CS262681B2 - Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine - Google Patents
Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine Download PDFInfo
- Publication number
- CS262681B2 CS262681B2 CS869606A CS960686A CS262681B2 CS 262681 B2 CS262681 B2 CS 262681B2 CS 869606 A CS869606 A CS 869606A CS 960686 A CS960686 A CS 960686A CS 262681 B2 CS262681 B2 CS 262681B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- dibenzo
- dioxazocine
- chloro
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical compound C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- -1 3-dimethylamino-2-methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical compound C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 KKOZKXBAPIYWAT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCVUTMRTBZIRFR-LREBCSMRSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 JCVUTMRTBZIRFR-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- JZIFYBIMTVSSNU-UHFFFAOYSA-N 3-(5H-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-4-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(CC(CC1=CC=CC=2OCOC3=C(NC=21)C=CC=C3)C)C JZIFYBIMTVSSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPLMDESLFMMKAT-UHFFFAOYSA-N 4H-1,5,2-dioxazine Chemical compound O1N=CCOC1 UPLMDESLFMMKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQKCABNKOFEHEG-UHFFFAOYSA-N 5H-dioxazole Chemical compound O1ON=CC1 BQKCABNKOFEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Potlačení třasu vyvolaného tremorinem
Tento vynález se týká nových opticky aktivních 2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 ]dioxazocinů vzorce I
(I) jejich přípravy a prostředků, které je obsahují. Nové opticky aktivní dioxazociny mají příznivý farmaceutický účinek, jako je účinek neuroleptický a jsou vhodné zvláště pro ošetřování Parkinsonovy nemoci.
Je známo, že racemický 2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6Jdioxazocin má lokální anestetický a antiparkinsonický účinek (britský patent č. 2 001980). Racemická sloučenina obsahuje asymetrický atom uhlíku, takže mohou existovat dva opticky aktivní isomery. Tyto isomery dosud nebyly odděleny.
Bylo nalezeno, že opticky aktivní sloučeniny vzorce I mají značně vyšší antiparkinsonický účinek, než jaký má racemická sloučenina. To je podloženo dále uvedenými údaji far mako logických testů.
Hydrochlorid racemická sloučeniny, hydrochlorid (—)-isomeru [sloučenina z příkladu 6, sůl má optickou otáčivost ( + )] a hydrochlorid ( + )-isomer [sloučenina z příkladu 7, sůl má otáčivost ( —)] se testovaly na akutní toxicitu na myších při perorálním podání a na inhibici třasu vyvolaného tremorínem (tento test charakterizuje účinek proti Parkinsonově nemoci). V posledně uvedeném případě inhibice vyvolaného tremorinem (l,r-(2-butinylen)dipyrrolidin] podávaným intraperitoneálně v dávce 20 mg/kg se testovala na myších, jak je popsáno v Science, 124, 79 (1956). Sloučenina určená ke zkoušení byla podávaná perorálně zvířatům jednu hodinu před podáním tremorinu a vývoj třasu se ohodnotil 45 minut po jeho podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
| Sloučenina (příklad č.) | LDso (mig/kg) p. 0. | EDso (mg/kg) p. o. | T. I. |
| racemická | |||
| látka | 270 | 25 | 10,8 |
| 6 | 160 | 2,2 | 72,7 |
| 7 | 460 | 7 | 65,7 |
T. I. = terapeutický index
Z tabulky 1 může být zřejmé, že i když terapeutický index racemické sloučeniny je roven 10,8, je terapeutický index antipodů šestinásobně až sedmínásoibně vyšší. Tato skutečnost je překvapující, protože je obecně známo, že jeden z antipodů mívá vyšší a druhý nižší účinek, než jaký má racemická sloučenina.
Podle vynálezu se opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou vyrábět tak, že se racemický 2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[ d,g ] [ 1,3,6 ] dioxazocin štěpí opticky aktivní organickou kyselinou a enantiomery se oddělí a získaný enantiomer se popřípadě převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Výraz „štěpí“ se vztahuje к procesu, který zahrnuje tyto stupně:
(I) jeden z antipodů se převede nebo oba antipody se převedou na adiční sůl s kyselinou působením opticky aktivní organické kyseliny, (II) sůl jednoho antipodu s opticky aktivní organickou kyselinou se oddělí od jiného antipodu nebo jeho soli vzniklé s opticky aktivní organickou kyselinou krystallzací z vhodného rozpouštědla, (III) jeden z antipodů se uvolní nebo každý z antipodů se uvolní z adiční soli s kyselinou a potom izoluje.
Jako opticky aktivní organická kyselina se může použít téměř libovolná karboxylová kyselina používaná pro štěpení, jako je kyselina atromléčná, kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina hydrotropová, kyselina mandlová, kyseliny 2-pyrrolidon-5-karboxylová, kyselina mléčná, substituované mléčné kyseliny, aminokyseliny nebo jejich deriváty, například asparagin, kyselina glutamová, leucin, N-acetylleucin, kyselina N-(p-toluensulfonyl)glutamová a podobně, a kromě toho opticky aktivní sulfonové kyseliny, jako je kyselina 10-kafrsulfoinová, kyselina 6,6‘-dinitro-2,2‘-difenová a podobně.
Je výhodné, pokud se štěpení racemického 2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylproipyl)-12H-dibenzoi[ d,g ] [ 1,3,6] dloxazocinu provádí působením kyseliny L( + )-vinné.
Při štěpení podle tohoto vynálezu se opticky aktivní organická kyselina může používat v molárně ekvivalentním množství vzhledem к racemické bázi. Případně se můžé použít ja,k «vyššího, tak nižšího množství opticky aktivní organické kyseliny.
Jako vhodné rozpouštědlo se může použít voda, polární, nepolární nebo dipolární rozpouštědla, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například dichlormethan,
1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo chlorbenzen, alkanoly, například methanol, ethanol, isopropanol nebo dodekanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně, nebo jejich směsi.
Je výhodné, pokud se racemická dioxazocinová sloučenina štěpí ve vodném prostředí nebo v dichlormethanu.
Štěpení podle vynálezu se s výhodou obecně provádí za teploty od 0 do 100 CC.
Je-li zapotřebí, opticky aktivní dioxazociny podle vynálezu se nechávají reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami, aby se dostala farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Během přípravy soli se může stát, že báze, která má otáčivost ( + ), poskytne adiční sůl s kyselinou, která má otáčivost ( —) a naopak, báze s otáčlvostí ( —) může poskytnout adiční sůl s kyselinou s otáčivostí ( + ).
Dále se popisují farmaceutické prostředky, zvláště pro ošetřování Parkinsonovy nemoci. Takové farmaceutické prostředky obsahující 2-chlor-12-(3-dimethylaminoi2-methylpropyl-12H-dibenzo [ d,g ][ 1,3,6 ] dioxazocin v opticky aktivní formě nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo několik farmaceuticky přijatelných nosičů.
Farmaceutický prostředek se připravuje smícháním opticky aktivního 2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 jdioxazocinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči a převedením takto získané směsi na farmaceutický prostředek.
Farmaceutický prostředek se s výhodou podává orálně nebo intraperitoneálně. V prvém případě se orálně podávají kapsle, tablety, dražé, suspenze, emulze nebo roztoky. Sterilní roztoky se zavádějí intraperitoneálně injekcemi. Denní dávka pro průměrného dospělého jedince je obvykle od
0,1 do 1 000 mg/kg, s výhodou od 1 do 100 mg/kg.
I když farmaceutický prostředek je zvláště účinný proti Parkinsonově nemoci, díky neuroleptickému účinku opticky aktivních sloučenin vzorce I se sloučeniny mohou také používat jako transkvilizéry.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.
Přikladl
Způsob výroby (—} -2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12-H-dibenzo(d,g )(1,3,6 Jdioxazocinu
a) 34,7 g [0,1 mol) racemického 2-chlor-
-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -1H-dibe.nzo[d,gj [1,3,6 jdioxazocinu a 16,5 g a (0,11 mol) kyseliny L(+)-vinné se suspenduje ve 120 ml vody a suspenze se míchá za teploty místnosti. Po jedné hodině se dostane roztok, ze kterého se během několika hodin vysráží ( —)-báze L( + )-tartrátu. (Výraz „báze“ se shoduje s výše uvedenou sloučeninou v bazické formě.) Získané krystaly se odfiltrují a suší. Získá se 19,8 g (79,2 %) L( + )-tartrátu (— )-2-chlor-12- (3-d’imethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g )(1,3,6 jdioxazocinu, teplota tání: 110 až 115 °C, [a]D 20 = +42,0° (c = 1, voda).
b) К míchané směsi 19,0 g (0,038 mol) L( + )-tartrátu(— )-2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylproipyl) -12H-dibenzo[ d,g ] [l,3,6]dioxazocinu, 100 ml vody a 100 ml· dichlormethanu se přidává 25% vodný roztok amoniaku, dokud hodnota pH .nedosáhne 10. Směs se míchá dalších 30 minut, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek viskózního charakteru se rozpustí v 28 ml isopropylalkoholu, ochladí na teplotu 0’C a krystaly se odfiltrují. Titulní sloučenina se dostane ve výtěžku 84,0 % (11,1 g). Teplota tání: 92 až 95 °C.
[a]D 20 = —95,4 ° (c - 5, chloroform).
Příklad 2
Způsob výroby ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 jdioxazocinu
а) К filtrátu získanému v části a) příkladu 1 o objemu 110 až 120 ml se přidá 100 ml dichlormethanu a báze se uvolní, jak je popsáno v příkladě 1. К dichlormethanovému roztoku obsahujícímu 19,0 g báze, stanoveno titrací kyselinou chloristou, se z míchání přidá ekvivalentní množství kyseliny L(-l-)-vinné. Směs se míchá několik hodin a potom se ( + )-báze L( + )-tartrá7 tu odfiltruje a suší. Získá se 21,6 g (87,0 proč.) L( + )-tartrátu ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [1,3,6Jdioxazocinu, teplota tání: 149 až 152 CC, [a]D 20 = —28,2 ° (c = 1, voda).
b) 19,0 g (0,038 molu) L( + )-tartrátu ( + )-2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[ d,g ] [ 1,3,6 Jdioxazocinu se rozloží metodou, která je popsána v části b) příkladu 1. Sloučenina jmenovaná v nadpisu se dostane takřka v teoretickém výtěžku. Teplota tání: 92 až 95 °C, [ajc29 = +95,3° (c = 5, chloroform).
Příklad 3
Způsob výroby ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[ d,g ] [ 1,3,6 ] dioxazocinu
a) 34,7 g (0,10 molu) racemického 2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylipropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 jdioxazocinu se rozpustí ve 165 ml dichlormethanu. к získanému roztoku se za míchání přidá 15,0 g (0,10 molu) kyseliny L( + )-vinné a směs se dále míchá 10 až 12 hodin za teploty místnosti. Vysrážená ( + )-báze L( + )-tartrátu se odfiltruje a suší. Získá se tak 15,8 g (63,7 %) L( + )-tartrátu ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylammo-2-methylpropyl)-12H-dibenzo [ d,g )(1,3,6] dioxazocinu, teplo ta tání: 148 až 150 °C, [«]d20 = —27,2° (c = 1, voda).
b) L( + )-tartrát ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [l,3,6]dioxazocinu, připravený jak je popsáno výše, se rozloží metodou uvedenou v části b) příkladu 1. Sloučenina jmenovaná v nadpisu se získá v takřka teoretickém výtěžku. Teplota tání: 93 až 95 QC, [a]D 2« = = +95,6 c (c = 6, chloroform).
Příklad 4
Způsob výroby ( — )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylproipyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 jdioxazo vin
a) Z dichlormethanového filtrátu získaného podle části a) příkladu 3, se báze uvolní metodou popsanou v části b) příkladu 1. К výslednému sirupu o hmotnosti
21.5 g se přidá 9,3 g (0,063 mol) kyseliny L( + )-vinné v 85 ml vody. Tím se získá roztok, který se míchá několik hodin. Vysrážená (— )-báze L( + )-tartrátu se odfiltruje, suspenduje ve studené vodě, potom filtruje, suspenduje a opět filtruje. Získá se tak
17.5 g (70,0 %) L( + )-tartrátu (-)-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 ]dioxazovinu, teplota tání: 109 až 114 °C, [a]D 20 = +41,2° (c = = 1, voda).
b) L( + )-tartrát ( — )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibe.nzo[d,g] [1,3,6 Jdioxazocinu, připravený jak je popsáno výše, se rozloží metodou uvedenou v části b) příkladu 1. Titulní sloučenina se získá v takřka teoretickém výtěžku. Teplota tání: 92 až 95 °C, [·α)ο20 = = —95,4° [c = 5, chloroform).
Příklad 5
a) Způsob výroby (— )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylproipyl)-12H-dlbenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocinu, 138,8 g (0,40 molu) racemického 2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl )-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu se rozpustí ve 1110 ml isopropylalkoholu a roztok se udržuje na konstantní teplotě 32 + 1 °C. Stanoví se koncentrace roztoku a přidá 14,0 g ( —)-enantiomerní sloučeniny [teplota tání: 93 až 95 CC, [ajo20 — —95,0° (c = 5, chloroform)!. Reakční směs se míchá za výše uvedeiné teploty. Poté se krystaly odfiltrují, promyjí 20 ml isopropylalkoholu a suší za teploty 8°C. Získá se 28,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Teplota tání: 93 až 95 °C, [a]o20 = _95,o ° (c = 5, chloroform).
b) Způsob výroby ( + )-2-chlor-12-[3-dimethylamino-2-methylproipyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6 jdioxazocinu
К matečnému louhu získanému výše se přidává racemický 2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g ] [ 1,3,6]dioxazocin, dokud se opět nedosáhne původní koncentrace. Poté se opět udržuje konstantní teplota 32 ± 1QC a přidá 14,0 g ( + )-enantiomeru sloučeniny [teplota tání: 93 až 95 °C, [ce]D20 = +95,0 c (c = 5, chloroform)!. Dále se postupuje způsobem z části a) příkladu 5. Získá se tak 28,0 g titulní sloučeniny. [a]D20 = +95,0° (c = 5, chloroform ).
Proces se opakuje sedmnáctkrát. Po sedmnáctém cyklu štěpení se získá 28,0 g (— )-enantiomeru, teplota tání: 92 až 95 °C, [a]D20 _ —94,7° [c = 5, chloroform).
Po osmnáctém cyklu štěpení se získá 28,0 g [ + )-enantiomeru, teplota tání: 92 až 95 °C, [a]D 20 = +94,5 ° (c = 5, chloroform).
Příklad 6
Způsob výroby hydrochloridu [( + )-2-chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo [ d,g ][ 1,3,6 ] dioxazocinu g (0,09 molu) ( — )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocinu se rozpustí ve 300 mililitrech bezvodého etheru. К roztoku ochlazenému na teplotu 0°C se přidává bezvodý ether obsahující chlorovodík za míchání, až se dosáhne hodnoty pH 3. Vysrá10
2В2881 žený produkt se odfiltruje, promyje bezvodým etherem a rekrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se tak 29,0 g (83,8 °/o) sloučeniny uvedené v nadpisu, ve formě bílých krystalu. Teplota tání: 183 až 185 °C (rozklad), [ajo20 = +53,5 ° (c = 3, 0,1 N kyselina chlorovodíková).
Analýza pro C19H24CI2N2O2 (383,33):
vypočteno:
59,53 % C, 6,31 % H, 18,50 % Cl, 7,31 % N, 9,25 % Cl, nalezeno:
59,55 % C, 6,26 °/o H, 18,60 % Cl, 7,35 % N,
9,31 % Cl~.
Příklad 7
Způsob výroby hydrochloridu (-)-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo (d,g ] [ 1,3,6 ] dioxazocinu
Postup popsaný v příkladu 6 se o,pakuje, avšak s tím rozdílem, že se použije 31,0 g (0,09 modu) ( + )-2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylproipyl)-dibenzo[d,g) (1,3,6]dioxazocinu. Získá se 28,3 g (82 °/o) titulní sloučeniny, teplota tání: 182 až 185 °C (rozklad). [a)D20 = —53,30 (c = 3, 0,1 N kyselina chlorovodíková).
Analýza pro C19H24CI2N2O2:
vypočteno:
59,53 % C, 6,31 0/0 H, 18,50 % Cl, 7,31 % N, 9,25 % Cl, nalezeno:
59,80 % C, 6,39 % H, 18,59 % Cl, 7,35 % N, 9,33 °/o Cl“.
Claims (2)
1. Způsob výroby opticky aktivního 2-chilor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6] dioxazocinu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se racemický 2-chlor-12- (3-dimethylamiino-2-methybpropy 1) -12H-dibenzo[ d,g ]) 1,3,6 ] dioxazocin štěpí opticky aktivní organickou kyselinou a enantiomery se oddělí a získaný enantiomer se popřípadě převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní organické kyseliny použije opticky aktivní kyseliny vinné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS960686A2 CS960686A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262681B2 true CS262681B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869606A CS262681B2 (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (cs) |
| JP (1) | JPS62158265A (cs) |
| CN (1) | CN86108260A (cs) |
| AT (1) | AT394366B (cs) |
| AU (1) | AU589725B2 (cs) |
| BE (1) | BE905907A (cs) |
| BG (1) | BG46004A3 (cs) |
| CA (1) | CA1291133C (cs) |
| CH (1) | CH670638A5 (cs) |
| CS (1) | CS262681B2 (cs) |
| DD (1) | DD256695A5 (cs) |
| DE (1) | DE3643991A1 (cs) |
| DK (1) | DK616886A (cs) |
| ES (1) | ES2003994A6 (cs) |
| FI (1) | FI83644C (cs) |
| FR (1) | FR2592043B1 (cs) |
| GB (1) | GB2184445B (cs) |
| HU (1) | HU195491B (cs) |
| IT (1) | IT1199821B (cs) |
| NL (1) | NL8603236A (cs) |
| NO (1) | NO865179L (cs) |
| PH (1) | PH24385A (cs) |
| PL (1) | PL263134A1 (cs) |
| PT (1) | PT83979B (cs) |
| SE (1) | SE466399B (cs) |
| SU (1) | SU1470187A3 (cs) |
| YU (1) | YU45814B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
| IL123424A (en) * | 1995-09-19 | 2002-02-10 | Novo Nordisk As | Transformed derivatives of the N-heterocyclic H12-divenzo [[1,3] d, g] dioxoxin, their preparation and pharmaceutical preparations containing |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (cs) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 BG BG77613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5237066A (en) | Enantiomers of absolute configuration S of amide derivatives of 3-aminoquinuclidine, the process for preparing them and their application in therapy | |
| AU581285B2 (en) | Piperazinecarboxamides | |
| CS262681B2 (en) | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US4803219A (en) | 1,3-propanediamine derivatives and antiauhythnic pharmaceutical composition containing them | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| JP3033181B2 (ja) | ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| JP3000658B2 (ja) | ９―アミノカルボニルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| US5686614A (en) | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution | |
| JPH0344374A (ja) | ３‐カルボアルコキシアミノ‐５‐（α‐アミノプロピオニル）‐５Ｈ‐ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン、その生理学的に相容性のある塩およびそれらの製造方法 | |
| CZ220392A3 (en) | Substituted 1-phenyl-1-benzoylamino-5-aminopentanes, their preparation and use | |
| CS208960B1 (cs) | l-methyl-2-dlethylaininoethylester kyseliny 2-heptyl-oxykarbanilové a způsoby jeho výroby | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| CS247178B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |