KR100383031B1 - 약제로서의(r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심말레산염 - Google Patents
약제로서의(r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심말레산염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100383031B1 KR100383031B1 KR1019970709053A KR19970709053A KR100383031B1 KR 100383031 B1 KR100383031 B1 KR 100383031B1 KR 1019970709053 A KR1019970709053 A KR 1019970709053A KR 19970709053 A KR19970709053 A KR 19970709053A KR 100383031 B1 KR100383031 B1 KR 100383031B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- maleate
- salt
- pentane
- crystallization
- oil
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- -1 Oxime Maleate Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 47
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 37
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 29
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000220259 Raphanus Species 0.000 description 10
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 5
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1OCCO1 HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N fluazinam Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M (S)-lactate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 2-naphthoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GFISKCTXBPWAMT-IUJXYRIYSA-N benzoic acid (Z)-but-2-enedioic acid oxalic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 GFISKCTXBPWAMT-IUJXYRIYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LAOOQSFMMYYFJH-FJOGWHKWSA-N benzoic acid;(z)-but-2-enedioic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 LAOOQSFMMYYFJH-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HIRGQGZZYOYRGV-UHFFFAOYSA-N chloroform;pentane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCC HIRGQGZZYOYRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N ethanol;pentane Chemical compound CCO.CCCCC WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFKURFNHYLRHS-UHFFFAOYSA-N ethanol;pentane;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O.CCCCC NAFKURFNHYLRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
무스카린성 아고니스트로 알려진 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 [1:1] 말레산염은 이 화합물의 다른 염들과 비교하여, 이것을 바람직한 제약으로 만드는 독특한 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 유리 염기 또는 이 화합물의 기타 제약학상 허용되는 임의의 염 형태보다 우수한 특성을 지닌 제약상의 형태를 제공하는 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 및 말레산 (1:1 비율)의 결정염 (화합물)에 관한 것이다.
이 염의 화학식은 다음과 같다.
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 더욱 구체적으로 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 소집단은 미국 특허 제5,306,718호 및 이의 부분 계속 출원(CIP) 제5,346,911호에서 알츠하이머병 등의 뇌 콜린성 결손과 관련한 고통 및 인식 감퇴의 치료를 위한 유용한 무스카린성 아고니스트로서 다루어져 있다.
Ar이 하나 또는 두 개의 메톡시기로 치환된 페닐기인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 다수의 시험관 내 약리학적 활성의 가장 흥미로운 프로필을 나타낸다 [Jaen, et al.,Life Sciences, 1995; 56: 845-853] (표 1 참고). 특히, (3-메톡시페닐)프로파길 옥심 측쇄를 함유하는 이들 화합물 (1) 중의 하나는 쥐의 대뇌 피질 무스카린성 수용체에 대해 높은 친화성, 길항제 방사성 리간드 (키누클리디닐 벤질레이트)를 무스카린성 수용체로부터 치환하는데 요구되는 것보다 246배 더 낮은 농도로 무스카린성 수용체로부터 아고니스트 방사성 표지된 리간드 (시스-메틸디옥솔란)을 치환하는 능력 및 다른 비 m1 무스카린성 수용체의 유의성 있는 자극이 없이, m1 서브타입 무스카린성 수용체를 선택적으로 자극하는 능력에 의해 설명된 바와 같이, 매우 유망한 약학적 활성의 전체 프로필을 나타낸 것으로서, 본 출판물 및 이전 출판물 ([Davis R., et al., Prog. Brain Res., 1993; 98: 439-445 참조])에서 확인되었다.
상기 화학식 (1)의 화합물은 아래의 1a, 1b, 1c 및 1d에 의해 나타내어지는 4 개의 입체이성질체 중의 임의의 것으로 존재할 수 있다.
이성질체 1a 및 1b는 거울상 이성질체 (즉, 서로의 거울 영상)이고, 이성질체 1c 및 1d도 마찬가지이다. 이들 분자의 비대칭 중심은 교두 탄소 원자상에 위치하기 때문에 임의의 정상적인 조건하에서 에피머화 될 수 없고, 이들 거울상 이성질체쌍의 분해 (즉, 1b로부터 1a의 분리 또는 1d로부터 1c의 분리)는 미국 특허 제5,346,911호에 기재되어 있는 합성 또는 분해 기술에 의해 달성될 수 있으며 이들의 분해는 영구하다. 이것은 예를 들어, 1a가 이의 거울상 이성질체인 1b로 상호변형될 수 없고, 1c가 이의 거울상 이성질체인 1d로 상호변형될 수 없음을 의미한다. 한 편, 1a 및 1c는 교두 탄소 원자에서 동일한 절대 입체화학을 갖지만, 옥심 탄소-질소 이중 결합에서는 서로의 기하 이성질체이다. 동일한 관계가 이성질체 1b 및 1d 사이에도 존재한다.
옥심 1의 무스카린 아고니스트 효능은 주로 이성질체 1a (상기의 Jaen 및 아래 표Ⅰ참조)에 존재한다. 참고 문헌의 표 Ⅱ 및 표 Ⅲ은 이성질체 1a (Jaen 참고 문헌에서 R-8로 표시됨)가 이성질체 1b (S-8로 표시됨) 보다 더 큰 m1 수용체 서브타입 선택성 및 더 큰 m1 효능을 나타냄을 설명한다. 1b에 의해 나타난 소량의 활성은 시료 1b 중 소량의 1a의 존재에 기인할 수 있다. 하기 표Ⅰ에 나타난 1a 및 1c/1d 혼합물 간의 비교는 1a가 무스카린성 아고니스트로서 더욱 효능이 있고, 효과적임을 나타낸다 (1a에 대해서 키누클리디실 벤질레이트 (QNB)의 시스-메틸디옥솔란 (CMD)에 대한 결합 보다 더 큰 결합비에 의해 결정됨). 이들 및 기타 실험 결과, 1a는 알츠하이머 질환 등의 콜린성 결손과 관련된 인식 기능 장애에 대한 치료제 개발을 위한 최적의 화합물 (m1 무스카린성 수용체 서브타입에 대해 높은 선택성을 갖는 높은 효능의 무스카린성 아고니스트)로서 입증되었다.
| 화합물 | CMD 결합IC50(nM) | QNB 결합IC50(nM) |
| 1a | 25 | 5300 |
| (1c ＋ 1d)a | 150 | 14800 |
| a라세믹 (E)-옥심을 이들 분석에 사용하였다. |
다수의 옥심 탄소-질소 이중 결합은 비교적 안정한 반면, 다른 것들은 대표적으로 산 촉매 존재하에서 용이하게 재배열을 겪을 수 있다. 옥심 부분 주위의 특정 치환 경향은 대표적으로 옥심의 화학 안정성 (케톤 및 히드록실아민 성분으로 가수분해되는 경향), 입체화학적 완전성 (E 또는 Z 배열로 존재하는 개별 기하 이성질체의 경향) 및 모두의 입체화학적 형태사이의 열역학적 평형의 정확한 위치 (화학 조건이 평형에 이를 수 있는 상황인 때)를 결정한다. 아래 표Ⅱ에 나타난 바와 같이, 화합물 1a는 산 촉매된 이성질체화를 거쳐 그의 기하 이성질체 1c를 생성할 수 있다. 평형은 시간 및 pH 의존성이다. 본 발명자들은 용액 중의 1a:1c의 열역학 평형비가 약 85:15임을 측정하였다.
| pH | 피크-영역 비율 (1a : 1c) |
| 0.1N HCl | 85 : 15 |
| pH 1.97 | 88 : 12 |
| pH 4.03 | 99.3 : 0.7 |
| > 4.03 | 100 : 0 |
약제로서의 개발을 위한 최적의 존재로서, 이들 두 이성질체의 85:15 혼합물을 고려하지 않는데는 여러 이유가 있다: 이성질체의 85:15 비율은 뱃취마다 항상 정확하게 동일량으로 생성되지 않고, 이러한 혼합물의 약리학, 독성 및 임상 효능의 해석이 단일 화합물로 취급될 때 보다 훨씬 어렵고, 고정 혼합물을 임상적으로 유용한 약물로 개발하기 위한 비용도 매우 비싸고, 마지막으로 이성질체의 85:15 조합비의 물리적 특성은 결정도, 물리 및 화학 안정성의 측면에서 순수한 1a 보다 덜 최적의 화합물이다.
약제로서 1a를 개발하기 위해서는 최적의 물리적 및 화학적 특성을 갖는 1a의 염 형태 또는 유리 염기 형태의 동정이 필요하였다. 가장 결정적인 특성은 다음을 포함하였다: 용이하고 재현가능한 제조, 결정도, 비흡습성, 수용해성, 가시 광선 및 자외선에 대한 안정성, 온도 및 습도의 가속된 안정 조건하에서의 낮은 분해도, 이러한 조건하에서 1a의 그의 이성질체 1c로의 낮은 이성질체화 속도 및 사람에 대한 장기 투여 동안의 안전성.
유리 염기 및 특정의 제약학상 허용되는 염은 미국 특허 제5,306,718호 및 부분 계속 출원 제5,346,911호에서 다루고 있다: 열거되어 있는 염들은 염산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말론산염, 살리실산염, 말산염, 푸마르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 락트산염, 글루콘산염, 아스코르브산염, 말레산염, 아스파라진산염, 벤젠술폰산염, 메탄 및 에탄술폰산염, 히드록시메탄- 및 히드록시에탄술폰산염이다. 말레산염이 상기 구조의 우월한 염 형태라는 교시 또는 제안은 없다. 현재까지, 말레이트 염의 우수한 특성은 명백하게 잘 알려지거나 감지되고 있지 않다.
이들 두 특허는 본 명세서에 참고로 인용한다. 본 발명자들은 상기 열거한 특성에 의해 판단할 수 있는 바와 같이, 모든 염들이 동일하게 유용하지는 않다는 것을 발견하게 되었다. 특히, 본 발명자들은 뜻밖에도 이러한 염과 명백히 구분할되는 1a의 말레산염 (1:1)의 우수한 특성을 발견하게 되었다.
<발명의 요약>
제조 및 검사된 많은 수의 화합물 1a의 염 중에서, 매우 놀랍게도, 제약학상 허용되고 바람직한 염으로서 본 발명자들의 모든 표준, 즉 이성질체화가 없는 제조의 용이성, 일관되고 재현 가능한 화학량론, 결정도, 수용해성, 광 안정성, 비흡습성, 무독성 및 전반적인 물리 및 화학 안정성 모두를 만족시킨 것은 오직 말레산염 (1:1) 뿐이었다. 따라서, 본 발명은 화합물 1a과 말레산의 [1:1]염, 염의 큰 입도의 결정이 수득되는 방식으로 이들의 제조 및 인식 결손 및 고통을 치료하기 위한 이 염의 용도에 관한 것이다. 이 염의 화학명은 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, (Z)-부텐디오산, [1:1 염]이다. 대다수의 결정의 입도는 10 x 10 μm 이상이다; 입자의 반수 이상의 입도는 10 x 10 μm 이상이다.
도 1은 HPLC에 의한 1a 및 1c의 분리를 나타낸다.
도 2는 에틸 아세테이트로부터 재결정화된 1a 말레산염 결정의 전자 현미경 사진이다.
도 3은 디에틸 에테르로부터 침전시켜 얻은 1a 말레산염 결정의 전자 현미경사진이다.
도 4는 1a의 옥살산염 및 말레산염의 생물학적 활성 비교를 나타낸다.
<상세한 설명>
본 발명의 무스카린성 아고니스트에 대한 염 선별 방법은 제약학적 화합물 에 대한 핵심 주제를 다루었다.
가장 중요한 특성은 다음을 포함한다: 용이하고 재형 가능한 제조, 결정도, 비흡습성, 수용해성, 가시 광선 및 자외선에 대한 안정성, 온도 및 습도의 가속된 안정 조건하에서의 낮은 분해 속도, 이러한 조건하에서 1a의 그의 이성질체 1c로의 낮은 이성질체화 속도 및 사람에 대한 장기 투여 동안의 안전성.
많은 반대 이온들을 염 형성 특성에 대해 검사하였다. 아래 표 Ⅲ을 참고 바란다. 표 Ⅲ에 나타낸 데이터는 다음의 질문들에 대한 해답이 된다: (1) 유리 염기 1a를 각각의 산으로 처리하였을 때, 고형염이 에테르로부터 침전되었는가?; (2) 에테르 여과 또는 에테르의 증류에 의한 염의 회수 후, 염을 결정화시키기 위해 사용한 용매는 무엇이고, 각각의 용매로부터 결정염이 수득되었는가?; (3) 융점 정보; 및 (4) 형성 및 결정도의 용이성에 대한 고려를 기초로 한 개별 염의 총 등급.
| 산 음이온 | 결과:에테르로부터의 PPT | 재결정화 용매 | 결과 | 융점 | 총염등급 | |
| 무기산 | ||||||
| 1. 브롬화수소산염 | 유 | 1. Et2O | 침전 | 무정형 고체(높은 흡습성) | - | 저 |
| 2. 염산염 | 유 | 1. Et2O | 침전 | 백색 고체 | 158-160 | 고 |
| 2. EtOAc | 재결정화 | 백색 고체E-이성질체 형성 | 159-160 | |||
| 모노카르복실산 | ||||||
| 3. 아세트산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 석유 에테르 | 연화 | 오일 | ||||
| 3. IPA/석유 에테르 | 결정화 | 오일 | ||||
| 4. 벤조산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | 고 | |
| 2. 펜탄 | 연화 | 백색 결정 | 86-88 | |||
| 3. t-부틸메틸에테르 | 결정화 | 백색 결정 | 88-89 | |||
| 5. n-부틸산염a | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 6. t-부틸산염a | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 7. L(+)-락트산염 | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 8. 1-나프토산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 9. 2-나프토산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 고무 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 고무 | ||||
| 3. 톨루엔 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 4. 아세톤 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 5. t-부틸메틸에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 6. 시클로헥산 | 결정화 | 고체=2-나프토산 | ||||
| 10. 프로피온산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 11. 스테아르산염 | 무 | 1. Et2O | 결정화 | 고체=스테아르산 | - | 저 |
| 12. 운데칸산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 폴리카르복실산 | ||||||
| 13. 시트르산염 | 유 | 1. Et2O | 침전 | 백색의 무정형 고체 | 53-54 | 중 |
| 산 음이온 | 결과:에테르로부터의 PPT | 재결정화 용매 | 결과 | 용매 | 총 염등급 | |
| 14. 푸마르산염(0.5 당량) | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 고무 | 79-109106-108 | 중 |
| 2. EtOAc | 연화 | 고체 | ||||
| 3. EtOAc:펜탄(1:1) | 연화 | 고체 | ||||
| 4. EtOAc | 결정화 | 고무 | ||||
| 5. EtOH/펜탄 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 6. .IPA/펜탄 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 7. EtOH | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 8. IPA | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 9. 시클로헥산/CHCl3 | 결정화 | |||||
| 15. 푸마르산염(1 당량) | 유 | 1. Et2O | 침전 | 무정형 고체 | 저 | |
| 2. EtOH/펜탄 | 결정화 | 오일 | ||||
| 3. IPA/펜탄 | 재결정화 | 오일 | ||||
| 4. EtOH | 재결정화 | 오일 | ||||
| 5. IPA | 재결정화 | 오일 | ||||
| 6. EtOAc | 재결정화 | 오일 | ||||
| 16. 말레산염 | 유 | 1. Et2O | 증발 | 백색 결정 | 115-116 | 고 |
| 2. EtOAc | 재결정화 | 백색 결정 | 118-119 | |||
| 3. IPA/EtOH/펜탄 | 재결정화 | 백색 결정 | 116.5-118 | |||
| 4. EtOH/펜탄 | 재결정화 | 백색 결정 | 118.5-121 | |||
| 5. CHCl3/펜탄 | 재결정화 | 백색 결정 | 118-119.5 | |||
| 6. EtOH | 재결정화 | 백색 결정 | 115-118 | |||
| 17. 말산염 | 유 | 1. Et2O | 침전 | 백색 고무 | - | 저 |
| 2. IPA/EtOH/펜탄 | 재결정화 | 오일 | ||||
