PT86153B

PT86153B - Processo para a preparacao de inibidores de girase opticamente activos

Info

Publication number: PT86153B
Application number: PT86153A
Authority: PT
Inventors: Walter Duerckheimer; Karl Leube
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-11-18
Filing date: 1987-11-17
Publication date: 1990-11-20
Also published as: IE873091L; DK602987A; IL84508A0; DK602987D0; FI875055A0; KR880006239A; AU602024B2; FI875055A; DE3639465A1; JPS63135372A; AU8128587A; PT86153A; HU199848B; NO874786D0; ZA878593B; EP0268223A2; EP0268223A3; NZ222571A; NO874786L

Description

Memória descritiva referente â patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, Re pública Federal Alemã, (invento res: Dr. Walter Durckheimer e Karl Leube, residentes na Alemã nha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE GIRASE OPTICAMENTE ACTIVOS.

MEMÓRIA DESCRITIVA

Os inibidores de girase do tipo do acido nalidixinico, da norfloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, pefloxacina e ofloxacina, são ácidos quinolonocarboxilicos e têm bastante importância como agentes para o tratamento de infecções bacterianas. Também no caso dos sistemas de anel aparentados com as quinolonas, que estão enumerados em Drugs of the Future, vol. 11, n9 5, 1986, pâgs. 366-369, com uma substituição apropriada possuem actividade antibiótica que ê comparável à dos protótipos indicados acima.

Entre os inibidores de girase altamente eficazes existem estruturas que possuem um centro de assimetria, isto ê, existe uma forma levõgira e uma forma dextrógira. Todavia, até agora têm sido usados sempre na forma racémica. Uma razão fundamental consiste no facto de estas substâncias activas possuirem um carácter de betaina, serem dificilmente solúveis e •»m.- =

a sua separação nos antípodas, por meio de sais diastereõmeros, não ter sido possível atê ao presente.

Por exemplo, atê agora só foi possí vel separar as formas (-) e (+) da ofloxacina através de uma sín tese difícil, em vários passos, separando-se um composto interme diário da ofloxacina em (+)-3,5-dinitrobenzoilo por meio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e as funções álcool in troduzidas com este objectivo tinham que ser reduzidas a grupos metilo em diversos passos de síntese (Antimicrobial Ag. & Chemother. 29 (1986) pãg. 163). Uma tal via para a preparação da oflo xacina opticamente activa não é realizável tecnicamente. Subsiste, todavia, uma necessidade de se desenvolver em vias praticáveis para a preparação de inibidores de girase opticamente activos, especialmente da ofloxacina.

A presente invenção baseia-se agora na ideia de se separarem nos seus antípodas, com auxílio de ácidos opticamente activos, inibidores de girase do tipo quinolona semelhantes a betainas, que ocorrem como racematos, através de compostos intermediários de hidrazínio e, partindo destes, se li bertarem em seguida as substâncias activas opticamente activas.

objectivo da invenção ê, por conseguinte, um processo para a preparação de antípodas opticamente activos de inibidores de girase de fórmulas gerais I e II

(I)

nas quais os substituintes representam

X = -CH=, -N= ou =CFY = hidrogénio ou halogénio, • Z = -CH=, -N=, =CF- ou =C- • I — O-Cj-Cg-alquilo

I

A = -CEL·-, -0- ou -SΊ ~

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que está subs tituído por dimetilamino ou dietilamino, um anel de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, com 1 ou 2 átomos de azoto que também pode estar substituído adicionalmente por alquilo, hidroxialquilo ou dialquilamino possuindo em cada caso 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 ou 3 átomos de carbono ou ciclopropilo, podendo estes radi cais estar também substituídos por fluor, cloro, hidroxi, me toxi, etoxi ou dietilamino, e podendo ainda R representar também amino ou dimetilamino,

2 tendo pelo menos um dos radicais R e R que possuir um centro quirãlico,

4

R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam hidroge nio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que pode estar substituído por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, fluor ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, o qual ê caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula I ou II, na forma do seu racemato, com um reagente de aminação, obtendo-se um composto intermediário no qual o grupo amino terciário que está contido em pelo menos um dos radicais r\ R^, R^ e R^ ê convertido num grupo hidrazínio de fórmula III nh₉

I (III) (+)N<

I no qual as ligações representadas por traços estão dirigidas a átomos de carbono que também podem fazer parte de um sistema de anel, se transformar o composto intermediário de hidrazínio na sua forma betaina e se transformar esta em sais diastereõmeros por adição de um ácido orgânico opticamente activo, se separarem os enantiómeros por cristalização deste sal, se eliminar de novo o ácido opticamente activo e finalmente se transformarem os com• postos intermediários de hidrazínio opticamente activos assim ob . tidos, por dissociação redutiva, nos enantiómeros opticamente aç tivos de um composto de fórmula I ou II.

esquema reactivo adiante esclarece os passos essenciais.

>N--(+) G co₂h

a) aminação electrofllica

b) transformação na forma betaina

C0₂ Θ

co₂ Θ

C0₂ ®

Separação dos ácidos optica mente activos, redução

T >N (+) G co₂h >N (“) G co₂h (+) Enantiõmero (-) Enantiõmero (+) G = Resíduo molecular do inibidor de girase racêmico (+) G molecular do inibidor de girase dextrogirc = Resíduo molecular do inibidor de girese levogiro

A presente invenção refere-se em es pecial à preparação de compostos opticamente activos nos quais os substituintes nas fórmulas I e II têm os seguintes significados:

X = ~CH=, -N= ou =CF-, de preferência -CH=

Y = hidrogénio ou halogênio, de preferência halogenio, especialmente fluor,

Ζ = -CH=, -Ν=, =CF- e =c0-Cι-C3-alquilo em que são preferidos -CH= e =CF- e o radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono pode representar particularmente metilo, A = —CH₉—, -o- ou —S—, de preferência -01 ^z —

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído por dimetilamino ou dietilamino, podendo o radical alquilo substituído representar de preferência metilo, etilo, propilo ou isopropilo, um anel saturado de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 átomos de azoto, como em particular pirrolidinilo, piperidinilo ou pipera zinilo, ou um anel insaturado de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 átomos de azoto, como em particular pirrolilo, imidazolilo ou piridilo, podendo os referidos sistemas de anel, especial mente os sistemas saturados com 5 ou 6 membros, estar ainda substituídos também por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, por hidroxalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência hidroximetilo, ou por dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, de preferência dimetilamino, sendo exemplos especialmente interessan tes de aneis substituídos N-metil-piperazinilo, 2-metil-pipe razinilo, 3-metil-pirrolidinilo ou 2-hidroximetil-pirrolidinilo,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, especialmente etilo, alcenilo com 2 ou 3 átomos de carbono em particular vinilo, ciclopropilo, arilo de preferência fenilo, amino e dimetilamino, podendo os radicais R mencionados anteriormente (com excepção de amino e dimetilamino) estar também substituídos por cloro ou fluor, sendo preferido o fluor, hidroxi, etoxi, metoxi ou dietilamino, sendo especialmente interessantes como radicais substituintes fluoretilo, de preferência 2-fluoreti lo, hidroxietilo, de preferência 2-hidroxietilo, difluoretilo, trifluoretilo, metoxietilo, fluorciclopropilo, difluorci . clopropilo, 2- e 4-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo,

4 * R e R , que podem ser iguais ou diferentes, podem representar

hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente metilo, que também pode estar ainda substituído por al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metoxi, por hidroxi, por fluor, ou por dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, preferivelmente dimetilamino. Ê particularmente interessante, de acordo com a invenção, a preparação da ofloxacina levógira, terapeuticamente muito importante (formula II com Y = fluor, R¹

3 = -N^_/N-CH^, R = hidrogénio, A = oxigénio, X = -CH= e R = metilo) .

Como agentes de aminação interessam por exemplo cloramina T, especialmente o ácido hidroxilamino-O-sulfõnico, assim como também os seus derivados, como por exemplo O-mesitileno-sulfonil-hidroxilamina, ou a 0-(difenilfosfini]J -hidroxilamina.

Para a separação dos antípodas são apropriados os ácidos orgânicos opticamente activos conhecidos da literatura para este efeito, por exemplo as formas opticamente activas dos ácidos tartárico, málico, cânforo-10-sulfõnico, 3-bromocânforo-8-sulfõnico, 3-bromo-cânforo-10-sulfõnico, dibenzoiltartãrico, di-(4-toluoil)-tartárico, a monoamida do ácido fe niletil-succinico, de preferência as formas opticamente activas do ácido mandêlico.

Os compostos racemicos de fórmulas I e II são conhecidos da literatura ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos da literatura.

Para a aminação electrõfílica de acordo com a invenção dos grupos amino terciários dos inibidores de girase, pode ser utilizado convenientemente o ácido hidroxila mino-0-sulfõnico, que existe no comércio. Do mesmo modo podem igualmente utilisar-se também outros reagentes de aminação, como por exemplo cloramina T, ou por exemplo as hidroxilaminas O-subjs tituídas indicadas acima.

Normalmente é suficiente utilizar quantidades equimoleculares ou um pequeno excesso, por exemplo até 20%, do reagente de aminação.

A água, especialmente no caso da

utilização de ãcido hidroxilamino-O-sulfõnico, ê um dissolvente apropriado para este passo da reacção. Ê possível também uma adi ção de dissolventes orgânicos, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, no caso de a substância de partida ser pouco solúvel em água.

Em regra a reacção ê realizada à temperatura ambiente e estende-se ao longo de algumas horas.

composto racêmico de hidrazínio ê transformado na forma betaina por tratamento com um componente básico, por exemplo com um permutador iénico básico corrente, co mo por exemplo Serdolit, ou com uma base inorgânica, como por exemplo soda cáustica, a partir dos sais formados na aminação e na precipitação que preferivelmente se lhe segue (por exemplo co mo cloridrato) podendo a referida forma betaina ser ainda posteriormente purificada por nova precipitação na forma de sal (preferivelmente o cloridrato) e nova libertação da betaina.

Para a separação nos antípodas, com recurso aos sais diastereomêricos, são utilisãveis diversos ácidos opticamente activos, por exemplo os que já foram mencionados acima. Revelaram-se particularmente adequados o ãcido (+)-mandêlico e o ãcido (-)-mandêlico, que também podem ser utilisados al. ternadamente para um rápido enriquecimento dos enantiõmeros, isto ê, utiliza-se primeiro o ãcido (+)mandêlico para enrequecimen to da forma (-) do produto intermediário de hidrazínio, e mistura-se depois as águas-mães, que contêm a forma (+) do composto intermediário de hidrazínio em excesso, com a forma (-) do ãcido mandêlico. A separação nos antípodas é realizada de forma conven cional e ê controlada por acompanhamento da rotação õptica. Consoante a solubilidade dos ácidos opticamente activos utilizados na separação, assim se ajustam de forma conveniente as quantidades de dissolventes.

Para a dissociação, por via redutiva, dos compostos intermediários de hidrazínio opticamente activos nos compostos opticamente activos de formulas I e II, são apropriados os processos correntes de redução, como por exemplo com aparas de zinco, por redução electrolítica, de preferência, porém, com hidrogénio produzido cataliticamente. A dissociação ê realizada em geral ã pressão normal, mas pode também ser realiza da a uma pressão mais alta se se pretender uma posterior acelera ção da hidrogenação. Como catalisador são adequados todos os catalisadores de hidrogenação que não formem produtos de adução ou que não reajam com os substractos. Como catalisadores preferidos citam-se os metais nobres catalisadores paládio e platina. Ê suficiente a utilização, já descrita na literatura para hidrogenações desta natureza., de quantidades muito pequenas de catalisador que podem ser utilizadas várias vezes.

processo de acordo com a invenção pode ser realizado muito vantajosamente pondo-se primeiro em sus pensão em água, para a realização da aminação electrofílica, um composto racêmico de fórmulas I ou II, por exemplo a (+)ofloxaci na, e dissolvendo-o à temperatura ambiente ou a uma temperatura moderadamente elevada, por adição de um álcali, como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de sódio sólido e/ou dissolvido em água, e adicionando-se uma solução aquosa do reagente de aminação, por exemplo neutralizada com bicarbonato de sódio, de preferência do ácido hidroxilamino-O-sulfónico, em quantidades equimoleculares ou, preferivelmente, num excesso de cerca de 10%. Depois de um longo período de repouso (por exemplo de cerca de 20 h) ã temperatura ambiente acidifica-se, por exemplo com ácido clorídrico 4N, até se obter um pH de cerca de 3, precipitando deste modo o produto aminado racêmico como cloridra to.

A separação dos enantiómeros pode ser realizada de forma particularmente vantajosa dissolvendo em água, a uma temperatura moderadamente elevada, o cloridrato do produto de aminação racêmico, adicionando-lhe um permutador ióni co básico comercial, como por exemplo Serdolit Blue _t deixando -o contactar durante algum tempo, por exemplo meia-hora, preferi velmente sob agitação, separando o permutador por exemplo por filtração ou decantação, e evaporando o filtrado cuidadosamente, de preferência em vãcuo, ã temperatura ambiente ou a uma tempera tura moderadamente elevada. Dissolve-se em seguida o resíduo (be taina) em água e adiciona-se à solução aquosa a uma quantidade equimolecular de um ácido orgânico opticamente activo, por exem pio o acido (S)(+)-mandélico. Depois da concentração em vácuo a uma temperatura desde a ambiente até uma temperatura ligeiramente mais alta, e em seguida um repouso de várias horas, por exemplo cerca de 20 h, em banho de gelo, separa-se um dos 2 enantiõmeros do composto intermediário aminado na forma de um sal diastereosiómero. O sal tem que ser em geral purificado em seguida por múltiplas recristalizações (de preferência 5 a 7 vezes) por exemplo com água, até à obtenção de um valor constante do poder rotatório.

A separação e a recuperação do ácido opticamente activo são realizadas por exemplo dissolvendo em água o sal diastereomêrico obtido, por exemplo com o ácido (S) (+)-mandélico, e agitando a solução durante alguns minutos (por exemplo 15 minutos) com um permutador de iões básico, como por exemplo Serdolit. 0 outro enantiõmero do composto intermediário aminado pode ser isolado das águas-mães pelo mesmo processo, ape nas com a diferença de se adicionar por exemplo o ácido (R)(-)-mandélico para a separação do enantiõmero (+).

Podem ser ainda recuperados restos ainda eventualmente existentes da fracção racêmica do composto intermediário aminado, ainda não separados, ajustando-se o pH das ãguas-maês de todas as operações, depois de reunidas, por exemplo com ácido clorídrico, a um valor de aproximadamente 3, e precipitando assim o seu cloridrato.

Para se obterem os compostos optica mente activos de fórmulas I e II, por exemplo da ofloxacina, tem ainda que ser separado o grupo amino (ver formula III). Isto pode ser realizado, por exemplo, por uma desaminação por via redutiva acidificando a solução do composto intermediário aminado, levógiro ou dextrôgiro, por exemplo com ácido acético, e hidroge nando, depois da adição de um catalizador de hidrogenação, por exemplo de paládio, à pressão normal, de forma conhecida por si, o que em regra exige de duas a 4 horas. Depois da filtração para recuperação do catalizador pode levar-se a solução à secura, por exemplo por liofilização, tomar-se o resíduo num dissolvente aprc priado, como por exemplo em etanol, promover a separação por cris talização, por arrefecimento, e eventualmente recristalizar nova

mente.

processo de acordo com a invenção caracteriza-se pois por ser realizado quase exclusivamente em água sem utilização de aparelhagens e produtos químicos dispendiosos.

Como até ao presente não foi ainda descrito qualquer processo utilizável para os inibidores de gira se, para a separação dos seus antípodas õpticas, não era de espe rar que pela conversão nos compostos intermediários de hidrazínio se formasse um componente que fosse separado nos seus antípo das muito facilmente, devido às suas propriedades físico-químicas, e em seguida se transformasse nos inibidores de girase opt£ camente activos.

Constituem objectivos da invenção não só o processo de separação novo, descrito anteriormente, mas também os antípodas opticamente activos, farmaceuticamente efica zes, obtidos por aquele processo, os compostos de formulas I e II, os quais - com excepção da ofloxacina - nao podiam ser prepa rados até ao presente.

São também objecto da invenção os novos compostos intermediários de hidrazínio, opticamente activos e racêmicos, dos inibidores de girase de nos quais o grupo ou grupos amino terciários forma de grupos hidrazínio de fórmula III

NH„ ¹ 3 (+)N<

I

Estes constituem os produtos intermediários a separar para a d is. sociação nos antípodas ópticas de acordo com a invenção.

Os antípodas opticamente activos dos compostos de fórmulas I a II, farmaceuticamente eficazes, sãc antibióticos importantes e podem ser aplicados em medicina humana e veterinária, por via oral ou parentérica, em forma pura com substâncias auxiliares galénicas correntes, ou também em combina ção com outros antibióticos. Podem ser pois preparados medicamen • tos misturando-se um antípoda opticamente activo dos compostos . de fórmulas I ou II, farmaceuticamente eficazes, com uma ou mais (III) ί n

substâncias veiculares ou diluentes farmacologicamente compatíveis, como por exemplo cargas, emulsionantes, lubrificantes, cor rectores de paladar ou substâncias tampão, e dando às misturas uma forma de composição galênica apropriada, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, ou uma solução ou suspensão apropriada para aplicação aperentêrica.

Como substâncias veiculares ou dilu entes, mencionam-se por exemplo tragacanto, lactose, talco, agar -agar, poliglicois, etanol e água. Para a aplicação parentêrica interessam de preferência suspensões ou soluções em água. Também ê possível aplicar a substância activa tal qual, sem substância de suporte ou diluente, numa forma apropriada, por exemplo em cápsulas. As doses apropriadas da substância activa estão compre endidas entre cerca de 0,05 atê Ig/dia, de preferência de cerca de 0,05 atê 0,5g/dia.

Podem ser administradas ou uma dose única, ou em geral doses múltiplas, podendo a dose individual da substância activa estar enquadrada nas quantidades anteriormente indicadas.

Para esclarecimento da invenção des. creve-se como exemplo típico a preparação do composto chave de hidrazínio de (+) ofloxacina necessário para a separação dos enan tiômeros, a sua resolução nos antípodas, assim como a sua redução aos enantiõmeros opticamente activos.

EXEMPLO

Separação de ácido (?)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido/l,2,3-de7~71/47benzoxazino-6-car boxílico nos enantiõmeros opticamente activos

A. Aminação com ácido hidroxilamino-O-sulfõnico

216,8 g (0,6 moles) de ácido (-)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metiJL -10- (4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-7H-pirido/l,2,3-de/-/l, 4J7-benzoxazino-6-carboxílico são postos em suspensão em 3 litros de âgua e adicionam-se-lhes, ã temperatura ambiente e sob agitação, 101 g de hidrogenocarbonato de sodio solido e

1,2 litros de solução 2N de carbonato de sõdio. Forma-se rapidamente uma solução límpida à qual se adiciona uma solução neutralizada de ácido hidroxilamino-O-sulfónico preparada a partir de 75 g (0,66 mole) de ácido hidroxilamino-O-sulfõnico, a quantidade equivalente de hidrogenocarbonato de sõdio e 600 ml de água, mediante agitação. A solução reactiva, depois de 20 horas de repouso ã temperatura ambiente, é ajusta da a um pH de cerca de 3, mediante arrefecimento por gelo, com acido clorídrico 4N (cerca de 900 ml). O produto aminado precipita imediatamente em forma cristalina como cloridrato, ê separado por filtração em vácuo num funil de Bunkner e ê lavado 4 vezes, utilizando-se de cada vez 100 ml de água gelada.

Análise C_1RH₉₁FN₄	O₄ x HC1,	teor de H₂O3%
C calculado	50,8 %	determinado	50,8	%
H calculado	5,5 %	determinado	5,4	Q, Ό
N calculado	13,2 %	determinado	13,0	%
Separação dos enantiõmeros	com acido mandélico	opticamente

activo

A separação dos enantiõmeros pode ser realizada com o precipitado ainda húmido. Com esta finalidade dissolve-se o preci pitado em 8 litros de água a 459 C, introduzem-se 700 g de um permutador fortemente básico /Serdolit Blue (Serva), gra nulometria 0,3-0,9 nm7 e agita-se durante meia hora. Seguida mente o permutador ê eliminado por filtração ou decantação e ê lavado duas vezes com 500 ml de água. A água da lavagem e reunida ao filtrado e a quantidade total de líquido ê destilada em vácuo (cerca de 20 mm) a 20-40? C de temperatura de banho. 0 resíduo cristalino, que contém ainda uma pequena quantidade de água, ê dissolvido a 409 C em 1,1 litros de ãgua e adiciona-se-lhe uma solução, preparada a 409 C, de 91,3 g (0,6 mole) de ácido (S)(+)-mandélico em 400 ml de água. A solução limpida ê concentrada em vácuo de trompa de água e a 20-409 C de temperatura de banho, até um volume global de 1 litro, e é arrefecida em banho de gelo durante aproximadamen te 20 horas. Separa-se apenas o enantiõmero (-) do composto

intermediário aminado como um sal do ácido (S)(+)-mandélico e depois de isolado por filtração é lavado 2 vezes, utilizan do-se de cada vez 50 ml de água gelada, e ê seco. Para purificação deste produto bruto recorre-se ao seguinte processo:

Recristaliza-se o produto bruto 5 a 7 vezes, utilizando de cada vez 150 ml de água, por aquecimento até cerca de 759 C, e seguidamente arrefecimento em ba nho de gelo. 0 poder rotatório já não deve apresentar qualquer subida. Depois da secagem com pentõxido de fósforo em vácuo obtêm-se 126 g de um produto com um ponto de decomposi ção de 239-2419 C.

Análise x C_gHgO₃ (528.6),	teor de H₂O: 2 %
C calculado	57.9	Q. Ό	determinado	58.0	%
H calculado	5.6	%	determinado	5.4	%
N calculado	10.4	Q. Ό	determinado	10.4	O, Ό

Para determinação da pureza õptica dissolvem-se 0,2 g em 30 ml de água, agitam-se com 2 g do permutador Serdolit durante 15 minutos a temperatura ambiente, remove-se o permutador por filtração e evapora-se o filtrado em evaporador rotativo. A partir dos cristais secos coir pentõxido de fósforo e seguidamente reidratados ao ar, deter minou-se a rotação õptica /oç7_D =- 61? C +1 (c=l,0 em água). O segundo enantiómero (+) do composto intermediário aminado permanece nas águas-mães e é isolado do seguinte modo:

Adicionam-se 350 g de Serdolit a es. tas águas-mães, agita-se durante 30 minutos à temperatura am biente, recupera-se o permutador por filtração e lava-se por 3 vezes, utilizando de cada vez 200 ml de água. O filtrado reunido é misturado com 64 g (0,42 mole) do ácido (R)(-)-man dêlico, ê concentrado até 800 ml e arrefecido durante aproxi madamente 20 horas em banho de gelo. O enantiómero (+) do composto intermediário aminado separa-se por cristalização a partir do sal do ácido (R)(-)-mandélico e, depois de isolado por filtração, ê lavado 2 vezes com água gelada utilizando-se de cada vez 50 ml. A purificação e a determinação da pureza são realizadas analogamente ao processo descrito acima

para o enantiómero (-). Obtêm-se 99,2 g de um produto que a· presenta o ponto de decomposição 239-2419 C. - + 609 + 19 (C = 1.0 em H₂O)

Análise θ]_3^Η21^4θ4 ^x ^8^Η8θ3 (528.6), teor de H₂O: 3 %

c	calculado	57.3 %	determinado	57.0	%
H	calculado	5.7 %	determinado	5.3	%
N	calculado	10.28 %	determinado	10.1	%

As águas-mães de todas as operações, depois de reunidas, são ajustadas a pH 3 com ácido clorídrico, recuperando-se deste modo a parte do composto intermediário aminado racêmico não separado (59g = 22,3%), na forma de cloridrato.

C) Desaminação por via redutiva

42,6 g do composto intermediário aminado de ponto de decompo sição 239-2419 C, =-619 são dissolvidos em 1,2 litros de ãgua a 409 C, misturam-se 112 g de permutador Serdolit, agita-se 15 minutos, filtra-se para recuperação do permutador e lava-se este por duas vezes com ãgua, utilizando 100 ml de cada vez. O filtrado ê acidificado com 4,6 ml de ácido acético e depois da adição de uma quantidade catalítica de paládio é hidrogenado à pressão normal mediante agitação. A quantidade de hidrogénio calculada é absorvida decorridas 2 a 4 horas. O tempo de hidrogenação depende da quantidade do catalizador. Filtra-se para recuperar o catalizador, lava-se este com um pouco de ãgua (cerca de 50 ml) e liofiliza-se a solução. O resíduo ê agitado em 400 ml de etanol durante 1 hora em banho de gelo, os cristais são isolados por filtração, lavados 2 vezes com 40 ml de etanol frio e o produto ainda húmido é recristalizado com 320 ml de etanol. Depois de uma lavagem dupla, utilizando de cada vez 25 ml de etanol, obtêm-se 22,3 g do ácido (-)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10- (4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido/l,2,3-de/-/l,4/-ben zoxazino-6-carboxílico com o ponto de decomposição 218-2199C.

= “76.4 + 19 (C = 0.385 em 0.05 N NaOH) .

Análise ^cj_3^H20^FN	'3°4	(361,38), teor de	H₂O: 1%
C calculado	59,2	% determinado	59,2 %
H calculado	5,6	% determinado	5,6 %
N calculado	11,5	% determinado	11,5 %

enantiõmero (+) é obtido de modo análogo partindo-se do composto intermediário dextrógiro de£ crito, de ponto de decomposição 239-2419 C, Λί/ρ =+60+19.

rendimento no ácido (+)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido/1,2,3-de/-/l,4_i>7“benzoxazino-6-carboxilico é de 23,45 g, ponto de decomposição 218-2199 = +76.6 + 19 (C = 0.385 em 0.05 N NaOH).

Análise C^gH^FN	3°4	(361,38), teor de	H₂O: 2
C calculado	58,6	% determinado	58,5
H calculado	5,7	% determinado	5,7
N calculado	11/4	% determinado	11,5

Processo para a preparação dos antí podas õpticamente activos de inibidores de girase de formulas ge

rais I e II	0
Y	i C0₉H
γχ	ir
	I
	R
(I)

nas quais os substituintes têm os significados

X = -CH=, -N= ou =CFY = hidrogénio ou halogênio,

Z = -CH=, -N=, =CF- ou =CO-C^-Cg-alquilo

A = -CH₉-, -0- ou -S1 ^Z

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que esta subs tituido por dimetilamino ou dietilamino, um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 átomos de azoto, que pode estar também substituído adicional^ mente por alquilo, hidroxialquilo ou dialquilamino, possuindo cada grupo alquilo destes substituintes um a 4 átomos de carbono,

2 tendo pelo menos um dos radicais R e R que possuir um centro quirãlico,

4

R e R , podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que pode estar substi tuido por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidróxi, fluor ou dialquilamino possuindo 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmulas I ou II, na forma do seu racemato, com um reagente de aminação, obtendo-se um composto intermediário no qual o grupo amino terciário contido em pelo menos um dos radicais r\ R^, r³ e R^, ê transformado num grupo hidrazínio de formula III ^NH2 (+)N< ^(III>

I no qual as ligações representadas por traços estão dirigidas a átomos de carbono que podem também fazer parte de um siste ma de anel, se transformar o composto intermediário de hidra zínio na sua forma betaina e se transformar esta, por adição de um ácido orgânico opticamente activo, nos sais diasteremo mérico, se separarem os enantiómeros por cristalização destes sais, se eliminarem de novo os ácidos opticamente activos e finalmente se transformarem os compostos intermediários de hidrazínio opticamente activos assim obtidos, por dissociação redutiva, em enantiómeros opticamente activos de um composto de fórmulas I ou II.

Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se utilizar como reagente de aminação o ácido hidroxilamino-O-sulfónico.

- 3- -

•τ*?'¹'··»»»>

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se utilizar como acido opticamente activo o ácido mandélico dextrõgiro ou levõgiro.

_ ₄â _

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar um racemato do composto II no qual X representa -CH=, A representa oxigénio, 1 3

Y representa fluor, R representa -N^ ^N-CH^, R representa meti lo e R^ representa hidrogénio (ofloxacina).

_ ₅â _

Claims

Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas eficazes contra infecções bacterianas, caracterizado pelo facto de se incorporar um antípoda opticamente activo de compostos de fórmulas I e II farmaceuticamente eficaz, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, eventualmente em combinação com substâncias de suporte far maceuticamente correntes, com obtenção de uma forma para adminiss tração apropriada farmaceuticamente.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 18 de Novembro de 1986, sob o n<?. P 36 39 465.3.

Lisboa, 17 de Novembro de 1987.

—^f=>⁼‘

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE

GIRASE OPTICAMENTE ACTIVOS

A invenção refere-se a um processo para a preparação dos antípodas opticamente activos de inibidores de girase de fórmulas gerais I e II (I) que compreende fazer-se reagir um composto de fórmulas I ou II, na forma do seu racemato, com um reagente de aminação, obtendo-se um composto intermediário no qual o grupo amino terciário cor tido em pelo menos um dos radicais r\ R², R^ e R^, ê transforma do num grupo hidrazínio de fórmula III ^nh2 (+)N< ^(III)

I no qual as ligações representadas por traços estão dirigidas a átomos de carbono que podem também fazer parte de um sistema de anel, se transformar o composto intermediário de hidrazínio na sua forma betaina e se transformar esta, por adição de um ácido orgânico opticamente activo, nos sais diasteremomêrico, se separarem os enantiómeros por cristalização destes sais, se eliminarem de novo os ácidos opticamente activos e finalmente se transformarem os compostos intermediários de hidrazínio opticamente activos assim obtidos, por dissociação redutiva, em enantiómeros opticamente activos de um composto de fórmulas I ou II.