HU195491B - Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU195491B HU195491B HU854881A HU488185A HU195491B HU 195491 B HU195491 B HU 195491B HU 854881 A HU854881 A HU 854881A HU 488185 A HU488185 A HU 488185A HU 195491 B HU195491 B HU 195491B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optically active
- dibenzo
- methylpropyl
- chloro
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- CUGRDJGCQOTJNK-UHFFFAOYSA-N CC(CN1C2=C(C=CC(C2)Cl)OCOC3=CC=CC=C31)CN(C)C Chemical compound CC(CN1C2=C(C=CC(C2)Cl)OCOC3=CC=CC=C31)CN(C)C CUGRDJGCQOTJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- GAUUDNOGEGUEBY-UHFFFAOYSA-N CC(CC1(CC2=C(C=C1)OCOC3=CC=CC=C3N2)Cl)CN(C)C Chemical compound CC(CC1(CC2=C(C=C1)OCOC3=CC=CC=C3N2)Cl)CN(C)C GAUUDNOGEGUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical compound C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000003594 anti-tremorine Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical compound C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Λ találmány tárgya eljárás új, optikailag aktív (1) képletű 2-klór-12-f3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-121I-dibcnzo[d.g]-[l,3.6]dioxazocinvegyü]etek és sóik előállítására. Az új. optikailag aktív vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, így neuroleptikus hatásúak, és különösen a Parkinson-kór kezelésére alkalmasak.
A 174 126 lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert a racém 2-kIór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-J2H-dibcnzo[d.g]-[l,3.6]dioxazocin, amely helyi érzéstelenítő és Parkinson-kór elleni hatással rendelkezik. A racém vegyület egy királis szénatomot tartalmaz, ezért két optikai izomer lehetséges, e vegyületeket eddig azonban még nem állították elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) képletű optikailag aktív vegyületek Parkinson-kór elleni hatása jelentősen meghaladja a racém vegyületét. Ezt az alábbi farmakológiai vizsgálati eredmények támasztják alá.
Meghatároztuk a racém vegyület hidrokloridja, a /-/-izomer hidrokloridja (a hidroklorid /+/-forgatású) [6. példa szerinti vegyület] és a /+/ izomer hidrokloridja (a hidroklorid /-/ forgatású) (7. példa szerinti vegyület] akut toxicitását egéren, perorális adagolás mellett, továbbá az antiparkinson-hatásra jellemző antitremorin hatást. Ez utóbbi esetben az 1,1 ’-(2-butinilen)-dípirrolidin (tremorin) 20 mg/kg ip. dózisban való beadásával kiváltott remegés (illetve trenior) gátlását vizsgáltuk egéren, szintén perorális adagolás mellett (Science, 124, 79 /1956/). A vizsgált vegyületet a tremorin beadása előtt 1 órával adtuk be perorálisan az állatoknak, majd a kialakult remegést a tremorin kezelése után 45 perccel értékeltük. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Antitremorin hatás
| Vegyület (példa száma) | LD50 p.o. mg/kg | ED50 p.o. mg/kg | Terápiás index |
| Rácéin | 270 | 25 | 10,8 |
| 6. | 160 | 2,2 | 72,7 |
| 7. | 460 | 7 | 65,7 |
Az 1. táblázatból jól látható, hogy míg a racém vegyület antitremorin hatását jellemző terápiás index 10,8, addig az antipódoké ennek 7-szerese, illetve 6-szorosa. Ez a szakember számára meglepő, mivel azt várhatnánk, hogy az antipódok egyike nagyobb, a másik pedig kisebb hatású a racém vegyületnél.
Az optikailag aktív (1) képletű vegyületeket a racém vegyületből az enantiomerek szétválasztásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint a racém vegyületet valamely optikailag aktív szerves savval rez.olváljuk. Rezolváláson azt értjük, hogy' az optikailag aktív szerves sav segítségével egyik vagy mindkét antipódból sót képezünk, az egyik antipód és az optikailag aktív szerves sav sóját alkalmas oldószerben végzett kristályosítással elválasztjuk a másik antipódtól, illetve annak az otpikailag aktív szerves savval alkotott sójától, majd az egyik vagy mindkét antipódot sójából felszabadítjuk és elkülönítjük.
A rezolváláshoz optikailag aktív szerves savként gyakorlatilag bármilyen, e célra szokásosan használt karbonsavat, így araboninsavat, atrolaktinsavat, borkősao vat, dibenzoil-borkősavat, bidrotropasavat, mandulasavat, 2-pirrolidin-5-karbonsavat, tejsavat, helyettesített tejsavat, aminosavat vagy' aminosav-származékokat, így' aszparaginsavat, glutaminsavat, leucint, N-acetil-lcucint, N-(p-toluol-szulfonil)-glutaniinsavat, stb.povábbá optikailag aktív szulfonsavat, így kámfor-lo-szulfonsavat, 6,6-dinitro-2,2’-difénsavat stb. alkalmazhatunk.
A rezolválást előnyösen L-(+)-borkősawal végezzük.
Az optikailag aktív szerves savat használhatjuk a rácéin bázissal ekvivalens mennyiségben, feleslegben véve, vagy az ekvivalensnél kisebb mennyiségben.
A rezolváláshoz alkalmas oldószerként használhatunk vizet, szerves poláros, apoláros vagy dipoláros aprotikus oldószereket vagy több oldószer elegyét, például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogént, így' diklórmctánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt; alkanolt, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy dodecilalkoholt; dimetilformamidot; dimetilszulfoxidot; acetonitrilt stb.
Előnyösen vizes, illetve diklórmetános közegben dolgozunk.
A rezolválást általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárás másik változata szerint az antipódokat fizikai rezolválással, a racém vegyületétől eltérő oldhatóságuk alapján választjuk el egymástól. Ehhez a racém vegyületet alkalmas szerves oldószerben oldjuk, az oldatot az együk tiszta enantiomerrel beoltva frakcionált kristályosítással ugyanannak az enantiomernek a megnövekedett mennyiségét különítjük el. Ha a másik enantiomert is el akarjuk különíteni, akkor az anyalúgban további racém vegyületet oldunk - célszerűen a racém vegyület eredeti koncentrációját állítjuk helyre —, majd a másik tiszta enantiomerrel beoltva az oldatot, frakcionált kristályosítással a másik enantiomert nyerjük ki. A fenti eljárást gyakorlatilag tetszés szerinti alkalommal megismételhetjük, így' elméletileg végtelen sok rezolválást ciklust vételezhetünk ki.
A fizikai rezolváláshoz oldószerként szerves poláros vagy apoláros oldószert vagy oldószerelegj'et használhatunk, például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt stb., vagy szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, petrolétert stb. Előnyös oldószer az izopropilalkohol.
A fizikai rezolválásnál alkalmazott hőmérséklet általában 0-110 °C, előnyösen 15—45 °C.
Az (I) képletű optikailag aktív vegyületet ' kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. Ennek során előfordulhat, hogy a (+) forgatású bázis (-) forgatású savaddiciós sóvá alakul át, és megfordítva, a (-) forgatású bázisból (+) forgatású savaddiciós só lesz.
A találmány értelmében tehát úgy járunk el, hogy
a) racém 2-klór-12-[3-(dimetiI-amíno)-2-metiI-propiI]-12H-dibenzo[d,g,j [l,3,6]dioxazocint optikailag aktív szerves savval rezolválunk, és az egyik vagy mindkét enantiomert elkülönítjük, vagy
b) racém 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propi]]-12H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocint szerves oldószerben oldunk és az oldatból az egyik enantiomert frakcionált kristályosítással kinyerjük, adott esetben az anyalúgban további racém vegyületet oldunk és a másik enantiomert nyerjük ki frakcionált kris-2195 491 tályosítással, s kívánt esetben az eljárást megismételjük;
cs kívánt esetben egy kapott enantiomert szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk.
Az (1) képletű optikailag aktív vegyületet, illetve gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt egy vagy több vivőanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A hatóanyag és a vivőanyag(ok) keverékéből célszerűen orálisan beadható készítményt, így' tablettát, kapszulát vagy drazsét, vagy peritoneálisan beadható készítményt, így steril oldatot állítunk elő. A gyógyászati készítménnyel elsősorban a Parkinson-kórt kezelhetjük hatékonyan, az (I) képletű optikailag aktív vegyület neuroleptíkus hatása folytán azonban tankvillánsként is alkalmazhatjuk a készítményt.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa (-)-2-Klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin
a) 34,7 g (0,10 mól) (4)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino) -2-mctilpropil]-12H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin és 16,5 g (0,11 mól) L(+)borkősav 120 cm3 vizes szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük. Egy órán belül oldatot kapunk, amelyből néhány óra alatt kiválik a (-)-bázis-L-(+)-tartarátsó. A kristályokat szűrjük, szárítjuk. 19,8 g (79,2%) (-)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)tartarátot kapunk, op. 110 -115°C, L°%|jj° = +42,0° (c=l; víz).
b) 19,0 g (0,038 mól) (-)-2-klór-l2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibcnzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátsó, 100 cm3 víz és 100 cm3 diklór-metán elegyéhez keverés közben 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot adagolunk pH = 10-ig. 30 perc keverés után elválasztjuk a szerves fázist, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A viszkózis maradékot 28 eni3 izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szüljük. 11,1 g (84,0%) cím szerinti terméket kapunk, op. 92-95 °C. [α]β° = =-95,4° (c=5, CHC13).
2. példa (+)-2-K!ór-12-[3-(diinetil-amino(-2-metil-propilj-l 2H
-dibenzo[d,gj[l ,3,6]dioxazocin
a) Az 1. példa a) részében ismertetett eljárás során kapott 110-120 cmű térfogatú vizes szűrési anyalúghoz 100 cm3 diklór-metánt adunk, és az 1. példában leírtak szerint elvégezzük a bázis felszabadítását. A diklór-metános oldatot (bázistartalom, perklórsavval végzett titrálás alapján, 19,0 g) ekvivalens mennyiségű I/+)-borkősavval keverjük. Néhány órai keverés után a kivált (+)-bázis-L(+)-tartarátsót elválasztjuk. 21,6 g (87,0 %) (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-12H-dibenzo-[d.g][l ,3,61 dioxazocin-L(+)-tartarátsót kapunk, op. 149-152 bC. Μβ° = -28,2° (c=l ; víz).
b) 19,0 g (0,038 mól) (+)-2-klór-l2-[3-(dimetil-anrino)-2-metil-propil]-l 2H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]-dioxazocin-L(+)-tartarátsó bontását az 1. példa b) része szerint végezzük. Közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 92-95 °C. la:|b° -*95,3° (c - 5: CHCb).
3. példa (+)-2-Klór-1 2-[ 3 -(dimetil-amino)-2-meti!-propil]-l 2H
-dibenzo[d.g][ 1,3,6Jdioxazocin
a) 34,7 g (0,10 mól) (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino) -2-metiI-propil]-12H-dibcnzo[d,g][l,3,6]dioxazocint 165 cm3 diklór-metánban oldunk, és 15,0 g (0,10 mól) L(+)-borkösavat adunk hozzá keverés közben. Az elegyet 10-12 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kapott (+)-bázis-L(+)-tartarátsót szűrjük, súlyállandóságig szárítjuk. 15.8 g (63,7%) (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-l 2H-dibenzo[d.g][ 1.3,61' dioxazocin-L(+)-tartarátot kapunk, op. 148-150 C, Mjj = = -27,2° (c = l; víz).
b) A (+)-2-klór42-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propilj-12H-dibenzo[d,g][l,3,6jdioxazocin-L(+)-tartarátsó bontását az 1. példa b) pontja szerint végezzük és közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 93-95 °C, M2d° = +95,6° (C = 5, CHC13).
4. példa (-)-2-Klór-12-[3-(dimctil-amino)-2-metiI-propil]-12H-dibenzo[d,gj[ 1,3 .őjdioxazocin
a) A 3. példa a) részében ismertetett eljárással kapott diklór-metános szűrési anyalúgból indulunk ki. Az 1. példa b) pontjában leírtak szerint végezzük a bázis felszabadítását. 21,5 g szirupos maradékot kapunk, amelyhez 9,3 g (0,063 mól) L(+)-borkösavat adunk 85 cm3 vizes oldatban. Először oldatot kapunk, majd néhány órai keverés után kiválik a (-)-bázis-L(+)-tartarátsó. A terméket szűrjük, hideg vízben szuszpendálva kétszer mossuk. 17,5 g (70,0%) (-)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-l 2H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátot kapunk, op. 109-114 °C. [α]β° = + 41,2° (c = 1; víz).
b) A (-' )-2-klór-12-[3-(dimctil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibcnzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátsót bontását az 1. példa b) része szerint végezzük. Közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 92-95 °C, !L=D0= -95,4° (c = S, CHC13).
5. példa
a) (-)-2-Klór-12-[3-(dimetiI-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin
138,8 g (0,40 mól) (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metiI-propiI j-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin 1110 cm3 izopropil-alkoholos oldatát + 1 °C-os pontossággal 32 °C-ra állítjuk be. Az oldat koncentráció jának mérése után 14,0 g (-)-enantiomer-bázist adunk az elegyhez (op. 93-95 °C, [α]β° = -95,0° /c = 5; CHC13/). A hőmérséklet állandó értéken tartása mellett addig folytatjuk a reakcióelegy keverését, míg a folyadék-fázis koncentrációja 14,0 g terméknek megfelelő csökkenést mutat. Szűrjük a kristályokat, és 20 cm3 0 °C-os hőmérsékletű izopropil-alkohollal mossuk. 28,0 g cím szerinti terméket kapunk, op. 93-95 °C, [α]β° = --95,0° (C = 5; CHC13).
b) (+)-2-Klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propilj-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin
-3195 491
Az 5. példa a) része szerinti szűrési anyalúgból indulunk ki. Rácéin bázis hozzáadásával helyreállítjuk az eredeti koncentrációt, cs az oldat hőmérsékletét újra 32 °C-ra állítjuk be. 14,0 g (+)-enantiomer-bázist adunk az oldathoz, melynek olvadáspontja 93- 95 °C. = 5 = +85.0° (C = 5: CI1C13). A továbbiakban az 5.a) példa szerint járunk el. 28,0 g a címben leírt terméket kapunk, [α]β° = +95,0° (c = 5; CHC13). A fenti eljárást még 14 alkalommal megismételjük.
A 17. rcz.olválási ciklus után kapott termék súlya 10 28.0 g. op. 92-95 °C, (°¾0 = -94,7° (c = 5; CHC13).
A 18. rezolválási ciklus után kiszűrt termék súlya 28.0 g, op. 92-95 °C, M[)° = +94.5° (c = 5; CHC13).
6. példa 15 (+)-2-K lór -12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propi!]-1 2H-dibenzo-[d,g][l ,3,6]dioxazocin-hidroklorid
31,0 g (0,09 mól) (-)-2-k,ór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibenzo[d,g][l ,3.6]dioxazocin 300 20 cm3 vízmentes éteres oldatát 0 °C-ra lehűtjük. Keverés közben száraz sósavgázt tartalmazó éteres oldatot adagolunk az elegyhez pH = 3 érték eléréséig. A kivált terméket szűrjük, vízmentes éterrel mossuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 29,0 g (83,8 25
%) cím szerinti fehér, kristályos anyagot kapunk, op. 183-185 °C (bomlás közben), [“jr? =+53,5° (c = 3;
0,1 N HCI).
Elemanalízis a C, 9H24CI2N2O2 (Ms - 383,33) összegképlet alapján 30 számított: C=59,53%. H=6,31%, Cl=l 8,50%,
N=7,31%, CM> = 9,25%;
talált: C=59,55%, H=6,26%, CM 8,60%.
N=7,35%, 0-) = 9.31%.
7. példa (-)-2-Klór-l 2-[3-(dimctil-amino)-2-metil-propi1]-1 2H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dixoazocin-hidroklorid
31,0 g (0,09 mól) (+)-2-klór-r2.[-(dimetil-amino)-2- 40 -metil-pripil]-dibenz.o[d.g][l,3,6]dioxazocinból indulunk ki, és a 6. példa szerint járunk el. 28,3 g (82,0%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 182—185 °C (bomlás közben), = -53,3° (c = 3; 0,1 N HCI). Elemanalízis a Cj 9H24C12N2O2 (Ms = 383,33) összegképlet alapján:
számított: C=59,53%, H=6,31%, CM 8,50%,
N=7,31%, Cl^ = 9,25%.
talált: C=59,80%, H=6,39%, CM 8,59%,
N=7,35%, CE') = 9,33%.
Claims (4)
1. Eljárás (1) képletű optikailag aktív 2-klór-12-[3-(dimetiI-amino)-2-metil-propi!]-l 2H-dibenzo[d,g][1'.3. 6]dioxazocinok és gyógyászatílag alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) racém 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil ]-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocint optikailag aktív szerves savval rezolválunk és az egyik vagy mindkét enantiomert elkülönítjük, vagy
b) racém 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l2H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocint szerves oldószerben oldunk és az oldatból az egyik enantiomert f'akcionált kristályosítással kinyerjük, adott esetben az anyalúgban további racém vegyületet oldunk és a másik enantiomert nyerjük ki frakcionált kristályosítással, s kívánt esetben az eljárást megismételjük;
és kívánt esetben egy kapott enantiomert szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy optikailag aktív szerves karbonsavként optikailag aktív borkősavat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izopropanolt alkalmazunk.
4. Eljárás különösen a Parkinson-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) képletű optikailag aktív 2-klór-I 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo [d,g][l ,3,6]dioxazocint vagy egy gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
I db. ábra
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| AT0326986A AT394366B (de) | 1985-12-20 | 1986-12-10 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12h dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocinen und saeureadditionssalzen derselben |
| BE1/011589A BE905907A (fr) | 1985-12-20 | 1986-12-12 | 2-CHLORO-12- (3-DIMETHYLAMINO -2- METHYLPROPYL) -12H-DIBENZO (d,g) (1,3,6) DIOXAZOCINES OPTIQUEMENT ACTIVES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. |
| CN198686108260A CN86108260A (zh) | 1985-12-20 | 1986-12-17 | 光学活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷及其制备方法 |
| PH34611A PH24385A (en) | 1985-12-20 | 1986-12-18 | Optically active-2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g) (1,3,6)dioxazocines and method of use thereof |
| SE8605457A SE466399B (sv) | 1985-12-20 | 1986-12-18 | Optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenso/d,g//1,3,6/-dioxazociner och foerfarande foer framstaellning av dessa |
| CH5108/86A CH670638A5 (hu) | 1985-12-20 | 1986-12-18 | |
| SU864028671A SU1470187A3 (ru) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Способ получени оптически активного 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)-диоксазоцина или его гидрохлорида |
| BG77613A BG46004A3 (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Method for preparing optical active 2- chlor- 12- (3- dimethylamin- 2- methylpropyl)- 12h- dibenzo- (d, g) (1, 3, 6)- dioxazocini |
| YU218886A YU45814B (sh) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Postupak za dobivanje optički aktivnog 2-hloro-12-(3-dimetilamino-2-metil-propil )-12h-dibenzo/d,g/ /1,3,6/dioksazocina |
| CS869606A CS262681B2 (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine |
| NO865179A NO865179L (no) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-klor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. |
| PT83979A PT83979B (pt) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Processo para a preparacao de 2-cloro-12-(3-dimetilamino-2-metilpropil)-12h-dibenzo {d,g} {1,3,6}dioxazozinas opticamente activas |
| PL1986263134A PL263134A1 (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Method for manufacturing optically active 2-chlor-12-(3-dimethylamine-2-methylpropyl)-12h-dibenzo dioxazotin |
| DK616886A DK616886A (da) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Optisk aktive 2-klor-12-(3-metylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner og en fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| ES8603527A ES2003994A6 (es) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Procedimiento de preparacion de nuevas 2-cloro-12-(3-dimetilamino-2-metilpropil)-12h-dibenzo(d,g) (i,3,6) dioxazocinas opticamente activas y de sus sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables |
| DD86298019A DD256695A5 (de) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Verfahren zur herstellung von einem optisch aktiven 2-chlor-12-3/3-dimethylamine-2-methylpropyl/-12h-di-benzo(d,g)(1,3,6)dixazocin |
| GB8630431A GB2184445B (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12h-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines and a process for the preparation thereof |
| FI865244A FI83644C (fi) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. |
| CA000525829A CA1291133C (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2- methylpropyl)-12h-dibenzo ¬d,g| ¬1,3,6| dioxazocines and a process for the preparation thereof |
| IT22780/86A IT1199821B (it) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | 2-cloro-12-(-3-dimetilammino-2-metilpropil)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/d iossazocine otticamente attive e procedimento per la loro preparazione |
| NL8603236A NL8603236A (nl) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Optisch actieve 2-chloor-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12h-dibenzod,g1,3,6dioxazocinen en een werkwijze voor de bereiding ervan. |
| FR868617825A FR2592043B1 (fr) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo-(d, g) (1, 3, 6)-dioxazocines optiquement actives, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU66765/86A AU589725B2 (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2- methylpropyl)-12H-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocines and a process for the preparation thereof |
| JP61302884A JPS62158265A (ja) | 1985-12-20 | 1986-12-20 | 光学的活性の２−クロロ−１２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３，６〕ジオキサゾシン及びその製造方法 |
| DE19863643991 DE3643991A1 (de) | 1985-12-20 | 1986-12-22 | Optisch aktive 2-(chlor)-12-(3-(dimethylamino)-2-(methyl)-propyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocine sowie ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US07/195,691 US4906622A (en) | 1985-12-20 | 1988-05-18 | Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d.g] [1,3,6] dioxazocines and a process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44247A HUT44247A (en) | 1988-02-29 |
| HU195491B true HU195491B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (hu) |
| JP (1) | JPS62158265A (hu) |
| CN (1) | CN86108260A (hu) |
| AT (1) | AT394366B (hu) |
| AU (1) | AU589725B2 (hu) |
| BE (1) | BE905907A (hu) |
| BG (1) | BG46004A3 (hu) |
| CA (1) | CA1291133C (hu) |
| CH (1) | CH670638A5 (hu) |
| CS (1) | CS262681B2 (hu) |
| DD (1) | DD256695A5 (hu) |
| DE (1) | DE3643991A1 (hu) |
| DK (1) | DK616886A (hu) |
| ES (1) | ES2003994A6 (hu) |
| FI (1) | FI83644C (hu) |
| FR (1) | FR2592043B1 (hu) |
| GB (1) | GB2184445B (hu) |
| HU (1) | HU195491B (hu) |
| IT (1) | IT1199821B (hu) |
| NL (1) | NL8603236A (hu) |
| NO (1) | NO865179L (hu) |
| PH (1) | PH24385A (hu) |
| PL (1) | PL263134A1 (hu) |
| PT (1) | PT83979B (hu) |
| SE (1) | SE466399B (hu) |
| SU (1) | SU1470187A3 (hu) |
| YU (1) | YU45814B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
| IL123424A (en) * | 1995-09-19 | 2002-02-10 | Novo Nordisk As | Transformed derivatives of the N-heterocyclic H12-divenzo [[1,3] d, g] dioxoxin, their preparation and pharmaceutical preparations containing |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (hu) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 BG BG77613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2236357C (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands | |
| US20090209608A1 (en) | Deuterium-enriched asenapine | |
| KR100383031B1 (ko) | 약제로서의(r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심말레산염 | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| US4096173A (en) | Chlorinated 1-aminoindane N-methyl transferase inhibitors | |
| USRE29588E (en) | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts | |
| US20080262029A1 (en) | Acid and Base Salt Forms of Gaboxadol | |
| JPH03181483A (ja) | フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU195491B (en) | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| JP2010509309A (ja) | ３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩 | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| JPH0633279B2 (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 | |
| AU638874B2 (en) | Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| JPS62249984A (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| GB2232666A (en) | Imidazo [2,1-b] benzothiazoles | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| IE903418A1 (en) | (+)-(2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3-tolymethane and¹the salts thereof, a process for the preparation thereof,¹pharmaceuticals containing this compound, and the use¹thereof | |
| JPH07103097B2 (ja) | オキシサリチルアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |