NO865179L - Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner.

Info

Publication number
NO865179L
NO865179L NO865179A NO865179A NO865179L NO 865179 L NO865179 L NO 865179L NO 865179 A NO865179 A NO 865179A NO 865179 A NO865179 A NO 865179A NO 865179 L NO865179 L NO 865179L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dibenzo
chloro
methylpropyl
dimethylamino
dioxazocine
Prior art date
Application number
NO865179A
Other languages
English (en)
Other versions
NO865179D0 (no
Inventor
Laszlo Rozsa
Lujza Petoecz
Enikoe Szirt
Peter Toempe
Gabor Gigler
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO865179D0 publication Critical patent/NO865179D0/no
Publication of NO865179L publication Critical patent/NO865179L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02TCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
    • Y02T50/00Aeronautics or air transport
    • Y02T50/10Drag reduction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazociner av formel I
deres fremstilling og preparater inneholdende disse.
De nye optisk aktive dioxazociner utviser fordelaktig farmasøytisk aktivitet slik som neuroleptisk aktivitet, og er spesielt egnet for behandling av Parkinsons sykdom.
Det er kjent at det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin har lokal-bedøvende og antiparkinson-aktivitet (britisk patentskrift 2 001 980B). Den racemiske forbindelse utviser et asymmetrisk carbonatom slik at to optisk aktive isomerer kan eksistere. Disse isomerer er hittil ikke blitt separert.
Det er funnet at de optisk aktive forbindelser av
formel I utviser betydelig høyere antiparkinson-aktivetet enn den racemiske forbindelse. Dette understøttes av følgende farmakologiske testdata.
Hydrokloridet av den racemiske forbindelse, hydrokloridet av (-)-isomeren (forbindelse ifølge eksempel 6;
saltet har (+)-rotasjon) og hydrokloridet av (+)-isomeren (forbindelse ifølge eksempel 7; saltet har (-)-rotasjon)
ble testet med hensyn til akutt toksisitet på mus ved peroral behandling, og med hensyn til inhibering av skjelving fremkalt av tremorin (den sistnevnte test karakteriserer virk-ningen overfor Parkinsons sykdom). I det sistnevnte tilfelle ble inhiberingen av skjelving fremkalt av tremorin-[1,1'-(2-butynylen)-dipyrrolidin] administrert intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg testet på mus som beskrevet i Science, 124,
79 (1956). Forbindelsen som skulle testes, ble gitt peroralt til dyrene 1 time før administrering av tremorin, og den utviklede skjelving ble vurdert 45 minutter etter administrering av tremorin. De erholdte resultater er vist i tabell 1.
Fra tabell 1 fremgår det at selv om det terapeutiske indeks for den racemiske forbindelse er lik 10,8, er det terapeutiske indeks for antipodene 6 til 7 ganger større. Dette faktum er overraskende da generelt en av antipodene har en høyere og den andre en lavere aktivitet enn aktiviteten av den racemiske forbindelse.
De optisk aktive forbindelser av formel I kan fremstilles fra det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methy1-prcpyl)-12H-dibenzo[d, g] [ 1, 3 , 6 ] dioxazocin ved separering av enantiomerene.
Ifølge en fremgangsmåtevariant av oppfinnelsen oppløses den racemiske forbindelse med en optisk aktiv organisk syre.
I foreliggende beskrivelse angir uttrykket "oppløsning" en fremgangsmåte omfattende følgende trinn: (i) en av antipodene eller begge av disse omdannes til et syreaddisjonssalt ved hjelp av en optisk aktiv organisk syre; (ii) saltet av en antipode med den optisk aktive organiske syre separeres fra den andre antipode eller saltet derav dannet med den optisk aktive organiske syre gjennom krystallisasjon fra et egnet løsningsmiddel; (iii) en av antipodene eller hver av disse frigis fra syreaddisjonssaltet og isoleres.
Som en optisk aktiv organisk syre kan praktisk talt enhver carboxylsyre anvendt for oppløsninger, anvendes,
slik som atromelkesyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, hydro-tropinsyre, mandelsyre, 2-pyrrolidon-5-carboxylsyre, melke-syre, substituerte melkesyrer; aminosyrer eller derivater derav, f.eks. asparagin, glutaminsyre, leucin, N-acetyl-leucin, N-(p-toluensulfonyl)-glutaminsyre etc.; og optisk aktive sulfonsyrer slik som 10-kamfersulfonsyre, 6,6'-dinitro-2,2<1->difensyre.
Det foretrekkes å oppløse det racemiske 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin med L-(+)-vinsyre.
Ved oppløsningen ifølge oppfinnelsen kan den optisk aktive organiske syre anvendes i molar ekvivalent mengde med den racemiske base. Alternativt kan både større og mindre mengder av den optisk aktive organiske syre anvendes.
Som egnet løsningsmiddel kan eksempelvis anvendes vann; polare, apolare eller dipolare organiske løsnings-midler slik som et aromatisk hydrocarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen; et halogenert alifatisk eller aromatisk hydrocarbon, f.eks. diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform, carbontetraklorid eller klorbenzen; en alkanol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller dodecanol; dimethyl-formamid; dimethylsulfoxyd; acetonitril etc. eller bland-inger derav.
Det foretrekkes å oppløse den racemiske dioxazocinforbindelse i et vandig medium eller i diklormethan.
Oppløsningen ifølge oppfinnelsen utføres generelt ved en temperatur fra 0 til 100°C.
Ifølge en ytterligere fremgangsmåtevariant av oppfinnelsen separeres antipodene ved fysikalsk oppløsning på
basis av at deres løselighet er forskjellig fra løselig-heten av den racemiske forbindelse. Således oppløses den
racemiske forbindelse i et egnet organisk løsningsmiddel,
og den erholdte løsning kimes med en av de rene enantiomerer for å krystallisere den samme enantiomer. På denne måte kan en større mengde av denne enantiomer isoleres.
Hvis den andre enantiomer også skal isoleres, oppløses en ytterligere mengde av den racemiske forbindelse i moder-væsken - fortrinnsvis anvendes den opprinnelige konsentrasjon av den racemiske forbindelse - og den erholdte løsning kimes med den andre rene enantiomer for å krystallisere den samme enantiomer.
Den ovenfor angitte fremgangsmåte kan gjentas praktisk talt en hvilken som helst gang slik at teoretisk kan et ubegrenset antall oppløsningssykluser utføres.
Ved den fysikalske oppløsningsprosess ifølge oppfinnelsen kan løsningsmidlet være et polart eller apolart, organisk løsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol etc; eller et hydrocarbon,
f.eks. benzen, toluen, xylen, petroleumether etc; eller en blanding derav. Det foretrukne løsningsmiddel er isopropanol.
Temperaturen ved den fysikalske oppløsning ifølge oppfinnelsen er generelt 0 til 110°C, fortrinnsvis 15 til 45°C.
Om ønsket, kan de optisk aktive dioxazociner ifølge oppfinnelsen omsettes med uorganiske eller organiske syrer under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Under saltdannelsen kan det hende at basen med (+)-rotasjon gir et syreaddissjonssalt med (-)-rotasjon,
og omvendt kan en base med (-)-rotasjon gi et syreaddisjonssalt med (+)-rotasjon.
Ifølge oppfinnelsen går man således frem som følger:
a) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses med en
optisk aktiv organisk syre, og enantiomerene separeres;
eller
b) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i et organisk løsnings-middel og en av enantiomerene krystalliseres og isoleres, eventuelt oppløses ytterligere racemisk dioxazocin i den erholdte modervæske, og den andre enantiomer krystalliseres og isoleres, og, om ønsket, gjentas hele prosessen;
og, om ønsket, omdannes en erholdt enantiomer til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av Parkinsons sykdom. Slike farma-søytiske preparater omfatter 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6Jdioxazocin i optisk aktiv form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og én eller flere farmasøytiske bærere.
Det farmasøytiske preparat fremstilles ved blanding av et optisk aktivt 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropy1)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med én eller flere farma-søytiske bærere, og den erholdte blanding omdannes til et farmasøytisk preparat.
De farmasøytiske preparater administreres fortrinnsvis oralt eller intraperitonealt. I første rekke gis kapsler,
tabletter, dragéer, suspensjoner, emulsjoner og løsninger oralt, og sterile løsninger injiseres intraperitonealt. Den daglige dose for en gjennomsnittlig voksen person er generelt 0,1 til 1000 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg.
Selv om det farmasøytiske preparat er spesielt aktivt overfor Parkinsons sykdom på grunn av den neuroleptiske aktivitet av de optisk aktive forbindelser av formel I, kan preparatet også anvendes som et beroligende middel.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølg-ende eksempler.
Eksempel 1
(-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
A) 34,7 g (0,1 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6 Jdioxazocin og 16,5 g (0,11 mol) L(+)-vinsyre ble suspendert i 120 cm 3 vann, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble en løsning erholdt fra hvilken (-)-base L(+)-tartrat utfeltes i løpet av noen timer. (Uttrykket "base" svarer til den ovenfor angitte dioxazocinforbindelse i basisk form). Krystallene ble filtrert og tørket. 19,8 g (79,2%) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt,
smp. 110-115°C.
[a]p° = 4 2,0° (c = 1; vann).
B) Til en omrørt blanding av 19,0 g (0,038 mol) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat, 100 cm 3vann og 100 cm 3 diklormethan ble tilsatt 25% vandig ammoniakk inntil en pH-verdi på 10 ble oppnådd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, den organiske fase ble fraskilt,
og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det viskøse residuum ble oppløst i 28 cm 3 isopropanol, ble avkjølt til 0 C, og krystallene ble filtrert. 11,1 g (84,0%) av tittelforbindelsen ble erholdt, smp.: 92-95°C.
= -95,4° (c = 5; kloroform).
Eksempel 2
( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropy1)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin
A) Til filtratet erholdt i eksempel 1, avsnitt A, og
3 . 3
med et volum pa 110 til 120 cm , ble tilsatt 100 cm diklormethan, og basen ble frigitt som beskrevet i eksempel 1. Til diklormethanløsningen inneholdende 19,0 g base som bestemt ved titrering med perklorsyre, ble en ekvivalent mengde L(+)-vinsyre tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i flere timer, det utfelte (+)-base-L(+)-tartrat ble filtrert og tørket. 21,6 g (87,0%) (+)-2-klor-12-(3-di-methylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6 jdioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt, smp.: 149-152°C.
[a]^ -28,2° (c = 1; vann).
B) 19,0 g (0,038 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp.: 92-95°C.
[a]p° = +95,3° (c = 5; kloroform).
Eksempel 3
(+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin A) 34,7 g (0,10 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethy1-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 165 cm 3 diklormethan, og 15,0 g (0,10 mol) L(+)-vinsyre ble tilsatt til den erholdte løsning. Blandingen ble ytterligere omrørt i 10 til 12 timer ved romtemperatur. Det utfelte (+)-base-L(+)-tartrat ble filtrert og tørket. 15,8 g (63,7%) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat ble erholdt, smp.: 148-150°C.
[ot]^ -27,2° (c = 1; vann) .
B) ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat fremstilt som ovenfor beskrevet, ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp.: 93-95°C.
[ct]p° = +95,6° (c = 6; kloroform).
Eksempel 4
(-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
A) Fra diklormethanfiltratet erholdt i eksempel 3, avsnitt A), ble basen frigitt ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Til restsirupen som veide 21,5 g, ble tilsatt 9,3 g (0,063 mol) L(+)-vinsyre i 85 cm 3 vann. Det ble først erholdt en løsning som ble omrørt i flere timer. Det utfelte (-)-base-L(+)-tartrat ble filtrert fra, suspendert i kaldt vann og ble deretter filtrert, suspendert og igjen filtrert. 17,5 g (70,0%) (-)-2-klor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-
L(+)-tartrat ble således erholdt, smp.: 109-114°C.
[a]p° = +41,2° (c vann).
B) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartrat fremstilt som ovenfor beskrevet, ble spaltet ved den metode som er beskrevet i eksempel 1, avsnitt B). Tittelforbindelsen ble erholdt i praktisk talt teoretisk utbytte. Smp. 92-95°C.
[a]^° = -95,4° (c = 5; kloroform).
Eksempel 5
A) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
138,8 g (0,40 mol) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 1110 cm 3 i.sopropanol, og løsningen ble termostatinnstilt til 32 - 1°C. Konsentrasjonen av løsningen ble bestemt, og 14,0 g (-)-enantiomerforbindelse [smp.: 93-95°C;
[a]^ = -95,0° (c = 5; kloroform)] ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt under den ovenfor angitte temperatur inntil konsentrasjonen av væskefasen ble lavere med 14,0 g produkt. Krystallene ble filtrert, vasket med 20 cm 3 isopropanol ved 0°C og tørket. 28,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt, smp.: 93-95°C.
[a]^° -95,0° (c = 5; kloroform).
B) ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Til den ovenfor erholdte modervæske ble racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin tilsatt inntil den opprinnelige konsentrasjon ble nådd. Deretter ble løsningen igjen termostatinnstilt til 32 - 1°C, og 14,0 g (+)-enantiomerforbindelse [smp.: 93-95°C; [a]^<0>= +95,0° (c = 5; kloroform)] ble tilsatt. Fremgangsmåten ifølge eksempel 5, avsnitt A), ble deretter fulgt. 28,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
[a]^° = +95,0° (c = 5; kloroform).
Fremgangsmåten ble gjentatt ytterligere 17 ganger. Etter den 17. oppløsningssyklus ble 28,0 g av (-)-enantio-meren erholdt, smp.: 92-95°C.
[oc]q° = -94,7° (c = 5; klorofrom) .
Etter den 18. oppløsningssyklus ble 28,0 g av (+)-enantiomeren erholdt, smp.: 92-95°C, [«1^° = +94,5° (c = 5; kloroform).
Eksempel 6
( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydroklorid
31,0 g (0,09 mol) (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 300 cm^ vannfri ether. Til løsningen avkjølt til 0°C, ble tilsatt vannfri ether inneholdende hydrogenklorid under omrøring inntil en pH-verdi på ca. 3 ble nådd. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vannfri ether og omkrystallisert fra isopropanol. 29,0 g (83,8%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av hvite krystaller,
smp. 183-185°C (spaltn.)
[oc]q° = +53,5° (c = 3; 0,1 N saltsyre).
Analyse for C19H24C12N2°2 <383'33)
beregnet: C 59,53%; H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl" 9,25%; funnet: C 59,55%, H 6,26%, Cl 18,60%, N 7,35%, Cl" 9,31%.
Eksempel 7 (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydroklorid Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, ble gjentatt, men 31,0 g (0,09 mol) (+)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble anvendt. 28,3 g (82%) av tittelforbindelsen ble erholdt, smp. 182-185°C (spaltn.).
[ot]^ = -53,3° (c = 3; 0,1 N saltsyre).
Analyse for C19H24C12N202 beregnet: C 59,53%, H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl"1 9,25%; funnet: C 59,80%, H 6,39%, Cl 18,59%, N 7,35%, Cl"1 9,33%.

Claims (6)

1. 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i optisk aktiv form og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. ( + )-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. (-)-2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktivt 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6Jdioxazocin oppløses med en optisk aktiv, organisk syre og enantiomerene separeres; eller b) racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpro-pyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses i et organisk løsningsmiddel og en av enantiomerene krystalliseres og isoleres, eventuelt at ytterligere racemisk 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin oppløses i den erholdte modervæske og at den andre enantiomer krystalliseres og isoleres, og, om ønsket, at hele fremgangsmåten gjentas, og, om ønsket, at en erholdt enantiomer omdannes til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4a), karakterisert ved at den optisk aktive, organiske syre er optisk aktiv vinsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4b), karakterisert ved at det organiske lø s-ningsmiddel er isopropanol.
NO865179A 1985-12-20 1986-12-19 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. NO865179L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854881A HU195491B (en) 1985-12-20 1985-12-20 Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO865179D0 NO865179D0 (no) 1986-12-19
NO865179L true NO865179L (no) 1987-06-22

Family

ID=10969129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO865179A NO865179L (no) 1985-12-20 1986-12-19 Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4906622A (no)
JP (1) JPS62158265A (no)
CN (1) CN86108260A (no)
AT (1) AT394366B (no)
AU (1) AU589725B2 (no)
BE (1) BE905907A (no)
BG (1) BG46004A3 (no)
CA (1) CA1291133C (no)
CH (1) CH670638A5 (no)
CS (1) CS262681B2 (no)
DD (1) DD256695A5 (no)
DE (1) DE3643991A1 (no)
DK (1) DK616886A (no)
ES (1) ES2003994A6 (no)
FI (1) FI83644C (no)
FR (1) FR2592043B1 (no)
GB (1) GB2184445B (no)
HU (1) HU195491B (no)
IT (1) IT1199821B (no)
NL (1) NL8603236A (no)
NO (1) NO865179L (no)
PH (1) PH24385A (no)
PL (1) PL263134A1 (no)
PT (1) PT83979B (no)
SE (1) SE466399B (no)
SU (1) SU1470187A3 (no)
YU (1) YU45814B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198194B (en) * 1986-12-30 1989-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them
HU201318B (en) * 1987-12-31 1990-10-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE69002217T2 (de) * 1989-10-20 1993-10-21 Akzo Nv Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate.
IL123424A (en) * 1995-09-19 2002-02-10 Novo Nordisk As Transformed derivatives of the N-heterocyclic H12-divenzo [[1,3] d, g] dioxoxin, their preparation and pharmaceutical preparations containing

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2705M (fr) * 1963-04-18 1964-08-03 Rhone Poulenc Sa Nouvelles compositions anti-émétiques.
NL7202963A (no) * 1972-03-07 1973-09-11
NL176458C (nl) * 1972-09-23 1985-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen.
HU174126B (hu) * 1977-08-02 1979-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina
DE3426720A1 (de) * 1984-07-20 1986-01-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CS262681B2 (en) 1989-03-14
SE8605457D0 (sv) 1986-12-18
CH670638A5 (no) 1989-06-30
DD256695A5 (de) 1988-05-18
HU195491B (en) 1988-05-30
YU45814B (sh) 1992-07-20
CS960686A2 (en) 1988-08-16
GB2184445A (en) 1987-06-24
FR2592043B1 (fr) 1991-10-11
FR2592043A1 (fr) 1987-06-26
GB8630431D0 (en) 1987-01-28
FI865244A (fi) 1987-06-21
PT83979A (en) 1987-01-01
ES2003994A6 (es) 1988-12-01
US4906622A (en) 1990-03-06
FI83644B (fi) 1991-04-30
FI83644C (fi) 1991-08-12
DE3643991C2 (no) 1990-08-09
NO865179D0 (no) 1986-12-19
FI865244A0 (fi) 1986-12-19
PL263134A1 (en) 1988-06-23
CA1291133C (en) 1991-10-22
AU6676586A (en) 1987-06-25
HUT44247A (en) 1988-02-29
JPS62158265A (ja) 1987-07-14
BE905907A (fr) 1987-06-12
PH24385A (en) 1990-06-13
AT394366B (de) 1992-03-25
DK616886D0 (da) 1986-12-19
YU218886A (en) 1988-04-30
AU589725B2 (en) 1989-10-19
SE8605457L (sv) 1987-06-21
GB2184445B (en) 1989-10-18
DE3643991A1 (de) 1987-06-25
PT83979B (pt) 1989-01-17
IT1199821B (it) 1989-01-05
IT8622780A0 (it) 1986-12-19
SE466399B (sv) 1992-02-10
DK616886A (da) 1987-06-21
ATA326986A (de) 1991-09-15
NL8603236A (nl) 1987-07-16
BG46004A3 (en) 1989-09-15
SU1470187A3 (ru) 1989-03-30
CN86108260A (zh) 1987-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2172315C1 (ru) Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей
NO329710B1 (no) Carvedilolfosfatsalter og/eller solvater derav, samt farmasoytiske preparater omfattende disse
BR0313070B1 (pt) Métodos para preparação de um diastereômero desejado de uma tetraidro-beta-carbolina e para preparação de um composto
JPS60255764A (ja) (r)‐アルフア‐エチル‐2‐オキソ‐1‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物
USRE29588E (en) Preparation of d-2-amino-1-butanol salts
BRPI0607436B1 (pt) Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto
US5663173A (en) N-[(1,4-diazabicyclo[2.2.2] oct-2-yl)methyl] benzamide derivatives, their preparations and their application in therapeutics
RU2167153C2 (ru) Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида
PT99673B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO865179L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner.
CA2437402A1 (en) New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation
JP2010509309A (ja) 3−ベンジル−2−メチル−2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−4−オンの塩
PT86153B (pt) Processo para a preparacao de inibidores de girase opticamente activos
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
PT93278A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos
WO2008080290A1 (fr) Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee
FR2663929A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO124309B (no)
PT86424B (pt) Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
JP3033181B2 (ja) 9―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
JP2021531329A (ja) ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途
JP3000658B2 (ja) 9―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
FI64353B (fi) Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel