HU199848B - Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect - Google Patents

Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect Download PDF

Info

Publication number
HU199848B
HU199848B HU875098Q HU509887Q HU199848B HU 199848 B HU199848 B HU 199848B HU 875098 Q HU875098 Q HU 875098Q HU 509887 Q HU509887 Q HU 509887Q HU 199848 B HU199848 B HU 199848B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optically active
acid
formula
compound
hydrazinium
Prior art date
Application number
HU875098Q
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Walter Duerckheimer
Karl Leube
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU199848B publication Critical patent/HU199848B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív, giráz-gátló, antibiotikus hatású vegyületek előállítására.
A nalidixsav-típusú giráz-gátlók - a norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin és ofloxacin - kinolon-karbonsav-származékok, és baktériumfertőzések kezelésében nagy a jelentőségük. Megfelelő szubsztitúció esetén a kinolonnal rokon gyűrűrendszerek amint ez a Drugs of the Future 11, 366 (1986) irodalmi helyen összefoglaló közleményben található - szintén olyan antibiotikus hatással rendelkeznek, amely a fentebb említett prototípusok hatásával összehasonlítható.
Az igen hatásos giráz-gátlók között sok olyan szerkezetű vegyület van, amely aszimmetriacentrumot tartalmaz, tehát jobbra- és balraforgató alakban lehetnek; eddig azonban csak a racém alakot alkalmazták. Ennek oka főként abban rejlik, hogy ezek a hatóanyagok betain-típusúak, nehezen oldhatók, és antipódokra való elválasztásuk a diasztereomer sók segítségével mindeddig nem volt lehetséges, vagy csak igen nehezen volt megoldható.
Az ofloxacin (-) és (+) formáját például eddig csak egy nehézkes, több lépésből álló szintézissel tudták megvalósítani úgy, hogy az ofloxacin közbenső termékének (±)-3,5-dinitro-benzoil-származékát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elválasztották, majd az ebből a célból bevezetett alkoholcsoportot több lépésben metilcsoporttá redukálták [Antimicrobial Ag. and Chemother. 29, 163 (1986)]. Az optikailag aktív ofloxacin szintézise ezen az úton ipari méretekben nem hajtható végre. Fennáll tehát az az igény, hogy optikailag aktív giráz-gátlók különösen az ofloxacin - előállítására ipari méretekben is járható eljárás álljon rendelkezésre.
A jelen találmány alapját az a felismerés képezi, hogy racemát-alakban lévő, kinolon-típusú, betainszerű giráz-gátlók egy közbenső hidrazíniumszármazék útján, optikailag aktív savak segítségével antipódjaikra különíthetők, és ezekből az antipódokból az optikailag aktív hatóanyagok felszabadíthatok.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás (II) általános képletű giráz-gátló vegyületek optikailag aktív antipódjainak az előállítására. A (Π) képletben
Y halogénatomot,
R1 (a) képletű csoportot és
R3 IX szénatomos alkilcsoportot jelent.
A (Π) általános képletű racemátokból a találmány szerint úgy állítjuk elő az optikailag aktív enantiomereket, hogy egy (II) általános képletű vegyület racém alakját egy aminező reagenssel olyan közbenső termékké alakítjuk, ahol az R1 csoportban jelenlévő tercier aminocsoport a (ΙΠ) képletű hidrazíniumcsoport alakjában van jelen - ahol a (III) képletben a vonalak szénatomhoz kapcsolódó kötéseket jelentenek, amely a piperazin gyűrűrendszer része majd a közbenső hidrazíniumszármazékot betain-formájává alakítjuk, az így kapott betainformát optikailag aktív, szerves sav hozzáadásával diasztereomer sókká alakítjuk, az így kapott sókat kristályosítással az enantiomerekre választjuk szét, majd az optikailag aktív savat ismét eltávolítjuk, és végül az így kapott optikailag aktív, közbenső hidrazíniumszármazékok reduktív hatása útján kapjuk a (II) általános képletű vegyület optikailag aktív enantiomerjeit.
E reakciósort szemlélteti a csatolt rajz szerinti tömbvázlat (tömbséma).
A találmány értelmében különösen figyelemreméltó az ofloxacin [(I) képletű vegyület] terápiás szempontból igen fontos, balraforgató enantiomerjének az előállítása.
Aminező reagensként például a Klóramin-T, különösen a hidroxil-amin-O-szulfonsav valamint ennek származékai, például az O- (mezitilén-szulfonil)-hidroxil-amin vagy O-(difenil-foszfinil)-hidroxilamin alkalmazhatók.
Az antipódok elválasztására az e célra irodalomból ismert, optikailag aktív szerves savak - például a borkősav, almasav, kámfor-10-szulfonsav, 3-bróm-kámfor-10-szulfonsav, dibenzoil-borkősav, di-(4-metilbenzoil)-borkősav, valamint a (fenil-etil)borostyánkősav-monoamid - optikailag aktív alakjait, előnyösen a mandulasav optikailag aktív formáit alkalmazhatjuk.
A (Π) általános képletű, racém vegyületek az irodalomban ismertek, vagy irodalmilag ismert eljárásokkal előállíthatók.
A giráz-gátlók tercier aminocsoportjának találmány szerinti elektrofil aminezéséhez célszerűen a kereskedelmi forgalomból beszerezhető hidroxil-amin-O-szulfonsavat alkalmazhatjuk; előnyösen használhatunk azonban más aminező reagenseket - például a Klóramin-T-t vagy például a fentiekben említett O-szubsztituált hidroxil-amin-származékokat - is.
Közönséges körülmények között elegendő az aminező reagenst ekvimoláris mennyiségben, vagy csekély - például 20%-os - feleslegben alkalmazni.
A hidroxil-amin-O-szulfonsav alkalmazása esetén különösen előnyös a reakciólépésben a víznek mint oldószernek a használata. Amennyiben a kiinduló anyagok vízben kevéssé oldhatók, akkor a reakcióelegyhez szerves oldószert, például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy dimetil-formamidot adhatunk.
E reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le, időtartama néhány óra.
A racém közbenső hidrazíniumszármazékot az aminezést célszerűen követő kicsapással (például hidroklorid alakjában) kapott sók bázisos szerrel, például bázisos ioncserélő gyantával - így Serdolittal vagy szervetlen bázis, például nátronlúg segítségével - a betainformává alakítjuk, amely egyik sója - például hidrokloridja - alakjában újra kicsapható, és a bétáin ismételt felszabadításával tisztítható.
Az antipódoknak a diasztereomer sók útján való elkülönítése céljából különböző - például a fentebb felsorolt - optikailag aktív savakat alkalmazhatjuk; e célra különösen alkalmasnak bizonyult a (+)- és (-)-mandulasav, amelyek az enantiomerek gyorsabb dúsítása céljából felváltva is használhatók: eljárhatunk tehát úgy, hogy először (+)-mandulasav alkalmazásával a közbenső hidrazíniumszármazék (-)-alakját dúsítjuk fel, majd ennek anyalúgjához, amely a közbenső hidrazíniumszármazék (+) alakját feleslegben tartalmazza, (-)-mandulasavat adunk. Az antipódok elkülönítését ismert módon végezzük, és ennek során az elkülönítés menetét az optikai forgatóképesség megfigyelésével követjük. Az elválasztáshoz alkalmazott oldószer mennyiségét az optikailag aktív sav oldékonyságától függően választjuk meg.
Az optikailag aktív közbenső hidrazíniumszármazékok optikailag aktív (II) általános képletű vegyietekké való átalakítása során a reduktív hasítást az
HU 199848 Β általánosan szokásos redukciós eljárásokkal - például cinkpor, vagy elektrolitikus redukció, előnyösen azonban katalitikus hidrogénezés segítségével - végezhetjük. A hasítás általában normál nyomáson végbemegy, azonban ennél magasabb nyomáson is dolgozhatunk, 5 s így a hidrogénezést meggyorsíthatjuk. Katalizátorként minden olyan hidrogénező katalizátort alkalmazhatunk, amelyek a szubsztrátumokkal reakcióba nem lépnek, és azokkal adduktumot nem képeznek. Katalizátorként előnyösen használhatunk nemesfémeket, 10 például palládiumot és platinát. Általában elegendő az irodalomban ilyen típusú hidrálásokra leírt, csekély mennyiségű katalizátor alkalmazása, amely több alkalommal is felhasználható.
A találmány szerinti eljárás egyik különösen elő- 15 nyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az elektrofil aminezés végrehajtása céljából egy racém (II) általános képletű vegyületet - például (±)-ofloxacint - vízben szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten vagy annál némileg magasabb hőmérsékleten 20 bázisos szer, például szilárd és/vagy vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát hozzáadásával oldatba visszük, majd ekvimoláris mennyiségben vagy előnyösen ehhez képest 10%-os feleslegben hozzáadjuk az aminező reagens - előnyö- 25 sen hidroxil-amin-O-szulfonsavnak például nátriumhidrogén-karbonáttal közömbösített, vizes oldatát. Hosszabb (például körülbelül 20 órán át tartó) szobahőmérsékletű reakció után az elegyet körülbelül 3-as pH-ra savanyítjuk - például 4 n sósav hozzáadásával 30 -, s így a racém, aminezett terméket hidroklorid alakjában, csapadékformában kapjuk.
Az enantiomereket igen előnyösen úgy választhatjuk el, hogy a racém aminezett termék hidrokloridját enyhe melegítéssel vízben oldjuk, az oldathoz vala- 35 milyen kereskedelmi forgalomból beszerezhető, bázisos ioncserélőt - például Serdolit Blue® gyantát
- adunk, utána az elegyet például 30 percig célszerűen keverés közben állni hagyjuk, az ioncserélőt szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, és a szűr- 40 letet elővigyázatosan, előnyösen vákuumban, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel bepároljuk.
A maradékként kapott betaint vízben oldjuk, és ehhez az oldathoz egy optikailag aktív szerves sav, például (S)(+)-mandulasav vizes oldatát adjuk. Ezután a kapott 45 elegyet szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel vákuumban bepároljuk, és utána több órán át (például körülbelül 20 órán át) jégfürdőben tartjuk. Ekkor az aminezett közbenső termék (a közbenső hidrazíniumszármazék) egyike diasztereomer só alakjában leválik. 50 Ezt a sót általában többször - például öt-hét alkalommal - például vízből átkristályositjuk az állandó forgatóképesség elérése céljából.
Az optikailag aktív sav elkülönítését és visszanyerését például úgy végezhetjük, hogy a kapott 55 diasztereomer sót - például az (S)(+)-mandulasavval képzett sót vízben oldjuk, és bázisos ioncserélővel
- például Serdolittal - néhány percig (például 15 percig) keverjük. Az aminezett közbenső termék másik enantiomerjét az anyalúgból ugyanilyen módon kü- 60 lönítjük el azzal a különbséggel, hogy a (+)-enantiomer leválasztása céljából például (R)(-)-mandulasavat adunk az anyalúghoz.
Az aminezett közbenső termék el nem választott, racém maradékát adott esetben úgy nyerhetjük vissza, 65 hogy az összes műveletekből kapott anyalúgokat egyesítjük, majd 3-as pH-értékig sósavat adunk hozzá, s így a hidrokloridokat kicsapjuk.
Az optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek - például az optikailag aktív ofloxacin - előállítása céljából az aminocsoportot [lásd a (IH) képletet] le kell hasítanunk. Ezt reduktív dezaminezéssel érhetjük el például úgy, hogy a balra-, illetve jobbraforgató, aminezett közbenső termék oldatát például jégecettel megsavanyítjuk, és hidrogénező katalizátor - például palládium - hozzáadása után normál nyomáson ismert módon hidrogénezzük. E művelet általában 2-4 órát vesz igénybe. Ezután a katalizátort leszívatással szűrjük, és az így kapott oldatot például liofilizálással beszárítjuk, majd a maradékot alkalmas oldószerben, például etanolban felvesszük, hűtéssel a terméket kikristályosítjuk, és adott esetben átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy végrehajtásához csaknem kizárólag vizet alkalmazunk, drágább berendezések és vegyszerek szükségtelenek.
Mivel mindeddig nem állt rendelkezésre megfelelő eljárás giráz-gátlók optikai antipódokra való felbontására, nem volt várható, hogy a közbenső hidrazíniumszármazékká való átalakítással olyan tennék kapható, amely fizikai-kémiai sajátságai alapján különösen könnyen szétválasztható az antipódokra, és ezt követően könnyen átalakítható az optikailag aktív giráz-gátló vegyületté.
A jelen talámány tárgyát nemcsak a fentiekben leírt, új felbontási eljárás képezi, hanem a (Π) általános képletű vegyületek - az ofloxacin kivételével - mindeddig elő nem állított, gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódjainak előállítása is.
A találmány szerint a (Π) általános képletű girázgátlók új, racém és optikailag aktív közbenső hidrazíniumszármazékai - amelyekben a tercier aminocsoport (tercier aminocsoportok) a (IH) képletű hidrazíniumformában vannak jelen - előállíthatók. E vegyületek az optikai antipódok találmány szerinti elkülönítése szempontjából döntő fontosságú közbenső termékek.
A (Π) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódjai értékes antibiotikumok, és tiszta formában a szokásos galenikus segédanyagokkal együttesen vagy más antibiotikumokkal kombinálva az ember- és állatgyógyászatban orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Ezekből az antipódokból gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódját egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy higitószerrel, például töltőanyagokkal, emulgeálószerekkel, csúsztatószerrel, ízjavítószerekkel vagy pufferanyagokkal összekeverjük, és a megfelelő galenikus készítménnyé - például tablettává, drazsévá, kapszulává vagy parenterális alkalmazásra megfelelő oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk.
A vivőanyagokra és higítószerekre példaként megemlítjük a tragant-mézgát, tejcukrot, talkumot, agaragart, poliglikolokat, etanolt és a vizet. Parenterális adagolás céljára előnyösen vizes szuszpenziókat vagy oldatokat alkalmazunk. A hatóanyagokat önmagukban, vivő- és higítószer nélkül a megfelelő formában, például kapszulákban is alkalmazhatjuk. A hatóanya3
HU 199848 Β gok célszerű adagja naponta körülbelül 0,05-1 g, előnyösen naponta körülbelül 0,05-0,5 g.
Az adagolás során alkalmazhatunk egyszeri vagy - általában - többszöri dózist, aminek során az egyszeri dózis a hatóanyagot a fentiekben magadott mennyiségben tartalmazhatja.
A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetése céljából az alábbiakban típusos példaként leírjuk a (±)-ofloxacin enantiomerjeinek elválasztásához szükséges hidrazínium-kulcstermék előállítását, ebből az antipódok elkülönítését, továbbá azoknak az optikailag aktív enantiomer végtermékekké való átalakítását redukció útján.
Példa (±)-2,3-DÍhidro-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-I-piperazinil)-7-oxo-7(H)-pirido[l ,2,3-de]-[l ,4]-benzoxazin-6-karbonsav felbontása az optikailag aktív enantiomerekre
A. ) Aminezés hidroxil-amin-O-szulfonsavval
216,8 g (0,6 mól) (±)-2,3-dihidro-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l -piperazinil) -7-oxo-7(H)-pirido[ 1,2,3—de]-[l,4]-benzoxazin-6-karbonsavat 3 liter vízben szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben előbb 101 g szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 1,2 liter 2 n nátrium-karbonát-oldatot teszünk hozzá. Rövid idő alatt tiszta oldat keletkezik, amelyhez 75 g (0,66 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavból ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal és 600 ml vízzel készült, neutralizált hidroxil-amin- -O-szulfonsav-nátriumsó-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jéghűtés közben körülbelül 900 ml 4 n sósavoldat hozzáadásával 3-as pH-értékig savanyítjuk. Az aminezett termék rögtön leválik a kristályos hidroklorid alakjában, amelyet nuccsolunk, és négyszer mosunk 100 ml vízzel.
Elemanalízis a C18H21FN4O4.HCL (3 % H2O) alapján:
számított: C: 50,8; H: 5,5; N: 13,2 %; talált: C: 50,8; H: 5,4; N: 13,0 %.
B. ) Az enantiomerek elválasztása optikailag aktív mandulasavval
Az enantiomerek elválasztását a nedves csapadék (nuccstorta) alkalmazásával végezhetjük. Ebből a célból a csapadékot 8 liter 45 °C hőmérsékletű vízben oldjuk, 700 g erősen bázisos ioncserélőt adunk hozzá [Serdolit BlueR (Serva), szemcsemérete 0,3-0,9 mm], és körülbelül 30 percig keverjük. Ezután az ioncserélőt leszívatással vagy centrifugálással elkülönítjük, kétszer mossuk 500 ml vízzel, a mosóvizet a szűrlettel egyesítjük, és az így kapott oldatot vákuumban, 20-40 °C fürdőhőmérsékleten (körülbelül 2,66 kPa nyomáson) bepároljuk. A kristályos maradékot - amely még csekély mennyiségű vizet tartalmaz - 40 ’C hőmérsékleten 1100 ml vízben oldjuk, és 91,3 g (0,6 mól) (S)(+)-mandulasav 40 ’C hőmérsékleten 400 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A tiszta oldatot vízsugárvákuumban, 20-40 ’C fiirdőhőmérsékleten 1 liter össztérfogatra töményitjük, és az így kapott oldatot 20 órán át jégfürdőben hűtjük. Ekkor az aminezett közbenső terméknek csak a (-)-enantiomerje válik le az (S)(+)-mandulasavval alkotott só alakjában. A csa4 padékot leszivatjuk, kétszer mossuk 50 ml vízzel és szárítjuk. Az így kapott nyersterméket az alábbiak szerint tisztítjuk.
A nyersterméket 5-7 ízben, minden alkalommal 150 ml vízből, körülbelül 75 ’C-ra való felmelegítéssel, majd jégfürdőben való hűtéssel átkristályosítjuk. Ekkor a forgatóképesség már nem növekszik. Az így kapott terméket vákuumban foszfor-pentoxidon megszárítjuk, és így 126 g terméket kapunk, amelynek bomláspontja 239-241 ’C.
Elemanalízis a C18H21FN4O4.CsHgOj alapján (2 % H2O) (relatív molekulatömege 528,6):
számított: C: 57,9; H: 5,6; N: 10,4 %; talált: C: 58,0; H: 5,4; N: 10,4 %.
Az így kapott termék optikai tisztaságának meghatározása céljából 0,2 g-ot 30 ml vízben oldunk, 2 g Serdolit ioncserélővel 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt leszivatjuk, és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. A kristályos maradékot foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, majd levegőn állni hagyva rehidratáljuk. Az így kapott kristályos tennék optikai forgatóképessége·. [a]D26 = -61+1’ (c= 1,0, víz). Az aminezett közbenső termék másik, azaz (+)-enantiomerje az anyalúgban van, és az alábbiak szerint izolálható. Az anyalúghoz 350 g Serdolitot adunk, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt leszivatjuk, és háromszor mossuk 200 ml vízzel. Az egyesített szürlethez 64 g (0,42 mól) (R)(-)-mandulasavat adunk, utána 800 ml térfogatra bepároljuk, és 20 órán át jégfürdőben hűtjük. Ekkor kikristályosodik az aminezett közbenső termék (+)-enantiomeijének (R) (-)-mandulasavval alkotott sója, amelyet lenuccsolunk, és kétszer mossuk 50 ml jeges vízzel. E terméket ugyanúgy tisztítjuk, és tisztaságát ugyanúgy ellenőrizzük, mint ahogyan ezt a fentiekben a (-)-enantiomerrel kapcsolatban leírtuk. Így 99,2 g termékhez jutunk, amelynek bomláspontja 239-241 ’C, [a]D'° értéke +60±l ° (c=l,0, víz).
Elemanalízis a C18H21FN4O4.C8H8O3 összegképlet alapján (3 % H2O) (relatív molekulatömege 528,6):
számított: C: 57,3; H: 5,7; N: 10,28 %; talált: C: 57,0; H: 5,3; N: 10,1 %.
Ezután az összes fenti műveletekből összegyűjtött anyalúgokat sósav hozzáadásával 3-as pH-értékre állítjuk, s ekkor az aminezett közbenső termék fel nem bontott, racemát alakjában megmaradt része hidroklorid formájában visszanyerhető.
C.) A reduktív dezaminezés
42,6 g aminezett közbenső terméket - amelynek bomláspontja 239-241 ’C, [<x]d26 = -61 ’ - 1,2 liter vízben 40 ’C hőmérsékleten feloldunk, 112 g Serdolit ioncserélőt adunk hozzá, 15 percig keverjük, utána az ioncserélőt leszivatjuk és kétszer mossuk 100 ml vízzel. A szűrletet 4,6 ml jégecettel megsavanyítjuk, katalitikus mennyiségű palládiumot adunk hozzá, és rázatás közben normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegy 2-4 óra alatt veszi fel a számított mennyiségű hidrogént. A hidrogénezés időtartama a katalizátor mennyiségétől függ. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort nuccsoljuk, körülbelül 50 ml vízzel mossuk, és az oldatot liofilizáljuk. A maradékot 400 ml etanollal jégfürdőben 1 órán át keverjük, majd a kristályos terméket nuccsoljuk, kétszer mossuk 40 ml jéghideg etanollal, és a még
HU 199848 Β nedves terméket 320 ml etanolból átkristályositjuk. A terméket kétszer mossuk 25 ml etanollal, s így
22,3 g (-)-2,3-dihidro-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7- oxo-7(H)- pirido[l,2,3-de]- [1,4]-benzoxazin-6-karbonsavat kapunk, bomláspontja 218-219 ’C, [a]D23 értéke -76,4±1 ’ (c=0,385; 0,05 n nátronlúgoldatban).
Elemanalízis a C18H20FN3O4 összegképlet alapján (1 % H2O) (relatív molekulatömege 361,38):
számított: C: 59,2; H: 5,6; N: 11,5 %; talált: C: 59,2; H: 5,6; N: 11,5 %.
A (+)-enantiomert a fentiekben leírt, jobbraforgató közbenső termékből amelynek bomláspontja 239-241 ’C, [a]D26 értéke +60±Γ - kiindulva hasonlóan állítjuk elő. így 23,45 g hozammal jutunk a (+)-2,3-dihidro-9-fluor-3-metil- 10-(4-metil- l-piperazinil)-7-oxo- 7(H)-pirido -[l,2,3-de]-[l,4]- benzoxazin- 6-karbonsavhoz, amelynek bomláspontja 218-219 ’C, [a]o23 értéke +76.6±1 ’ (c=O,385; 0,05 n nátronlúgoldatban).
Elemanalízis a C18H20FN3O4 összegképlet alapján (2 % H2O) (relatív molekulatömege 361,38):
számított: C: 58,6; H: 5,7; N: 11,4 %; talált: C: 58,5; H: 5,7; N: 11,5 %.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű giráz-gátló vegyületek optikailag aktív antipódjainak az előállítására - a képletben Y halogénatomot,
    R* (a) képletű csoportot és
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület racém alakját egy aminező reagenssel olyan közbenső termékké alakítjuk, ahol az R1 csoportban a jelenlévő tercier áminocsoport a (ΠΙ) képletű hidrazíniumcsoport alakjában van jelen - ahol a (III) képletben a vonalak szénatomokhoz kapcsolódó kötéseket jelentenek, amely a piperazin gyűrűrendszer része -, majd a közbenső hidrazíniumszármazékot betain-formájává alakítjuk, az így kapott betainformát egy optikailag aktív, szerves sav hozzáadásával diasztereomer sókká alakítjuk, az így kapott sókat kristályosítással az enantiomerekre választjuk szét, majd az optikailag aktív savat ismét eltávolítjuk, és végül az így kapott két optikailag aktív, közbenső hidrazíniumszármazék reduktív hasítása útján kapjuk a (Π) általános képletű vegyület két optikailag aktív enantiomerjéL
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminező reagensként hidroxil-amin-O-szulfonsavat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként jobbravagy balraforgató mandulasavat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyület (ofloxacin) racemátjából indulunk ki, amelyben Y fluoratomot, R1 (a) képletű csoportot és R3 metilcsoportot jelent.
    -5HU 199848 Β
    >N—(i) G - — C02H NHj qj elektrofil animálás betain-f ormává történő átalakítás >N- (Í)G - -C02 Θ
    θ optikailag aktív sav hozzáadása, frakcionált kristályosítás
    NH2
    NH>N—(+) G —C02 ® -— az optikailag aktív sav elválasztása, redukálás >N—(-) G — C0?
    Λ , az optikailag aktív sav elválasztása, redukálás >N -}(+) G -j-CO2H ( +) enantiomerek >N G — C02H (-) enantiomerek (±) G a racém giráz-gátló molekulaváza a jobbra forgató giráz-gátló molekulaváza (-) G a balra forgató giráz-gátló molekulaváza
HU875098Q 1986-11-18 1987-11-17 Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect HU199848B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863639465 DE3639465A1 (de) 1986-11-18 1986-11-18 Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU199848B true HU199848B (en) 1990-03-28

Family

ID=6314254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875098Q HU199848B (en) 1986-11-18 1987-11-17 Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0268223A3 (hu)
JP (1) JPS63135372A (hu)
KR (1) KR880006239A (hu)
AU (1) AU602024B2 (hu)
DE (1) DE3639465A1 (hu)
DK (1) DK602987A (hu)
FI (1) FI875055A (hu)
HU (1) HU199848B (hu)
IE (1) IE873091L (hu)
IL (1) IL84508A0 (hu)
NO (1) NO874786L (hu)
NZ (1) NZ222571A (hu)
PT (1) PT86153B (hu)
ZA (1) ZA878593B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63264419A (ja) * 1986-12-19 1988-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 含水製剤
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
DE3814552A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Hoechst Ag 9-oxo-1,9a-10-triaza-9-hydro-anthracen- verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbmittel
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
MY104139A (en) * 1988-08-09 1994-02-28 Daiichi Seiyaku Co Antimicrobial agent for animals
KR0131914B1 (ko) * 1992-10-07 1998-04-17 조아퀸 가리데 센트멘나트 오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정
ES2055656B1 (es) * 1992-10-07 1995-11-16 Etilo Derivados Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados.
KR100236852B1 (ko) * 1992-10-09 2000-03-02 나가야마 오사무 플루오로 퀴놀린 유도체
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
JP2008058417A (ja) 2006-08-29 2008-03-13 Brother Ind Ltd 画像形成装置

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IE873091L (en) 1988-05-18
DK602987A (da) 1988-05-19
IL84508A0 (en) 1988-04-29
DK602987D0 (da) 1987-11-17
FI875055A0 (fi) 1987-11-16
KR880006239A (ko) 1988-07-22
AU602024B2 (en) 1990-09-27
FI875055A (fi) 1988-05-19
DE3639465A1 (de) 1988-05-19
JPS63135372A (ja) 1988-06-07
AU8128587A (en) 1988-05-19
PT86153A (de) 1987-12-01
PT86153B (pt) 1990-11-20
NO874786D0 (no) 1987-11-17
ZA878593B (en) 1988-05-09
EP0268223A2 (de) 1988-05-25
EP0268223A3 (de) 1990-03-28
NZ222571A (en) 1989-11-28
NO874786L (no) 1988-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2121351C (en) The resolution of 5-methyltetrahydrofolic acid
KR0166096B1 (ko) 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체
KR100812046B1 (ko) 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법
EP1546149A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
HU199848B (en) Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect
CN112062767B (zh) 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
US4968837A (en) Resolution of racemic mixtures
WO2000062782A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP0314362B1 (en) Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
AU773698B2 (en) Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives
JPH09508107A (ja) 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法
CA2181351C (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
EP0590685B1 (en) Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative
HU200179B (en) Process for producing 7-square brackets open/meta-substituted/-phenylglycine-amido square brackets closed-1-carba-1-dethiacefems
US20010051718A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPH06122686A (ja) ラセミ体の光学分割法
JP4532801B2 (ja) （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法
JP3032547B2 (ja) 光学活性２―メチルピペラジンの分割方法
JPS62221684A (ja) ５−または６−置換β−カルボリン−３−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する精神病薬
US20040176591A1 (en) Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds
JPS61122273A (ja) 新規キノロン化合物ならびにその製造法
US3882130A (en) 4-Phenylethynyl benzylamines
SU439982A1 (ru) Способ получени производных эрголена или эрголина
HU189751B (en) Process for producing diastereomeres of 2-amino-methyl-pyrrolidine produced with di-p-toluyl-tartaric acid
JPH1087636A (ja) 光学活性なＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628