CN86108260A - 光学活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的光学活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷及其药用合格的酸加成盐。其对映体对治疗帕金森氏病尤其有效。该对映体的制备方法是：(a)用光学活性的有机酸拆分外消旋的化合物(I)并将对映体分离；或者(b)将外消旋的化合物(I)溶解于有机溶剂中，结晶并分离出一种对映体，在所得母液中再任意地另行溶入外消旋的化合物(I)，结晶并且分离出另一种对映体，如若需要，可重复整个过程。
Description
本发明涉及新型光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷（dioxazocine）（化学式Ⅰ），其制备方法和含有这些化合物的组合物。
这些新型光学活性的二氧氮杂环辛烷具有良好的药物活性，例如有安定镇痛活性，尤其适于治疗帕金森氏病。
已知外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷具有局麻作用和抗帕金森氏病的活性[UK-PNo2001980 B]。该外消旋化合物有一个不对称碳原子，因而可以存在两种光学活性的异构体。这些异构体至今尚未被分离。
已经发现，化学式Ⅰ的光学活性化合物的抗帕金森氏病活性比外消旋化合物的活性高得多。下面的药理试验数据证明了这一点。
外消旋化合物的盐酸盐，（-）-异构体的盐酸盐（实例6的化合物，该盐的旋光性为（+））和（+）-异构体的盐酸盐[实例7的化合物，该盐的旋光性为（-）]对小鼠的口给药急性毒性和对震颤素引起的震颤的抑制作用已试验（后一试验表示抗帕金森氏病的作用）。在后一情形中，是对小鼠腹腔注射20mg/kg的震颤素[1，1′-（2-亚丁炔基）-二吡咯烷]所引起的震颤的抑制作用，如同在《科学》杂志124卷，79页（1956）所叙述的那样。待试的化合物是在给震颤素前1小时经口给动物服用，注射震颤素45分钟后，评价产生的震颤。所得的结果列于表1。
表1对震颤素引起的震颤的抑制作用
化合物 LD50（mg/kg）口服 ED50（mg/kg）口服 T.I
/实例号/
外消旋物 270 25 10.8
6 160 2.2 72.7
7 460 7 65.7
T.I.＝治疗指数
由表1可以看出，虽然外消旋化合物的治疗指数等于10.8，但对映体的治疗指数却高达6到7倍。这个事实是令人惊奇的，因为一般来说，一个对映体的活性比外消旋物的高，则另一个对映体的活性比外消旋物低。
光学活性的化学式Ⅰ的化合物，可由外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷经拆分对映体得到。
按照本发明的一种变通方法，用光学活性的有机酸拆分该外消旋化合物。在本说明书中“拆分”一语，系特指包括如下步骤的一个过程：
（ⅰ）一个或两个对映体与光学活性的有机酸反应，转变成酸加成盐;
（ⅱ）适宜的溶剂中以结晶的方法，将一种对映体与光学活性的有机酸形成的盐，与另一种对映体或其与光学活性的有机酸形成的盐分开;
（ⅲ）自酸加或盐中将一种或两种对映体完全游离出并分离。
作为光学活性的有机酸，特别是用于拆分的任何羧酸可以用，例如苯基乳酸，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，水溶助长酸，扁桃酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，乳酸，取代的乳酸;氨基酸或其衍生物，例如门冬酰胺，谷氨酸，亮氨酸，N-乙酰亮氨酸，N-（对甲苯磺酰）-谷氨酸等等，还有光学活性的磺酸，例如10-樟脑磺酸，6，6′-二硝基-2，2′-联苯甲酸等等。
拆分2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷最好用L-（+）-酒石酸。
本发明的拆分方法中，所用的光学活性的有机酸量与外消旋碱呈等摩尔量。或者也可用较多或较少量的光学活性的有机酸。
作为适宜的溶剂有水;极性的、非极性的或偶极性的有机溶剂，例如芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯;囟代脂烃或芳烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳或氯苯;烷醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇或十二烷醇;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;乙腈等，或者用它们的混合物。
拆分外消旋的二氧氮杂环辛烷化合物，最好是在水性介质或二氯甲烷中进行。
本发明的拆分，通常是在温度约0℃到100℃下进行。
按照本发明的另一种变通方法，是基于对映体化合物的溶解度差异，用物理拆分将对映体分开。为此，将外消旋化合物溶解于适当的有机溶剂中，放入一种纯对映异构体的晶种，使该种对映体结晶出。用这种方法，可以得到较大量的这种对映体。若也要分离出另一种对映体，则在该母液中再溶解一些外消旋化合物，最好采用外消旋化合物的原浓度，再向所得溶液中放入另一种纯对映体的晶种，从而结晶出该种对映体。
上述的过程实际上可重复多次，因而在理论上可进行无数次的拆分循环过程。
本发明的物理拆分所用的溶剂可以是极性的或者非极性的有机溶剂，例如醇类如甲醇，乙醇，丁醇等;或者烃类，例如苯，甲苯，二甲苯，石油醚等;或者这些溶剂的混合物，最好的溶剂是异丙醇。
本发明的物理拆分温度一般是在0℃到110℃，最好是在15℃到45℃。
如若需要，本发明的光学活性的二氧氮杂环辛烷化合物可以与一种无机酸或有机酸反应，得到药用合格的酸加成盐。当形成盐时，可能会发生这样的情形：（+）旋光性的碱，生成的酸加成盐有（-）旋光性;反之，（-）旋光性的碱，生成的酸加成盐有（+）旋光性。
因此，按照本发明的方法，可进行如下：
a）外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷可用一种光学活性的有机酸拆分，并分离开对映体;或
b）把外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷溶于有机溶剂中，将一种对映体结晶并分离出后，在母液中任意地溶解另一些外消旋二氧氮杂环辛烷，把另一种对映体结晶出并分离，并且如若需要，可重复整个过程。
如若需要，将得到的对映体与无机酸或有机酸反应，变成酸加成盐。
本发明涉及的药用组合物，特别用于治疗帕金森氏病。这种药用组合物含有光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷或其药用合格的酸加成盐，和一种或多种药用载体混合，并将得到的混合物变成药用组合物。
制备本发明的药用组合物，是把光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷或其药用合格的酸加成盐与一种或多种药用载体混合，并将得到的混合物变成药用组合物。
本发明的药用组合物最好是口服或腹腔注射给药。首先是胶囊、片剂均每日剂量一般是0.1-1000mg/kg，最好是1-100mg/kg。
虽然本发明的药用组合物治疗帕金森氏病特别有效，但由于式Ⅰ的光学活性化合物有安定镇痛作用，该组合物也可作安神药。
下面的实施例进一步说明本发明的内容。
实施例1
（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
A）34.7g（0.1摩尔）外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷和16.5g（0.11摩尔）的L（+）-酒石酸悬浮于120ml水中，室温下搅拌该悬浮液。一小时后成为一溶液，数小时后，自该溶液中沉淀出（-）-碱L（+）-酒石酸（“碱”意指上述二氧氮杂环辛烷化合物的碱性形式）。过滤并干燥该结晶。得到19.8g（79.2%）的（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）-酒石酸盐，mp.110-115℃[α]20 D＝+42.0°（C＝1;水）。
B）将25%氨水加到搅拌下的19，0g（0.038摩尔）（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L
（+）-酒石酸盐、100ml水和100ml二氯甲烷的混合物中，直到PH值为10。再搅拌此混合物30分钟，分离出有机相，减压下蒸除溶剂，粘稠的残余物溶解于28ml与异丙醇中，冷却到0℃，将结晶过滤，得到11.1g（84.0%）的标题化合物，mp92-95℃，[α]20 D＝-95.4°（C＝5;氯仿）。
实施例2
（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
A）将100ml二氯甲烷加到实施例1、A项中所述的体积为110-120ml的滤液中，如同实例1所述，碱完全游离后，向含有19.0g碱（用过氯酸滴定测定）的二氯甲烷溶液中边搅拌边加入等当量的L（+）-酒石酸。混合物搅拌数小时后，沉淀出的（+）-碱L（+）-酒石酸盐过滤并干燥，得到21，6g（87，0%）（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）酒石酸盐，mp.149-152℃，[α]20 D＝-28，2°（C＝1;水）。
B）用实施例1，B项所述的方法，将19.0g（0.038摩尔）的（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）酒石酸盐分解，得到的标题化合物接近理论收率。mp92-95℃[α]＝+95.3°（C＝5;氯仿）。
实施例3
（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
A）34，7g（0.10摩尔）的外消旋2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷溶解于165ml二氯甲烷中，将15，0g（0.10摩尔的L（+）-酒石酸加到搅拌下的所得溶液中，混合物在室温下再搅拌10到12小时。沉淀出的（+）-碱L（+）-酒石酸盐过滤并干燥后，得到15.8g（63.7%）的（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）酒石酸盐，mp.148-150℃，[α]20 D＝-27，2°（C＝1;水）。
B）按照实施例1，B项所述的方法，将上面制得的（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）酒石酸盐分解，得到近于理论收率的标题化合物，mp，93-95℃，[α]20 D＝-95.6°（C＝6;氯仿）。
实施例4
（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
A）由实施例3、A项得到的二氯甲烷滤液，用实施例1、B项所述的方法完全游离出碱，为糖浆状的残余物21，5g，将85ml水中的9，3g（0.063摩尔）的L（+）-酒石酸加到上述残余物中。开始为溶液，搅拌数小时后，沉淀出（-）-碱L（+）-酒石酸盐，滤出后，悬浮于冷水中，再过滤，再悬浮，再过滤。这样，得到17.5g（70.0%）的（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）酒石酸盐，mp.109-114℃，[α]20 D＝+41，2°（C＝1;水）。
B）上面制得的（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷L（+）-酒石酸盐按实施例1、B项中所述的方法分解，得到近于理论收率的标题化合物。mp.92-95℃，[α]20 D＝-95.4°（C＝5;氯仿）。
实施例5
A）（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
138，8g（0.40摩尔）外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷溶解于1110ml异丙醇中，将此溶液控制于32±1℃恒温。测定溶液的浓度后，加入14.0g（-）对映体化合物[mp.93-95℃;[α]20 D＝-95.0°（C＝5;氯仿）]。在上述温度下搅拌该反应混合物，直到液相中浓度降低、析出14.0g产物为止。过滤结晶，于0℃用20ml异丙醇洗涤，干燥，得到28.0g标题化合物，mp.93-95℃，[α]20 D＝-95.0°（C＝5;氯仿）。
B）（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷
向所得母液中加入外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷，直到恢复至原来的浓度。然后再控制该溶液于32±1℃的恒温，加入14.0g（+）一对映体化合物[mp.93-95℃，[α]20 D＝+95.0°（C＝5;氯仿）]。然后按实施例5，A项方法操作，得到28.0g标题化合物[α]20 D＝+95.0°（C＝5;氯仿）
重复该过程17次，在第17次循环拆分后，得到28.0g（-）-对映体，mp.92-95℃，[α]20 D＝-94.7°（C＝5;氯仿）。第18次循环拆分后，得到28.0g（+）-对映体，mp.92-95℃，[α]20 D＝+94.5°（C＝5;氯仿）。
实施例6
（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷盐酸盐
31.0g（0.09摩尔）（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷溶解于300ml无水乙醚中。冷却至0℃搅拌下向溶液中加入含有氯化氢的无水乙醚直到PH值约为3，沉出的产物过滤，无水乙醚洗涤，并在异丙醇中重结晶，得到标题化合物29.0g（83，8%），为白色结晶，mp.183-185℃（分解）。
[α]20 D＝+53.5°（C＝3;0.1N盐酸）
分析：C19H24Cl2N2O2（383.33）
计算值：C59.53%，H6.31%，Cl 18.50%，N7.31%，
Cl-9.25%：
实测值：C59.55%，H6.26% Cl 18.60%，N7.35%，Cl-9.31%。
实施例7
（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷盐酸盐
重复实施例6所述的过程，不过用的是31.0g（0.09摩尔）（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷。得到28.3g（82%）标题化合物，mp.182-185℃（分解）。
[α]20 D＝+53.3°（C＝3;0.1N盐酸）。
分析：C19H24Cl2N2O2
计算值：C59.53%，H6.31%，Cl 18.50%，N7.31%，Cl-9.25%：
实测值：C59.80%，H6.39%，Cl 18.59%，N7.35%，Cl-9.33%
Claims (9)
1、光学活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷(dioxazocine)及其药用合格的酸加成盐；
2、（+）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷及其药用合格的酸加成盐;
3、（-）-2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷及其药用合格的酸加成盐;
4、光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷及其药用合格的酸加成盐的制备方法，该方法包括：
a）外消旋2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷用一种有光学活性的有机酸拆分，并分离出对映体;或者
b）外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷溶解于有机溶剂中，并将一种对映体结晶并分离出，所得的母液中再任意地另行溶入外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷，则另一种对映体被结晶并分离出，并且如若需要，重复整个过程;并且如若需要，重复整个过程;并且如若需要，可将得到的对映体与无机酸或有机酸反应，转变成酸加成盐。
5、权利要求4a）的方法，其中光学活性的有机酸是光学活性的酒石酸。
6、权利要求4b）的方法，其中有机溶剂是异丙醇。
7、一种特别用于治疗帕金森氏病（parkinson′s）的药用组合物，包含有光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷或其药用合格的酸加成盐与一种或多种药用载体。
8、一种特别用于治疗帕金森氏病的药用组合物的制备方法，其中包括将光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷或其药用合格的酸加成盐与一种或多种药用载体相混合，并将此混合物变成药用组合物。
9、一种治疗帕金森氏病的方法，该方法包括服用有效治疗量的光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷或其药用合格的酸加成盐。
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