CS208960B1

CS208960B1 - l-methyl-2-dlethylaininoethylester kyseliny 2-heptyl-oxykarbanilové a způsoby jeho výroby

Info

Publication number: CS208960B1
Application number: CS121279A
Authority: CS
Inventors: Ludek Benes; Alois Borovansky; Pavel Svec; Svorad Stolc; Tana Stankovicova
Original assignee: Ludek Benes; Alois Borovansky; Pavel Svec; Svorad Stolc; Tana Stankovicova
Priority date: 1979-02-22
Filing date: 1979-02-22
Publication date: 1981-10-30

Description

Vynález se týká l-methyl-2-diethylaminoethylesteru kyseliny 2-heptyloxykarbanilové vzorce I, / 2 “5

a jeho solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou. Vynález se rovněž týká způsobů výroby esteru vzorce I.

Tato Játka se vyznačuje mimořádně vysokou lokálně anestetickou aktivitou a relativně nízkou akutní toxicitou. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky zkoušení její účinnosti ve formě hydrochloridu ve srovnání s kokainem a prokainem jako standardy a hodnota akutní toxicity LD₅₀na myších při subkutánní aplikaci.

Při sledování lokálně anestetického účinku na krysím sedacím nervu in vitro při pH 7,2 je látka vzorce I 185krát účinnější než standard prokain a 50krát účinnější než standard trimekain. Při snížení pH vnějšího prostředí na hodnotu 6,0 je látka vzorce I 1575krát účinnější než standard prokain a 525krát účinnější než standard trimekain. Nástup účinku látky vzorce I je v porovnání se standardy ve stejně účinných koncentracích při pH

7,2 pomalejší, ale stejně rychlý při pH 6,0. Charakteristickou vlastností látky vzorce I je dlouhodobě přetrvávající lokálně anestetická účinnost; při pH 6,0 je 5,8krát účinnější než při pH 7,2, zatímco účinnost standardu prokainu je za stejných podmínek-0,7krát menší a standardu tximekainu 0,5 krát menší.

l-Methyl-2-diethylaminoethylester kyseliny 2heptyloxykarbanilové vzorce I lze podle vynálezu připravit několika jednoduchými cestami; například tak, že se nechá reagovat

a) sloučenina obecného vzorce II,

Relativní anestezie LD₅₀povrchová infiltrační mg/kg s. c.

Látka vzorce I 251 ·.»	416	600
Prokain —	1	630
Kokain 1	—	125

ve kterém Y značí atom halogenu, s výhodou chloru, s l-methyl-2-diethylaminoethanolem, použitím ve formě alkoholátu alkalického kovu, s výhodou sodného;

b) o-heptyloxyanilin se sloučeninou obecného vzorce III,

Y— COO·

CH — CH„— N ' ² \ CH„ /A (III) ^C2^H5 ve kterém Y značí totéž co ve vzorci II; c) sloučenina obecného vzorce IV,

CH„

I ³

NHCOO— CH —CH — Y (IV)

^0C7^H15 ve kterém Y značí totéž co ve vzorci II, s diethylaminem, v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, při teplotě varu reakční směsi, načež se ester, získaný ve formě báze, převádí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.

d) sloučenina obecného vzorce V, (V)

Y—COO —CH-CH₂—Y ve kterém Y značí totéž co ve vzorci II, nejprve s o-heptyl-oxyanilinem, načež se produkt této reakce ve formě vodou promytého a vysušeného roztoku v použitém rozpouštědle nechá dále reagovat s diethylaminem.

Při provedení způsobů podle vynálezy probíhá reakce mezi výchozími složkami v prostředí netečného organického rozpouštědla, s výhodou benzenu nebo toluenu a podle jejich reaktivity buď za chlazení, při teplotě místnosti nebo při teplotě varu reakční směsi. Po skončené reakci se reakční směs zpracuje nejčastěji tak, že se promyje vodou, organické rozpouštědlo se odpaří a odparek představující surový bazický ester se přečistí převedením v sůl a alkalizací a extrakcí do organického, s vodou nemístitelného rozpouštědla. Z tohoto roztoku je možno bázický ester převést přímo v žádanou sůl a tu dále čistit krystalizaci z organického rozpouštědla, s výhodou acetonu nebo ze směsi rozpouštědel. Ze solí s anorganickými kyselinami, vhodných pro přípravu aplikačních forem, přichází v úvahu například hydrochlorid, hydrobromid, síran nebo fosforečnan, popřípadě ze solí s organickými kyselinami například methansulfonát, vinnan, citronan, maleinan, fumaran apod.

Výchozí suroviny pro výrobu l-methyl-2-diethylaminoethylesteru kyseliny o-heptyloxykarbanilové vzorce I jsou jednak běžně dostupné sloučeniny o-aminofenol a heptylhalogenidy, jednak látky připravené analogicky podle dříve popsaných metod v literatuře.

Bližší podrobnosti jednotlivých způsobů přípravy jsou uvedeny v následujících příkladech provedení:

Příklad 1

V 66 g l-methyl-2-diethylaminoethanolu se rozpustí 11,5 g sodíku a k roztoku se přidá ještě 200 ml menzenu. Tento roztok se za míchání a chlazení pomalu přidává k roztoku 21,9 g chloridu kyseliny 2-heptyloxyfenylkarbamové ve 200 ml benzenu. Po skončení vývinu tepla se reakční směs vaří ještě 1 hodinu, ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Z filtrátu se oddestiluje benzen a přebytek alkoholu a odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Roztok se protřepe několikrát etherem a z odělené vodné fáze se alkalizací amoniakem uvolní báze, která se vyjme do etheru. Po vysušení se zfiltrovaný etherický roztok odpaří nebo se z tohoto roztoku přidáním ekvivalentního množství etherického roztoku chlorovodíku vyloučí hydrochlorid, který po krystalizaci z acetonu taje při 92 až 94 °C.

Soli s organickými kyselinami: fumarát má t.t. 98 až 100 °C a oxalát má t.t. 74 až 77 °C.

Příklad 2

K roztoku 41,4 g 2-heptyloxyanilinu ve 200 ml benzenu se přidá za chlazení při teplotě nejvýše 20 °C roztok 19,4gl-methyl-2-diethylaminoethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 200 ml benzenu. Po skončení samovolného zahřívání směsi se vaří ještě 5 hodin. Po ochlazení se odfiltruje hydrochlorid o-heptyloxyanilinu. Z benzenového filtrátu se po promytí vodou oddestiluje rozpouštědlo a ve formě oparku získaná surová báze esteru se zpracuje jako v příkladu 1.

Příklad 3

K roztoku 32,8 g 2-chlorpropylesteru kyseliny o-heptyl-oxykarbanilové ve 200 ml benzenu se přidá 14,6 diethylaminu, směs se vaří 5 hodin, po ochlazení se promyje vodou, zfiltruje a odpaří. Odparek se zpracuje jako v příkladu 1.

Příklad 4

K roztoku 41,4 g o-heptyloxanilinu v 500 ml benzenu se za míchání a chlazení přidá roztok 15,1 g 2-chlorpropylesteru kyseliny chlormravenčí ve 300 ml benzenu. Po skončení vývinu tepla se odfiltruje vyloučený hydrochlorid o-heptyloxyanilinu, promyje se benzenem a benzenový filtrát vodou. Vysušený a zfiltrovaný benzenový roztok se smísí za teploty místnosti se 14,6 g diethylaminu a směs se vaří 5 hodin. Po ochlazení a promytí vodou se benzen oddestiluje a odparek se zpracuje jako v příkladu 1.

Claims

PŘEDMĚT

1. l-methyl-2-diethylaminoethylester kyseliny 2-heptyloxykarbanilové vzorce I

CH,

VYNÁLEZU

NHCOO — /^C2^H5

I \₅ (I) ve kterém Y značí totéž co ve vzorci II, v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, nejprve při teplotě nejvýše 20 °C, po ukončení samovolného vývinu tepla potom při teplotě varu reakční směsi, načež se ester, získaný ve formě báze, převádí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.

4. Způsob výroby l-methyl-2-diethylaminoethylesteru kyseliny 2-heptyloxykarbanilové vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, a jeho soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
2. Způsob výroby l-methyl-2-diethylaminoethylesteru kyseliny 2-heptyloxykarbanilové vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,

NHCOO— CH —CH — Y °^C7^H15 ve kterém Y značí atom halogenu, s výhodou chloru, s l-methyl-2-diethylaminoethanolem, použitým ve formě alkoholátu alkalického kovu, s výhodou sodného, v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, při teplotě varu reakční směsi, načež se ester, získaný ve formě báze, převádí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.
3. Způsob výroby l-methyl'-2-diethylaminoethylesteru kyseliny 2-heptyloxykarbanilové vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat o-heptyloxyanilin se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Y značí totéž co ve vzorci II, s diethylaminem, v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, při teplotě varu reakční směsi, načež se ester, získaný ve formě báze, převádí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.
5. Způsob výroby l-methyl-2-diethylaminoethylestru kyseliny o-heptyloxykarbanilové vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V,

Y — COO — CH-CH — Y (V) I 4

C.H, (^ΙΠ> /25

Y— COO —CH— CH.— n;

^{1 2} \

CH.

^C2^H5 ve kterém Y značí totéž, co ve vzorci II, nejprve s o-heptyloxanilinem v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, produkt této reakce ve formě vodou promytého a vysušeného roztoku ^/použitém rozpouštědle se nechá reagovat s diethylaminem při teplotě varu reakční směsi, načež se ester, získaný ve formě báze, převádí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.