EA000381B1 - (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он,o-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеинат в качестве фармацевтического средства - Google Patents

(r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он,o-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеинат в качестве фармацевтического средства Download PDF

Info

Publication number
EA000381B1
EA000381B1 EA199800007A EA199800007A EA000381B1 EA 000381 B1 EA000381 B1 EA 000381B1 EA 199800007 A EA199800007 A EA 199800007A EA 199800007 A EA199800007 A EA 199800007A EA 000381 B1 EA000381 B1 EA 000381B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
maleate
pentane
salt
oil
crystallization
Prior art date
Application number
EA199800007A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800007A1 (ru
Inventor
Говард Йошихиса Эндо
Стифен Дуглас Бэрретт
Хуан Карлос Джэйн
Стивен Эдвард Роуз
Хэйли Текле
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800007A1 publication Critical patent/EA199800007A1/ru
Publication of EA000381B1 publication Critical patent/EA000381B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Данное изобретение относится к кристаллической соли (R)-(Z)-1азабицикло [2.2.1] гептан-3 -он,О-[3-(3метоксифенил)-2-пропинил] оксима и малеиновой кислоты (отношение 1:1) (соединение), которая может быть фармацевтическим средством, свойства которого превосходят свойства свободного основания и любой другой фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Химическая структура этой соли может быть представлена следующим образом
Соединение формулы I (см. ниже) и, более конкретно, ряд соединений формулы II (см. ниже) охватываются патентом США № 5306718 и выданным но частично продолжающейся заявке патентом США № 5346911 как мускариновые агонисты, средства, используемые для лечения болевых симптомов и ухудшения познавательной способности, связанного с дефицитом холинергической активности мозга, например, болезни Альцгеймера.
Соединения формулы II, где Аг означает фенильную группу, замещенную одной или двумя метоксигруппами, обладают некоторыми из наиболее интересных показателей фармакологической активности in vitro (см. Jaen и др., Life Sciences, 1995 г., т. 56, стр.845-852 (см. таблицу I этой ссылки)). Одно из этих соединений, конкретно (1), которое содержит боковую цепь (3-метоксифенил)-пропаргилоксима, было идентифицировано в этой и более ранних публикациях (см. Davis R. и др., Prog. Brain Res., 1993 г., т. 98, стр. 439-445) как обладающее очень благоприятным полным спектром фармакологической активности, что подтверждено его высоким сродством к мускариновым рецепторам коры головного мозга крыс, способностью замещать радиомеченый лиганд агониста (цисметилдиоксолан) в мускариновых рецепторах в концентрациях, которые в 246 раз меньше концентраций, требующихся для замещения радиомеченого лиганда антагониста (хинуклидинил бензилата) и его способностью селективно стимулировать мускариновые рецепторы mlподтипа без значительного стимулирования других мускариновых рецепторов не-ml типа.
Соединение химической формулы 1 выше может существовать в виде любого из четырех стереоизомеров 1а, 1 b, 1с и 1 d
(а именно, зеркальными отражениями друг друга), то же самое верно для изомеров 1с и 1 d. Поскольку асимметричный центр этих молекул представляет собой мостиковый углерод, который не может образовать эпимеры при обычных условиях, разрешение этих энантиомерных пар (то есть отделение 1а от 1 b или отделение 1с от
I d) может быть осуществлено методом синтеза или методом разделения, описанными в патенте США № 5346911, и является устойчивым. Это означает, например, что 1а не может превращаться в его энантиомер 1 b и 1с не может превращаться в 1 d и наоборот. С другой стороны 1а и 1с обладают одной и той же абсолютной стереохимией у мостикового атома углерода, но являются геометрическими изомерами друг друга в отношении двойной связи углерод-азот. То же самое можно сказать о изомерах 1b и 1d.
Эффективностью мускаринового агониста оксима 1, в основном, обладает изомер 1а (см. работу Jaen там же и таблицу I ниже). Таблицы
II и III в ссылке показывают, что изомер 1а (обозначенный как R-8 в работе Jaen) проявляет более высокую селективность по отношению к рецептору подтипа ml и большую активность ml, чем изомер 1b (обозначенный как S-8). Небольшая активность, проявляемая 1 b, может быть обусловлена наличием небольших количеств 1а в образцах 1 b. Сравнение между 1а и смесью 1 c/1 d, показанное в таблице I ниже, показывает, что 1а является более активным и более эффективным в качестве мускаринового агониста (как определено более высоким отношением связывания хинуклидинилбензилата (ХНБ) к цисметилдиксолану (ЦМД) для 1а). В результате этих и других экспериментов 1а стали считать оптимальным соединением (высокоэффективным мускариновым агонистом с высокой селективностью для подтипов ml мускаринового рецептора) для лечения расстройства познавательной способности, связанного с дефицитом холинергической активности, такою как болезнь Альцгеймера.
Таблица I. Связывание мускаринового рецептора
Соединение Связывание ЦМД ИК50 (нМ) Связывание ХНБ ИК50 (нМ)
1а 25 5300
(1с + 1 d)1 150 14800
- в этих опытах используется рацемический (Е)оксим.
Некоторые двойные связи углерод-азот в оксиме являются довольно стабильными, в то время как другие могут легко подвергаться перегруппировке, обычно в присутствии кислых катализаторов. Схема специфического замещения вокруг фрагмента оксима обычно определяет химическую стабильность оксима (склонность гидролизоваться с образованием кетона и гидроксиламина), его сте-реохимическую целостность (тенденцию каждого геометрического изомера оставаться в Е- или Z-конфигурации) и точное состояние термодинамического равновесия между обеими стереохимическими формами (когда химические условия позволяют достичь равновесия). Как показано в таблице II ниже, соединение 1а может подвергаться катализируемой кислотой изомеризации с образованием его геометрического изомера 1с. Это равновесие зависит от времени и величины рН.
Было определено, что отношение 1а: 1с в растворе в момент термодинамического равновесия равно примерно 85:15.
Таблица II. Z:E отношения площади пиков как функция рН через 24 ч выдержки 1а при 37°С
рН Отношение площади пиков (1а: 1с)
0,1NHCl 85:15
рН 1,97 88:12
рН 4,03 99,3:0,7
>4,03 100:0
Существует много причин, по которым не следует рассматривать смесь этих двух изомеров 85:15 как оптимальный вариант для создания лекарства: отношение изомеров 85:15 не всегда получается одинаково от партии к партии, интерпретация фармакологии, токсичности и клинической эффективности такой смеси была бы гораздо труднее, чем в случае одного соединения, стоимость создания определенной смеси веществ как клинического лекарства было бы значительно выше; наконец, физические свойства смеси изомеров 85:15 менее оптимальны, чем свойства чистого соединения 1а в отношении кристалличности, физической и химической стабильности.
Развитие работ по получению лекарства на основе 1а требовало идентификации соли или свободного основания 1а с оптимальными физическими и химическими свойствами. Наиболее важные свойства включали: легкое и воспроизводимое приготовление, кристалличность, негигроскопичность, растворимость в воде, устойчивость к видимому и ультрафиолетовому свету, низкая скорость разложения при повышенных условиях температуры и влажности, низкая скорость изомеризации 1а в его изомер
1с в этих условиях и безопасность при длительном введении в человеческий организм.
Свободное основание и некоторые фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте США № 5306718 и его продолжении № 5346911. Соли, перечисленные в этом патенте, включают соли кислот: соляной, серной, фосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, малеиновой, фумаровой, щавелевой, янтарной, винной, молочной, гликоновой, аскорбиновой, аспартовой, бензолсульфоновой, метан- и этансульфоновой, оксиметани оксиэтансульфоновой. В этом патенте нет ни указания, ни предположения, что малеинат является солью вышеуказанного соединения с превосходными свойствами. Таким образом, что превосходные свойства соли малеиновой кислоты до сих пор не были известны и оценены.
Указанные два патента включены в данную заявку в качестве ссылок. Было обнаружено, что не все соли в равной степени полезны в отношении вышеописанных свойств. В частности, обнаружены неожиданно превосходные свойства соли малеиновой кислоты и соединения 1а (1 :1 ), которые выделяют эту соль из других солей.
Из большого числа полученных и исследованных солей соединения 1а совершенно неожиданно только малеинат (1:1) удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым изобретателями к фармацевтически приемлемой соли: легкость получения без изомеризации, постоянная и воспроизводимая стехиометрия, кристалличность, растворимость в воде, светостабильность, негигроскопичность, нетоксичность и общая физическая и химическая стабильность. Следовательно, согласно данному изобретению предлагается соль (1 :1 ) соединения 1а и малеиновой кислоты, её получение таким образом, что получаются кристаллы этой соли большого размера, и метод применения этой соли для лечения снижения познавательной способности и болевых симптомов. Химическое название этой соли - (R)-(Z)-1 -азабицикло|2.2.1]гептан-3-он,О-[3(3-метоксифенил)-2-пропинил]оксим, (Z)бутендикарбоновая кислота, [1:1 соль]. Большая часть кристаллических частиц имеет размер более 1 0 х 1 0 мкм; по меньшей мере, половина частиц имеет размер более 1 0 х 1 0 мкм.
На фиг. 1 показано разделение 1а и 1с методом ВЭЖХ; на фиг. 2 - электронная микрофотография кристаллов малеината 1а, перекристаллизованных из этилацетата; на фиг. 3 электронная микрофотография кристаллов малеината 1а, полученных осаждением из диэтилового эфира; на фиг. 4 - сравнение биологической активности оксалата и малеината 1а.
Процесс выбора соли для мускаринового агониста согласно данному изобретению определялся основными требованиями, предъявляемыми к фармацевтическим соединениям.
Наиболее важные свойства включали: легкое и воспроизводимое приготовление, кристалличность, негигроскопичность, растворимость в воде, устойчивость к видимому и ультрафиолетовому свету, низкая скорость деструкции при более жестких температурных условиях и влажности, низкая скорость изомеризации 1а в его изомер 1с в этих условиях и безопасность при длительном введении людям.
Были испытаны многие противоионы для образования солей. См. таблицу III ниже. Данные, приведенные в таблице III, дают ответ на следующие вопросы: (1) осаждается ли твердая соль из простого эфира при обработке свободного основания 1а каждой из испытанных кислот?; (2) какие растворители используются для кристаллизации соли после выделения её путем фильтрования или выпаривания простого эфира и из каждого ли растворителя получается кристаллическая соль?; (3) информация о точках плавления; и (4) полная оценка каждой соли в отношении легкости образования и кристалличности.
Таблица III. Оценка кислых солей (К)-(7)-1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он,О-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]оксима
Анион кислоты Результаты: переосажд. из эфира Растворитель для перекристаллизации Результаты Точка плавления Рейтинг соли
Неорганической
1. Гидробромид Да 1. Et2O Осаждение Аморфное твердое вещество (очень гигроскопичное) Низкий
2. Гидрохлорид Да l.EtjO Осаждение Белое твердое вещество 158-160 Высокий
2. ЕЮ Ас Перекристаллиза- ция Белое твердое вещество Образование Еизомера 159-160 Высокий
Монокарбоновой
3. Ацетат Нет 1.Et2O Выпаривание Масло Низкий
2. Петр.эфир Порошкование Масло
3. ИПС/петр.эфир Кристаллизация Масло
4. Бензоат Нет 1.Et2O Выпаривание Масло - Высокий
2. Пентан Порошкование Белые кристаллы 86-88
3. Трет.бутилметиловый эфир Кристаллизация Белые кристаллы 88-89
5. н-Бутирата Нет 1.Et2O Выпаривание Масло - Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
6. Трет.бутир ата Нет 1.Et2O Выпаривание Масло Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
7. Ц+)-лактат Нет (МеОН) 1.MeOH Выпаривание Масло - Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
8. 1-Нафтоат Нет 1.Et2O Выпаривание Масло - Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
9. 2-Нафтоат Нет 1.Et2O Выпаривание Смола Низкий
2. Пентан Порошкование Смола
3.Толуол Кристаллизация Не переосаждается
4. Ацетон Кристаллизация Не переосаждается
5. Трет.бутилметиловый эфир Кристаллизация Не переосаждается
6. Циклогексан Кристаллизация Твердое = 2-нафтойная кислота
10. Пропионат Нет 1.Et2O Выпаривание Масло - Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
11.Стеарат Нет 1.EtjO Кристаллизация Твердое = стеариновая кислота Низкий
12. Ундеканоат Нет 1. Et2O Выпаривание Масло - Низкий
Поликарбоновой
13. Цитрат Да 1. Et2O Осаждение Белое аморфное твердое вещество 53-54 Средний
14. Фумарат (0,5 экв.) Нет (МеОН) 1. МеОН Выпаривание Смола - Средний
2. EtOAc Порошкование Твердое 79-109
3. EtOAc/пентан (1:1) Порошкование Твердое 106-108
4. EtOAc Кристаллизация Смола
5. EtOH/пентан Кристаллизация Не переосаждается
6. ИПС/пентан Кристаллизация Не переосаждается
7. EtOH Кристаллизация Не переосаждается
8. ИПС Кристаллизация Не переосаждается
9. Циклогексан/СНСЬ Кристаллизация
15. Фумарат (1 экв.) Да 1.Et2O Осаждение Аморфное твердое вещество Низкий
2. EtOH/пентан Кристаллизация Масло
3. ИПС/пентан Перекристаллиза- ция Масло
4. EtOH Перекристаллиза- ция Масло
5.ИПС Перекристаллиза- ция Масло
6. EtOAc Перекристаллиза- ция Масло
16. Малеинат Да 1.Et2O Выпаривание Белые кристаллы 115-116 Высокий
2. EtOAc Перекристаллиза- ция Белые кристаллы 118-119
3. ИПС/ЕЮН/ пентан Перекристаллиза- ция Белые кристаллы 116,5-118
4. EtOH/пентан Перекристаллиза- ция Белые кристаллы 118,5-121
5. СНС^/пентан Перекристаллиза- ция Белые кристаллы 118-119,5
6. EtOH Перекристаллиза- ция Белые кристаллы 115-118
17. Соль яблочной кислоты Да 1. Et2O Осаждение Белая смола Ннизкий
3. ИПС/ЕЮН/ пентан Перекристаллиза- ция Масло
4. EtOH/пентан Перекристаллиза- ция Масло
18. Оксалат Да 1 . Et2O Осаждение Белое твердое вещество Непостоянная стехиометрия Переменная 11011 3 для 1 : 1 соли Средний
19. Сукцинат Нет (МеОН) 1. MeOH Выпаривание Масло Низкий
2. Трет.бутилметиловый эфир/пентан Кристаллизация Масло
3. Et2O/пентан Кристаллизация Масло
20. Тартрат (L)-(+) (0,5 экв.) Нет (МеОН) l. MeOH Выпаривание Смола - Низкий
2. Пентан Порошкование Липкая смола
3. МеОН/эфир Кристаллизация Аморфное белое твердое веществ 58(стекло)
4. Трет.бутилметиловый эфир Кристаллизация Не переосаждается
5. EtOAc Кристаллизация Маслянистый
б. EtOAc/пентан Кристаллизация Не переосаждается
7. ЕЮН/петр.эфир Кристаллизация Не переосаждается
21. Тартрат (L)-(+) (1 экв.) Нет (МеОН) 1. MeOH Выпаривание Масло Низкий
2. ЕЮН/петр.эфир Кристаллизация Не переосаждается
22. Тартрат (D)-(-) (0,5 экв.) Нет (МеОН) 1. MeOH Выпаривание Смола Низкий
2. EtOH/петр.эфир Кристаллизация Не переосаждается
23. Тартрат (D)-(-) (1 экв.) Нет (МеОН) 1 . MeOH Выпаривание Смола Низкий
Сульфоновый
24. Бензолсульфонат сульфонат Нет 1. Et2O Выпаривание Масло Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
Аминокислоты
25. N-ацетилглицинат Нет (ЕЮЛс МеОН) 1. EtOAc/MeOH Выпаривание Масло - Низкий
2. Et2O и пентан Порошкование
Другие
26. Сахарин Нет (МеОН) 1. MeOH Выпаривание Масло Низкий
2. Пентан Порошкование Масло
3. Эфир Порошкование Масло
4. Трет.бутиловый эфир Кристаллизация Не переосаждается
5. Ацетон/пентан Кристаллизация Масл. осадок
а - использован рацемический оксим.
Из более чем 26 изученных солей только четыре соли образуют кристаллические формы: гидрохлорид, оксалат, малеинат и бензоат.
В таблице IV приведены данные по влагопоглощению трех из этих четырех солей. Соль соляной кислоты наиболее быстро поглощает воду и в наибольшей степени, малеинат - в наименьшей.
В общем, гигроскопичность является важным, но не решающим фактором при выборе соли. При получении соли можно принять меры предосторожности, имея дело с большим числом переменных, если это необходимо. С другой стороны, при прочих равных условиях негигроскопичная форма является очень желательной.
В случае соединения 1а тот факт, что гидрохлорид является чрезвычайно гигроскопичным, вызывает проблемы, так как поглощение влаги приводит к снижению рН микроокружающей среды твердого вещества, приводящему к образованию 1с, даже в твердом состоянии. Более ранние исследования показали, что превращение 1а в 1с происходит при низком рН. Кроме того, гидрохлорид трудно перекристаллизовывать без превращения 1а в 1с.
Для фармацевтических средств более высокие точки плавления более желательны, чем низкие, так как более высокоплавкие соединения имеют тенденцию к большей стабильности, и физической и химической, в процессе изготовления лекарств. И малеинат, и гидрохлорид обладаю этими желательными свойствами.
Оксалат, хотя и менее гигроскопичный, чем гидрохлорид, нельзя получить с постоянной стехиометрией, что ограничивает возможность его применения. Кроме того, существуют значительные опасения в отношении токсичности при длительном введении щавелевой кислоты пациентам (см. The Merk Index, 10-e издание, изд-во Merck and Co., Inc., Rahway, Нью Джерси, 1983 г., стр. 6784; и Gosselin R.E. и др., Bd. Clinical Toxicology of Commercial Products, изд-во Williams and Wilkins, Балтимора, 4-е издание, 1976 г., раздел III, стр. 260-263).
Таблица IV. Гигроскопичность солей соединения 1а
Бензоат Оксалат Малеинат Гидрохло- рид
Гигроско- пичность (% вес)’ Не опред. 6,38±1,40 0,32±0,02 27,77±0,40
Точка плавления (°С) 89 (ДСК) 110 119 (ДСК) 158
- гигроскопичность при комнатной температуре; 81% отн. влажности в течение 16 дней с использованием гофрированных ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) лотков.
Влияние температуры, относительной влажности и света на кристаллические соли 1а
Ниже в таблице V приводятся результаты определения стабильности в случае наименее гигроскопичных кристаллических солей соединения 1а. Наиболее детально были изучены малеинат и бензоат. Никакого отрицательного влияния температуры/влажности в жестких условиях не наблюдалось (30°С/60% отн. влажность, через 2 недели; и малеинат и бензоат остаются стабильны при 250°С/60% отн. влажность и 30°С/60% отн. влажность).
Таблица V. Стабильность кристаллических солей соединения 1а в условиях ускоренного воздействия
Малеинат Бензоат Оксалат
30°С/60% отн.вл.:2 нед. 0 0 не опред.
Ксенон: 26 ч 0 Е Е
Флуоресценция: 5,5 мес 0 не опред. не опред.
Где: Е = наличие 2%-4% 1с. Малеинат и бензоат перекристаллизованы из этилацетата и трет.бутилметилового эфира, соответственно. Воздействие ксенона проводится на установке Atlas SunChex, 0,4 ± 0,1 Вт/м2. Воздействие флуоресценции - 1 000- ± 1 00- фут. свечей. 0 = Е не обнаружено.
Растворимость в воде кристаллических солей 1а.
Соединения, такие как мускариновый агонист 1а, которые предназначены для длительного орального введения, обычно обладают лучшей системной биодоступностью после орального введения, если они легко растворяются в воде. Таким образом, растворимость в воде является другим ключевым моментом при определении жизнеспособных солей соединения 1а. Как показывает таблица VI, малеинат соединения 1а почти в 1 5 раз лучше растворяется в воде, чем бензоат 1а.
Таблица VI. Растворимость малеината 1а и бензоата 1а
Малеинат Бензоат
Растворимость в воде (мг/мл, коми. температура) 89 6
Как свидетельствуют все вышеуказанные данные, малеинат 1а является единственной кристаллической солью, которая отвечает всем требованиям, предъявляемым к оптимальным фармацевтическим формам 1а. Хотя соли малеиновой кислоты общеизвестны в фармацевтике, обнаружение того факта, что только малеинат 1а, выбранный из более чем 25 испытанных солей, является единственной солью с желаемыми физическими и химическими свойствами, позволяющими обеспечить развитие фармацевтических форм 1а, действительно является неожиданным.
Подробное описание рисунков
Фиг. 1. Анализ изомеров.
Для аналитических целей разделение соединения 1а и соединения 1с проводят на колонке 4,6- х 250-мм Zorbax SBCN 5-мкм (PN 880975.905), система HP-1090 с тремя приемниками для растворителей.
Условия разделения.
Подвижная фаза:
А = 80%: 50 мМ TEA с рН 3, установленным при помощи Н3РО4;
В=10%:СН3СТ;
С=10%:МеОН.
Скорость потока подвижной фазы: 1,5 мл/мин.
Температура: комнатная.
Объём впрыскиваемой фазы: 100 мкм.
Скорость вытяжки: 83,3 мкл/мин.
На фиг. 1 показано типичное разделение образца малеината 1а, содержащего некоторое количество 1с. Первый пик через 3,3 мин обусловлен противоионом малеината, а пики через 11,3 и 13,6 мин обусловлены соединениями 1а и 1с соответственно. Эти данные подтверждаются ЯМР. Хроматограмма свидетельствует о равновесном отношении 1а к 1с, равном 85,5:14,5.
Фиг. 2 и 3. Влияние размера частиц.
На фиг. 2 и 3 показан порядок разницы величин размеров частиц малеината, перекристаллизованного из этилацетата (фиг. 2), и этого же продукта, осажденного простым эфиром (фиг. 3). На фиг. 2 размер частиц меняется от 150 х 10 мкм до менее чем 10 х 10 мкм; для осажденного простым эфиром продукта на фиг. 3 размер всех частиц менее 1 0 х 1 0 мкм. Этот продукт образовался, когда свободное основание соединения в диэтиловом эфире смешали с малеиновой кислотой в диэтиловом эфире. Этот метод получения соли in situ привел к образованию очень мелких частиц из-за быстрого осаждения.
Осажденный из эфира продукт (фиг. 3) распадался и возвращался в своё равновесное состояние с отношением Z- к Е-оксиму (85% Z 1 5% E) через две недели в условиях ускоренных испытаний стабильности, 40°С/75% отн. влажность. Перекристаллизованный из этилацетата продукт (фиг. 2), охарактеризованный в таблице II, был более стабильным. Эта повышенная стабильность перекристаллизованной из этилацетата формы вероятнее всего обусловлена сравнительно небольшой общей площадью поверхности более крупных перекристаллизованных частиц (фиг. 2) по сравнению с более мелкими осажденными частицами (фиг. 3).
Фиг. 4. Биологическая активность.
На фиг. 4 показано сравнение оксалата и малеината соединения 1а по их способности улучшать поведение мышей с дефицитом гиппокампа при проведении испытания в лабиринте в воде (см. Jaen и др., Life Sci. ref. and refs., где описаны подробности этого испытания).
Это испытание позволяет измерить способность соединения уменьшить промежуток времени, который требуется мышам для того, чтобы найти спрятанную платформу в водном бассейне.
На графике представлены результаты двух экспериментов, в каждом была своя контрольная группа. Данные показывают, что оксалат соединения 1а, который ранее использовали для оценки действия 1а при проведении испытания в лабиринте для мышей, может снизить время, требующееся для того, чтобы найти платформу почти до 18 с (при дозе 1 мг/кг). Контрольный образец, такрин, ингибирующий ацетилхолинэстеразу, дает снижение времени до примерно 27 с. В отдельной серии экспериментов малеинат соединения 1а при дозе 1 мг/кг дает снижение времени до 20 с, в то время как контрольный такрин дает величину 24 с. Эти данные свидетельствуют, что в случае малеината соединения 1а потеря биологической активности не наблюдается в противоположность другим солям, которые были испытаны.
Для определения способности малеиновокислой соли соединения образовывать полиморфы, изучалась кристаллизация в пяти различных растворителях: изопропанол/этанол/ пентан, этанол/пентан, этанол, хлороформ/ пентан и дихлорметан/пентан. В таблице VII приведены объём использованного растворителя, выход в процентах, точка плавления до перекристаллизации и точка плавления после перекристаллизации. Для каждого эксперимента, результаты которого приведены в таблице VII, 1 ,0 г малеиновокислой соли оксима растворяли при обычных условиях в более полярном растворителе из указанных смесей растворителей. Затем медленно, порционно добавляли пентан до тех пор, пока не стало заметным образование мелких частиц. Затем смесь помещали в герметичный сосуд и помещали на ночь в холодильник с последующими фильтрацией на холоду, промывкой пентаном и выдержкой под высоким вакуумом. Элементный анализ и ЖХВР свидетельствуют о чистоте всех продуктов. Проводят рентгеновское исследование порошков, результаты свидетельствуют о том, что малеинат соединения, перекристаллизованный из разных растворителей, дает одинаковые дифрактограммы и образует кристаллы одинаковой формы. В общем растворители, обеспечивающие медленную кристаллизацию малеиновокислой соли, приводят к получению продукта с частицами большего размера, который более стабилен в условиях ускоренного испытания стабильности.
Как следует из вышеприведенных данных, малеиновокислая соль значительно превосходит все другие исследованные соли.
Таблица VII. Перекристаллизация при комнатной температуре
Система растворителей Объём (мл/г) