BR0313070B1 - Métodos para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-beta-carbolina e para preparação de um composto - Google Patents
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Description
“MÉTODOS PARA PREPARAçãO DE UM DIASTEREÔMERO
DESEJADO DE UMA TETRAIDRO-BETA-CARBOLINA E PARA PREPARAçãO DE UM COMPOSTO” Campo da invenção A presente invenção refere-se a uma reação de Pictet-Spengler modificada introduzindo um segundo centro estereogênico em um composto.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma reação de Pictet- Spengler modificada que fornece um eis- ou frYm-diastereômero desejado de um composto policíclico tendo dois centros estereogênicos, em grande rendimento e alta pureza.
Fundamento da invenção Compostos que exibem tipicamente atividade biológica contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, isto é, pelo menos um centro quiral. Um estereoisômero particular de tal um composto geralmente exibe atividade biológica excelente, enquanto que outros estereoisômeros exibem nenhuma ou pequena atividade biológica. Conseqüentemente, investigadores tentam sintetizar o estereoisômero biologicamente ativo, enquanto minimizam ou eliminam síntese do estereoisômero inativo ou menos ativo.
Pureza estereoquímica é importante no campo farmacêutico, onde a maioria das drogas ffeqüentemente prescritas exibem quiralidade. Por exemplo, o L-enanciômero do agente de bloqueio propanolol, β-adrenérgico, é conhecido por ser 100 vezes mais potente que seu D-enanciômero. Além disso, pureza ótica é importante no campo farmacêutico porque certos estereoisômeros transferem um efeito deletério, em vez de um efeito vantajoso ou inerte. Por exemplo, acredita-se que o D-enanciômero de talidomida é um sedativo eficaz e seguro quando prescrito para o controle enjôo matinal durante gravidez, enquanto que seu L-enanciômero correspondente acredita-se ser um teratogeno potente.
Uma síntese estéreo-seletiva, então, permite a preparação de um produto de droga mais útil. Por exemplo, a dose administrada de uma droga pode ser reduzida porque somente o estereoisômero ativo é administrado a um indivíduo, como contrário a uma mistura que contém uma quantidade grande de estereoisômero inativo. Essa dose reduzida de estereoisômero ativo também reduz efeitos secundários adversos comprados a uma dose contendo uma mistura de estereoisômeros. Além disso, uma síntese estéreo-seletiva é mais econômica porque uma etapa de separação do estereoisômero desejado do estereoisômero indesejado é simplificada ou eliminada, e perdas e custos de matéria-prima são diminuídas porque reagentes não são consumidos na síntese de estereoisômeros indesejados.
Muitos compostos biologicamente ativos contêm dois átomos de carbono assimétricos, isto é, dois centros estereogênicos, onde cada átomo de carbono assimétrico é um membro de um sistema de anel e cada um é ligado a um átomo de hidrogênio e a um substituínte diferente de um átomo de hidrogênio. Os substituintes de não-hidrogênio dos átomos de carbono assimétricos então podem ser em uma configuração cis ou trans. Um problema particularmente difícil encontrado na síntese de tais compostos biologicamente ativos é preparação de alta pureza e grande rendimento de um estereoisômero particular, isto é, o diastereômero desejado, em que os substituintes não-hidrogênio dos átomos de carbono assimétricos estão em configuração cis, ou a configuração trans, dependendo de qual diastereômero é o mais biologicamente ativo.
Para tais compostos, é necessário fornecer uma rota sintética que fornece cada centro estereogênico de estereoquímica correta, e através disso produz o diastereômero desejado. A rota sintética também deve fornecer um grande rendimento de diastereômero desejado em tão poucas etapas quanto possíveis, com um mínimo de separação e purificação de diastereômero.
Por exemplo, patente U.S n° 5.859.006, incorporada aqui por referência, revela a síntese de (6R,12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-6- (3,4-metilenodioxifenil)-pirazino- [2 ’, Γ: 6,1 ]pirido [3,4-b]indol-1,4-diona tendo uma estrutura (I): (I) Composto (I) tem dois átomos de carbono assimétricos, cada um marcado por um asterisco, em que os substituintes de não-hidrogênio de átomos de carbono assimétricos estão em configuração cis. Composto (I) pode ser preparado por duas rotas sintéticas reveladas na patente U.S n° 5.859.006. Composto (I) é um inibidor potente e seletivo da enzima fosfodiesterase PDE5, e tem vários usos terapêuticos, por exemplo, o tratamento de disfunção erétil do macho. A primeira rota sintética (A), de D-triptofano, tem poucas etapas, mas o rendimento de diastereômero desejado (isto é, Composto II) é pobre e requer uma etapa de separação do írans-estereoisômero (Composto lia). Rota (A) também utiliza o ácido trifluoroacético altamente corrosivo (isto é, TFA ou CF3C02H). A etapa principal na rota (A) é uma reação de Pictet-Spengler clássica usando éster de metila D-triptofano e piperonal para produzir compostos de tetraidro-/3-carbolina substituídos (II) e (lia). A segunda rota (B) fornece um melhor rendimento do Composto (I) desejado, mas requer etapas sintéticas numerosas. Em cada rota sintética, a chave intermediária na síntese de Composto (I) é Composto (II). Composto (I) então é sintetizado de Composto (II) em duas etapas sintéticas diretas.
Rota A
Rota de Composto (TD para Composto (1) r\ O rendimento total de composto (I) usando rota (A) ou (B) sintéticas é cerca de 25% a cerca de 30%. A rota (B) requer várias etapas sintéticas, e,portanto, foi considerada inconveniente. A etapa principal na síntese de composto (I) é a preparação de composto (II) na rota sintética mais curta (A). A preparação de composto (II) na rota (A) utiliza uma ciclização Pictet-Spengler entre éster de metil D-triptofano e piperonal em diclorometano (CH2C12) com dois equivalentes de ácido trifluoroacético à 4°C que fornece, após cinco dias, uma mistura de dois diastereoisômeros, isto é, o Composto cri-isômero tetraidro-/3- carbolina desejado (II) ((1R,3R) ) e Composto trans-isômero tetraidro-/3- carbolina indesejado (lia) ((1S,3R)) em uma relação de cerca de 60/40. Dessa mistura, o czs-isômero puro (isto é, Composto (II) ) pode ser obtido por cristalização fracionada em um rendimento de 42% (ee > 99% (HPLC quiral)). A reação de Pictet-Spengler é um método direcionado de fornecer o sistema de anel de tetraidro-/3-carbolina que está presente no Composto (I). Em geral, a reação de Pictet-Spengler utiliza um éster triptofano e um aldeído para produzir uma mistura do cA-1,3- e trans-1,3- tetraidro-/3-carbolinas ilustrados abaixo. R tipicamente é alquila C1.4 e R pode ser alifático ou aromático, por exemplo, ver patentes U.S n° 5.859.006 e 5.981.527, cada uma incorporada aqui por referência.
Seria uma vantagem importante na técnica fornecer uma reação de ciclização Pictet-Spengler modificada que substancialmente melhore a diastéreo-seletivdade da reação. Em particular, seria uma vantagem na técnica melhorar rota (A), que utiliza a reação de Pictet-Spengler entre piperonal e éster de metil D-triptofano comercialmente disponível, ou outro aldeído aromático ou alifático, em um método direto para preparar Composto enanciomericamente puro (II), ou tetraidro-/3-carbolma similar e que se supera às desvantagens da reação de Pictet-Spengler clássica, tal como uso de TF A, tempos longos de reação, e separações difíceis de produto.
Sumário da invenção A presente invenção é direcionada a um método de preparar um diastereômero desejado, isto é, cis ou trans, de um composto policíclico tendo dois átomos de carbono de anel assimétricos. Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a um método de preparar um diastereômero desejado de um composto tetraidro-/3-carbolina tendo dois átomos de carbono assimétricos utilizando uma reação de Pictet-Spengler modificada.
Investigadores anteriores tentaram preparar um diastereômero desejado de um sistema de anel policíclico contendo dois átomos de carbono de anel assimétrico realizando uma reação de ciclização Pictet-Spengler.
Essas tentativas geralmente foram limitadas em sucesso porque a reação foi realizada em um meio corrosivo, conduzido para misturas de diastereômeros que adversamente afetaram rendimento da reação, e requereram diversos dias para realização. O presente método fornece o diastereômero desejado em bom rendimento e tempos de reação curtos, e evita o uso de TFA.
Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a um método de preparar um diastereômero desejado de um composto tetraidro-|S- carbolina tendo dois carbonos assimétricos utilizando uma reação de ciclização Pictet-Spengler modificada onde a reação é realizada usando um solvente em que somente um dos diastereômeros é solúvel. Nas modalidades preferidas, o diastereômero desejado é insolúvel no solvente, e diastereômero indesejado é solúvel.
Outro aspecto da presente invenção é aumentar o rendimento do diastereômero desejado permitindo o diastereômero indesejado equilibrar em solução para fornecer diastereômero desejado adicional que precipita da solução, e através disso aumenta o rendimento do diastereômero desejado no consumo do diastereômero indesejado.
Esse e outros aspectos e novas características da presente invenção irão tomar-se aparentes da descrição detalhada seguinte das modalidades preferidas.
Descrição detalhada das modalidades preferidas A presente invenção é direcionada a um método de preparar um diastereômero desejado de um composto policíclico tendo dois átomos de carbono assimétricos como membros de um sistema de anel. O método utiliza uma reação de Pictet-Spengler melhorada que fornece um diastereômero tetraidro-jS-carbolina desejado em alto rendimento, alta pureza, e em um curto tempo de processo. A reação de Pictet-Spengler melhorada também evita o uso do TFA na reação.
Embora a síntese dos Compostos (I) e (II) sejam particularmente discutidos aqui, o presente método não é limitado a esses compostos. O presente método também pode ser usado para sintetizar o diastereômero desejado de outras tetraidro-jS-carbolinas por uma seleção prudente de éster de triptofano de partida, por exemplo, em forma de D- ou L- , o aldeído de partida, e os solventes de reação utilizados na presente reação de ciclização Pictet-Spengler modificada.
Tipicamente, a reação de Pictet-Spengler procede através de geração de uma imina sob condições neutras, então efetuando ciclização usando ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (CH2C12) a uma baixa temperatura (4°C). Além disso, para iniciar com uma imina, N-substituição de grupo amino de triptofano (-NH2) geralmente é usado para fornecer um cis- diastereômero. A reação de Pictet-Spengler revelou na patente U.S n° 5.859.006 usa tais condições. Como discutido acima, a reação de Pictet- Spengler padrão tem as desvantagens de um tempo de ciclo longo, um rendimento baixo do cri-diastereômero desejado, e uso do corrosivo TFA. A presente invenção supera problemas associados com a reação de Pictet-Spengler clássica, por exemplo, melhora o rendimento e pureza do diaestereômero desejado, e utiliza uma rota sintética mais fácil. Em particular, a presente invenção é direcionada a uma reação de Pictet-Spengler simplificada para gerar um segundo centro estereogênico de anel, em que o cis- ou írans-diastereômero desejado pode ser preparado em alto rendimento e pureza realizando a reação em um solvente em que o diaestereômero desejado é insolúvel e o diaestereômero indesejado é solúvel. A reação de Pictet- Spengler modificada da presente invenção também utiliza um material de partida N-não substituído, por exemplo, triptofano, como o sal de hidrocloreto, e elimina o uso de TFA. A eliminação de TFA da reação tem vantagens substanciais, incluindo identificação/isolamento melhoradas do hidrocloreto de metil triptofano e superação das propriedades corrosivas de TFA. A seleção de um solvente próprio para uso na presente reação de Pictet-Spengler modificada é boa dentro da habilidade das pessoas na técnica. Por exemplo, na preparação de Composto (II) pela reação de ciclização Pictet-Spengler, álcool isopropílico foi encontrado para solubilizar o /rans-diastereômero desejado, enquanto que o precipitado de cis- diastereômero desejado da mistura de reação. Além disso, o trans- diaestereômero solubilizado está em equilíbrio dinâmico com o cis- diastereômero desejado. Conseqüentemente, como o Composto de cis- diastereômero (II) é formado na solução e imediatamente precipita, sua concentração é abaixada com relação ao Composto írans-diastereômero (lia) remanescente, através disso fornecendo uma concentração diferencial que força o equilíbrio a fornecer m-diastereômero adicional. Essa condução contínua da reação aumenta ambas o rendimento e pureza do cis- diastereômero desejado.
Em particular, a presente invenção utiliza uma reação de ciclização Pictet-Spengler modificada para formar um sistema de anel tetraidro-jS-carbolina tendo dois centros estereogênicos. A reação é realizada em um solvente em que o diaestereômero desejado é solúvel à temperatura de refluxo ou abaixo, e o diaestereômero indesejado é insolúvel à temperatura de refluxo ou abaixo. Essa diferença de solubilidade permite uma separação rápida e fácil do diaestereômero desejado do diaestereômero indesejado.
Além disso, o equilíbrio cis-trans dinâmico em solução permite uma conversão mais completa dos materiais de partida para o diaestereômero desejado, e uma separação mais completa do diaestereômero desejado do diaestereômero indesejado. Conseqüentemente, outra vantagem da presente invenção é uma diminuição em custos atribuídos a um uso mais eficiente de reagentes.
Como previamente declarado, a seleção de um solvente de reação tendo o propriedades de solubilidade requisitadas está dentro da habilidade de uma pessoa especializada na técnica. A seleção somente requer determinação da solubilidade de cada diaestereômero em um solvente particular, e uma seleção de solvente para se adequar a parâmetros de solubilidade/insolubilidade descritos acima para os dois diastereômeros. O seguinte é um exemplo não limitado da presente invenção, ilustrando a síntese de Composto (II), pela reação de Pictet-Spengler modificada (Etapa 2), e a síntese subseqüente de Composto (I) do Composto (II) (etapas 3 e 4).
Composto (I) Em geral, a síntese de composto (I) usando o método da presente invenção envolve uma rota sintética de quatro etapas. A primeira etapa é uma esterificação em metanol (MeOH) usando cloreto de tionila (SOCI2) sob refluxo. O produto é cristalizado e isolado por filtração. A segunda etapa envolve a presente variação simplificada e nova da reação de Pictet-Spengler, em que hidrocloreto de éster de metil D-triptofano é misturado com piperonal em álcool isopropílico (i-PrOh) e aquecida sob refluxo para formar uma mistura de adutos diastereoméricos. Porque o cis- diastereômero desejado (Composto (II) ) é substancialmente insolúvel em álcool isopropílico à temperatura de refluxo e abaixo, o cri-diastereômero cristaliza da solução deixando um equilíbrio cis-trans dinâmico em solução.
Como o cri-diastereômero precipita do álcool isopropílico, 0 equilíbrio é conduzido em direção ao cri-diastereômero até a concentração do cis- diastereômero seja suficientemente baixa para permanecer em solução. O diaestereômero desejado é isolado em rendimento maior que 90% por cristalização e por filtração. A terceira etapa envolve uma acilação de tetraidrofurano aquosa (THF) de porção amino (NH2) de Composto (II), seguido por cristalização e filtração. O fechamento do anel com metilamina (MeNH2) completa a sequência de formação do anel. Após troca de solvente, o produto é cristalizado de álcool isopropílico aquoso ou outro solvente adequado, e filtração fornece Composto (I) em um rendimento total de cerca de 77%.
Em geral, a presente reação de Pictet-Spengler modificada pode ser usada para preparar o diaestereômero desejado de compostos baseados em tetraidro-/3-carbolina sem limitação. Por exemplo, a presente reação de Pictet-Spengler modificada pode ser usada para sintetizar o diastereômero desejado de classes de compostos revelados nas patentes U.S n° 5.859.006; 5.981.527; 6.001.847, WO 02/28859, WO 02/28865, WO
02/10166, WO 02/36593, WO 01/94345, WO 02/00658, WO 02/00657, WO 02/38563, WO 01/94347, WO 02/94345, WO 02/00656, PCT/US01/49393, PCT/US02/13719, PCT/US02/00017, PCT/US02/10367, PCT/US02/13703, PCT/US02/11791, e PCT/US02/13897, cada um incorporado aqui por referência, e outras tetraidro-/3-carbolinas substituídas.
Além disso para preparação de tetraidro-/3-carbolina de diceto- piperazinas, como Composto (I), o presente método pode ser usado para preparar tetraidro-j(3-carbolina de idantoínas (III) de estereoquímica desejada reagindo um composto tal como Composto (II), com um isocianato tendo uma fórmula R4NCO, em que R4 é alifático ou aromático. Ver patente U.S n° 6.001.847, incorporada aqui por referência. O seguinte fornece uma preparação exemplar detalhada de Composto (I) utilizando o método da presente invenção.
Etapa 1 D-triptofano (50,0 kg, 245 mol) foi suspendido em MeOH (270 1), então adicionado a uma solução preparada de SOCl2 (67.0 kg, 563 mol) em MeOH (250 1) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio (N2). A solução resultante foi agitada à refluxo por 1 a 2 horas, então MeOH foi destilado da mistura de reação a cerca de 50% de volume original. Éter de metil t-butila (MTBE) (350 1) foi adicionado, e a solução foi esfriada para 0o a 5°C, com agitação continuada por 1 hora. O produto foi filtrado, lavado com MTBE frio (150 1), e seco à vácuo a 60°C para produzir 57,6 kg (92,4%) de hidrocloreto de metil éster D-triptofano. !H RMN (400 MHz DMSO) δ: 11,15 (1H, s), 8,70 (2H, exch.), 7,50 (1H, d, J=8,2), 7,35 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (1H, s), 7,08-7,05 (1H, m), 7,00-6,97 (1H, m), 4,18- 4,16 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,36-3,25 (2H, m). Detalhes de HPLC: Coluna: SB-Fenila 4,6 x 250 mm; Eluente: 80% (H2O+0,l% TF A) / 20% ACN
(acetonitrila) isocrático; Temperatura: 40°C; Vazão = lml/min; Detecção UV = 285 nm; Volume de injeção = 20 /xL; Diluente = 1:1 de ACN/H20; e Tempo de retenção = 10,0 min.
Etapa 2 Hidrocloreto de éster de metil D-Triptofano (50,0 kg, 196 mol) foi suspendido em álcool isopropílico (500 1) e tratado com piperonal (32,4 kg, 216 mol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera N2. A mistura foi agitada entre 70°C e refluxo (82°C) por 16 a 18 horas. Nesse momento, a mistura de reação continha menos do que 3% de Composto lia. A mistura de reação foi então esfriada para 0°C, filtrada, e lavada com álcool isopropílico frio (150 1). O produto foi seco sob vácuo a pelo menos 60°C para produzir 69.8 kg (92%) de metil éster de ácido ^-1-(1,3-benzodioxol-5-il) -2,3,4,9- tetraidro-lH-pirido[3,4-b]indol-3 carboxílico (Composto II) ). Ή RMN (400 MHz DMSO) δ: 10,81 (1H, s), 10,67 (1H, exch.), 10,21 (1H, exch.), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,11 (1H, m), 7,05-6,95 (4H, m), 6.08 (2H, s), 5,85 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,39-3,23 (2H, m).
Detalhes de HPLC: Coluna: SB-Fenila 4,6 x 250 mm; gradiente de ACN /(H2O+0,l% TF A) ; Temperatura: 40°C; Vazão = lml/min; Detecção UV = 285 nm; Volume de injeção = 20 μΐ; Diluente = 1:1 de ACN/H20; concentração de amostra: cerca de 0,lmg/ml: e Tempo de retenção = 6,0 min.
Em um método preferido de preparar Composto (II) pelo presente método, uma quantidade pequena de semente de Composto (II), isto é, cerca de 0,05% a cerca de 1%, e preferivelmente cerca de 0,05% a cerca de 0,25%, baseado no peso de hidrocloreto de metil éster D-triptofano, é adicionada à mistura de reação antes do aquecimento. A quantidade de semente induz cristalização do Composto cA-carbolina (II) na mistura de reação.
Quando álcool isopropílico é usado como solvente, é preferido que o álcool seja anidro, por exemplo, 0,1% de água ou menos, em peso, porque quantidades apreciáveis de água podem adversamente afetar a taxa de r reação. E especialmente preferido que o álcool isopropílico esteja essencialmente livre de acetona, isto é, contém 0,3% de acetona ou menos, em peso, para evitar formação de um sub-produto indesejado.
Uso de um solvente com ponto de ebulição mais alto (por exemplo, n-propanol, tolueno, dimetilformamida, acetonitrila, ou ácido acético) conduz a tempos mais rápidos de reação com rendimento e pureza de produto comparável.
Outros solventes úteis na preparação de Composto (II) usando uma reação de Pictet-Spengler (Etapa2) da presente invenção inclui, mas não estão limitados a, solventes aromáticos (por exemplo, tolueno, benzeno, ou xileno), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila ou propionitrila), um éster (por exemplo, acetato de etila), um álcool (por exemplo, um propanol ou butanol), um éter (por exemplo, THF, MTBE, ou dioxano), um hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano), um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético), suas misturas, e suas soluções aquosas.
Etapa 3 O hidrocloreto de tetraidro-j3-carbolina substituído (II) (83,7 kg, 216 mol) foi suspendido em THF (335 1) e água deionizada (84 1), e tratado com trietilamina (Et3N) (57,0 kg, 560 mol) a 0°C a 20°C sob uma atmosfera de N2. Cloreto de cloroacetila (C1CH2C(0) Cl) (34,2 kg, 300 mol) em THF seco (0,6 volumes) então foi adicionado a um taxa para manter a temperatura a 0°C a 10°C, seguido pela agitação da mistura de reação por duas horas. A reação foi monitorada por HPLC para um teor de Composto (II) de 4%, em peso, ou menos. Após a reação de acilação ser completada, a mistura de reação foi submetida a destilação, sob vácuo a 30°C a 50°C, para reduzir o volume em cerca de 30%. Então, água (84 1) e álcool isopropílico (3351) foram adicionados, e a mistura de reação foi destilada uma segunda vez sob pressão reduzida a 30°C a 50°C para remover cerca de 20% do volume. A mistura de reação então foi esfriada a 20°C a 25°C e agitada por duas horas. O produto de reação cristalizou, e foi filtrado e lavado com álcool isopropílico. O produto de reação foi seco sob vácuo a 80°C para produzir 86,7 kg (95%) de metil éster de ácido cloroacetil carbolina cis-1 -(1,3-benzodioxol-5-il) -2,3,4,9-tetraidro-lH- pirido[3,4-b]indol-3 carboxílico. Ή RMN (400 MHz DMSO) δ: 10,86 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=7,4.), 7,27 (1H, d, J=8,0), 7,11-6,99 (2H, m), 6,81-6,75 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,45 (1H, d, J=8,2), 5,97(2H, d, J=5,8), 5,19 (1H, d, J=6,6), 4,83 (1H, d, J=14), 4,43 (1H, d, J=14), 3,45(1H, d, J=16), 3,10-3,03 (4H, m).
Solventes alternativos para Etapa 3 incluem álcoois de baixo peso molecular, tal como álcool isopropílico ou álcool n-propílico; acetona; e cloreto de metileno.
Etapa 4 A carbolina de cloroacetila (86,0 kg, 201 mol) foi adicionado a THF (430 1), e a mistura resultante foi aquecida a 30°C a 55°C sob uma atmosfera de N2 e agitada. A solução resultante então foi filtrada a uma temperatura de 45°C a 50°C para remover partículas não dissolvidas.
Metilamina (78,2 kg, 1000 mol) então foi adicionada para a solução a uma temperatura de 5°C a 25°C. A mistura resultante foi agitada a uma temperatura de 30°C a 55°C por cerca de 1 hora, ou até que análise de HPLC indicou uma reação completa, isto é, menos que 1% da carbolina de cloroacetila restou. A mistura foi esfriada a 0°C a 30°C, álcool isopropílico (344 1) e água (175 1) então foram adicionados, seguido por ácido clorídrico 12M (67 1) para neutralizar o excesso de metilamina, isto é, para pH 2 a 9,4.
Sob remoção essencialmente completa de THF por destilação, a solução foi tratada com álcool isopropílico (260 1) e água (75 1) e esfriada a -5°C a 30°C, seguida pela agitação por duas horas para cristalizar o produto. O produto foi filtrado e lavado com 50% de álcool isopropílico aquoso frio (0°C a 5°C). O solvente de lavar foi filtrado a -5°C a 30°C, e o produto foi seco sob vácuo a 80°C ou menos (por exemplo, 70°C a 80°C) para produzir 75 kg (94,6%) de Composto (I). Para aumentar pureza, Composto (I) opcionalmente pode ser recristalizado de ácido acético.
Um padrão de referência foi preparado na mesma maneira, com purificação adicional dobrando a recristalização de ácido acético glacial (HO Ac). Composto (I) foi dissolvido em 13 volumes de HO Ac a 80°C, e a solução foi concentrada a 1/3 de volume original e então esfriada a temperatura ambiente. O produto foi filtrado, lavado com MTBE, e seco em vácuo a 80°C. LH RMN (400 MHz DMSO) δ: 11,0 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=7,3 Hz.), 7,28 (1H, d, 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,06-6,98 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,11 (1H, s), 5,91 (2H, s), 4,40-4,35 (1H, dd, J=4,27, 11,6 Hz), 4,17 (1H, d, J=17,l Hz), 3,93 (1H, d, J=17,l), 3,54-3,47 (1H, dd, J=4,6, 11,3 Hz), 3,32 (1H, s), 3,00-2,91 (4H, m). Detalhes de HPLC: Coluna: Zorbax SB-Fenila 4,6 mm d.i x 25 mm; partículas de 2,5 μπι; Fase móvel: acetronitirla, 0,1% de TFA em água; vazão = 1,0 ml/min; Detector de cumprimento de onda= 285 nm; Volume de injeção = 20 μΐ; Temperatura de Coluna = ambiente; e tempo de retenção = 9,0 min.
Obviamente, muitas modificações e variações da invenção como apresentadas acima podem ser feitas sem afastar de seu espírito e escopo, e, então, somente tais limitações devem ser impostas como são indicadas pelas reivindicações anexadas.
Claims (23)
1. Método para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-p-carbolina apresentando a fórmula caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) fornecer um íriptofano esterificado usando um álcool tendo uma fórmula R2OH; e (b) reagir o éster de íriptofano da etapa (a) com um aldeído apre- sentando a fórmula R'CHO para fornecer o diastereômero desejado e um diastereômero indesejado, sendo que a reação é realizada em um solvente no qual o diastereômero desejado é insolúvel, e o diastereômero indesejável é solúvel.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diastereômero desejado é insolúvel no solvente da etapa (b) à temperatura de refluxo ou menor, e o diastereômero indesejado é solúvel no solvente da etapa (b) à temperatura de refluxo ou menor.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool R2OH é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool n-propilico, álcool n-butilico, álcool sec- butilico, álcool t-butilico, e suas misturas.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool R2OH compreende metanol.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aldeído é um aldeído alifático.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aldeído é um aldeído de arila.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aldeído R1CHO é piperonal.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diastereômero desejado é c/s-diastereômero.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o triptofano é D-triptofano.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diastereômero desejado é Jrans-diastereômero.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente da etapa (b) é um álcool.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente da etapa (b) é álcool isopropilico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diastereômero desejado é o c/s-diastereômero, e o solvente da etapa (b) é um álcool.
14. Método, de acordo com a revindicação 13, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado do grupo que consiste em álcool isopropí- lico, álcool n-propílico, n-butanol e álcool sec-butílico.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o álcool é álcool isopropilico.
16. Método para preparação de um composto apresentando a fórmula caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) fornecer um diastereômero desejado de uma tetraidro-β- carbolina obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 15; (b) reagir a tetraidro-B-carbolina com cloreto de cloroacetila para fornecer uma íeíraidro-B-carbolina N-substituída, e (c) reagir a tetraidro^-carbolina N-substituída com uma amina a- presentando a estrutura R3NH2, na qual R3 é Ci.6 alquila ou hidrogênio.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a amina é selecionada do grupo que consiste em amónia, meti- lamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina e sec-butilamina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a amina é metilamina.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a estrutura
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é purificado por recristalização em ácido acético gla- cial.
22. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é realizada em tetraidrofurano, e sendo que o tetrai- drofurano é removido e substituído com um álcool para isolamento e purifi- cação do composto.
23. Método para preparação de um composto apresentando a fórmula estrutural caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) esterificar D-tritofano em metanol e cloreto de tionila para forne- cer cíoridrato de metil éster D-triptofano; (b) reagir o cíoridrato de metil éster D-triptofano com piperonal em álcool isoproilico em refluxo para fornecer metil éster de ácido c/s-1 -(1,3- benzodioxol-5-il)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4]indol-3-carboxilico; (c) reagir o produto da etapa (b) com cloreto de cloroacetila e trime- tilamina para fornecer e (d) reagir o produto da etapa (c) com metilamina para fornecer o composto.
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| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/09/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B17A | Notification of administrative nullity (patentee has 60 days time to reply to this notification) |
Free format text: REQUERENTE DA NULIDADE: EMS S.A. - PETICAO NO020150003973 DE 23/02/2015. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time | ||
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |