FI83644C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83644C FI83644C FI865244A FI865244A FI83644C FI 83644 C FI83644 C FI 83644C FI 865244 A FI865244 A FI 865244A FI 865244 A FI865244 A FI 865244A FI 83644 C FI83644 C FI 83644C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- dibenzo
- methylpropyl
- dimethylamino
- dioxazosin
- Prior art date
Links
- -1 3-DIMETHYLAMINO-2-METHYLPROPYL Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- UPLMDESLFMMKAT-UHFFFAOYSA-N 4H-1,5,2-dioxazine Chemical compound O1N=CCOC1 UPLMDESLFMMKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000074 effect on parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
83644
Menetelmä optisesti aktiivisten, Parkinsonin taudin vastaisen vaikutuksen omaavien 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-l2H-dibentso[d,g][1,3,6 Jdioksatsosiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena ovat kaavan I
|2 .CH., ch7-ch-ch_-m^ j XCHa mukaiset uudet optisesti aktiiviset 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksats-osiinit, ja etenkin niiden valmistusmenetelmä. Uusilla optisesti aktiivisilla dioksatsosiineillä on edullinen farmaseuttinen aktiivisuus, kuten neuroleptinen aktiivisuus ja niitä voidaan käyttää etenkin Parkinsonin taudin hoitamiseen .
On tunnettua, että raseemisella 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6 Jdioksats-osiinillä on paikallinen anesteettinen ja antiparkinsonisti-nen aktiivisuus (UK-patentti 2 001 980B). Raseemisessa yhdisteessä on asymmetrinen hiiliatomi ja siten voi esiintyä kaksi optisesti aktiivista isomeeriä. Näitä isomeerejä ei ole vielä erotettu.
On todettu, että kaavan I mukaisilla optisesti aktiivisilla yhdisteillä on huomattavasti parempi antiparkinsonistinen aktiivisuus kuin raseemisella yhdisteellä. Tätä tukevat seu-raavat farmakologisesti testiarvot.
Raseemisen yhdisteen hydrokloridin, (-)-isomeerin hydroklo-ridia (esimerkin 6 mukainen yhdiste, suolassa esiintyy 2 83644 (+)-kierto) ja (+)-isomeerin hydrokloridia (esimerkin 7 mukainen yhdiste, suolassa esiintyy (-)-kierto) akuuttia toksisuutta hiirissä kokeiltiin peroraalisella käsittelyllä. Tutkittiin myös yhdisteen kykyä estää tremoriini11a aiheutettu vapina (viimeksi mainittu testi kuvaa vaikutusta Parkinsonin taudin suhteen). Viimeksi mainitussa tapauksessa tre-moriinilla (1,1’-(2-butynyleeni)-dipyrrolidiini , annostus 20 rag/kg intraperitoneaalisesti ) aiheutetun vapinan estoa testattiin hiirissä julkaisussa Science, 124, 79 ( 1956) esitetyn menetelmän mukaisesti. Tutkittava yhdiste annettiin per-oraalisesti eläimille tuntia ennen tremoriinin antamista ja kehittynyt vapina arvioitiin 45 minuutin kuluttua tremoriinin antamisen jälkeen. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1 .
Taulukko 1
Tremoriinilla aiheutetun vapinan esto yhdiste LD^q (mg/kg) ED^q (nig/kg) T.I.
: n: o_p. o._p. o_ * raseeminen 270 25 10,8 : 6 160 2,2 72,7 7 460 7 65,7 T.I. = terapeuttinen indeksi
Taulukosta 1 voidaan nähdä, että vaikka raseemisen yhdisteen terapeuttinen indeksi on 10,8, antipodien terapeuttinen indeksi 6-7 kertaa korkeampi. Tämä seikka on yllättävä, kos-ka yleensä toisen antipodin aktiivisuus on korkeampi ja toi- * sen antipodin aktiivisuus on alhaisempi kuin raseemisen yhdisteen aktiivisuus.
·: Kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan valmistaa raseemisesta 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-me-tyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiinistä jakamalla enantiomeerit.
3 83644 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän erään muunnelman mukaisesti raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisella orgaanisella hapolla. Selityksessä käsite "jakaminen" tarkoittaa menetelmää, jossa (i) toinen antipodeista tai molemmat muunnetaan happoad-ditiosuolaksi optisesti aktiivisella orgaanisella hapolla, (ii) toisen antipodin optisesti aktiivisen orgaanisen hapon kanssa muodostettu suola erotetaan toisesta antipodis-ta tai sen optisesti aktiivisen orgaanisen hapon kanssa muodostetusta suolasta kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, (iii) toinen antipodeista tai molemmat antipodit vapautetaan happoadditiosuolasta ja eristetään.
Optisesti aktiivisena orgaanisena happona voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen mitä tahansa jakamisissa käytettyä karboksyylihappoa, kuten atrolaktiinihappoa, viinihappoa, *: dibentsoyyliviinihappoa, hydrotrooppista happoa, mantelihap- ' poa, 2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappoa, maitohappoa, substi- : tuoituja maitohappoja, aminohappoja tai niiden johdannaisia, esim. asparagiiniä, glutamiinihappoa, leusiiniä, N-asetyyli-leusiiniä, N-(p-tolueenisulfonyyli )-glutami inihappoa jne., edelleen optisesti aktiivisia sulfonihappoja, kuten 10-kam-ferisulfonihappoa, 6,61-dinitro-2,2'-difeenihappoa jne.
Sopivimmin raseeminen 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino)-2-me-: .·. tyylipropyyli )-12H-dibentso[d,g][ 1 , 3,6]dioksatsosiini jae- taan L-( + )-viinihapolla.
Keksinnön mukaisessa lohkaisussa optisesti aktiivista orgaa-... : nista happoa voidaan käyttää raseemisen emäksen suhteen ekvi- molaarisena määränä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää sekä '·’ suurempia että pienempiä määriä optisesti aktiivista orgaa- ’ ' nista happoa.
Sopivana liuottimena voidaan käyttää vettä, polaarisia, apo-laarisia tai dipolaarisia orgaanisia liuottimia, kuten aro- * 83644 maattista hiilivetyä, esim. bentseeniä, tolueenia tai ksy-leeniä, halogenoitua alifaattista tai aromaattista hiilivetyä, esim. dikloorimetaania, 1,2-dikloorietaania, kloroformia, hiilitetrakloridia tai klooribentseeniä, alkanolia, esim. metanolia, etanolia, isopropanolia tai dodekanolia, dimetyyliforraamidia, dimetyylisulfoksidia, asetonitriiliä jne. tai näiden seoksia.
Raseeminen dioksatsosiiniyhdiste jaetaan sopivimmin vesipitoisessa väliaineessa tai dikloorimetaanissa.
Keksinnön mukainen jakaminen suoritetaan yleensä n. 0°C:n -n. 100°C:n lämpötilassa.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän erään toisen menetelmän mukaisesti antipodit erotetaan jakamalla fysikaalisesti niiden 1iukenevuuden perusteella, joka eroaa raseeraisen yhdis-. teen liukenevuudesta. Siten raseeminen yhdiste liuotetaan ; sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja saatu liuos ympätään : toisella puhtaalla enantiomeerillä tämän enantioraeerin ki- ” teyttämiseksi. Tällä tavalla voidaan eristää suurempi määrä : tätä enantiomeeriä.
Jos on myös eristettävä toinen enantiomeeri, toinen määrä raseemista yhdistettä liuotetaan emäliuokseen - sopivimmin raseemisen yhdisteen alkuperäinen konsentraatio palautetaan - ja saatu liuos ympätään toisella puhtaalla enantiomeerillä sen kiteyttämiseksi.
Yllä esitetty menetelmä voidaan toistaa käytännöllisesti katsoen miten monta kertaa tahansa ja siten voidaan suorittaa ääretön määrä jakamisjaksoja.
Keksinnön mukaisessa fysikaalisessa jakamismenetelmässä liuottimena voi olla polaarinen tai apolaarinen orgaaninen liuotin, kuten alkoholi, esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli jne. tai hiilivety, esim. bentseeni, tolueeni, ksy-leeni, petrolieetteri jne. tai näiden seos. Sopivimmin liuottimena käytetään isopropanolia.
5 83644
Keksinnön mukaisen fysikaalisen jakaminen lämpötila on yleensä 0°C - 110°C, etenkin 15°C - 45°C.
Haluttaessa keksinnön mukaiset optisesti aktiiviset dioksat-sosiinit saatetaan reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti sopiva happo-additiosuola. Suolan muodostuksen aikana voi tapahtua niin, että emäs, jossa esiintyy (+)-kierto, tuottaa happoadditio-suolan, jossa esiintyy (-)-kierto, ja päinvastoin emäs, jossa on (-)-kierto, voi tuottaa happoadditiosuolan, jossa esiintyy (+)-kierto.
Keksinnön mukaisesti toimitaan seuraavasti: a) raseeminen 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyy-li )-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiini jaetaan optisesti aktiivisella orgaanisella hapolla ja enantiomeerit erotetaan, tai b) raseeminen 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyy-1 i )-1 2H-dibentso[d , g] C1 , 3,6]dioksatsosi ini liuotetaan orgaa-niseen liuottiraeen ja toinen enantiomeereistä kiteytetään ja eristetään, mahdollisesti lisää raseeraista dioksatsosiiniä liuotetaan saatuun eraäliuokseen ja toinen enantiomeeri kite-ytetään ja eristetään ja haluttaessa koko prosessi toistetaan , ja haluttaessa saatu enantiomeeri muunnetaan happoadditio-suolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
: ' Keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttiset koostumuk- set, jotka on tarkoitettu Parkinsonin taudin hoitamiseksi.
. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät 2-kloori- ! 12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g]- [1,3»6]dioksatsosiiniä optisesti aktiivisessa muodossa tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa ja yhtä tai useampaa farmaseuttista kantoainetta.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus valmistetaan siten, että optisesti aktiivista 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatso- 6 83644 siiniä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa sekoitetaan yhteen tai useampaan farmaseuttiseen kantoainee-seen ja muunnetaan saatu seos farmaseuttiseksi koostumukseksi.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus annetaan mieluummin oraalisesti tai intraperitoneaalisesti. Ensisijassa kapseleita, tabletteja, rakeita, suspensioita, emulsioita tai liuoksia annetaan oraalisesti ja steriilejä liuoksia annetaan intraperitoneaalisesti. Aikuisen päivittäinen annos on yleensä 0,1 - 1000 mg/kg, mieluummin 1 - 100 mg/kg.
Vaikka keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus on erityisesti aktiivinen Parkinsonin taudin suhteen, kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden neuroleptisen aktiivisuuden johdosta koostumusta voidaan käyttää myös rauhoittavana aineena.
:· Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 • (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-raetyylipropyyli)-12H- dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiini A) 3^,7 g (0,1 moolia) raseeraista 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatso-siiniä ja 16,5 g (0,11 moolia) L-(+)-viinihappoa suspendoi-daan 120 cra3:iin vettä ja suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Tunnin kuluttua saadaan liuos, josta (-)-emäs L-(+)-tartraatti saostuu muutamassa tunnissa. (Käsite "emäs” : vastaa yllä esitettyä emäksisessä muodossa esiintyvää dioks- : atsosiiniyhdistettä.) Kiteet suodatetaan ja kuivataan.
Saadaan 19,8 g (79,2 t) (-)-2-kloori-12-(3-diraetyyliamino-; 2-metyylipropyyli)-12H-d ibentsot d,g][1,3,6jdioksatsosiini- L-( + )tartraattia, sp. 110 - 115°C. [α]20β _ + i\2to° (c = 1, vesi ).
B) Sekoitettuun seokseen, jossa on 19,0 g (0,038 moolia) (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H- 7 83644 dibentso[d,g][1,3,6 jdioksatsosi ini-L-( + )-tartraattia, 100 cm3 vettä ja 100 cm3 dikloorimetaania lisätään ammoniakin 25 %:sta vesiliuosta, kunnes pH on 10. Seosta sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan, orgaaninen faasi erotetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Viskoosinen jäännös liuotetaan 28 cm3:iin isopropanolia, jäähdytetään 0°C:seen ja kiteet suodatetaan. Saadaan 11,1 g (8*1,0 %) ot-sikkoyhdistettä, sp. 92 - 95°C.
[a]20D s -95,H° (c - 5^ kloroformi).
Esimerkki 2 ( + )-2-kloor i-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli )-12H-di-bentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiini A) Esimerkin 1 vaiheessa A) saatuun suodokseen, jota on 110 - 120 cn^ lisätään 100 cm3 dikloorimetaania ja emäs vapautetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Diklooriraetaani-liuokseen, joka sisältää 19,0 g emästä (määritetty titraa-malla perkloorihapolla), lisätään sekoittaen ekvivalenttinen - ” määrä L-( + )-viinihappoa. Seosta sekoitetaan usean tunnin : ajan, saostunut (+)-emäs-L-(+)-tartraatti suodatetaan ja .·*: kuivataan. Saadaan 21,6 g (87,0 %) (+)-2-kloori-12-(3-dirae- : : tyyliamino-2-raetyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]diok- satsosiini-L-( + )-tartraattia, sp. 1*19 - 152°C.
ΕαΙϋ^Ο = _ 28,2° (c = 1, vesi).
B) 19,0 g (0,038 moolia) (+)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino- 2-metyyl ipropyyl i )-12H-dibentso[d,g] [ 1, 3,6 ]d ioksatsos i in i- 1.'· L-( + )-tartraattia hajotetaan esimerkin 1 vaiheessa B) esite- . : tyllä tavalla. Otsikkoyhdiste saadaan lähes teoreettisena ! saantona. Sp. 92 - 95°C.
[α]β20 = 95,3° (c = 5, kloroformi).
8 83644
Esimerkki 3 (+)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-di-bentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiini A) 34,7 g (0,10 moolia) raseemista 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,63dioksatso-siiniä liuotetaan 165 cm3;iin dikloorimetaania ja saatuun liuokseen lisätään sekoittaen 15,0 g (0,10 moolia) L-(+)-viinihappoa. Seosta sekoitetaan vielä 10 - 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Saostunut (+)-emäs-L-(+)-tartraatti suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 15,8 g (63,7 %) (+)- 2-kloori-12-(3-diraetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-di bent-so[d,g][1,3,6]dioksatsosiini-L-(+)-tartraattia, sp. 148 -150°C.
[α]β20 = -27,2° (c = 1, vesi).
B) Yllä esitetyllä tavalla valmistettu (+)-2-kloori-12-(3- • dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-di bentso[d,g][1,3,63- : dioksatsosiini-L-(+)-tartraatti hajotetaan esimerkin 1 vai- ·· heessa B) esitetyllä tavalla. Otsikkoyhdiste saadaan lähes : teoreettisena saantona. Sp. 93 - 95°C.
[a]£>20 = +95(6° (c = 6, kloroformi).
Esimerkki 4 (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,63dioksatsosiini . A) Esimerkin 3 vaiheessa A) saadusta dikloorimetaanisuodok- sesta vapautetaan emäs esimerkin 1 vaiheessa B) esitetyllä tavalla. Jäljelle jäävään siirappiin, jota on 21,5 g, lisä-: tään 9,3 g (0,063 moolia) L-(+)-viinihappoa 85 emissä vet- : tä. Ensin saadaan liuos, jota sekoitetaan usean tunnin ajan.
Saostunut (-)-emäs-L-(+)-tartraatti suodatetaan, suspendoi-daan kylmään veteen, sitten se suodatetaan, suspendoidaan ja suodatetaan jälleen. Näin saadaan 17,5 g (70,0 t) (-)-2-kloori-12-(3-dime tyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso-td,g][1,3,6]dioksatsosiini-L-( + )-tartraattia , sp. 109 -110°C.
[αίο2^ = +41,2° (c = 1, vesi).
9 83644 B) Yllä esitetyllä tavalla valmistettu (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-di bentsoCd,g][1,3,6]-dioksatsosiini-L-(+)-tartraatti hajotetaan esimerkin 1 vaiheessa B) esitetyllä tavalla. Otsikkoyhdiste saadaan lähes teoreettisena saantona. Sp. 92 - 95°C.
[a ]j)20 =+95,6° (c = 6, kloroformi)
Esimerkki 5 A) (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]-dioksatsosiini 138f8 g (0,40 moolia) raseeraista 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatso-siiniä liuotetaan 1110 cm3;iin isopropanolia ja liuos säädetään lämpötilaan 32 + 1°C. Liuoksen konsentraatio määritetään ja lisätään 14,0 g (-)-enantiomeeriyhdistettä [sp. 93 -95°C, [a]20Q - -95,0° (c = 5, kloroformi)]. Reaktioseosta sekoitetaan yllä esitetyssä lämpötilassa, kunnes nestemäisen faasin konsentraatio vähenee 14 g:lla tuotetta. Kiteet suo-. datetaan, pestään 20 cm3:Hä isopropanolia 0°C:ssa ja kuiva- taan. Saadaan 28,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 93 - 95°C.
*··;* [α]β20 = _95}o° (c = 5, kloroformi).
B) (+)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-raetyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiini
Yllä esitetyllä tavalla saatuun emäliuokseen lisätään rasee-mistä 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli )-12H-dibentsotd , g] [ 1,3,6]dioksatsosiiniä, kunnes alkuperäinen : konsentraatio on palautettu. Sitten liuos säädetään lämpöti- *laan 32 + 1°C ja lisätään 14,0 g (+)-enantioraeeriyhdistettä [sp. 93 - 95°C, [a]j)20 _ +95,0°.(c = 5, kloroformi)]. Sitten : noudatetaan esimerkin 5 vaiheen A) mukaista menetelmää. Näin saadaan 28,0 g otsikkoyhdistettä.
[a]p20 _ +95,0° (c = 5, kloroformi).
Menetelmä toistetaan 17 kertaa. 17. jakamisjakson jälkeen saadaan 28,0 g (-)-enantiomeeriä, sp. 92 - 95°C.
[a]i)20 = -94,70 (c s 5, kloroformi).
10 83644 18. jakamisjakson jälkeen saadaan 28,0 g (+)-enantiomeeriä, sp. 92 - 95°C, [a]p20 = +94,50 (c _ 5, kloroformi).
Esimerkki 6 ( + )-2-kloori-12-(3-dimetyyliami no-2-metyylipropyyli)-12H-di-bentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiinihydrokloridi 31>0 g (0,09 moolia) (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-me-tyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiiniä liuotetaan 300 cm3:iin vedetöntä eetteriä. Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°C:seen, lisätään sekoittaen vedetöntä eetteriä, joka sisältää kloorivetyä, kunnes pH on n. 3. Sasotunut tuote suodatetaan, pestään vedettömällä eetterillä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan 29,0 g (83,8 X) otsikkoyhdistettä valkoisten kiteiden muodossa, sp. 183 - 185°C (haj. ).
:. [otlo^O = +53,5° (c = 3, 0,1 N kloorivetyhappo).
Analyysi yhdisteelle Ci9H24CI2N2O2 (303,33): : laskettu: C 59,53 X, H 6,31 X, Cl 18,50 X, N 7,31 X,
i Cl-9,25 X
saatu: C 59,55 X, H 6,26 X, Cl 18,60 X, N 7,35 X,
Ci-9,31 x.
Esimerkki 7 (-)-2-kloori-12-(3-dimetyyli amino-2-metyylipropyyli)-12H-di-bentso[d,g)[1,3,6]dioksatsosiinihydrokloridi
Esimerkissä 6 esitetty menetelmä toistetaan, mutta käytetään 31,0 g (0,09 moolia) (+)-2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-me-: tyylipropyyli)-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiiniä. Saadaan : 28,3 g (82 X) otsikkoyhdistettä, sp. 182 - 185°C (haj.).
CoJd^O = -53,3° (c = 3, 0,1 N kloorivetyhappo).
Analyysi yhdisteelle C-|9H24CI2N2O2: laskettu: C 59,53 X, H 6,31 X, Cl 18,50 X, N 7,31 X,
Cl"9,25X
saatu: C 59,80 X, H 6,39 X, Cl 18,59 X, N 7,35 X,
Cl-9,33 x.
Claims (3)
1. Menetelmä optisesti aktiivisen Parkinsonin taudin vastaisen vaikutuksen omaavien 2-kloori-12-(3-dimetyyli-amino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g][1,3,6]dioksatsosiinin ja sen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) raseeminen 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyy-li)-12H-dibentso[d,g][l,3,6]dioksatsosiini jaetaan optisesti aktiivisella orgaanisella hapolla ja enantiomeerit erotetaan, tai b) raseeminen 2-kloori-12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyy-li)-12H-dibentso[d,g][l,3,6]dioksatsosiini liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja toinen enantiomeereistä kiteytään ja eristetään, valinnanvaraisesti lisää raseemista 2-kloori- 12-(3-dimetyyliamino-2-metyylipropyyli)-12H-dibentso[d,g]-[l,3,6]-dioksatsosiiniä liuotetaan saatuun emäliuokseen ja toinen enantiomeeri kiteytetään ja eristetään ja haluttaessa koko menetelmä toistetaan, ja haluttaessa saatu enantiomeeri muunnetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
2. Patenttivaatimuksen la) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että optisesti aktiivisena orgaanisena happona käytetään optisesti aktiivista viinihappoa.
3. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään isopropanolia. i2 83644
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| HU488185 | 1985-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865244A0 FI865244A0 (fi) | 1986-12-19 |
| FI865244A FI865244A (fi) | 1987-06-21 |
| FI83644B FI83644B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83644C true FI83644C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865244A FI83644C (fi) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (fi) |
| JP (1) | JPS62158265A (fi) |
| CN (1) | CN86108260A (fi) |
| AT (1) | AT394366B (fi) |
| AU (1) | AU589725B2 (fi) |
| BE (1) | BE905907A (fi) |
| BG (1) | BG46004A3 (fi) |
| CA (1) | CA1291133C (fi) |
| CH (1) | CH670638A5 (fi) |
| CS (1) | CS262681B2 (fi) |
| DD (1) | DD256695A5 (fi) |
| DE (1) | DE3643991A1 (fi) |
| DK (1) | DK616886A (fi) |
| ES (1) | ES2003994A6 (fi) |
| FI (1) | FI83644C (fi) |
| FR (1) | FR2592043B1 (fi) |
| GB (1) | GB2184445B (fi) |
| HU (1) | HU195491B (fi) |
| IT (1) | IT1199821B (fi) |
| NL (1) | NL8603236A (fi) |
| NO (1) | NO865179L (fi) |
| PH (1) | PH24385A (fi) |
| PL (1) | PL263134A1 (fi) |
| PT (1) | PT83979B (fi) |
| SE (1) | SE466399B (fi) |
| SU (1) | SU1470187A3 (fi) |
| YU (1) | YU45814B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
| DE69622415T2 (de) * | 1995-09-19 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (fi) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 BG BG077613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EA008666B1 (ru) | Модифицированная реакция пикте-шпенглера и полученные с ее использованием продукты | |
| Maryanoff et al. | Pyrroloisoquinoline antidepressants. Potent, enantioselective inhibition of tetrabenazine-induced ptosis and neuronal uptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin | |
| EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| BRPI0712454A2 (pt) | cloridrato cristalino de duloxetina | |
| FI83644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. | |
| FR2631625A1 (fr) | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2010509309A (ja) | ３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩 | |
| FI95030C (fi) | Menetelmä 5-alkoksi-substituoitujen (+)-1,3-dimetyylioksi-indolyylietyyliamiinien jakamiseksi optisiksi isomeereikseen | |
| LT4035B (en) | Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation | |
| PT98778A (pt) | Processo para a preparacao de indolonaftiridinas | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| IE50573B1 (en) | Carboximidamide derivatives,a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| PL156473B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL | |
| PL85292B1 (fi) | ||
| AU705865B2 (en) | Resolution of 4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl) -5-methylhexanoic acid | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| CH645357A5 (fr) | Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant. | |
| US5892093A (en) | Resolution | |
| FI93009B (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS215041B2 (en) | Method of making the new counterclockwise basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene | |
| BE825223A (fr) | Phenoxyalkylamines et leur preparation | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |