NO865179L - Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner.Info
- Publication number
- NO865179L NO865179L NO865179A NO865179A NO865179L NO 865179 L NO865179 L NO 865179L NO 865179 A NO865179 A NO 865179A NO 865179 A NO865179 A NO 865179A NO 865179 L NO865179 L NO 865179L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenzo
- chloro
- methylpropyl
- dimethylamino
- dioxazocine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 3-DIMETHYLAMINO-2-METHYLPROPYL Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JCVUTMRTBZIRFR-LREBCSMRSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 JCVUTMRTBZIRFR-LREBCSMRSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical compound C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZCRQGMMAHHLMV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 FZCRQGMMAHHLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N diphenic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazociner av formel I
deres fremstilling og preparater inneholdende disse.
De nye optisk aktive dioxazociner utviser fordelaktig farmasøytisk aktivitet slik som neuroleptisk aktivitet, og er spesielt egnet for behandling av Parkinsons sykdom.
Det er kjent at det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin har lokal-bedøvende og antiparkinson-aktivitet (britisk patentskrift 2 001 980B). Den racemiske forbindelse utviser et asymmetrisk carbonatom slik at to optisk aktive isomerer kan eksistere. Disse isomerer er hittil ikke blitt separert.
Det er funnet at de optisk aktive forbindelser av
formel I utviser betydelig høyere antiparkinson-aktivetet enn den racemiske forbindelse. Dette understøttes av følgende farmakologiske testdata.
Hydrokloridet av den racemiske forbindelse, hydrokloridet av (-)-isomeren (forbindelse ifølge eksempel 6;
saltet har (+)-rotasjon) og hydrokloridet av (+)-isomeren (forbindelse ifølge eksempel 7; saltet har (-)-rotasjon)
ble testet med hensyn til akutt toksisitet på mus ved peroral behandling, og med hensyn til inhibering av skjelving fremkalt av tremorin (den sistnevnte test karakteriserer virk-ningen overfor Parkinsons sykdom). I det sistnevnte tilfelle ble inhiberingen av skjelving fremkalt av tremorin-[1,1'-(2-butynylen)-dipyrrolidin] administrert intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg testet på mus som beskrevet i Science, 124,
79 (1956). Forbindelsen som skulle testes, ble gitt peroralt til dyrene 1 time før administrering av tremorin, og den utviklede skjelving ble vurdert 45 minutter etter administrering av tremorin. De erholdte resultater er vist i tabell 1.
Fra tabell 1 fremgår det at selv om det terapeutiske indeks for den racemiske forbindelse er lik 10,8, er det terapeutiske indeks for antipodene 6 til 7 ganger større. Dette faktum er overraskende da generelt en av antipodene har en høyere og den andre en lavere aktivitet enn aktiviteten av den racemiske forbindelse.
De optisk aktive forbindelser av formel I kan fremstilles fra det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methy1-prcpyl)-12H-dibenzo[d, g] [ 1, 3 , 6 ] dioxazocin ved separering av enantiomerene.
Ifølge en fremgangsmåtevariant av oppfinnelsen oppløses den racemiske forbindelse med en optisk aktiv organisk syre.
I foreliggende beskrivelse angir uttrykket "oppløsning" en fremgangsmåte omfattende følgende trinn: (i) en av antipodene eller begge av disse omdannes til et syreaddisjonssalt ved hjelp av en optisk aktiv organisk syre; (ii) saltet av en antipode med den optisk aktive organiske syre separeres fra den andre antipode eller saltet
derav dannet med den optisk aktive organiske syre gjennom krystallisasjon fra et egnet løsningsmiddel; (iii) en av antipodene eller hver av disse frigis fra syreaddisjonssaltet og isoleres.
Som en optisk aktiv organisk syre kan praktisk talt enhver carboxylsyre anvendt for oppløsninger, anvendes,
slik som atromelkesyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, hydro-tropinsyre, mandelsyre, 2-pyrrolidon-5-carboxylsyre, melke-syre, substituerte melkesyrer; aminosyrer eller derivater derav, f.eks. asparagin, glutaminsyre, leucin, N-acetyl-leucin, N-(p-toluensulfonyl)-glutaminsyre etc.; og optisk aktive sulfonsyrer slik som 10-kamfersulfonsyre, 6,6'-dinitro-2,2<1->difensyre.
Det foretrekkes å oppløse det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin med L-(+)-vinsyre.
Ved oppløsningen ifølge oppfinnelsen kan den optisk aktive organiske syre anvendes i molar ekvivalent mengde med den racemiske base. Alternativt kan både større og mindre mengder av den optisk aktive organiske syre anvendes.
Som egnet løsningsmiddel kan eksempelvis anvendes vann; polare, apolare eller dipolare organiske løsnings-midler slik som et aromatisk hydrocarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen; et halogenert alifatisk eller aromatisk hydrocarbon, f.eks. diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform, carbontetraklorid eller klorbenzen; en alkanol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller dodecanol; dimethyl-formamid; dimethylsulfoxyd; acetonitril etc. eller bland-inger derav.
Det foretrekkes å oppløse den racemiske dioxazocinforbindelse i et vandig medium eller i diklormethan.
Oppløsningen ifølge oppfinnelsen utføres generelt ved en temperatur fra 0 til 100°C.
Ifølge en ytterligere fremgangsmåtevariant av oppfinnelsen separeres antipodene ved fysikalsk oppløsning på
basis av at deres løselighet er forskjellig fra løselig-heten av den racemiske forbindelse. Således oppløses den
racemiske forbindelse i et egnet organisk løsningsmiddel,
og den erholdte løsning kimes med en av de rene enantiomerer for å krystallisere den samme enantiomer. På denne måte kan en større mengde av denne enantiomer isoleres.
Hvis den andre enantiomer også skal isoleres, oppløses en ytterligere mengde av den racemiske forbindelse i moder-væsken - fortrinnsvis anvendes den opprinnelige konsentrasjon av den racemiske forbindelse - og den erholdte løsning kimes med den andre rene enantiomer for å krystallisere den samme enantiomer.
Den ovenfor angitte fremgangsmåte kan gjentas praktisk talt en hvilken som helst gang slik at teoretisk kan et ubegrenset antall oppløsningssykluser utføres.
Ved den fysikalske oppløsningsprosess ifølge oppfinnelsen kan løsningsmidlet være et polart eller apolart, organisk løsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol etc; eller et hydrocarbon,
f.eks. benzen, toluen, xylen, petroleumether etc; eller en blanding derav. Det foretrukne løsningsmiddel er isopropanol.
Temperaturen ved den fysikalske oppløsning ifølge oppfinnelsen er generelt 0 til 110°C, fortrinnsvis 15 til 45°C.
Om ønsket, kan de optisk aktive dioxazociner ifølge oppfinnelsen omsettes med uorganiske eller organiske syrer under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Under saltdannelsen kan det hende at basen med (+)-rotasjon gir et syreaddissjonssalt med (-)-rotasjon,
og omvendt kan en base med (-)-rotasjon gi et syreaddisjonssalt med (+)-rotasjon.
Ifølge oppfinnelsen går man således frem som følger:
a) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses med en
optisk aktiv organisk syre, og enantiomerene separeres;
eller
b) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i et organisk løsnings-middel og en av enantiomerene krystalliseres og isoleres, eventuelt oppløses ytterligere racemisk dioxazocin i den erholdte modervæske, og den andre enantiomer krystalliseres og isoleres, og, om ønsket, gjentas hele prosessen;
og, om ønsket, omdannes en erholdt enantiomer til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av Parkinsons sykdom. Slike farma-søytiske preparater omfatter 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6Jdioxazocin i optisk aktiv form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og én eller flere farmasøytiske bærere.
Det farmasøytiske preparat fremstilles ved blanding av et optisk aktivt 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropy1)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med én eller flere farma-søytiske bærere, og den erholdte blanding omdannes til et farmasøytisk preparat.
De farmasøytiske preparater administreres fortrinnsvis oralt eller intraperitonealt. I første rekke gis kapsler,
tabletter, dragéer, suspensjoner, emulsjoner og løsninger oralt, og sterile løsninger injiseres intraperitonealt. Den daglige dose for en gjennomsnittlig voksen person er generelt 0,1 til 1000 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg.
Selv om det farmasøytiske preparat er spesielt aktivt overfor Parkinsons sykdom på grunn av den neuroleptiske aktivitet av de optisk aktive forbindelser av formel I, kan preparatet også anvendes som et beroligende middel.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølg-ende eksempler.
Eksempel 1
(-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
A) 34,7 g (0,1 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6 Jdioxazocin og 16,5 g (0,11 mol) L(+)-vinsyre ble suspendert i 120 cm 3 vann, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble en løsning erholdt fra hvilken (-)-base L(+)-tartrat utfeltes i løpet av noen timer. (Uttrykket "base" svarer til den ovenfor angitte dioxazocinforbindelse i basisk form). Krystallene ble filtrert og tørket. 19,8 g (79,2%) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt,
smp. 110-115°C.
[a]p° = 4 2,0° (c = 1; vann).
B) Til en omrørt blanding av 19,0 g (0,038 mol) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat, 100 cm 3vann og 100 cm 3 diklormethan ble tilsatt 25% vandig ammoniakk inntil en pH-verdi på 10 ble oppnådd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, den organiske fase ble fraskilt,
og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det viskøse residuum ble oppløst i 28 cm 3 isopropanol, ble avkjølt til 0 C, og krystallene ble filtrert. 11,1 g (84,0%) av tittelforbindelsen ble erholdt, smp.: 92-95°C.
= -95,4° (c = 5; kloroform).
Eksempel 2
( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropy1)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin
A) Til filtratet erholdt i eksempel 1, avsnitt A, og
3 . 3
med et volum pa 110 til 120 cm , ble tilsatt 100 cm diklormethan, og basen ble frigitt som beskrevet i eksempel 1. Til diklormethanløsningen inneholdende 19,0 g base som bestemt ved titrering med perklorsyre, ble en ekvivalent mengde L(+)-vinsyre tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i flere timer, det utfelte (+)-base-L(+)-tartrat ble filtrert og tørket. 21,6 g (87,0%) (+)-2-klor-12-(3-di-methylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6 jdioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt, smp.: 149-152°C.
[a]^ -28,2° (c = 1; vann).
B) 19,0 g (0,038 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp.: 92-95°C.
[a]p° = +95,3° (c = 5; kloroform).
Eksempel 3
(+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin A) 34,7 g (0,10 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethy1-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 165 cm 3 diklormethan, og 15,0 g (0,10 mol) L(+)-vinsyre ble tilsatt til den erholdte løsning. Blandingen ble ytterligere omrørt i 10 til 12 timer ved romtemperatur. Det utfelte (+)-base-L(+)-tartrat ble filtrert og tørket. 15,8 g (63,7%) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt, smp.: 148-150°C.
[ot]^ -27,2° (c = 1; vann) .
B) ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat fremstilt som ovenfor beskrevet, ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp.: 93-95°C.
[ct]p° = +95,6° (c = 6; kloroform).
Eksempel 4
(-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
A) Fra diklormethanfiltratet erholdt i eksempel 3, avsnitt A), ble basen frigitt ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Til restsirupen som veide 21,5 g, ble tilsatt 9,3 g (0,063 mol) L(+)-vinsyre i 85 cm 3 vann. Det ble først erholdt en løsning som ble omrørt i flere timer. Det utfelte (-)-base-L(+)-tartrat ble filtrert fra, suspendert i kaldt vann og ble deretter filtrert, suspendert og igjen filtrert. 17,5 g (70,0%) (-)-2-klor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-
L(+)-tartrat ble således erholdt, smp.: 109-114°C.
[a]p° = +41,2° (c vann).
B) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat fremstilt som ovenfor beskrevet, ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp. 92-95°C.
[a]^° = -95,4° (c = 5; kloroform).
Eksempel 5
A) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
138,8 g (0,40 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 1110 cm 3 i.sopropanol, og løsningen ble termostatinnstilt til 32 - 1°C. Konsentrasjonen av løsningen ble bestemt, og 14,0 g (-)-enantiomerforbindelse [smp.: 93-95°C;
[a]^ = -95,0° (c = 5; kloroform)] ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt under den ovenfor angitte temperatur inntil konsentrasjonen av væskefasen ble lavere med 14,0 g produkt. Krystallene ble filtrert, vasket med 20 cm 3 isopropanol ved 0°C og tørket. 28,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt, smp.: 93-95°C.
[a]^° -95,0° (c = 5; kloroform).
B) ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Til den ovenfor erholdte modervæske ble racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin tilsatt inntil den opprinnelige konsentrasjon ble nådd. Deretter ble løsningen igjen termostatinnstilt til 32 - 1°C, og 14,0 g (+)-enantiomerforbindelse [smp.: 93-95°C; [a]^<0>= +95,0° (c = 5; kloroform)] ble tilsatt. Fremgangsmåten ifølge eksempel 5, avsnitt A), ble deretter fulgt. 28,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
[a]^° = +95,0° (c = 5; kloroform).
Fremgangsmåten ble gjentatt ytterligere 17 ganger. Etter den 17. oppløsningssyklus ble 28,0 g av (-)-enantio-meren erholdt, smp.: 92-95°C.
[oc]q° = -94,7° (c = 5; klorofrom) .
Etter den 18. oppløsningssyklus ble 28,0 g av (+)-enantiomeren erholdt, smp.: 92-95°C, [«1^° = +94,5° (c = 5; kloroform).
Eksempel 6
( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydroklorid
31,0 g (0,09 mol) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 300 cm^ vannfri ether. Til løsningen avkjølt til 0°C, ble tilsatt vannfri ether inneholdende hydrogenklorid under omrøring inntil en pH-verdi på ca. 3 ble nådd. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vannfri ether og omkrystallisert fra isopropanol. 29,0 g (83,8%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av hvite krystaller,
smp. 183-185°C (spaltn.)
[oc]q° = +53,5° (c = 3; 0,1 N saltsyre).
Analyse for C19H24C12N2°2 <383'33)
beregnet: C 59,53%; H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl" 9,25%; funnet: C 59,55%, H 6,26%, Cl 18,60%, N 7,35%, Cl" 9,31%.
Eksempel 7 (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydroklorid Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, ble gjentatt, men 31,0 g (0,09 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble anvendt. 28,3 g (82%) av tittelforbindelsen ble erholdt, smp. 182-185°C (spaltn.).
[ot]^ = -53,3° (c = 3; 0,1 N saltsyre).
Analyse for C19H24C12N202 beregnet: C 59,53%, H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl"1 9,25%; funnet: C 59,80%, H 6,39%, Cl 18,59%, N 7,35%, Cl"1 9,33%.
Claims (6)
1. 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i optisk aktiv form og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktivt 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at
a) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6Jdioxazocin oppløses med en optisk aktiv, organisk syre og enantiomerene separeres;
eller
b) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses i et organisk løsningsmiddel og en av enantiomerene krystalliseres og isoleres, eventuelt at ytterligere racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses i den erholdte modervæske og at den andre enantiomer krystalliseres og isoleres, og, om ønsket, at hele fremgangsmåten gjentas, og, om ønsket, at en erholdt enantiomer omdannes til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4a), karakterisert ved at den optisk aktive, organiske syre er optisk aktiv vinsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4b), karakterisert ved at det organiske lø s-ningsmiddel er isopropanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO865179D0 NO865179D0 (no) | 1986-12-19 |
| NO865179L true NO865179L (no) | 1987-06-22 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO865179A NO865179L (no) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (no) |
| JP (1) | JPS62158265A (no) |
| CN (1) | CN86108260A (no) |
| AT (1) | AT394366B (no) |
| AU (1) | AU589725B2 (no) |
| BE (1) | BE905907A (no) |
| BG (1) | BG46004A3 (no) |
| CA (1) | CA1291133C (no) |
| CH (1) | CH670638A5 (no) |
| CS (1) | CS262681B2 (no) |
| DD (1) | DD256695A5 (no) |
| DE (1) | DE3643991A1 (no) |
| DK (1) | DK616886A (no) |
| ES (1) | ES2003994A6 (no) |
| FI (1) | FI83644C (no) |
| FR (1) | FR2592043B1 (no) |
| GB (1) | GB2184445B (no) |
| HU (1) | HU195491B (no) |
| IT (1) | IT1199821B (no) |
| NL (1) | NL8603236A (no) |
| NO (1) | NO865179L (no) |
| PH (1) | PH24385A (no) |
| PL (1) | PL263134A1 (no) |
| PT (1) | PT83979B (no) |
| SE (1) | SE466399B (no) |
| SU (1) | SU1470187A3 (no) |
| YU (1) | YU45814B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
| IL123424A (en) * | 1995-09-19 | 2002-02-10 | Novo Nordisk As | Transformed derivatives of the N-heterocyclic H12-divenzo [[1,3] d, g] dioxoxin, their preparation and pharmaceutical preparations containing |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (no) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 BG BG77613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| NO329710B1 (no) | Carvedilolfosfatsalter og/eller solvater derav, samt farmasoytiske preparater omfattende disse | |
| BR0313070B1 (pt) | Métodos para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-beta-carbolina e para preparação de um composto | |
| JPS60255764A (ja) | （ｒ）‐アルフア‐エチル‐２‐オキソ‐１‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物 | |
| USRE29588E (en) | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts | |
| BRPI0607436B1 (pt) | Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto | |
| US5663173A (en) | N-[(1,4-diazabicyclo[2.2.2] oct-2-yl)methyl] benzamide derivatives, their preparations and their application in therapeutics | |
| RU2167153C2 (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида | |
| PT99673B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO865179L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. | |
| CA2437402A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| JP2010509309A (ja) | ３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩 | |
| PT86153B (pt) | Processo para a preparacao de inibidores de girase opticamente activos | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| PT93278A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos | |
| WO2008080290A1 (fr) | Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee | |
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NO124309B (no) | ||
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| US3903165A (en) | Ethynylaryl amines and processes for their preparation | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JP3033181B2 (ja) | ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| JP2021531329A (ja) | ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途 | |
| JP3000658B2 (ja) | ９―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| FI64353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel |