NO874786L - Optisk aktive gyrasehemmere, deres fremstilling og anvendelse som antibiotika. - Google Patents

Description

Gyrasehemmere av typen nalidixinsyre, norfloxacin, ciprofl-oxacin, enoxacin, pefloxacin og ofloxacin er kinolonkarbok-sylsyrer og har stor betydning som middel til behandling av bakterielle infeksjoner. Også med kinolonene beslektede ringsystemer slik de er sammenfattet i Drugs of the Future, bind 11, nr. 5, 1986, side 366-369, har ved egnet substitu-sjon en antibiotisk virkning som er sammenlignbar med de ovennevnte prototyper.

Blant de høyvirksomme gyrasehemmere finnes det strukturer som har et asymmetrisentrum, dvs. det finnes en høyredreiende og en venstredreiende form. De a nvendes^ imidlertid hitt il bare i ra cemisk_formEn hovedgrunn ligger i at disse virksomme stoffer har betainkarakter, er tungt oppløselige og spaltningen i antipodene over diastereomere salter hittil ikke var mulig.

Eksempel kunne (-) og (+) formen av ofloxacin hittil bare fåes ved en meget vanskelig mangetrinnssyntese, idet man oppdelte et (±) 3,5-dinitrobenzoyl-mellomtrinn av ofloxacin ved hjelp av høytrykkvæskekromatografi (HPLC) og den for dette formål innførte alkoholfunksjon måtte i flere syntese-trinn reduseres til metylgruppen. (Antimikrobioell Ag. & Chemother. 29 (1986), side 163). En slik måte til fremstilling av optisk aktive ofloxacin er teknisk ikke gjennomfør-bar. Det besto derfor et behov for å utvikle en brukbar måte til fremstilling av optisk aktive gerasehemmere, spesielt av ofloxacin.

Til grunn for oppfinnelsen ligger den ide å spalte betainak-tige gerasehemmere av kinolontypen som foreligger som racemater over hydrazinium-mellomtrinn ved hjelp av optisk aktive syrer i deres antipoder, og herav til slutt å frigjøre de optisk aktive virksomme stoffer.

Oppfinnelsens gjenstand er således en fremgangsmåte til fremstilling av de optisk aktive antipoder og gerasehemmere med den generelle formel I og II

hvori

X betyr -CH=, -N= eller = CF-

Y betyr hydrogen eller halogen,

Z betyr -CH=, -N=, =CF- eller =C-

6-C1-C3-alkyl

A betyr -CH2-, -0- eller -S-

betyr Ci-C4~alkyl, som er substituert med dimetylamino eller dietylamino,

mettet eller umettet 5- eller 6-leddet ring med 1-2 nitrogenatomer som også kan være videresubstituert med C^-C4-alakyl, hydroksy-C^-C4-alkyl eller Ci-C4-dialkylamino,

R<2>betyr C]^-C4-alkyl, C2-C3~alkenyl eller cyklopropyl, idet disse rester også kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, metoksy, etoksy eller dietylamin, og idet R<2>videre kan bety amino eller dimetylamino,

idet av restene R<1>og R<2>må minst en inneholde et chiralt sentrum,

R<3>og R<4>som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller Ci~C4-alkyl som kan være substituert med C^-C4-alkoksy, hydroksy, flour eller Ci-C4-dialkylamino,

idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formlene I eller II i form av deres racemater med et amineringsreagens til et mellomtrinn, hvori den i minst en av restne R<1>, R<2>, R<3>og R<4>inneholdte tertiære aminogruppe, overføres i en hydraziniumgruppering med formel

III

hvori de med streker antydede bindinger fører til karbonato-mer som også kan være del av et ringsystem, hydrazinium-mellomtrinnet overføres i deres betainform, og disse over-føres ved tilsetning av en optisk aktiv organisk syre i diastereomere salter, de enantiomere skyldes ved krystallisa-sjon av disse salter, den optisk aktive syre fjernes igjen og endelig overføres de dannede optisk aktive hydrazinium-mellomtrinn ved reduktiv spaltning i de optisk aktive enantiomerer av en forbindelse med formel I eller II.

Følgende reaksjonsskjerna tydeliggjør de vesentlige trinn:

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av optisk aktive forbindelser hvor substituentene i formlene I og II har følgende betydning:

X betyr -CH=, -N= eller =CF-, fortrinnsvis -CH=,

Y betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis halogen, spesielt fluor,

Z betyr -CH=, -N=,

idet -CH= og =CF- er foretrukket, og resten C;[-C3-alkyl , spesielt kan bety metyl,

A betyr -CH2-, -0- eller -S-, fortrinnsvis -0-

r! betyr ved dimetylamino eller dietylamino substituert C^-C4~alkyl, idet den susbsituerte alkylrest fortrinnsvis kan bety metyl, etyl, propyl eller isopropyl,

en mettet 5- eller 6-leddet ring med 1-2 nitrogenatomer, som spesielt pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, eller en umettet 5- eller 6-leddet ring med 1-2 nitrogenatomer, som spesielt pyrrolyl, imidazolyl eller pyridyl, idet de ovennevnte, spesielt de mettede 5- eller 6-leddede ringsystemer dessuten også kan være substituert med C|-C4~alkyl, fortrinnsvis metyl, med hydroksy-Cj-C4-alkyl, fortrinnsvis hydroksymetyl, eller med Ci-C4-dialkylamino fortrinnsvis dimetylamino, idet det som eksempler for substituerte ringer spesielt er interessant en metylpiperazinyl, 2-metyl-piperazinyl , 3-metylpyrrolidinyl eller 2-hydroksymetyl-pyrrolidinyl .

R<2>betyr -C^-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, spesielt etyl,

C2-C3~alkenyl, spesielt vinyl,

cyklopropyl, aryl, fortrinnsvis fenyl, amino og dimetylamino, det de ovennevnte rester R<2>(med unntak av amino og dimetylamino) også kan være substituert med klor eller fluor, idet fluor er foretrukket, hydroksy, metoksy, etoksy eller dietylamino, idet for de substituerte rester er det spesielt interessant fluoretyl, fortrinnsvis 2-fluoretyl, hydroksyetyl, fortrinnsvis 2-hydroksyetyl, difluoretyl, trifluoretyl, metoksyetyl, fluorcyklopropyl, difluorcyklopropyl, 2- og 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

R<3>og R<4>som kan være like eller forskjellige, kan bety hydrogen, C^-C^-alkyl , fortrinnsvis metyl, som dessuten også kan være videresubstituert med C^-C4-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, med hydroksy med fluor eller med C^-C4-dialkylamino, fortrinnsvis dimetylamino.

Ifølge oppfinnelsen spesielt interessant er fremstillingen av

terapeutisk meget viktige venstredreiende ofloxacin (formel\

II) med Y = fluor,

R<4>= hydrogen, A = )

oksygen, X=-CH= og RJ = metyl).

Som amineringsreagens kommer det eksempelvis i betraktning kloramin T, spesielt hydroksylamin-O-sulfonsyre, samt også deres derivater som f.eks. O-mesitylen-sulfonylhydroksylamin, eller 0-(difenylfosfinyl)-hydroksylamin.

Til spaltning til antipodene er det egnet det hertil littera-turkjente optiskeaktive organiske syrer, eksempelvis de optisk aktive former av vinsyre, eplesyre, kamfer-10-sulfonsyre, 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre, 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre, dibenzoylvinsyre, di-(4-toluoyol)-vinsyre , fenyletyl-ravsyre-monoamid, fortrinnsvis de optisk aktiver former av mandel syrene.

De racemiske forbindelsene med formel I og II er kjent fra litteraturen eller fremstillbare etter 1itteraturkjente f remgangsmåter.

Til den ifølge oppfinnelsen elektrofile aminering av den tertiære aminogruppe av gyrasehemmere, kan det hensiktsmessig anvendes den handelsvanlige hydroksylamin-O-sulfonsyre. Likeså godt lar det seg også anvende andre amineringsreagenser som f.eks. kloraminT eller eksempelvis de ovennevnte 0-substituerte hydroksylaminer.

Normalt er det tilstrekkelig å anvende ekvimolare mengder eller et lite eksempelvis inntil 20#-ig overskudd amineringsreagens.

Vann er spesielt ved anvendelse av hydroksylamin-O-sulfonsyre et egnet oppløsningsmiddel for dette reaksjonstrinn. En tilsetning av organiske oppløsningsmidler som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, dimetylformamid, er mulig, hvis utgangs-stoffene er like oppløselige i vann.

Vanligvis gjennomføres omsetningen ved værelsestemperatur og strekker seg over noen timer.

I racemiske hydraziniumtrinn overføres fra de ved amineringen og den hensiktsmessige etterfølgende utfelling (f.eks. som hydroklorid) dannede salter ved behandling med en basisk komponent, eksempelvis med en vanlig basisk ioneutveksler som f.eks. serdolit, eller en uorganisk base, som f.eks. natron-lut, til betainformen, som dessuten kan videre renses ved ytterligere utfelling som salt, (eksempelvis hydroklorid) og fornyet frigjøring av betainet.

Til adskillelse i antipodene over diastereomere salter er det brukbart forskjellige, eksempelvis det ovennevnte optisk aktive syrer. Som spesielt gunstig har det vist seg ( + ) mandelsyre, og (- )mandelsyre, som kan anvendes til hurtigere anrikning av de enantiomere også vekselvis, dvs. man anvender først (+) mandelsyre til anrikning av (-) formen av hydrazinium mellomtrinnene, og blander deretter moderluten som Inneholder (+) formen av hydrazinium mellomtrinnene i overskudd, med (-) formen av mandelsyre. Oppdeling i antipodene foregår på I og for seg kjent måte, og kontrolle-res ved å forfølge den optiske dreining. I avhengighet av oppløseligheten av de til spalting anvendte optisk aktive syrer, er det å tilpasse tilsvarende oppløsningsmiddelmeng-dene.

Til reduktiv spaltning av de optisk aktive hydrazinium mellomtrinn til de optisk aktive forbindelsene med formel I og II egner det seg til de vanlige reduksjonsfremgangsmåter som eksempelvis med sinkstøv eller elektrolyttisk reduksjon fortrinnsvis imidlertid katalyttisk energisert hydrogen. Spaltningen lykkes vanligvis ved normalt trykk, kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet trykk, når det ønskes en ytterligere akselerering av hydrogeneringen. Som katalysatorer egner det seg alle hydrogeneringskatalysatorer som ikke danner addukter eller inngår reaksjoner med substratene. Som foretrukkede katalysatorer anses edelmetallkatalysatorene palladium og platina. Det er allerede tilstrekkelig de i litteraturen for slike hydrogeneringer omtalte anvendelse av meget små katalysatormengder som kan anvendes flere ganger.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan spesielt fordelaktig gjennomføres således at man i første rekke til elektrofil aminering suspenderer en racemisk forbindelse med formel I eller II, eksempelvis (±) ofloxacin, i vann å bringer i oppløsning ved tilsetning av alkali, f.eks. fast og/eller i vann oppløst natriumhydrogenkarbonat eller natriumkarbonat, og tilsetter en eksempelvis med natriumbikarbonat nøytrali-sert vandig oppløsning av amineringsreagenser, fortrinnsvis av hydroksyl-O-sulfonsyre i ekvimolar mengde, eller fortrinnsvis et 10#-ig overskudd. Etter lengre henstand (eksempelvis på ca. 20 timer) vedværelsestemperatur, surgjø-res eksempelvis med 4N saltsyre, inntil en pH-verdi på ca. 3, idet det racemisk laminerte produkt faller ut som hydroklorid.

Enantiomerspaltingen kan spesielt fordelaktig gjennomføres således at man oppløser hydrokloridet av det racemiske amineringsprodukt ved svakt forhøyet temperatur i vann, tilsettes en handelsvanlig basisk ioneutveksler som f.eks. "Serdolit Blue", lar det stå en viss tid, eksempelvis en halv time, hensiktsmessig under omrøring, adskiller utveksleren eksempelvis ved filtrering eller fraslyngning, inndamper filtratet forsiktig, fortrinnsvis i vakuum, ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Man oppløser deretter residuet (betain) i vann, og tilsetter den vandige oppløsning av den ekvimolare mengde av en optisk aktiv organisk syre, eksempelvis av (S)(+)-mandelsyre. Etter inndamping i vakuum ved værelsestemperatur inntil svakt forhøyet temperatur og etterfølgende flere timers henstand,

(eksempelvis ca. 20 timer), i isbad, utskiller det seg en av de to enantiomere av de aminerte mellomtrinn i form av et diastereomert salt. Saltet må da vanligvis renses ved flere gangers (eksmpelvis 5-7 gangers) omkrystallisering fra vann, inntil konstantblivning av dreieverdi.

Adskillelsen og gjenvinning av de optisk aktiver syrer foregår eksempelvis således at det dannede diastereomere salt oppløses eksempelvis med (S)( + )-mandelsyre i vann og omrøres med en basisk ioneutveksler som eksempelvis Serdolit i noen minutter (eksempelvis 15 minutter). Andre enantiomere av de aminerte mellomtrinn kan isoleres fra moderluten på samme måte bare med den modifikasjon at det eksempelvis (R) (-) mandelsyren tilsettes til utskillelse av (+) enantiomeren.

Eventuelt ennu tilstedeværende rester av ikke spaltet racemisk del av det aminerte mellomtrinn, kan gjenvinnes ved at man innstiller de forenede moderluter av alle operasjoner, eksempelvis med saltsyre til en pH-verdi på ca. 3 og således feller ut deres hydroklorider.

For å få de optisk aktive forbindelsene med formel I og II eksempelvis av ofloxacin, må dessuten aminogruppen (sammen-lign formel III) avspaltes. Dette kan eksempelvis foregå ved reduktiv desaminering således at man surgjør oppløsningen og den venstredreiende respektivt høyredreiende aminerte mellomtrinn eksempelvis med iseddik, og etter tilsetning av-en hydrogeneringskatalysator eksempelvis palladium, hydroge-nerer ved normaltrykk på i og for seg kjent måte, hvilket vanligvis tar ca. 2-4 timer. Etter frasugning av katalysatoren kan eksempelvis oppløsningen bringes til tørrhet ved lyofilisering, residuet opptas i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. etanol, avkjøling, bringes til utkrystallisering og eventuelt dessuten videreomkrystalliseres.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at den omtrent utelukkende gjennomføres i vann uten anvendelse av dyre apparater og kjemikalier.

Da det tidligere for gyrasehemmere er blitt beskrevet noen brukbare fremgangsmåter for spaltning i deres optiske antipoder, var det ikke å vente at ved overføringen til hydrazinium mellomtrinnet ville oppstå en komponent som på grunn av deres fysiokjemiske egenskaper spesielt lett spalter seg i dens antipoder og deretter lar seg overføre i de optisk aktive gyrasehemmere.

Oppfinnelsens gjenstand er ikke de bare ovenfor omtalte nye spaltningsfremgangsmåte, men også de dermed dannede farmasøy-tisk virksomme optisk aktive antipoder av forbindelsene I og II som med unntak av ofloxacin hittil ikke kunne fremstilles.

Oppfinnelsens gjenstand er videre også de nye racemiske optisk aktive hydrazinium mellomforbindelser av gyrasehemmere med formel I og II, hvori den eller de tertiære aminogrupper foreligger som hydraziniumgruppering med formel III

De er i avgjørende mellomprodukter for spaltningen ifølge oppfinnelsen til de optisk antipoder.

De farmasøytisk virksomme optiske aktive antipoder av forbindelsene med formel I og II er verdifulle antibiotika og kan anvendes i ren form med de vanlige galeniske hjelpestof- fer eller også i kombinasjon med andre antibiotika, oralt eller parenteralt i human- og veterinærmedisinen. Legemidler kan fremstilles således at man blander farmasøytisk virksom optisk aktiv antipode av forbindelsene med formel I eller II med ett eller flere farmakologisk tålbare bærestoffer eller fortynningsmidler, som f.eks. fyllstoff, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrigenser eller pufferstoffer, og bringer en egnet galenisk tilberedelsesform som eksempelvis tabletter, drageer, kapsler eller en til parenteral applikasjon egnet suspensjon eller oppløsning.

Som bærer eller fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes tragant, melkesukker, talkum, agar-agar, polyglykoler, etanol og vann. For den parenterale applikasjon kommer det fortrinnsvis i betraktning suspensjoner eller oppløsninger i vann. Det er også mulig å applisere virksomme stoffer som sådant uten bærer- eller fortynningsmiddel i egnet form, eksempelvis i kapsler. Egnede doser av det virksomme stoffet ligger ved ca. 0,05 til 1 g/dag, fortrinnsvis ved ca. 0,05 til 0,5 g/dag.

Det kan administreres enkelt- eller vanligvis flere gangers doser idet enkeltdosen kan inneholde det virksomme stoff i ovenfor angitt mengde.

Til nærmere forklaring av oppfinnelsen omtales som typisk eksempel fremstillingen av den til en antiomerspalting nødvendig hydrazinium nøkkelforbindelse av (±) ofloxacin, den spaltning til antipodene samt dens reduksjon til de optisk aktive enantiomere.

Eksempel:

Spaltning av ( ± )- 9- fluor- 2, 3- dihydro- 3- metyl- 10-( 4- metyl- l-piperasinyl )- 7- okso- 7H- pyrldo ri. 2. 3- del- fl . 41- benzoksazin- 6-karboksylsyre til de optisk aktive enantiomere.

A. Aminering av hydroksylamin- o- sulfonsyre.

216,8 g (0,6 mol) (± )-9-fluor-2,3-dlhydro-3-metyl-10-(4 - metyl-l-piperazinyl )-7-okso-7H-pyrido[l ,2,3-de]-[l , 4] - . benzoksazin-6-karboksylsyre suspenderes i 3 liter vann og ved værelsestemperatur under omrøring tilsettes 101 g fast natriumhydrogenkarbonat ved 1,2 liter 2N natriumkarbonatopp-løsning. Det oppstår hurtig en klar oppløsning hvortil under omrøring tilsettes en nøytralisert oppløsning av hydroksylamin-O-sulfonsyre fremstilt av 75 g (0,66 mol) hydroksylamin-O-sulfonsyre, en ekvivalent mengde natriumhydrogenkarbonat og 600 ml vann. Reaksjonsoppløsningen innstilles etter 20 timers henstand, ved værelsestemperatur under isavkjøling med 4N saltsyre, (ca. 900 ml) på en pH-verdi på ca. 3. Det aminerte produkt faller med en gang ut krystallinsk som hydroklorid, frasuges på en Nutsche og utvaskes 4 ganger med hver gang 100 ml isvann.

B. Enantiomerspaltning med optisk aktiv mandelsyre.

Enantiomerspaltningen kan gjennomføres med den ennu fuktige utfelling. For dette formål oppløser man utfellingen i S liter vann ved 45°C, tilsetter 700 g av en sterkt basisk utveksler ["Serdolit Blue" (Serva), kornstørrelse 0,3-0,9 nm] og omrøres ca. en halv time. Deretter fjernes utveksleren ved frasugning eller avslyngning og vaskes to ganger med 500 ml vann. Vaskevannet forenes med filtratet og den samlede vaskemengde avdestilleres i vakuum (ca. 20 mm) ved 20-40*C badtemperatur. Det krystallinske residu som dessuten inneholder mindre mengder vann, oppløser man ved 40°C i 1,1 liter vann og tilsetter en ved 40°C fremstilt oppløsning av 91,3 g (0,6 mol) (S)(+)-mandelsyre i 400 ml vann. Den klare oppløsningen inndampes ved vannstrålevakuum og 20-40'C badtemperatur til 1 liter samlet volum og avkjøles ca. 20 timer i isbad. Bare (-)enantiomeren av det aminerte mellom trinn utskiller seg som salt av (S) (+ )mandelsyre og vaskes etter frasugningen to ganger med hver ganga 50 ml isvann og tørkes. Til rensning av dette råprodukt gåes frem som følger: ;Man omkrystalliserer råproduktet 5-7 ganger, hver gang 150 ml vann ved oppvarmning til ca. 75°C og etterfølgende avkjøling i isbad. Dreieverdien viser ingen ytterligere økning. Etter tørkning over fosforpentaoksyd i vakuum får man 126 g produkt med spaltningspunkt 239-241°C. ; Til bestemmelse av den optiske renhet oppløses 0,2 g i 30 ml vann, omrøres med 2 g Serdolit-utveksler 15 minutter ved værelsestemperatur, utveksleren frasuges og filtratet innroteres. Av de over P2O5tørket og deretter i luften rehydratiserte krystaller, ble det bestemt den optiske dreining [a]<26>D= -61° ±1 (C = 1,0 i H20). Den andre ( + ) enantiomeren av det aminerte mellomtrinn befinner seg i moderluten og isoleres som følger: Man tilsetter 350 g Serdolit til denne moderlut, omrører 30 minutter ved værelsestemperatur, frasuger utveksleren og ettervasker 3 ganger med hver gang 200 ml vann. De forenede filtrater blander man med 64 g (0,42 mol) (R)(-)-mandel syre, inndamper til 800 ml og avkjøler ca. 20 timer i isbad. (+)-enantiomeren av det aminerte mellomtrinn krystalliserer ut som salt av (R)(-)-mandelsyren og vaskes etter frasugning 2 ganger med hver gang 50 ml isvann. Rensningen og renhets-bestemmelsen foregår analogt den for (- )-enantiomeren ovenfor omtalte forskrift. Man får 99,2 g produkt med spaltningspunkt 239-241°C [a]<26>D= +60° ±1° (C = 1,0 i H20). ;Analyse C18<H>2iFN404xC8H803(528,6), H20-innhold: 3*.

De samlede moderluter av alle operasjoner Innstilles med saltsyre til pH = 3, idet den ikke spaltede racemiske del av det amiderte mellomtrinn (59 g = 22, 3%) gjenvinnes som hydroklorid.

C. Reduktiv desamlnering.

42,6 g av det aminerte mellomprodukt med spaltningspunkt 239-241°C [a]<26>D= -61°C oppløser man i 1,2 liter vann ved 40°C, tilsetter 112 g Serdolit-utveksler, omrører 15 minutter, frasuger utveksleren og ettervasker to ganger med hver gang 100 ml vann. Filtratet surgjøresmed 4,6 ml iseddik og hydrogeneres etter tilsetning av katalytiske mengder palladium med normaltrykk under rystning. Den beregnede mengde hydrogen opptas i løpet av 2-4 timer. Hydrogeneringstiden avhenger av katalysatormengden. Man frasuger katalysatoren, ettervasker med litt vann (ca. 50 ml) og lyofiliserer oppløsningen. Residuet omrøres i 400 ml etanol i 1 time i isbad, krystallene frasuges, vaskes to ganger med 40 ml kald etanol, og det ennu fuktige produkt omkrystal1 i seres fra 320 ml etanol. Etter to gangers med hver gang 25 ml etanol får man 22,3 g (-)-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-1-piperasinyl )-7-okso-7H-pyprido[1,2,3-de]-[14]-benzoksasin-6-karboksylsyre med spaltningpunkt 218-219<<>>C, [a]<2>3D= -76,4 1° (C = 0,385 i 0,05 N HaOH).

Analyse C18<H>2oFN304(361,38), H20-innhold 1%.

(+ )-eantiomeren får man på analog måte idet det gåesut fra den omtalte høyredreiende mellomtrinn med spaltningspunkt 239-241°C [a]<26>D= +60 ±1°.

Utbyttet av ( +)-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-1-piperasinyl)-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de]-[l,4]-benzoksazin-6-karboksylsyre utgjør 23,45 g, spaltningspunkt 218 - 219°C [a]<23>D= +76,6 ± 1° (C = 0,385 i 0,05 N NaOH).

Analyse C18<H>20FN304(361,38), H20-innhold 2%.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av de optisk aktive antipoder av gyrasehemmere med de generelle formler I og II

hvori X betyr -CH=,-N= eller -CF-, Y betyr hydrogen eller halogen, Z betyr -CH=, -N=, =CF- eller

A beteyr -CH2 -, -0- eller -S- R <1> betyr C^ -C^ alkyl, som er substituert med dimetylamino eller dietylamino, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet ring med 1 til 2 nitrogenatomer som også kan være videresubstituert, med C] _-C4~ alkyl, hydrok <sy-> Ci-C4 -alkyl eller Ci-C4 -dialkylamino, R <2> betyr C^ -C4 -alkyl, Cl-Cø -alkenyl eller cyklopropyl, idet disse rester også kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, metoksy, etoksy eller dietylamino, og idet R 2 videre også kan bety amino eller dietylamino, idet av restene R-'- og R <2> må minst en inneholde et chiraltsen-trum, R <3> og R <4> som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller Ci -C4 -alkyl som kan være substituert med Ci -C4 -alkoksy, hydroksy, fluor eller C;[ -C4 -dialkylamino, karakterisert ved at en forbindelse med formel I eller II i form av deres racemat omsettes med et amineringsreagent til et mellomtrinn, hvori den i minst en av restene R-'-, R <2> , R <3> og R <4> inneholder tertiære aminogruppe, overføres til en hydraziniumgruppering med formel III

hvori de med streker antydede bindinger fører til karbonato-mer som også kan være del av et ringsystem, hydrazinium-mellomtrinnet overføres i betainformen, og denne overføres ved tilsetning av en optisk aktiv organisk syre i diastereomere salter, de enantiomere spaltes ved krystal1 i sering av disse salter, de optisk aktive syrer fjernes igjen og endelig overføres de dannede optisk aktive hydrazinium-mellomtrinn med reduktiv spaltning til de optisk aktive enantiomere av en forbindelse med formel I eller II.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som amineringsreagens anvendes hydroksylamin-O-sulfonsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det optisk aktiv syre anvendes høyredreiende eller venstredreiende mandelsyre.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det anvendes et racemat av forbindelsen II, hvori X betvr -CH=. A betvr oksygen, Y betyr fluor, R <1> betyr

R<3> betyr metyl og R <4> betyr hydrogen (ofloxacin).

5 . De farmasøytisk virksomme, optisk aktive antipoder av de i krav 1 omtalte forbindelser med formel I og II, idet det er unntatt en forbindelse med formel II hvori X betyr -CH=, A betyr oksygen, Y betyr fluor, R^ betyr

R <3> betyr metyl og R <4> betyr hydrogen (ofloxacin).

6. Racemater og optisk aktive antipoder av hydraziniumforbindel-ser med de generelle formler I og II, hvori en inneholdt tertiær aminogruppe overføres til en hydraziniumgruppering med formel III

hvori de med streker antydede bindinger fører til karbonato-met som også kan være del av et ringsystem.

7. Forbindelser ifølge krav 6, hvortil det ligger grunn en forbindelse med formell II, hvori X betyr -CH=, A betyr oksygen, Y betyr fluor, R- <*> betyr og R <4> betyr hydrogen.

R<3> betyr metyl

8. Mot bakteriell infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater karakterisert ved et innhold av en farma-søytisk virksom, optisk antipode av forbindelsene med formel I og II.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en farmasøytisk virksom optisk aktiv antipode av forbindelser med formel I og II, eventuelt med farmasøytisk vanlige bærestoffer bringes til en farmasøytisk egnet administereringsform.

10 . Anvendelse av farmasøytisk virksomme optisk aktive antipoder med de generelle formler I og II til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.