئوية. | ّم OT 11-77 نقطة الإنصهار: Yo (C الموجود: 6) 0,A0 تل 0,81 لل ov) ,٠١ iC المحسوب: :Cy3H, N05 التحليل لأجل : JY 0,40 كل 4م ال eV, YY rasa ض
v4 | [a] = جدمك )6 = 8+ (CHOI ض ض RANE | Ye) YeVe YY —(6R,12aR) - هكسا هيدرو-7-(7؛7- ثنائي هيدروبنزو[0] فيران-د- يل)-7- ميثيل بروبيل دائري- بيرازينو [V1 Y] بيريدو[؟-0] 5a = )£0 = دايون (6R.12aR)-2.3.6.7.12.12a-hexahydro-6-(2.3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)- Co © ض methyleyclopropylpyrazinol 2'.1:6,1]pyrido[3.4-b lindole-1,4-dione 2 إن القيام بنقس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل بروبيل داترى أميْن والمركب ض الوسيط TY يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 44-747 7" مئوية. : ّ ١ التحليل لأجل :CpeH,sN305 المحسوب: © 777,06؛ كل £3,AF (N €0,A0 الموجود: ؛ ٠ كل ترد ال خخركك 0 “0وزه] = (CHC ¢+,34 = ¢) °00, i+ ar Jo. =a) YO) YeVeL TY —(6R,12aR) هكسا 0 5 —0)=T— إندانيل)-؟- ميثيل- ue DTV Y] 0 بيريدو[7؛؟-0] إندول-01؟- دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-6-( 5-indanyl)-2-methyl-pyrazino{2',1':6,1] pyrido[3.4-blindole-1.4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط 7 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: " ل" Y. نقطة الإنصهار: 767" مئوية. التحليل لأجل 10H N30, المحسوب: (N60) 31 SVEVA C 14,00 الموجود: €( (HVE, 10 بحرم CNTY GN | ا °1A + = [a]p2®° (ه = (CHCl; ¢+,3A —a) YO YeVeTe¥eY=(6R,12aR) vo هكسا 5,08 —0)=1— إندانيل)-7- بروبيل دائري ميثيل- بيرازينو DTN OY] بيريدو[؛؟-0] gu = )= دايون | ٍ 0 ET LX |
0 ْم As : 0 (6R,12aR)-2.3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl )-2-cyclopropy Imethyl-pyrazino pyrido[3.4-blindole-1 4-dione | 1 ,2'.1':6[ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بروبيل دائرى ميثيل أمين والمركب الوسيط TF يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض؛ . ض 0 نقطة الإنصهار: "١776 مئوية. التحليل لأجل :Cy7H,7N;0, (0.25 H,0) المحسوب: AVY Neto H (vo,61 (C الموجود: 0 (H ¢Y0,Y0 )1,0 ل oo : Jaye : (CHCl; ؛١ = c)°0V,3+ = [a]p20° ض مثل to مام ض Y=(6R,122R) 01 تكلا -١ ١ هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(؟- ميثيلين WS AB فنئيل)- بيرازينو [VV] بيريدو[7ء0-4] إندول- EV - دايون (6R,12aR)-2.3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إلى معلق مقلب من المركب الوسيط 77 VY,0) جم) فى MeOH )£40 ملليلتر) يضاف عند ve درجة حرارة الغرفة محلول من ميثيل أمين (777 فى ١7,77( (BIOH ملليلتر) ويسخن الخليط الناتج عند ٠ ©" مئوية تحت .]1 لمدة VE ساعة. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب المتبقى ا فى 0112012 ١( لتر). بعد الغسيل مع ماء ٠٠٠73( ملليلتر)؛ التجفيف فوق NaySOy والتبخير حتى الجفاف؛ يعاد تبلور المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة من 7- بروبانول لإعطاء مركب 2 العنوان SAS بلون أبيض (ox 1٠,*( 0 7 نقطة الإنصهار: 18 CeO mY (CHO 8,00 = 0) VT = [020 ا التحليل اللنصرى (CopH oN; Oy) المحسسوب: © CYAN كل لخر إل €)4,V4 ٍ الموجرد: م 74ر52 GN 6,80 CH 111 ض mes ض ض =a) YO YYW Y cis vo هكسا هيدرو-ا١١٠٠- ثنائي ميثيل-7-(؛؟- ميثيلين AB أوكسى فنيل)- بيرازينو [UN OY] بيريدو[؛4-] =e = دايون ْ ض | ف
AY | | | ض Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,10-dimethyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- Co pyrezino[2'16.1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione Cl ا إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين كما هو مستخدم لتحضير مثال ١؛ ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط VE يعطىء بعد إعادة التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان ٠ كبلورات بلون أبيض: IE نقطة الإنصهار: 775" منوية. oo التحليل لأجل (0ر11 0.4) :CpHy N30, المحسرب: ع €1V,YY كل 10,70 آل YY المرجرد: 0 EYE كل ترم كل JAG ض مثال AY —a) YO YoY VF Y~(6R.124R) 0 هكسا هيدرو-7-(2؛؛- oS Pie JB بنزيل)-7-(؛- ميثيلين ثنائي أوكسى فنيل)- بيرازينو [YUN EY] بيريدو[ 47 -5] إندول-٠0؛- دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-(3.4- methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين كما هو مستخدم لتحضير مثال VA ولكن بالبدء من ve فراتريل أمين والمركب الوسيط 08 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات . بلون أبيض: ٍ نقطة الإنصهار: 777-776" مئوية. التحليل لأجل :C30Hp N30 المحسرب: 0 8.95 1 1؛ ]ا ¢A الموجود: ©0؛ بخرغة؛ تك )0,0 JATIN ّ| :0 : أ 2م)] = +1754 )¢= ٠.١7 و02 ). Mg ض =a) Yo) YOVOLF Y cis هكسا هيدرو-7-(؟- أمينوفنيل)-7- بوتيل- بيرازينو [et Ov] 5a) [b-£7] 33 50 | = )80= دايون Cis2.3,6,7.12.12a-hexahydro-6-(4-aminophenyl)-2-butyl-pyrazino[2' 16.1] ٠ pyrido[3,4-blindole-1,4-dione | ro إلى معلق مقلب من مثال VO )1,0 جم) فى ميشانول ٠٠١( ملليلتر) يضاف SnCly HO )1,0( ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف Asad lal ساعات. يبرد الخليط إلى درجة ض vas
AY | | الحرارة المحيطة؛ يصب فى ثلج ويضبط إلى أس هيدروجينى © مع ١ NaOH عيارى. يزال. الميثانول بالتبخير ويصبح المتبقى قاعديا إلى أس هيدروجينى ١١ مع ١ NaOH عيارى ويستخلص مع Yo XY) EtOAc ملليلتر). بعد التجفيف فوق Na,S0, والتبخير من EtOAC ينقى المسحوق الأصفر اللون الناتج بتحليل كروماتوجرافى شعاعى فاصلا مع CHCl, لإعطاء Spe ٠ العنوان كمسحوق بلون أبيض )004 مجم): | "0 : نقطة الإنصهار: "٠97 مئوية. التحليل لأجل AYA Ci saad) iC HpN,O, (1.3 Hy0) كل الات كل قلا 2 الموجرد؛ SY, VEC تل JAXX ON ELTA مثل 39 oo —a YA YY LW Y cis. هكسا —£)-T-5 0 a أسيتاميدو فنيل)-7- بوتيل- بيرازينو ]٠ 1:01 بيريدو[7»؛-5] إندول-401- دليون Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-acetamidophenyl)-2-butyl-pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إلى محلول من مثال 38 Y) ,+ جم) فى THF )10 ملليلتر) يضاف ثلاثى df) أمين V1) ve ميكرولتر) وكلوريد أستيل (74 ميكرولتر) ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد تبخير «THF يرفع المتبقى الناتج فى ٠٠١( CHCl ملليلتر)؛ يغسل مع ماء (5077 ٍ ملليلتر) ويجفف فوق NapSO, بعد تبخير «CH,Cly يعاد تبلور المادة الصلبة الناتجة من : 34 لإعطاء مركب العنوان كمسحوق بلون الدهن )0 ana VY نقطة الإنصهار: £7 OY مئوية. | : : أ التحليل لأجل 05 :Cy0H,gN, المحسوب: 0 (HV, Y0 1,76؛ YT AN الموجود: ©0؛ 14,40 تل EFA إل JAY,00 0 ض ض مثل ٠٠١ ض و-217177:7:7- La هيدرو-؟- بوتيل-ة-( ؟- ميثيل سلفوناميدو فنيل)- بيرازينو ]٠ ١:1 | بيريدو[*؛؟-0] إندول-1؛؛- دايون ٍ ا Cis-2,3,6.7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylsulfonamidophenyl)- Yo : س0 pyrazino[2',1":6,1] pyrido{3.4-blindole-1,4-dione ~ 4م
0 AY | oo
YYA) ملليلتر) يضاف ثلاثى إيثيل أمين ©) THF إلى محلول من مثال 98 )0+ جم) فى تكثيف البخار لمدة sale) ميكرولتر) وميثان سلفونيل كلوريد )111 ميكرولتر) ويسخن المحلول مع يغسل مع ماء ويجفف فوق 80ر18 «CH Cly يرفع المتبقى فى (THF ساعات. بعد تبخير 3 ض MeOH/CH,Cly ينقى المتبقى بتحليل كروماتوجرافى شعاعى فاصلا مع CH Cly بعد تبخير 0 | مجم): Yo) م )0/40( لإعطاء مركب العنوان كمسحوق بلون بنى
RE مئوية. "١8 نقطة الإنصهار:
N يور المحسوب: م لالاريي؛ كل درك )0.75 H,0) التحليل لأجل
JN GAY كل SLY كل TTY GC الموجرد: 4 ض ٠١١ ض 0 مثل هكسا هيدرو-7-(7؛؟- ميثيلين ثنائ وك فنيل)- بيرازينو =a) ٠22:7: (8ه12ب68)-7 ٠ ّ | بيريدو[7ء؛ -5] إندول-٠؛؛- دايون [YTV 07[ (6R,12aR)-2,3,6,7,12.12a-hexahydro-6-(3.4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1":6,1] pyrido[3,4-b lindole- 1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من أمونيا والمركب الوسيط 0 يعطى؛ بعد ٠ rom إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون ١٠ : نقطة الإنصهار: 790-7780" مئوية. 0 © الموجود: 91,08 ON 6,00 المحسوب: ©» 17,19 كل 10 HNO, التحليل لأجل
JAVA GN رات تل تت 0 Co بيريدين). £0 EA = ©) OAM = [a]20%, لل“ nrg oo " هكسا هيدرو-7”-(7؛- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)-7-(17- —a) Ye) YoY TY Y—(6R, 12aR) إندول-01- دايون ' ل" [Pp DTN OY] بروبينيل)- بيرأزينو (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12 a-hex ahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-(2- propyn yl )-pyrazino [2.16.1] | pyri ido] 34-b ] indole- 1 4-0106 : of إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدءء من بروبارجيل أمين والمركب الوسيط Yo التبلور من أسيتون؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: Bale) يعطى؛ بعد َ . مثوية. "7/١ نقطة الإنصهار: req ْم ض ْ
At | | | التحليل لأجل رراو Cy المحسوب: © 27ار15؛ 11 T AN SEIT 10 الموجود: 0؛ EE CVT NSE GH ae ن(20[م] = (CHCl £4,840 = ¢) °0\, V+ مثال Ver —a) Yo) YoYo YY~(6R.122R) ° هكسا هيدرو-7-(7©؟- ميثيلين ثنائي أوكسى فنزيل)-١- (©0؛-ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل) بيرازينو [VN OY] بيريدو[ء؟-0] إندول-٠0؛- دايون (6R,12aR)-2.3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-methylenedioxyphenzyl)-6-(3,4- methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1:6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من بيبرونيل أمين والمركب الوسيط of ٠ يعطىء يعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: © نقطة الإنصهار: ©7٠١1-7١64 مئوية. التحليل لأجل :C,0H,3N;304 المحسوب: (H TAY (C 4,86 ؛ آل tA,Y0 الموجود: (C مارمت (H تفال JAEY [a]20°, | حا يج ١١؛ (CHCl vo ّ| مثال ٠٠6 © ّ —a) Yo) YoY FY ~(6R, 12aR) هكسا هيدرو-7-(؛؟- ثنائي ميثوكسي فنثيبسل)-ة-(0؛- ميثيلين ثنائي أوكسي فنيل)- بيرازينو [VN OY] بيريدو[؛؛-5] إندول- )= دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12.12a-hexahydro-2-(3.4-dimethoxyphenethy)-6-(3.4- : methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione ِ | ) x .إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ET ثنائى ميثوكسى فنثيل أمين " والمركب الوسيط OF يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثشان/ a مركب العنوان كبلورات. بلون أبيض: ٠ نقطة الإنصهار: 17-05 © Ags 0 | : 0 التحليل لأجل :CyHpgN;Og المحسوب: «C 14؛ €V,V4 IN £0,6Y (H الموجود: ©؛ م IATA تل JYYA (No, Yo | : [a]20, = ناتخ =c) ا (CHCl; ض مثل veo ض ض "م 4
: د هم —al Ya YYW Y~(6R,12aR) : هكسا هيدرو-7- فورفوريل-+-(7؛؛- ميثيلين ثنائي أوكسى ٠ فنيل)- بيرازينو Ty DN OY] إندول-01؟- Cop (6R.12aR)-2.3,6,7.12,12a-hexahydro-2-furfuryl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3.4-b] indole- 1,4-dione ض ٠ > إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من فورفوريل أمين Say الوسيط 0 يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: Aggie OYA التحليل لأجل و11,21:0ل: المحسوب: © £14,071 (H 15ر4 ؛ (N 9,77؛ الموجود: (C STAN تل NEY مارك oo (CHCl; £1,Y = c) °0AN + = [a]20°, ١ ٍ مثال Yo (عه12ب68)-ت5:7/ا7٠7٠- هكسا jus 1-5 )£0 — ميثيلين SU أوكسي (dd )= ثينيل ميثيل)- بيرازينو VV OY] 1 بيريدو[»؟-5] إندول-١0؛- دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-(2- : thienylmethyl)-pyrazino[2',1":6,1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione Vo of القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من 7- ثيوفين ميثيل أمين والمركب الوسيط ض OF يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول/ ماء؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: "١٠7-195 مثوية. ّ التحليل لأجل Ct psa (CH N3O,S رتت تل 4 CLAS ARVN : ٠ المرجود؛: oC رتت تل لماكل JUYA SY t+ = [a]? ل( = ¥+,) (CHCl; YoY Jia =a) Yo) YeVeLeY(Y=(6R,12aR) | هكسا هيدرو-7-(؟- ميثوكسي فنيل)-7- ميثيل- بيرازينو [be fF] ss ]٠١:107[ = £0 = دايون (6R,12aR)-2.3.6,7.1 2,12a-hexahydro-6-(4-methoxyphenyl )-2-methyl- Yo 2 pyrazinol 2'1"6,1] pyrido [3.4-b lindole-1 4-dione vag
تم إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين والمركب الوسيط OY يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 718-770" مئوية. م ض التحليل لأجل Cpt N30, المحسوب: 0 CH & FA ارم ON 4 )13 الموجود: 0؛ ض JYVYA GN 0,74 HV Yo | ّ (CHCl; ؛١ V4 =c)eod+ = [a]20°, : : مثال ٠١# La =a) Yo YYW PY —(6R, 12aR) هيدرو -؟- إيثيل-7-(؛- ميثو - فنيل)- بيرازينو [Ve 0] | بيريدو[؛؛ =J ga [b- £= دايون (6R.12aR)-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl )-pyrazino ١ pyrido{3.4-blindole-1,4-dione ]2',1":6,1[ إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من إيثيل أمين والمركب الوسيط OY يعطىء بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: Agia "١7/7 التحليل لأجل :Cy3Hp; N05 المحسوب: (C 70797؛ 11 18رة؛ ل 1ل ٠٠؛ الموجود: ©0؛ Hevea تحرف ال JYe08 (CHCl; $),YA = ¢) °oY+ = [a]20°, | مثال ٠١ ” =a) YO) YeVelTeY~(6R, 12aR) هكسا jas 5 -7-(7-(؟- ميثيل-؛؟- (SLB هيدرو 2H- ’ ve | بنزو[اء؛] أوكسازينيل))-7- ميثيل- بيرازينو [b-€ VT gy 5 DV OY] إندول-٠؛- دايون (6R,12aR)-2.3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(7-(4-methyi-3 4-dihydro-2H-benzo [1,4]oxazinyl) )-2-methyl-pyrazino| 2',1':6,1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من المركب الوسيط VO وميثيل أمين يعطى؛ بعد Sale) التبلور من إيثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون ian ب 0 2 نقطة الإنضهار: 188-7785" AS لم ا : dai لأجل (Cp HNO; (0.5 H0) المحسرب: © #لارااة؛ كل احرف لل COTY الموجرد: 0 CIA Y تل أت كل JANA | 0 ض ض م
ب AY ٍ ّ =c) 71,772+ = [a]20%, ١؛ بيريدين). | ل" ٍ 03 CN J | } =a} YI YVeeYY~(6R,12aR) هكسا 50 5 -N)=0) T= بنزيل إندولينيل)- =Y ميثيل- بيرازينو [eT OY] بيريدو[ء4؟-5] mE =e دايون ٠ (6R.12aR)-2.3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-(N-benzylindolinyl) )-2-methyl- ° pyrazino[2',1":6,11] pyrido[3 4b lindole-1,4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من المركب الوسيط YY وميثيل أمين يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ثنائى كلوروميثان/ ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 779-777" مئوية. 1 ض التحليل لأجل :CqH,5N,0, المحسوب: (H 0,1) (C 8,17؛ ]2 1لا,١١؛ الموجود: ©؛ ض VA (Hse XY ,0 آل CNW (CHCl ¢+,0 = ¢) °Y., i+ = [a]20° مثال ١١١ a) Yo) YoY LY Y—(6R,122R) هكسا هيدرو-(*- إندولينيل)-7- ميثيل- بيرازينو te deal [b-£ eV] sun [YOY] ve دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-(5-indolinyl )-2-methyl-pyrazino[2',1':6,1] : ا pyrido[3.4-blindole-1.4-dione ٠ يهدرج محلول من مثال ١٠١ )1,00 جم؛ 1,7 مللى جزئ جرامى) فى ميثانول ٠٠١( ملليلتر) فى وجود ٠٠0١( 0-207٠ مجم) لمدة 8؛ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة المحفزء 7 rs يتبخر المذيب بالشفط ليترك المتبقى الذى ينقى بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ثشائى كلوروميثان/ ميثانول: 97/. يعاد تبلور المادة الصلبة الناتجة من ثنائى كلوروميثان/ ميثانول لإعطاء مركب العنوان Yo) مجم) كبلورات بلون أبيض: نقطة AoE: lea التحليل لأجل H,0) 0.5( ر0بلاريتارين: المحسروب: ع VAT كل تخرة 1١7 WN ١؟ م المرجيد: Ve NYC كل NN OY 31ر١ : HOA = ¢) 000, 44 = [2% بيريدين). oo مثال Co | ١١١7
ض AA ١ لق“ ض (YoY cis 0 هكسا هيدرو-7-(؟- إيثيل فنيل)-7- ميثيل- بيرازينو [ee] بيريدو[؟؟-0] إندول-01؟- دايون : Cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylphenyl )-2-methyl-pyrazino [2.16.1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione ° إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من ميثيل أمين وأيزومر cis من المركب الوسيط £F يعطى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول؛ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: : نقطة الإنصهار: 4 ©" مئوية. | : التحليل لأجل Hy0) 0.25( و0 وا ررتامينة: المحسوب: © EYE كل ELTY إل CANNY : الموجود؛ © VET 1ل CA ال JANET : : ل" ١ ض مثال ١١١ 0 ma YO YOY LTT (6RI2R) هكسا هيدرو -7-(؛- كربوميثوكسي oda (J بيرازينر [YN CY] بيريدو[؟؛؟-0] إندول-401 - دايون ض (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-carbomethoxyphenyl)-2-methyl- : pyrazino[2',1':6,1] pyrido[3,4-blindole-1,4-dione إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من المركب الوسيط YA (أيزومر (cis وميثيل أمين يعظى؛ بعد إعادة التبلور من ميثانول» مركب العنوان كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: OF YT A مئوية. ٠ التحليل لأجل :CyH, N30, المحسوب: 0 ¢TA EY كل 10,Y0 ل V0 EY الموجود: (C االارغة؛ تل JV Yo (No A . PAV, V+ = [a]20%, Y )0 = ١؛ بيريدين). مثال ؛ ١١ TAD ARE BT AR TARTAR CALLA AR ~(5aR,12R, 14aR) ميثيلين ثنائي أوكس فنيل)- [b-£¢¥] say on [11:1 Mid oct SYN slg om إندول-09- )= دايون (SaR.12R.14aR)-12,3.52.6.11,12,1a-Octahydro-12-(3.4-methylenedioxyphenyl)- © pyrr olo] 17mg 5 lpyrazino[2',16,1 lpyrido[3.4-blindole-5-1,4-dione Yo يهدرج محلول من المركب الوسيط Av (7؛ ٠,١ aa مللى جزئ جرامى) فى خليط من ميثانول/1117 AV) £1 ملليلتر) فى وجود VO) C-Pd 71٠١ مجم) لمدة EA ساعة عند ض co ا
Ad : | ْ ٠ مثوية. بعد إزالة المحفزء يتبخر المذيب بالشسفط ليترك المتبقى؛ الذى ينقى CO كروماتوجرافى وميضى فأصلا مع ثنائى كلوروميثان/ ميثانول:7/44. يعاد تبلور المادة الصلبة بيضاء اللون الناتجة من ميثانول لإعطاء مركب العنوان VAY) مجم) كبلورات بلون أبيض: نقطة الإنصهار: 787-744" مئوية. ض م التحليل لأجل CoH NO, المحسوب: «C 14,74 آل + ,¢0 كل on ١؛ الموجود: 0؛ : 14,8 كل )0,3 كل J4,4Y °Y), V+ = [0]20°, ( = نتن (CHC; | ض ٍ مثال ١١ ض (5د14ب21!ب5ه5)-70ت:قت2150701- أوكتا هيدرو ١-(7؟- ميثيلين ثتائي WS فنيل)- Osh = —o=d sai [b-£¥ sum VU OY] gum PoE YN Gly pn (5aR,12R,14a5)-1,2,5.6, 1 1,12,14a-Octahydro-12-(3 4-methylenedioxyphenyl )- pyr olo[1",2":4' 5'Ipyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-b]indole-5-1,4-dione يهدرج محلول من المركب الوسيط ١,97 cA) 4١ مللى جزئ جرامى) فى ميثائول )£0 ملليلتر) في وجود ٠٠١( 0-50 71٠١ مجم) لمدة © ساعات عند 45" مئوية. بعد إزالة المحفز ١ يتبخر المذيب بالشفط ليترك المتبقى؛ الذى ينقى بتحليل كروماتوجرافي وميضى فاصلا مع GB كلوروميثان/ ميثانول:7/94. يعاد تبلور المادة الصلبة الناتجة من ميثانول لإعطاء مركب العنوان Yo) ٍ مجم) كبلورات بلون أبيض: : نقطة الإنصهار: ET Y ”© مئوية. | : التحليل لأجل 1CoyHy N30, المحسوب: © €19,¥4 (H ١٠ر؛ ل )4,0 £1 الموجود: ©( x فاكتتب تل JY Nev) : (CHCl; Y,+ A =¢) °V +L A+ = [a]20%, مثل 116 =a) YO YVOUT OY -(GR6R,122R) | هكسا هيدرو-1؟- ثنائى ميثيل-7-(؟- ميثيلين ثنائي } أوكسى فنيل)- eV) OV gi pe )1 بيريدو[ء؛-0] إندول-١4- دايون. لما (3R,6R,12aR)-2,3.,6.7.12.12a-hexahydro-2 3-dimethyl-6-(3 4- | Yo 'ْ miethylenedioxyphenyl) -pyrazino] 2'.16,1] - ido[3 4-blindole-1,4-dione ض ran
ا ض . ف إلى محلول مقلب من المركب الوسيط ١76 aa 4,10) AY مللى جزئ جرامى) فى THF ١ 0) ملليلتر) يضاف عند درجة حرارة الغرفة محلول من ميثيل أمين Tv) فى (EtOH (77 ملليلتر) ويسخن المحلول الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت Ny لمدة YE ساعة. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب المتبقى فى YO) CHC ملليلتر). بعد الغسيل مع ماء ٠١*7( ٠ مليلتر)؛ التجفيف فوق NaySO, والتبخير حتى الجفاف؛ ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافى . وميضى فاصلا مع ثنائى كلوروميثان/ ميثانول:4؟1/1. يعاد تبلور المادة الصلبة بيضاء اللون الناتجة من ميثانول لإعطاء مركب العنوان كبلورات بلون أبيض Av) مجم): نقظة الإنصهار: "7٠0-719 مئوية. التحليل لأجل و21:0,ي11ونة: المحسوب: 0؛ 10,Y0 (H TA EY لا 47 ١٠؛ الموجود: ©؛ STATS ٠ ل No, YY نلك وك“اتزه] = +1 (CHCL, ١ = ¢) °A%, 0 مثال ١١١7 —a) YO YeVeleYeY=(38 6R, 12aR) هكسا هيدرو-7؛7- ثنائي ميثيل-7-(4- ميثيلين ثنائ أوكسى فنيل)- [Ve OY] gi pn بيريدو[7»؟ -0] إندول-١:؛- دايون (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12, 1 2a-hexahydro-2,3-dimethyi-6-(3.4- Vo methylenedioxypheny] )-pyrazino(2',1":6,1] pyrido[3.4-blindole-1,4-dione إلى محلول مقلب من المركب الوسيط AY )07+ جم؛ ١748 مللى جزئ جرامىي) فى THF © ©١( ملليلتر) يضاف عند درجة حرارة الغرفة محلول من ميثيل أمين (7؟7 فى 6:01) CA) | ملليلتر) ويعالج المحلول الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت Np لمدة ١ أيام. يزال المذيسب تحت ’ Bin. مخفض ويذاب المتبقى فى *١( CEC, ملليلتر). بعد الغسيل مع ماء Y,70) ملليلتر)؛ ' 0 التجفيف فوق ,50ر15 والتبخير حتى الجفاف» iy المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ثنائى كلوروميثان/ ميثانول:1/91. يتبلور المتبقى الزيتى الناتج من ميشائول لإعطاء ٍ مركب العنوان كبلورات بلون أبيض (50 مجم): نقطة الإنصهار: sk 71-7 Y | ل“ شب Yo التحليل لأجل 1Cp3H, N30, المحسوب: oC لاكرنا؟ (0,Y0 (H 7 7٠؛ الموجود: ©0؛ ض ما كل JA EY (ON 0, YT (CHCl; $V, 0 = ¢) ®10,Y+ = [a]20°, aq
)1 | | م مثال ١١8 =a) YO YoY LF Y=(6R,12aR) هكسا هيدرو-7-(©؟- ثنائي هيدروكسي فنيل)-1- ميثيل- [b-£ 7] pnp [VV OY] 4 5p | إندول-٠:؟- دايون (6R,12R)-2.3.6,7,12.1 2a-hexahydro-6-(3 4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-pyrazino pyrido[3.4-blindole-1,4-dione | : ° ]2.16.1[ يهدرج محلول من المركب الوسيط V0) AT جم؛ VTE مللى جزئ جرامى) فى خليط من 0 *١/70( THEF/J 5 ملليلتر) فى وجود VO) C-Pd 71٠١0 مجم) لمدة YE ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة المحفزء يتبخر المذيب بالشفط ليترك مادة صلبة بلون أبيض التى يعاد تبلورها من ميثانول لإعطاء مركب العنوان )70+ (pa كبلورات بلون أبيض: Ve نقطة الإنصهار: 771-7764" مئوية. ض التحليل لأجل 1G HgN3 Oy المحسوب: © 11,87 1ل VV ON 60,0 Y الموجود: ©( متت كل مال 08 JAY, [a]20°, = + )¢ = 5 ١.٠؛ بيريدين). : مثال 114 —a) YO YY TTY —(6R,12aR) vo هكسا هيدرو =Y~ ميثيل-7-(2-( "- ميثيل أيزوإندولينيل) ٠ \ بيرازينو NA OY] بيريدو[ 4:7 -0] —8A =d sul دايون (6R,12aR)-2,3,6,7,12,1 2a-hexahydro-2-methyl-6-(5-(2-methylisoindolinyl)) oo pyrazino [2'.1':6,1]pyrido[3.4-b lindole-1 4-dione | إن القيام بنفس الإجراء من خطوتين ولكن بالبدء من المركب الوسيط AY وميثيل أمين يعطسى 7 Y. زيت خام الذى ينقى بتحليل كروماتوجرافى وميضى فاصلا مع ثنائى كلوروميثان/ ميثانول/ ثلاثى إيثيل V A/S Y cal ,20 يعاد تبلور المادة الصلبة الناتجة من أيزوبروبانول/ بروبيل إستر/ ماء لإعطاء مركب العنوان )0 Y مجم) كبلورات بلون أبيض مصفر: نقطة الإنصهار: 71" مئوية. التحليل لأجل H,O) 2.68( و0ياابيتليت: المحسوب: © 17ر16 كل حفر ال فكرا لي ا vo الموجود: C )£7 تن الت ال ١٠١7 [a]20°, = جردت )¢ = 0,+¢ (CH;0H مثال ١7١ م“ 4م ay التقفصيلات عن هذه sal تدخل مركبات من الصيغة 1 فى مستحضرات دوائية وتعطى : : | iE المستحضرات. أقراص للإعطاء الفمي (أ) كبس مباشر - YY 7 اتت___دت مضتضط*79 ا ua B® مجم/ A
On . } . مقوم نشط . ذم / ٍ : USNF كروسبوفيدون : Crospovidone USNF ١ : Ph Eur إستيارات مغنسيوم 03 : Magnesium Stearate Ph Eur
YEN : Anhydrous Lactose ALY الاكتوز ٠
Sa ten matey . يكبس الخليط الناتج فى اقراص. excipients ينخل المقوم النشط ويندمج مع المواد المسوغة ° مجم/ قرصض . ٠ 7
Oa مقوم نشط "8 Colloidal Silicon Dioxide ثانى أكسيد سليكون غروى
A Crospovidone كروسبوفيدون ١ Sodium Lauryl Sulphate سلفات لوريل صوديوم : ١ Ph Eur إستيار ات مغنسيوم
Magnesium Stearate Ph Eur 175 USNF سليلوز متبلور دقيق
Microcrystalline Cellulose USNF - لمسنساسين/زا<>©7“السسالللللللللللتللل ١ يكبس الخليط الناتج إلى أقراص. excipients ينخل المقوم النسط ويندمج مع المواد المسوغة ْ dhe (ب) تحبيب ٠ لاتب _-____تن______تتت_سسسسسسي ب . ! مجم/ فرص ا ١ 6+ مقوم نشط
Yo. : ل“ Polyvinyl pyrrolidone بولى فينيل بيروليدون : 0 َ Polyethylene glycol بولى إيثيلين جليكول
Ye Polysorbate 80 A+ بولى سوربات 0 ٍ Ph Eur إستيار ات مغنسيوم : 0 Magnesium Stearate Ph Eur 0 Yo ~~ Croscarmellose Sodium صوديوم كروسارمللوز ب Colloidal Silicon Dioxide ثانى أكسيد سليكون غروى _. "٠٠ USNF سليلوز متبلور دقيق ْ : Microcrystalline Cellulose USNF _— ee 110100135141111 61101036 USINE بولى إيثيليين جليكول polyvinyl pyrrolidone يذاب بولى فينيل بيروليدون يستخدم المحلول ela فى polysorbate 80 A+ وبولى سوربات polyethylene glycol الناتج لتحبيب المقوم النشط. بعد التجفيف تنخل الحبييبات؛ ثم تنبشق عند درجات حرارة ٠ yas
ay | | ا وضغوط مرتفعة . تطحن المادة المنبقة Joan Ss ثم تخلط مع سليلوز متبلور دقيق cmirocrystalline cellulose صوديوم كروسكارمللوز «croscarmellose sodium ثانى uu سليكون غروى colloidal silicon dioxide وإستيارات مغنسيوم. magnesium stearate تكبس : الخلطة الناتئجة فى شكل Lali JY . مجم/ فرص ا مقوم نشط ’ - oo Oa . بولى سوربات Polysorbate 80 A+ ' 0 : لاكتوز Lactose Ph Eur Ph Eur ل ٍْ نشا to | 0“ Starch BP BP نشا ذرة مسبقة التهلم YY,o . Pregelatinised Maize Starch BP BP إستيارات مغنسيوم Magnesium Stearate BP BP | م : اش ِو َلك#َت#َِ|[َلللللكَكهِ#َهه#ِ#|ِْ#َت#َِِتتهو ف #ل ك”'3|س|ك#ِِِِسِييُِ.. تاي تمت تع ###عووا —_- ° ينخل المقوم النشط ويتولف مع اللاكتوز clactose النشا starch ونشا الذرة مسبقة التهلم . .pregelatinised maize starch يذاب البولى سوربات polysorbate 80 Av فى ele نقى . تضاف 0 . أحجام مناسبة من محلول البولى سوربات polysorbate 80 A+ وتتحبب المساحيق. بعد التجفيف؛ تنخل الحبيبات وتتولف مع إستيارات المغنسيوم magnesium stearate تكبس الحبيبات عندئذ فى شكل أقراص. : : ١ قد تحضر أقراص بتركيزات جرعة أخرى بتغيير نسبة المقوم النشط إلى المواد المسوغة ا لأخر ى. ا أقراص مغلفة بغشاء تغلف مستحضرات القرص سالفة الذكر ela معلق التغليف | | [ods وزن 7 Co YY : *Opadry white ا ماء نقى Ph Eur ّ ّ إلى *٠٠١ ا ites * لايظهر الماء فى المنتج النهائى. إن الوزن النظرى الأقصى للمواد الصلبة المستخدمة أثناء \o التغليف هو Y. مجم/ القرص: . Opadry white * هى مادة مسجلة تنتجها «ColorconLimited المملكة المتحدة تحتوى على هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز methyicelfulose ا ل ثانى أكُسيد pals titanium dioxide وتراياكتين triacetin تغلف الأقراص بغشاء بإستخدام معلق التغليف فى ماكينة تغليف غشاء تقليدية. EEE trees etree Ae tee ttre tn ees A rm 0 ١ . . مجم/ كبسولة mmm - مقوم نشط . On لاكتوز Lacotse عا Yas :
عديد فينيل بيروليدؤن Yeu oo : Polyvinyl pyrrolidone إستيارات مغنسيوم Magnesium Stearate : ا ينخل المقوم النشط ويتولف مع المواد المسوغة excipients تعبا الخلطة فى كبسولات جيلاتي: صلبة مقاس رقم ١ بإستخدام معدة مناسبة. ompR | Me Aa . مجم/ كبسولة مقوم نشط Oe So ٍْ jolla متبلور دقيق Microcrystalline Cellulose ال الضف سلفات لوريل صوديوم Y Sodium Lauryl Sulphate كروسبوفيدون ١7 © Crospovidone إستيار اث مغنسيوم Ph Eur 0,\ Magnesium Stearate Ph Eur : ينخل المقوم النشط ويتولف مع. المواد المسوغة Lad excipients الخلطة فى كبسولات جيلاتين. صلبة مقاس رقم ١ بإستخدام axa مناسبة. . : : : 2 يمكن تحضير جرعات أخرى بتغيير نسبة المقوم النشط إلى المادة (Ae gual وزن المادة ّ| المعبأة وعند الضرورة تغيير مقاس الكبسولة. : اس ب ووب tt ieee 2777717 ¥ مجم/ كبسولة مقوم نشط On ا Labrafil 11194405 إلى Cay سس ص ينخل المقوم النشط ويتولف مع Ly Labrafil المعلق فى OY sus جيلاتين gelatin رخوة ٠ : بإستخدام معدة ملائمة. : مثال ١١١ : ٠ التأثير التثبيطى على co oo ¢GMP-PDE ْ إن نشاط cFMP-PDE لمركبات الإختراع الحالى يقاس بإستخدام إختبار من خطوة واحدة ّ معدل من: Wells et al. (Wells, J.N,, Baird, C.E., Wu, Y.J. and Hardman, J.G., Biochim. Biophys.
Acta 384, 430 (1975)). - ve يحتوى وسط التفاعل على ٠٠ Tris HCL مللى جزيثى جرامى؛ أس هيدروجينى V,0 أسيتات مغنسيوم Mg-acetate © مللى جزيثشى جرامى؛ -'o نيكلوتيداز You 5'-Nucleotidase ميكروجرام/ ملليلتر؛ ١ EGTA مللى جزيثي جرامى و00142-[8-1113 10+ ميكروجزينى جرامى. إن الإنزيم المستخدم هو 7 211 مخلق آدمى Seattle USA) ,1005). ¥a4
ٍ q0 .. عند تركيز نهائى 77 فى الإختبار. تكون مدة الحضانة DMSO تذاب مركبات الإختراع فى .778 للمادة الخاضعة نسبة ISH دقيقة وأثنائها لايتعدى التحول © للمركبات المختبرة من منحنيات تركيز- إستجابة بإستخدام تركيزات نمونجية ICs تتحدد قيم ٍ
Co ميكروجزيئى جرامى. إن الإختبارات ضد إنزيمات ٠١ نانوجزيئى جرامى إلى ٠١ تتراوح من
PDE الأخرى بإستخدام طرق قياسية تظهر أيضا أن مركبات الإختراع إنتقائية للغاية لإنزيم 2025 ٠
CGMP الذى يخص محضرة طبقا لطريقة (RSMO) تستخدم خلايا عضلة ملساء أورطية من حيوان قارض إلى #؟ دورة عند ٠١ بين (Chamley et al. in Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977)) ملليلتر) +,0) PBS عين. تسفط أوساط المزرعة وتستبدل مع YE التلبد فى أطباق مزرعة بها : مواد دقائقية JL دقيقة عند 77" مئوية؛ 7٠ يحتوى المركب المختبر عند التركيز الملائم. بعد : دقائق. ٠١ نانوجزيئى جرامى) لمدة ٠٠١( ANF بإضافة guanylate cyclase جوائيلات سيكلاز
YO) Ae عند نهاية الحضانة؛ يتم سحب الوسط يجرى إستخلاص مرتين بإضافة إيشانول تجمع المواد المستخلصة الإيثانولية مع المرتين وتبخر حتى الجفاف؛ بإستخدام نظام (ALL (AMERSHAM) بعد أستيلية بإختبار مناعى بتقريب وميض cGMP يقاس .Speed-Vac our أقل من ICs) تظهر نموذجيا قيم Mall لقد وجدنا أن المركبات المطابقة للإختراع Vo أقل من ©. إن بيانات الإختبار فى المعمل لمركبات الإختراع EC نانوجزيئى جرامى؛ وقيمة ٠ ٍِ التمثيلية موجودة فى الجدول التالى: ض (ميكروجزيئي جرامي) ب ECso (نانوجزيئي جرامي) ICs, رقم المثال ٠ \ o ا ١ ٠ ١ Y «0 ١٠١< ْ ¥1 v, A Y ٠ o Y
Yo Yo 1 io Yo Ya . . 1,0 ’ Y. AY oo ‘8 CW At 0 A> Ch Ad 9 Y Y q o : .,Y Ve ٠١١ *, ¢ ١ «> ١ ١ © 1 _— الئل |ّ ١١7١ إ: مثال “44 ضغط الدم فى القوارض 2 yy النشاط المضاد 7
a | | | | ْ إن التأثيرات المخفضة لضغط الدم للمركبات المطابقة للإختراع حسب التحديد فى جدول ؟ تتم 0 ا دراستها فى قوارض ضغط دمها مرتفع تقليديا غير فاقدة للوعى (SHR) تعطى Sl al بالفم عند جرعة © مجم/ كجم فى خليط من DMF 75 وزيت زيتون 730 يقاس ضغط الدممن قسطرة داخلة فى الشريان الثباتى ويسجل لمدة © ساعات بعد الإعطاء. يتم التعمبير عن النتائج م كمنطقة تحت المنحنى AUC) من صفر إلى © ساعات. ملليمتر زثبقى.الساعة) للإنخفاض فى ضغط الدم مع مرور الوقت. | ٍْ النتائج في الجسم رقم المثال | AUC PO (ملليمتر زتبقى.ساعة) NT iy 5 VV | v4 ١١١ "ا عم لال فم الا
Yo qo 71 |ّ |ّ ٠١١ سس سسسسسسن..مسبملسدسسالس لس لس بل لل سب ل - ْ 4م
Claims (1)
- av عناصر_ الحماية (I) من الصيغة compound مركب -١ ١ 0 0 . N—R! . N سب R?H R? 6 Yfv أملاح salts أو مواد منحلة solvates منهاء فيها:¢C, alkyl si halogen هالوجين hydrogen يمثل هيدروجين RO £<haloC, galkyl «C, calkynyl «C, alkenyl «C, calkyl <hydrogen يمثل هيدروجين R! °gcycloalkyl 1 ين «C;_gcycloalkylC salkyl الطللقى. 6 1بحتة؛ حيث يكون الأريل aryl هو فنيلphenyl v أو فنيل phenyl مستبدل مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة من المجموعة A Sil) من«methylenedioxy ميثيلين شائى أوكسى «Cy alkoxy ي» alkyl chalogen هالوجين +4 وخلطات من ذلك Cua cheteroarylCy alkyl of يكون الأريل المغاير heteroaryl هو ثينيل cthienyl ٠ فوريل efuryl أو بيريديل pyridyl يكون كل منهم مستبدل إختياريا مع واحد إلى ثلاثة ١ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من هالوجين alkyl <halogen ين «C,¢ alkoxy ٠ وخلطات من ذلك؛ yw 2 يمثل حلقة أروماتية أحادية دائرية monocyclic aromatic ring مستبدلة إختياريا مختارة ve من بنزين benzene ثيوفين thiophene فيران furan وبيريدين pyridine أو حلقة ثنائية دائرية bicyclic ring | ٠ مستبدلة إختياريا: : ١ مرتبطة بالباقى من الجزرئ عبر واحدة من ذرات كربون حلقة بنزين benzene ring carbon atoms ا - وحيث تكون الحلقة الملتحمة A fused ring هى حلقة ring بها 0 أو + أعضاء التى قد تكون ١ - مشبعة أو غير مشبعة جزئيا أو كليا وتحتوى على ذرات كربون carbon atoms وإختياريا واحدة © أو إثنتين من ذرات مغايرة heteroatoms مختارة من أوكسجين oxygen كبريت sulphur 1 ونيتروجين tnitrogen و13 يمثل هيدروجين «Cy jalkyl hydrogen أو ل18 و23 معا يمشلان vy مكون سلسلة chain الكيل alkyl أو الكنيل alkenyl ؟ أو ؛ أعضاء من حلقة ering © أو + © أعضاء.: | : iA CL (Ta) من الصيغة compound ؟- مركب ١ 0 0 0 0 N : 8 ل H R? 0 | Y Co منهاء فيها: solvates مواد منحلة of salts أو أملاح + ¢C, alkyl أر halogen هالوجين hydrogen يمثل هيدروجين RO ٌ رن ض geycloalkyl الوللةم ملق «Cy _galkyl <hydrogen هيدروجين J— Au RI ° Pp theteroarylC,_jalkyl أو arylCy alkyl (C3 goycloalkylC للقي ٠ مستبدلة إختياريا مختارة monocyclic aromatic: ring أروماتية أحادية دائرية als يمثل 12 | 7 : | .. أو حلقة ثنائية دائرية pyridine وبيريدين furan فيران thiophene ثيوفين «benzene من بنزين A مستبدلة إختياريا: bicyclic ring a ١ benzene ring carbon atoms مرتبطة بالباقى من الجزئ عبر واحدة من ذرات كربون حلقة بنزين 1 أو +7 أعضاء التى قد تكون © Loring هى حلقة A fused ring وحيث تكون الحلقة الملتحمة ٠ وإختياريا واحدة 28 atoms مشبعة أو غير مشبعة جزئيا أو كليا وتحتوى على ذرات كربون EL : | sulphur كبريت oxygen مختارة من أوكسجين heteroatoms أو إثنثين من ذرات مغايرة 4 : 0 |ّ |ّ nitrogen وتيتروجين ٠ ْ | “hydrogen يمثل هيدروجين RO حيث ٠ طبقا لعنصر الحماية compound ؟- مركب 0 } هيدروجبن aR طبقا لعنصر الحمايبة ١ء؛ حيث compound مركب -4 3 ونا gcycloalkylmethyl «Cy cycloalkyl <haloCy اتوللم «Cy 4alkyl <hydrogen Y مستبدل إختيارياء. benzyl أو بنزيل furylCy alkyl yridylC)_alkyl v طبقا لعنصر الحماية )6 حيث !18و83 معا يمثلان سلسلة الكيل compound مركب -# ٠ ْ | | ' بها ¥ أعضاء. alkyl chain Y ‘hydrogen يمثل هيدروجين RI طبقا لعنصر الحماية ١؛ حيث compound مركب -+ ١ ثيوفين benzene حيث 224 يمثل بنزين ٠ طبقا لعنصر الحماية compound مركب -7 ٠١ مستبدل إختياريا: naphthalene أو نفثالين pyridine بيريدين «furan فيران cthiophene Y م. (CHz)a . : / Y v 1 حيث يكون san أو ؟ حلقة صن او حلقة ثنائية دائرية bicyclic ring مستبدلة إختياريا Ys Xs ° هما CH, أو 0. ٍ ٍ | ا =A ١ أيزومر cis isomer cis من الصيغة (I) متمثل بالصيغة (Ib) (tb) 0 ٍّ ."0 رح wi 0 RO : N R? : Y م HH RR ¥ وخلطات منها مع إنانتيومراتها 5 البصرية ccis متضمنة Cpe) ol lala racemic mixtures ¢ أو أملاح salts أو مواد منحلة solvates من تلك المركبات التى فيها o يكون RO هو هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen و81 182 aa R33 كما تحدد فى 1 عنصر الحماية A : ١ +- طريقة لعلاج ذبحة مستقرة؛ غير مستقرة ومتباينة؛ إرتفاع ضغط الدم؛ إرتفاع ضغط الدم 7 : الرئو ى؛ مرض إعاقة رئوية مزمنة؛ فشل قلب إحتقانى » فشل كلوى؛ تصلب عصيدى»؛ حالات ضيق وعاء دموى؛ مرض وعائى دموى Bok إضطرابات وعائية دموية؛ أمراض إلتهابية؛ مسكتةء إلتهاب شعبى؛ ربو مزمن؛ ربو بسبب حساسية؛ إلتهاب أنفى بسبب حساسية؛ مياه زرقاء : ° أو أمر ual تتميز بإضطرابات حركة alll الهضمية فى جسد sod أو جسد حيوانء شتمل ٠ . الطريقة على إعطاء الجسد المذكور كمية مؤثرة علاجيا من مركب طبقا لعنصر الحماية .١ -٠١ 0١ تركيبة دوائية pharmaceutical composition تشتمل على مركب طبقا لعنصر الحماية ١ 0 Y معامع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة دوائيا منهاء. : -١١ \ عملية 985 لتحضير تركيبة دوائية تشتمل على مركب طبقا لعنصر الحماية ١ تشستمل Y العملية على خلط المركب المذكور laa مع مادة مخففة diluent أو مادة جاملة carrier مقبولة Tv دو Lal ٍ منها . ا . : YY !ّ المركبات: | 0 0 ل“ ١ وه-1701707:7:7:7ج- هكسًا هيدرو-7-(؟- بيريديل ميثيل)-1-(07 5 - ميثيلين قائى » أوكسى فنيل)- DT OY sun بيريدو[؛؟-5] إندول-٠0؛- دايون؛ض 0 ا و ا ض Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- £ 0 pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; | ° | =a) Yo) YoVeler oY —cis 1 هكسا 0 5 —FeY)=T— ثنائى [b] sina فيران-#- يل)-؟- v ميثيل- [oem DVN Yun إندول- ta - 40٠ ض ض Cis-2.3,6,7, 12,1 2a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo [b]furan-5-y1)-2-methyl- A pyrazino[2',16, 1 pyrido[3,4-bJindole-1,4-dione; | Cy © —a) Yo) YeVeleFeY cis 8 هكسا هيدرو-7-(*©- برومو-7- ثينيل)-7- ميثيل- بيرازينز د betas Dan] إندول-4- دايونة ا ا ض 0 Cis-2 ,3,6,7,12,12 a-hexahydro-6-(3 -bromo-2-thienyl)-2-methyl- VY : pyrazino(2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; ١ al 70701037 7-5 Ve هكسا هيدرو “Y= بوتيل-7-(2 -ِ ميثيل فنيل)- بيرازينو مد ]٠ MEY] بيريدو[7ء؟-0] إندول-٠؛؛ - دايون؛ Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylphenyl-pyrazino[2',1':6,1 ]pyrido 1 ا [3,4-blindole-1,4-dione; | CY ا VA (66,12)-17:1703:7:7ع- هكسا هيدرو =Y= أيزوبروبيل-7-(؛ ؛؟- ميثيلين ثنائى S40 فنيل)- Ee) = sl [b-£ eV] sum [Ve OY] su 5 m — دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- Y. pyrazino[2', 1":6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione; : Y\ : Ty (6,12)-1701707:76:77- هكسا هيدرو-7- بنتيل دائرى-7-(407 - ميثيلين ثتائى 0 vr أوكسى فنيل)- بيرازينو[7:707١٠] EO =a [b-£¥ sam = دايون؛ ٠ (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyclopentyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- Yt pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; Yo ma YO YAW -(6R,12aR) © هكسا هيدرو-7- بروبيل دائرى ميثيل7-7-(؟- ميثوكسى 0 © __فنيل)- [b-£ eX ym DUN IVT on إندول-401- دايون؛ | 0 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyclopropylmethyl-6-(4-methoxyphenyl)- YA pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3 /4-blindole- 1,4-dione; Yq ض ض ras٠١١ : La =a) YO YOY Y=(6R,12aR) <> oo هيدرو-7-(7- كلورو-؛؟- ميثوكسى فنيل)-؟- om ميثيل- بيرازينو[؛ Yan بيريدو[0-47] إندول-401- دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-methyl- ry : ض pyrazino[2", 1:6,1]pyrido[3,4-blindole-1 4-dione; | : Cory YO TLV F<Y=(6R,12aR) ve - هكسا هيدرو-7- TF) T= ¢— ميثيلين ثنائى أوكسى DUN Yun (dd re بيريدو[7؛0-4] إندول-401- دايون؛ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- om pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione; Vo =a) YL YeVel¥eY=(6R,12aR) YA هكسا 1-550 )£01 — ميثيلين ثنائى أوكسى فنيل)- DANY jg re | بيريدو[؛؟-8] إندول-1؟- دايون؛ oo (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- £ ا pyrazino[2',1":6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione; 5١ VY =(5aR,12R, 14a8) ty 4711:10:77 1عج- أوكتا هيدرو 7(-١7- - ميثيلين ثتائى : ug ir فنيل)- [VT Yipes POEM yy بيريدو[0-4] إندول-*-601- ْ 4 دايون؛ (5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahydro-12-(3,4-methylenedioxyphenyl)- £0 ا £4 pyrazino[1 "2:4 5'Ipyrazino[2', 1':6,1]pyrido[3,4-blindole-5-1,4-dione; gv -. أو أملاح salts أو مواد منحلة solvates مقبولة فسيولوجيا منها. -١7 ١ ٍ المركب: . ّ| ض : : Y (128ب68)-81777:7:7:7- هكسا هيدرو-7- ميثيل-7-(7؛- ميثيلين ثنائى أوكسى © فنيل)- VN Yu pn بيريدو[0-4:7] إندول-401- دايون؛ (6R,1 2aR)-2,3 ,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)- Ct pyrazino[2',1:6,1]pyrido[3,4-blindole-1,4-dione; . 1 أو أملاح 5 أو مواد منحلة solvates مقبولة فسيولوجيا Ade -١4 ٠ عملية process لتحضير مركب من الصيغة (I) حيث R3 يمثل هيد رؤجين <hydrogen ٠ تشتمل العملية على معالجة مركب من الصيغة CD) 0 ل "مVY : ’ ّ an 0 TN oak | | | ض N_ _ CHgHal | ض Re. . 8 . . x Ne R? 0 v 8 £ التى فيها Alk يمثل أوللدةي و1181 هو ذرة هالوجين chalogen atom مع أمين أولى RINH, primary amine ° أو العملية كما هو موصوف هنا من قبل تتبع بواسطة: )١( خطوة تحول بينى» و/أو سواء ل (Y) تشكيل ملح salt أو A )7( تشكيل sale منحلة ١ .solvate =o ١ مركبات compounds من الصيغة (I) : | ا لاض
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9401090A GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-01-21 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA95150475B1 true SA95150475B1 (ar) | 2005-07-31 |
Family
ID=10749089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA95150475A SA95150475B1 (ar) | 1994-01-21 | 1995-01-31 | مشتقات رباعيه حلقية tetracyclic عملية لتحضيرها واستخدامها |
Country Status (49)
Families Citing this family (213)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
| US6060477A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| US5874440A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
| US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
| US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
| US6046216A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
| US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| IL126951A0 (en) * | 1996-05-10 | 1999-09-22 | Icos Corp | Carboline derivatives |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6071934A (en) | 1997-03-25 | 2000-06-06 | Cell Pathways, Inc. | Indenyl hydroxamic acids, (hydroxy) ureas and urethanes for treating patients with precancerous lesions |
| JP2002505676A (ja) * | 1997-06-23 | 2002-02-19 | クイーンズ ユニバーシティー アット キングストン | 微量投与療法 |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| IL132406A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
| US6211220B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-03 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives |
| US6420410B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-07-16 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones |
| US6211177B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-04-03 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6358992B1 (en) | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| JP2002539247A (ja) | 1999-03-24 | 2002-11-19 | ハーバー ブランチ オーシャノグラフィック インスティテューション インク． | マンズアミンの抗炎症作用の使用 |
| US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
| US6451807B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
| NO20002097L (no) * | 1999-04-30 | 2001-10-26 | Lilly Icos Llc | Fremstillingsgjenstander |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| EP1200090B1 (en) | 1999-08-03 | 2013-09-11 | ICOS Corporation | Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction |
| EA200200240A1 (ru) | 1999-10-11 | 2002-10-31 | Пфайзер Инк. | 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ |
| TW200400821A (en) * | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| US6562830B1 (en) | 1999-11-09 | 2003-05-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl quinazolinone derivatives |
| US6376489B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-04-23 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| US20020006926A1 (en) | 2000-04-19 | 2002-01-17 | Roylance H. H. | Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| UA74826C2 (en) * | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| CA2411008C (en) | 2000-06-07 | 2006-04-11 | Lilly Icos Llc | Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione |
| CA2412594C (en) * | 2000-06-23 | 2009-03-17 | Lilly Icos Llc | Pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3-4-5] indole derivatives |
| ATE333457T1 (de) * | 2000-06-23 | 2006-08-15 | Lilly Icos Llc | Zyklische gmp-spezifische phosphodiesteraseinhibitoren |
| ES2247138T3 (es) * | 2000-06-26 | 2006-03-01 | Lilly Icos Llc | Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores pde5. |
| CN1252055C (zh) * | 2000-07-24 | 2006-04-19 | 拜尔农作物科学股份公司 | 联苯甲酰胺类化合物 |
| CA2423357C (en) * | 2000-08-02 | 2008-05-27 | Lilly Icos Llc | Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| ATE297926T1 (de) * | 2000-10-02 | 2005-07-15 | Lilly Icos Llc | Hexahydropyrazino(1'2':1,6)-pyrido(3,4-b)indole 1,4-dion-derivate zur behandlung von cardiovaskulären erkrankungen und erektionsstörungen |
| MXPA03002909A (es) | 2000-10-02 | 2003-09-10 | Lilly Icos Llc | Compuestos quimicos. |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| EP1211313A3 (en) * | 2000-11-01 | 2003-04-23 | Pfizer Limited | Modulation of PDE11A activity |
| US6828473B2 (en) | 2000-11-01 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Modulation of PDE11A activity |
| WO2002036593A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Lilly Icos Llc | Indole derivatives as pde5-inhibitors |
| WO2002088123A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Lilly Icos Llc | Chemical compounds |
| CA2445460A1 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Lilly Icos Llc | Carboline derivatives as pde-5 inhibitors |
| WO2002098877A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Lilly Icos Llc | Pyrazino 1',2':1,6 pyrido 3,4-b indole1,4-dione derivatives |
| ES2286291T3 (es) * | 2001-06-05 | 2007-12-01 | Lilly Icos Llc | Compustos tetraciclicos como inhibidores de pde5. |
| DE60213798T2 (de) | 2001-06-21 | 2007-08-16 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Carbolinderivate als pdev inhibitoren |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| JP2005509038A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-04-07 | シェーリング コーポレイション | 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼｖ阻害剤 |
| ES2289159T3 (es) * | 2001-11-14 | 2008-02-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corporation | Derivados tetraciclicos sustituidos de pirroloquinolona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| EP1506015A2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-02-16 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors |
| SI1509525T1 (sl) | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| BR0313070B1 (pt) * | 2002-07-31 | 2014-09-09 | Icos Corp | Métodos para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-beta-carbolina e para preparação de um composto |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| WO2004054560A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| EA200501548A1 (ru) | 2003-04-01 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии |
| EP1620437B1 (en) | 2003-04-29 | 2009-06-17 | Pfizer Limited | 5,7-diaminopyrazolo¬4,3-d pyrimidines useful in the traetment of hypertension |
| EP1628682B1 (en) * | 2003-05-22 | 2013-09-25 | Takeda GmbH | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor for the treatment of copd |
| DK1644021T3 (da) * | 2003-06-13 | 2012-10-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandlingen af gastrointestinale sygdomme |
| EP1637521B1 (en) | 2003-06-23 | 2013-06-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tricyclic heterocycle compound |
| US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| WO2005058280A2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
| WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US20060025463A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-02 | Michael Bristow | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| US20060030611A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-09 | Myogen, Inc. | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| DK1742950T3 (da) | 2004-04-07 | 2009-03-16 | Pfizer Ltd | Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner |
| WO2005116030A1 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-08 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of tadalafil |
| EP1776108A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| CA2577442A1 (en) | 2004-08-17 | 2006-03-02 | The Johns Hopkins University | Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications |
| US8063214B2 (en) * | 2004-10-28 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of tadalafil |
| EP1799216A2 (en) * | 2004-11-02 | 2007-06-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Tadalafil crystal forms and processes for preparing them |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| JP4997976B2 (ja) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | 小野薬品工業株式会社 | 三環式化合物およびその用途 |
| MX2007010433A (es) * | 2005-02-25 | 2007-10-11 | Teva Pharma | Tadafil que tiene un tamano de particula grande y un proceso para la preparacion del mismo. |
| MX2007009707A (es) * | 2005-02-25 | 2007-09-12 | Teva Pharma | Proceso para sintetizar tadalafil. |
| WO2006091980A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process of purifying tadalafil |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| ES2278552T1 (es) * | 2005-04-12 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparacion de intermediarios de tadalafil. |
| JP2008536888A (ja) | 2005-04-19 | 2008-09-11 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| EA012577B1 (ru) | 2005-05-12 | 2009-10-30 | Пфайзер Инк. | БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| US7863274B2 (en) * | 2005-07-29 | 2011-01-04 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors |
| EP2324886A1 (en) | 2005-07-29 | 2011-05-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel deuterated analogues of tadalafil |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2622200A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
| SI2450041T1 (sl) | 2005-10-12 | 2019-02-28 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Izboljšan testosteronski gel za uporabo pri zdravljenju hipogonadizma |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| WO2007048803A1 (en) | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| WO2007100387A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-09-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing tadalafil |
| KR20080065704A (ko) | 2005-11-09 | 2008-07-14 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들 |
| US7201929B1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-04-10 | Alan James Group, Llc. | Aspirin formulation for cardiovascular health |
| US7202229B1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-04-10 | Alan James Group, Llc. | Aspirin formulation for cardiovascular health |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2004644A1 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of tadalafil |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US20090291958A1 (en) * | 2006-06-08 | 2009-11-26 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted PDE5 inhibitors |
| US20090312242A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| RU2009103660A (ru) * | 2006-07-07 | 2010-08-20 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) | Твердые фармацевтические композиции, включающие тадалафил и по меньшей мере один носитель |
| PT2046292E (pt) | 2006-07-21 | 2010-04-26 | Novartis Ag | Formulações de éteres benzimidazolil-piridílicos |
| WO2008019996A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| KR20090045945A (ko) | 2006-08-25 | 2009-05-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법 |
| AR062501A1 (es) * | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| AU2007299920A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| PT2101777E (pt) | 2006-12-12 | 2015-09-18 | Gilead Sciences Inc | Composição para tratar uma hipertensão pulmonar |
| US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| KR20150089085A (ko) | 2007-02-12 | 2015-08-04 | 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법 |
| JP5550101B2 (ja) | 2007-02-12 | 2014-07-16 | ヴィリックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | トラマドールの副作用の低減薬の製造におけるトラマドールおよびｐｄｅ阻害剤の使用方法 |
| WO2008103470A2 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds |
| EP1985310B1 (en) * | 2007-04-25 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid dosage forms |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| KR20100027170A (ko) | 2007-06-29 | 2010-03-10 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 테트라사이클릭 화합물의 중간체의 제조 방법 |
| EP2033962A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-03-11 | 4Sc Ag | Tetracyclic indolopyridines as EG5 inhibitors |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| ITMI20080285A1 (it) * | 2008-02-22 | 2009-08-23 | Endura Spa | Procedimento per la preparazione di esteri di acidi tetraidro-1h-betacarbolin-3-carbossilici |
| EP2107059A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Conversion of tryptophan into ß-carboline derivatives |
| PL385356A1 (pl) | 2008-06-03 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania tadalafilu |
| US8580801B2 (en) * | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| EP2181997A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-05 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of tadalafil |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| EP2379076B1 (en) | 2008-12-23 | 2014-11-12 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| JP6074142B2 (ja) | 2009-02-26 | 2017-02-01 | タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 医薬化合物の結晶化 |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| EP2556820A4 (en) | 2010-04-05 | 2015-01-21 | Sk Chemicals Co Ltd | COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| NZ707213A (en) | 2010-10-15 | 2016-12-23 | Gilead Sciences Inc | Compositions and methods of treating pulmonary hypertension |
| EP2672959A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Synthon BV | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| WO2012107549A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Interquim, S.A. | PROCESS FOR OBTAINING COMPOUNDS DERIVED FROM TETRAHYDRO-ß-CARBOLINE |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107541A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| US20120123124A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-05-17 | Drug Process Licensing Associates, LLC | Manufacturing process for Tadalafil from racemic or L-tryptophan |
| CN102180876B (zh) * | 2011-05-28 | 2016-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种他达那非晶型i的制备方法 |
| EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
| CN102367253B (zh) * | 2011-09-20 | 2016-04-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备他达拉非晶型a的方法 |
| US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013109738A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| WO2013109227A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten |
| WO2013109223A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Particulate formulations of tadalafil in effervescent form |
| WO2013109230A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising tadalafil |
| CA2864322C (en) | 2012-02-28 | 2016-08-09 | Seoul Pharma. Co., Ltd. | High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| ES2903151T3 (es) | 2012-12-04 | 2022-03-31 | Aribio Inc | Composición que comprende inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 para inhibir la apoptosis de células nerviosas |
| KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
| EP3470070B1 (en) | 2012-12-21 | 2021-04-28 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
| KR20150119871A (ko) | 2013-02-21 | 2015-10-26 | 아드베리오 파마 게엠베하 | 메틸 ｛4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일｝메틸 카르바메이트의 형태 |
| CN103232451A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种他达那非的简易制备工艺 |
| WO2015009930A2 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
| AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
| US10300042B2 (en) | 2014-06-23 | 2019-05-28 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| WO2016001143A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
| EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
| CN104086546B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-08-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
| EA035390B1 (ru) | 2014-07-23 | 2020-06-05 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Совместный осадок тадалафила с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, содержащая его фармацевтическая композиция и способ их получения |
| KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
| AU2015399642B2 (en) * | 2015-06-26 | 2020-04-09 | Chongqing Dikang Erle Pharma Co. Ltd. | Novel phosphodiesterase type-5 inhibitor and application thereof |
| CN105541840B (zh) * | 2015-12-31 | 2017-12-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 关键中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 |
| CN105541835B (zh) * | 2015-12-31 | 2017-12-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 |
| BR112019012251A2 (pt) | 2016-12-14 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics Inc | métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar e outros distúrbios pulmonares |
| CN106977516B (zh) * | 2017-03-02 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种他达拉非的制备方法 |
| RU2692764C1 (ru) | 2019-04-26 | 2019-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" | Способ получения тадалафила |
| CN111995658B (zh) * | 2019-05-27 | 2022-08-02 | 首都医科大学 | Ldv修饰的五环哌嗪二酮及其制备和应用 |
| BR112021024894A2 (pt) | 2019-07-15 | 2022-01-25 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Estereoisômeros do composto 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-7-(1-hidroxipropan-2-il)-1-(1h-indol-3-il)-6,7-dihidro-3h-oxazol[3,4-a]pirazina-5,8-diona e seu uso como antitumoral e inibidor da enzima fosfodiesterase |
| CN110606847A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-12-24 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| WO2024173675A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | University Of Rochester | Improving glymphatic-lymphatic efflux |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
| US3717638A (en) * | 1971-03-11 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR |
| US3917599A (en) * | 1973-03-30 | 1975-11-04 | Council Scient Ind Res | 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles |
| GB1454171A (en) * | 1973-10-19 | 1976-10-27 | Council Scient Ind Res | Tetracyclic compounds |
| US4273773A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| EP0357122A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-10-23 | Duphar International Research B.V | Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties |
| DE3830096A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Piperazindione mit psychotroper wirkung |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US6225315B1 (en) * | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
-
1994
- 1994-01-21 GB GB9401090A patent/GB9401090D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-17 HR HR950023A patent/HRP950023B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 IS IS4252A patent/IS1888B/is unknown
- 1995-01-18 MY MYPI95000109A patent/MY114663A/en unknown
- 1995-01-18 TW TW084100415A patent/TW378210B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 PE PE1995259855A patent/PE49495A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 RU RU96117127A patent/RU2142463C1/ru active
- 1995-01-19 DK DK95907565T patent/DK0740668T3/da active
- 1995-01-19 ZA ZA95424A patent/ZA95424B/xx unknown
- 1995-01-19 NZ NZ279199A patent/NZ279199A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 SI SI9530162T patent/SI0740668T1/xx unknown
- 1995-01-19 AP APAP/P/1995/000712A patent/AP556A/en active
- 1995-01-19 DE DE69503753T patent/DE69503753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 CN CN95192078A patent/CN1045777C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 US US08/669,389 patent/US5859006A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 CA CA002181377A patent/CA2181377C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 IL IL11238495A patent/IL112384A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-01-19 RO RO96-01454A patent/RO117794B1/ro unknown
- 1995-01-19 AT AT95907565T patent/ATE169018T1/de active
- 1995-01-19 SG SG1996007328A patent/SG49184A1/en unknown
- 1995-01-19 KR KR1019960703922A patent/KR100357411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 EE EE9600093A patent/EE03231B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-01-19 EG EG4795A patent/EG25852A/xx active
- 1995-01-19 MX MX9602904A patent/MX9602904A/es unknown
- 1995-01-19 CO CO95001858A patent/CO4340684A1/es unknown
- 1995-01-19 ES ES95907565T patent/ES2122543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 SK SK940-96A patent/SK280879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 DE DE2003199006 patent/DE10399006I2/de active Active
- 1995-01-19 EP EP95907565A patent/EP0740668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 HU HU9601982A patent/HU222494B1/hu active IP Right Grant
- 1995-01-19 WO PCT/EP1995/000183 patent/WO1995019978A1/en active Search and Examination
- 1995-01-19 CZ CZ19962116A patent/CZ286566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 BR BRPI9506559A patent/BR9506559C8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 AU AU15748/95A patent/AU689205B2/en not_active Expired
- 1995-01-19 JP JP51933995A patent/JP3808095B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 PL PL95315559A patent/PL179744B1/pl unknown
- 1995-01-20 MA MA23760A patent/MA23433A1/fr unknown
- 1995-01-20 SV SV1995000002A patent/SV1995000002A/es active IP Right Grant
- 1995-01-20 UY UY23893A patent/UY23893A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 IN IN77DE1995 patent/IN183942B/en unknown
- 1995-01-20 TN TNTNSN95004A patent/TNSN95004A1/fr unknown
- 1995-01-31 SA SA95150475A patent/SA95150475B1/ar unknown
-
1996
- 1996-07-10 LV LVP-96-228A patent/LV11690B/lv unknown
- 1996-07-17 OA OA60864A patent/OA10584A/en unknown
- 1996-07-18 BG BG100727A patent/BG62733B1/bg unknown
- 1996-07-19 FI FI962927A patent/FI113176B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 NO NO963015A patent/NO306465B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-26 AU AU73912/98A patent/AU707055B2/en not_active Expired
- 1998-08-12 US US09/133,078 patent/US6025494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-01 CN CN98122779A patent/CN1070492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 HK HK98114572A patent/HK1013286A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-21 US US09/399,667 patent/US6127542A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,431 patent/US6369059B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-05 US US10/068,114 patent/US6784179B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-22 NO NO2003002C patent/NO2003002I2/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 LU LU91017C patent/LU91017I2/fr unknown
- 2003-04-23 NL NL300124C patent/NL300124I2/nl unknown
-
2004
- 2004-04-21 JP JP2004125881A patent/JP4347125B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-15 JP JP2009006669A patent/JP2009102386A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA95150475B1 (ar) | مشتقات رباعيه حلقية tetracyclic عملية لتحضيرها واستخدامها | |
| CA2226784C (en) | Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| CZ3298A3 (cs) | Cyklické GMP-specifické inhibitory fosfodiesterasy | |
| HU230420B1 (hu) | Adenozin A2a receptor anatgonisták | |
| TW201904942A (zh) | 經取代５-氰基吲哚化合物及其用途 | |
| JP2718595B2 (ja) | キノキサリン類およびその製法 | |
| CZ301802B6 (cs) | Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem | |
| JP2005500355A (ja) | アデノシンＡ２ａ受容体のリガンドとして有用なトリアゾリル−イミダゾピリジンおよびトリアゾリルプリンの誘導体およびその薬物としての使用 | |
| TW200306837A (en) | Adenosine A2a receptor antagonists | |
| CN113227093A (zh) | 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法 | |
| EP3164393B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| TW200823203A (en) | Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process | |
| JP2010536807A (ja) | キネシンスピンドルタンパク質（ｅｇ５）の阻害剤としてのインドロピリジン | |
| JP2015502394A (ja) | 電位依存性ナトリウムチャネルモジュレーターとしての２−（ピリジン−２イル）−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−６−オン化合物 | |
| US6525196B1 (en) | 5HT1 antagonists for antidepressant therapy | |
| JP2015517561A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2011529085A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| US20030008880A1 (en) | 4-(2-Pyridyl) piperizines having 5HT7 receptor agonist activity | |
| JP2807633B2 (ja) | Ｎ−（ピリジニル）−ｉｈ−インドール−１−アミンを含有する強迫疾患治療剤 | |
| CN107108608A (zh) | 1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途 | |
| JPH06321898A (ja) | テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| CN104876950B (zh) | 一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物及其制备方法 | |
| JP2023535771A (ja) | インフルエンザを治療又は予防するための多環式キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬 | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
| TWI287015B (en) | N-6 substituted 7-deazapurine compounds as adenosine receptor antagonists |