| 3. EtOH/펜탄 | 재결정화 | 오일 | ||||
| 18. 옥살산염 | 유 | 1. Et2O | 침전 | 백색 고체비균일 화학량론 | 다양1:1 염의 경우 110-113 | 중 |
| 19. 숙신산염 | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 오일 | 저 | |
| 2. t-부틸메틸에테르/펜탄 | 결정화 | 오일 | ||||
| 3. Et2O/펜탄 | 결정화 | 오일 |
| 산 음이온 | 결과:에테르로부터의 PPT | 재결정화 용매 | 결과 | 융점 | 총 염등급 | |
| 20. 타르타르산염(L)-(+)(0.5 당량) | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 고무 | 58 (유리) | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 점성 고무 | ||||
| 3.MeOH/에테르 | 결정화 | 무정형 백색 고체 | ||||
| 4. t-부틸메틸에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 5. EtOAc | 결정화 | 오일성 PPT | ||||
| 6. EtOAc/펜탄 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 7. EtOH/석유 에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 21. 타르타르산염(L)-(+)(1 당량) | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. EtOH/석유 에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 22. 타르타르산염(D)-(-)(0.5 당량) | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. EtOH/석유 에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 23. 타르타르산염(D)-(-)(1 당량) | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 고무 | 저 | |
| 술폰산 | ||||||
| 24. 벤젠술폰산염 | 무 | 1. Et2O | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 아미노산 | ||||||
| 25. N-아세틸글리실산염 | 무(EtOAc/MeOH) | 1. EtOAc/MeOH | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. Et2O 및 펜탄 | 연화 | |||||
| 기타 | ||||||
| 26. 사카린 | 무(MeOH) | 1. MeOH | 증발 | 오일 | - | 저 |
| 2. 펜탄 | 연화 | 오일 | ||||
| 3. 에테르 | 연화 | 오일 | ||||
| 4. t-부틸메틸에테르 | 결정화 | PPT 무 | ||||
| 5. 아세톤/펜탄 | 결정화 | 오일성 PPT |
검사된 26 개 이상의 염들 중에서, 단지 4 개의 염만이 적합한 결정 형태를 제공하였다: 염산염, 옥살산염, 말레산염 및 벤조산염.
아래 표 Ⅳ는 이들 4 개의 염들 중에서 3 개 염들의 수분 흡수를 나타낸다. HCl 염은 가장 빨리 및 가장 많은 정도로 수분을 흡수하였다; 말레산염은 최소치이었다.
일반적으로, 흡습성은 중요하지만 염 선택에 있어 중요한 요인은 아니다. 광범위한 것들을 다루기 위해 필요하다면, 제조시에 사전조치를 취할 수 있다. 한편, 다른 것들이 동일하다면 비흡습 형태가 매우 바람직하다.
화합물 1a에 있어서, 수분 흡수가 고체의 미세환경 pH를 낮춰서 고체 상태임에도 1c의 형성을 일으킬 수 있기 때문에, 염산염의 흡습성이 크다는 사실은 주된 관심사가 된다. 종래 연구에서는 1a에서 1c로의 전환이 낮은 pH 조건하에서 발생한다는 것이 제시되었다. 또한, 염산염 형태는 1a에서 1c로의 전환이 없이는 재결정하기가 어렵다.
제약학에 있어서, 높은 융점의 화합물은 제약 제조 동안 낮은 융점의 화합물 보다 물리적으로, 화학적으로 모두 더 안정하기 때문에, 낮은 융점의 화합물 보다 더 바람직하다. 말레산염 및 염산염 모두는 이러한 더욱 바람직한 특성을 제공하였다.
옥살산염은 염산염 보다 덜 흡습성일지라도 일정한 화학량론성을 가지게 제조될 수 없으므로, 개발 가능성이 제한된다. 추가로, 환자에 대한 옥살산의 장기 투여의 독성에 대해 상당한 관심이 존재한다 [The Merk Index, 10th Edition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 1983:6784; 및 Gosselin RE, et al., Ed.Clinical Toxicology of Commercial Products.Williams & Wilkins, Baltimore,4th Edition, 1976; Section Ⅲ:260-263 참조].
| 벤조산염 | 옥살산염 | 말레산염 | 염산염 | |
| 흡습성 (중량% ↑)a | 미측정 | 6.38 ± 1.40 | 0.32 ± 0.02 | 27.77 ± 0.40 |
| 융점 (℃) | 89 (DSC) | 110 | 119 (DSC) | 158 |
| a실온에서의 흡습성 ; 16 일 동안, 주름진 DSC 팬을 이용한 81% RH |
1a의 결정염에 미치는 온도, 상대 습도 및 빛의 영향
아래 표 Ⅴ는 1a의 흡습성이 가장 적은 염에 대해서 연구된 안정성의 결과를 요약한다. 말레산염 및 벤조산염을 가장 자세히 연구하였다. 2 주후, 30℃/60%RH의 가속된 조건을 사용한 온도/습도 구별은 발생하지 않았다; 말레산염 및 벤조산염은 25℃/60%RH 및 30℃/60%RH 모두에서 안정했다.
| 말레산염 | 벤조산염 | 옥살산염 | |
| 30℃/60%RH: 2 주 | ○ | ○ | 미측정 |
| 제논: 26 시간 | ○ | E | E |
| 형광: 5.5 개월 | ○ | 미측정 | 미측정 |
상기 표 V중,
E는 2%-4% 1c의 존재를 나타낸다. 말레산염 및 벤조산염은 개별적으로 에틸아세테이트 및 t-부틸메틸에테르로부터 재결정화되었다. 아틀라스 썬첵스 (Atlas SunChex) 세트를 이용하여 0.4 ± 0.1 watts/m2동안 제논 노출. 1000- ± 100- ft 캔들을 이용하여 형광 노출시켰다. ○은 E가 검출되지 않았음을 나타낸다.
1a의 결정염의 수용해성
장기 경구 투여를 목적으로 하는 무스카린성 아고니스트 1a와 같은 화합물은 이들이 쉽게 수용액에 용해될 때, 경구 투여후 통상 더 향상된 전신 생체내이용성을 보인다. 따라서, 수용해도는 1a의 존속가능한 염을 입증하는데 있어서 또다른 중요한 고려 사항이다. 표 Ⅵ에서 나타난 바와 같이, 1a 말레산염은 수용액 중에서 1a 벤조산염 보다 약 15 배 더 가용성이다.
| 말레산염 | 벤조산염 | |
| 수용해도(mg/mL, 실온) | 89 | 6 |
상기의 모든 데이터에 의해서 입증된 바와 같이, 1a의 말레산염만이 1a의 최적의 제약 개발을 위한 모든 기준을 만족시키는 유일한 결정염이다. 말레산염은 제약학 분야에서 통상적인 반면, 평가한 25 개 이상의 염들 중에서 단지 1a의 말레산염만이 1a의 제약 개발을 허용하는 적합한 물리 및 화학 특성을 갖는 유일한 염이라는 사실은 실제로는 예상치 못한 발견이다.
<도면의 상세한 설명>
도 1. 이성질체 선별 분석
분석을 하기 위해, 1c로부터 1a의 분리를 3 개의 용매 저장 용기가 구비된 HP-1090 시스템 상에서 4.6- x 250- mm Zorbax SBCN 5-μm 컬럼 (PN 880975.905)을 이용하여 수행하였다. 분리를 위한 조건은 다음과 같다:
유동상: A는 H3PO4를 사용하여 pH 3으로 조절한 80%:50 mM TEA이다,
B는 10% CH3CN이고,
C는 10% MeOH이다.
유동 흐름 속도: 1.5 mL/분
온도: 실온
주입 부피: 100 μL
당김 속도: 83.3 μL/분
도 1은 약간의 1c 말레산염을 함유하는 1a 말레산염 시료의 대표적인 분리를 나타낸다. 3.3 분에서 첫 번째 피크는 반대 이온 말레산염에 의해 기인된 것인 반면, 11.3 및 13.0에서의 피크는 1a 및 1c 각각에 의해 기인된 것이다. 이러한 입증은 NMR에 의해 확증되었다. 크로마토그램은 85.5:14.5의 1a 대 1c의 근접 평형비를 나타낸다.
도 2 및 도 3. 입도의 영향
도 2 및 도 3은 본 화합물의 에틸 아세테이트 재결정화 말레산염 (도 2) 대 에테르 침전된 생성물(도 3)의 입도에 있어서 크기 차이의 순서를 나타낸다. 도 2에 있어서, 입도의 범위는 150 × 10 μm 내지 10 × 10 μm 미만에 이르기까지 다양하다; 도 3의 에테르 침전된 생성물에 있어서, 모든 입자는 10 × 10 μm 미만이다. 이 생성물은 디에틸 에테르 중의 화합물의 유리 염기 형태가 디에틸 에테르 중의 말레산과 혼합되었을 때 형성되었다. 반응기 자체의 염 형성의 이러한 타입은 급속한 침전에 기인된 매우 미세한 입자를 생성시켰다.
에테르 침전된 생성물 (도 3)은 40℃/75%RH의 가속된 안정 조건에서 2 주 후에, Z- 대 E-옥심의 평형비 (85%Z-15%E)로 복귀하였다. 표 Ⅱ에 보고된 에틸 아세테이트 재결정화 생성물 (도 2)은 더욱 안정하였다.
에틸 아세테이트 결정화 형태의 이러한 증가된 안정성은 대개 더 작게 침전된 입자 (도 3)에 비해 더 크게 재결정화 (도 2)된 입자의 상대적으로 작은 총표면적에 기인된 것 같았다.
도 4. 생물학적 활성
도 4는 쥐의 수중 미로 검사에서, 해마가 부족한 쥐의 행동을 개선시키기 위한 이들의 능력에 있어서 1a의 옥살산염 및 말레산염의 비교를 나타낸다 ([Jean, et al., Life Sci ref.] 및 이 검사에 대해 더욱 자세히 설명된 것 참조).
이 시험은 쥐가 수영장에 감춰진 플랫폼을 찾는데 요구되는 시간을 감소시키는 화합물의 능력을 측정한다.
도표는 각각 자신의 대조군을 갖는 두 조의 실험을 나타낸다. 이 데이터는 1a의 효과를 평가하기 위해 수중 미로 검사에서 사용되었던 화합물 1a의 옥살산염이 쥐가 플랫폼을 찾는데 요구되는 시간을 약 18 초 (1 mg/kg) 정도 감소시킬 수 있음을 설명한다. 양성 대조군으로서, 아세틸콜린에스테라제 저해제 타크린 (THA)는 약 27 초 개선을 일으켰다. 실험의 개별 조에서, 1 mg/kg의 1a의 말레산염은 약 20 초의 잠복 향상을 일으킨 반면, 타크린 대조군은 24 초의 개선을 경험하였다. 이러한 데이터는 평가한 다른 염들과 비교해서, 1a의 말레산염을 사용한 실험에서는 생물학적 활성의 손실이 없음을 설명한다.
다형형을 형성하는 화합물의 말레산염에 대한 잠재성을 측정하기 위해서, 결정화도를 5 개의 상이한 용매계에서 연구하였다: 이소프로판올/에탄올/펜탄, 에탄올/펜탄, 에탄올, 클로로포름/펜탄, 및 디클로로메탄/펜탄. 사용된 용매의 부피, 백분율, 재결정화 전의 융점 및 재결정화 후의 융점은 표 ⅥI에 나타냈다. 표 ⅥI의 실험 각각에 있어서, 화합물의 옥심 말레산염 1.0 g을 용매계의 보다 극성 용매로 주위 상황에서 용해시켰다. 이어서, 펜탄을 소립자들이 관찰될 때 까지 서서히 증가시켜 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉하여 밤새 냉장고에서 보관하였고, 이어 냉여과시키고, 펜탄으로 세정하고, 높은 진공을 가하였다. 생성물 모두는 원소 및 HPLC 분석에 의한 바 순수하였다. 이들 전부에 대한 분말 x-선 회절 연구를 수행하였고, 이들 데이터에 기초하여 보면, 다양한 용매 중에서 결정화된 화합물의 말레산염은 동일한 회절 패턴 및 동일한 결정 형태를 나타냈다. 일반적으로, 말레산염의 느린 결정화는 큰 입도의 물질을 생성시키고, 이것은 가속된 안정 조건하에서 더욱 안정하다.
상기와 같이, 말레산염은 고려된 기타 모든 염형태 보다 상당히 우수한 것으로 입증되었다.
| 용매계 | 부피 (mL/g) | 생산량 % | 전 MP | 후 MP |
| 이소프로판올-에탄올-펜탄 | 202 | 77.2 | 116-119 | 116.5-118 |
| 에탄올-펜탄 | 125 | 85.8 | 116-118 | 118.5-121 |
| 에탄올 | 50 | 50.1 | 116-118 | 114-118 |
| 클로로포름-펜탄 | 32.5 | 83.1 | 116-118 | 118-119.5 |
| 디클로로메탄-펜탄 | 13 | 64.5 | 116-118 | 118-120 |
1a 말레산염의 제조는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 순수 1a 이성질체는 1a 및 합성 (미국 5,306,718호, 미국 5,346,911호 및 문헌 [Tecle, et al.,Bio. Org. Med. Chem. Letters1995(5):631-636])하여 얻은 1c의 약 1:1 혼합물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다. 대표적으로, 1a의 유리 염기는 오일 또는 오일성 고체로서 얻어진다. 이 유리 염기는 현저한 분해 또는 1c로의 이성질체화됨 없이 4℃에서, 수 일 동안 냉장 보관할 수 있다. 대표적으로, 말레산염의 제조는 1a를 유기 용매 중에 용해시키고, 말레산의 약 1몰 당량의 용액을 동일한 용매 중에 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 목적을 위해 유용한 유기 용매는 예를 들어, 디에틸 에테르, THF 등의 에테르 용매, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 용매, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소 용매 및 1a와 함께 반응하지 않는 임의의 기타 유기 용매를 들 수 있다. 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 에탄올이 바람직한 용매들이다. 용매의 선택에 따라, 염은 유기 용매 (예로서, 디에틸 에테르)로부터 즉시 침전되거나 또는 이차 용매의 후속되는 첨가 (예로서, 디에틸 에테르 또는 헥산을 에탄올 중의 염 용액에 첨가) 또는 용매를 감소된 압력하에서 증발건조시킴으로써 회수될 수 있다. 이러한 방법에 의해 얻어진 염들은 대표적으로 작은 입도의 결정을 포함한다. 작은 입도는 흡습성의 증가를 일으키기 때문에, 얻어진 최초 1a 말레산염은 염의 가용화를 일으키기 위해 열처리를 요구하지 않는 유기 용매의 이용을 고려하여, 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 유용한 용매들의 예로는 기타 비반응성 용매들이 사용된다 할지라도 물 및 물과 수혼화성 유기 용매와의 혼합물을 포함하여, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 및 디에틸 에테르를 들 수 있다. 대표적으로, 재결정화 온도는 옥심 이성질체화를 최소화하기 위해 실온 또는 그 이하에서 유지시켰다. 에틸 아세테이트 등의 비양성자성 용매를 사용할 때와 같은 몇몇 경우에 있어서, 재결정화 온도는 실온 보다 높을 수 있다.
별법으로, 1a 및 1c 유리 염기의 다양한 비율의 혼합물들은 상기 순수한 1a에 대한 유사한 방법에 의해서 말레산염의 대응 혼합물로 전환될 수 있고, 이들은 순수 1a 말레산염을 생성하기 위해 유기 또는 수성 용매 또는 용매의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 1a/1c 말레산염 혼합물의 재결정화를 하기 위해 선택되는 용매에는 예를 들어, 이소프로판올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 펜탄, 헥산, 에틸 아세테이트 등을 들 수 있다.
1a 말레산염의 물리적 특성은 그의 화학 안정성에 영향을 미친다. 조해성은 주요한 출발 작용으로 보여진다. 그러나, 염의 입도는 보다 작은 입자로 물에 노출하는데는 큰 표면적을 갖기 때문에, 조해성에 강하게 영향을 미친다. 추가로, 낮은 융점의 1c 말레산염과 높은 융점의 1a 말레산염의 혼합은 조해성을 촉진시킨다. 따라서, 고체 1a 말레산염의 증가된 안정성은 불순물로서 이성질체화 1c의 존재를 최소화하고, 1a 말레산염을 큰 입도의 결정의 생성을 보증하는 방식으로 재결정화함으로써 달성될 수 있다.
<실시예 1>
[(R)-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 [1:1] 말레산염 제조
유리 염기 [(R)-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 (1a) (6.8 g, 0.025 몰)을 에테르 중에 용해시켰다. 약간의 불용성 백색 고체는 여과시켜 분리하였고, 폐기시켰다. 말레산 (2.942 g, 0.025 몰)을 에테르 중에 용해시켰다. 말레산 용액을 유리 염기의 에테르 용액 중에 세게 교반시키는 동안 적가하여 첨가시켰다. 발생한 침전을 여과시켜 분리하였고, 40℃ 진공상태에서 16 시간 동안 건조시켜, 융점 116.5-118.0℃의 1a 말레산염 8.93 g(92% 수율)을 얻었다; [α] -10.7°(c=0.646, MeOH)
질량 스펙트럼: m/z 272 (M+1), 271, 174, 145, 109, 99;
IR (KBr): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 cm-1;
1H NMR (DSMO-d6): δ7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.00 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H, J=2.4 Hz, J=16.4 Mz), 3.76 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 0.001), 3.36 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ26.0, 51.6, 55.7, 55.8, 59.5, 62.4, 85.9, 86.3, 115.9, 116.8, 123.2, 124.4, 130.4, 136.0, 158.5, 159.6, 167.6;
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 61.97; H, 5.77; N, 7.15.
HPLC 분석: 100% 1a, RT = 6.18 분 (컬럼은 알테크 알티마(Altech altima CN 4.5 x 150 cm, 5μ; 유동상 = H2O 중에 15% MeOH:AcCN (1:1) 및 85% Et3N 50 밀리몰; (1.5 mL/분).
<실시예 2>
에틸 아세테이트로부터 1a의 재결정화
1a의 말레산염 (0.6297 g, 1.6 밀리몰)을 끓는 에틸 아세테이트 13 mL에 용해시켰다. 실온에서 냉각시켰을 때, 백색 결정이 분리되었다. 이것을 냉장고에서 14 시간 동안 방치하였다. 발생한 백색 결정을 여과시켜 분리하였고, 50℃, 높은 진공하에서 건조시켜, 융점이 118-119℃의 재결정화된 물질 0.528g을 얻었다 (84% 회수율);
HPLC, 99.8% 1a, 0.2% 1c (컬럼은 조르박스 (Zorbax) CN 4.5 x 250 cm, 5 μ; 유동상 = 15% MeOH:AcCN (1:1) 및 85% Et3N 50 밀리몰; 1.5 mL/ 분);
[α] -9.5°(c=0.503, MeOH);
MS m/z 272 (M+1), 174, 145, 99, 82;
IR (KBr): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6): δ7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 4.92 (S, 2H), 4.09 (dd, 2H, J = 2.4Hz, J=16.4 Mz), 3.76 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 0.01), 3.36 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 1.75(m, 1H)
13C NMR (DMSO-d6): 26.0, 51.6, 55.7, 55.8, 59.5, 62.4, 85.9, 86.3, 115.9, 116.8, 123.2, 124.3, 130.4, 136.1, 158.6, 159.5, 167.6
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 61.98; H, 5.69; N, 7.14.
<실시예 3>
1a 말레산염의 실온 재결정화
1a의 말레산염 (15.02 g)을 주위 조건하에서 교반시키면서, 순수 에탄올 800 mL 중에 용해시켰다. 펜탄 (500 mL)을 결정이 눈으로 검출될 때까지 100 ml 더 첨가하였다. 뒤이어 백색 결정성 고체의 침전이 생겼다. 무수 에탄올 600 ml를 추가로 첨가하고 균질해질 때까지 세게 교반하여 혼합물을 희석하였다. 펜탄 (1.25 l)를다수의 작은 결정이 눈으로 검출될 때까지 증분 첨가 하였다. 결정화 플라스크를 밀봉하고, 냉장고에서 밤새 저장하였다.
백색 결정을 진공 여과시켜 수집하였고, 높은 진공 오븐 (약 10 mmHg; 40℃)에서 2 시간 동안 건조시켜, 무색 고체 결정으로서 1a 11.96 g(80% 회수율)를 얻었다; 융점 118-119℃ (분해).
HPLC: 99.93% 1a: 0.07% 1c (컬럼은 알테크 알티마(Altech altima) CN 4.5 x 150 cm, 5μ; 유동상 = H2O 중에 15% MeOH:AcCN (1:1) 및 85% Et3N 50밀리몰; (1.5 mL/분).
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.93 (s, 2H) 4.19-4.03 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.45-3.29 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H) ppm;
MS (CI) M+1 = 271;
IR (KBr): 2926 (w), 2237 (w), 1697 (w), 1575 (s), 1360(s) 1293 (m), 1207 (s), 1172 (m), 1054 (m), 1029 (m), 960 (w), 915 (m), 871 (m), 780 (m), 755 (w), 685 (w), 647 (w), 584 (w) cm-1;
13C NMR (100 MHz; DMSO-d6): δ167.67, 159.60, 158.62, 136.19, 130.41, 124.37, 123.18, 116.82, 115.87, 86.33, 85.92, 62.40, 59.48, 55.79, 55.69, 51.58, 26.02 ppm.
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 62.27; H, 5.86; N, 7.23.
Claims (6)
- 약제로서의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 말레산염.
- 제1항에 있어서, 대다수의 결정 입도가 10 × 10 μm 이상인 화합물.
- 제약학상 허용되는 담체와 함께 진통 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 포유 동물의 통증을 완화시키기에 유용한 제약 조성물.
- 제약학상 허용되는 담체와 함께 치료학상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 인식 손상의 증상을 치료하기에 유용한 제약 조성물.
- (삭제)
- (삭제)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8/474622 | 1995-06-07 | ||
| US08/474,622 US5534522A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent |
| US08/474622 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990022572A KR19990022572A (ko) | 1999-03-25 |
| KR100383031B1 true KR100383031B1 (ko) | 2003-10-17 |
Family
ID=23884337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970709053A KR100383031B1 (ko) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | 약제로서의(r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심말레산염 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5534522A (ko) |
| EP (1) | EP0839148B1 (ko) |
| JP (1) | JPH11506723A (ko) |
| KR (1) | KR100383031B1 (ko) |
| CN (1) | CN1063181C (ko) |
| AT (1) | ATE187967T1 (ko) |
| BG (1) | BG63571B1 (ko) |
| CA (1) | CA2219753A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ286528B6 (ko) |
| DE (1) | DE69605800T2 (ko) |
| DK (1) | DK0839148T3 (ko) |
| EA (1) | EA000381B1 (ko) |
| EE (1) | EE03971B1 (ko) |
| ES (1) | ES2142586T3 (ko) |
| GE (1) | GEP19991874B (ko) |
| GR (1) | GR3032772T3 (ko) |
| HK (1) | HK1018055A1 (ko) |
| HU (1) | HUP9802499A3 (ko) |
| NO (1) | NO308901B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ307946A (ko) |
| PL (1) | PL323796A1 (ko) |
| SK (1) | SK282824B6 (ko) |
| UA (1) | UA46032C2 (ko) |
| WO (1) | WO1996040687A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA964764B (ko) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9601909A (pt) * | 1995-07-13 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Corp | N,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro(4,5)decano-2-propan amina dimaleato |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
| EP1670785B1 (en) * | 2003-10-02 | 2010-07-07 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Salts and polymorphs of a pyrrole-substituted indolinone compound |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| WO2006131923A2 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US7678363B2 (en) * | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| KR20090048462A (ko) | 2006-07-17 | 2009-05-13 | 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 | 통증완화용 ｇａｂａ 접합체 |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP2252578B1 (en) | 2008-02-11 | 2012-08-01 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CA2782514A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Biolinerx Ltd. | Methods of improving cognitive functions |
| MX2012009821A (es) | 2010-02-24 | 2012-10-09 | Univ Ramot | Formas cristalinas de la sal de tri-mesilato de perfenazina-gaba y proceso para producirlas. |
| WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
| JP5997931B2 (ja) * | 2011-05-25 | 2016-09-28 | 石原産業株式会社 | 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306718A (en) * | 1990-03-06 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment |
| US5346911A (en) * | 1990-03-06 | 1994-09-13 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,622 patent/US5534522A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 EP EP96915757A patent/EP0839148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 ES ES96915757T patent/ES2142586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 NZ NZ307946A patent/NZ307946A/en unknown
- 1996-05-13 PL PL96323796A patent/PL323796A1/xx unknown
- 1996-05-13 JP JP9500555A patent/JPH11506723A/ja active Pending
- 1996-05-13 EE EE9700316A patent/EE03971B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 EA EA199800007A patent/EA000381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69605800T patent/DE69605800T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 AT AT96915757T patent/ATE187967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CZ CZ19973817A patent/CZ286528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 SK SK1644-97A patent/SK282824B6/sk unknown
- 1996-05-13 GE GEAP19964088A patent/GEP19991874B/en unknown
- 1996-05-13 UA UA98010040A patent/UA46032C2/uk unknown
- 1996-05-13 HU HU9802499A patent/HUP9802499A3/hu unknown
- 1996-05-13 KR KR1019970709053A patent/KR100383031B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DK DK96915757T patent/DK0839148T3/da active
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006814 patent/WO1996040687A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 CA CA002219753A patent/CA2219753A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 CN CN96194436A patent/CN1063181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 ZA ZA964764A patent/ZA964764B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102078A patent/BG63571B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975704A patent/NO308901B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113383A patent/HK1018055A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-28 GR GR20000400474T patent/GR3032772T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100383031B1 (ko) | 약제로서의(r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심말레산염 | |
| FI107532B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten geneseriinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20080262029A1 (en) | Acid and Base Salt Forms of Gaboxadol | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI88162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
| SK159499A3 (en) | Salt carboxamide hydrogen tartrate, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition contaning same and its use | |
| JP5336509B2 (ja) | （ｒ）−３−フルオロフェニル−３，４，５−トリフルオロベンジルカルバミン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルの安定な結晶性塩 | |
| WO1997023484A1 (en) | New compounds | |
| AU697954C (en) | (R)-(Z)-1-azabicyclo{2.2.1}heptan-3-one,o-{3-(3-methoxypheny l)-2-propynyl}oxime maleate as a pharmaceutical agent | |
| US4906622A (en) | Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d.g] [1,3,6] dioxazocines and a process for the preparation thereof | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| JP2005519036A (ja) | 治療用化合物のクエン酸塩及びその医薬組成物 | |
| JP2008531510A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩 | |
| JPH10500120A (ja) | ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンｎ−オキシドの誘導体 | |
| MXPA97008337A (en) | Maleate (r) - (z) -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, 0- [3- (3-metoxypenyl) -2-propinyl] -oxymy as an agent farmaceut | |
| KR20240013751A (ko) | Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도 | |
| US20040132822A1 (en) | Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |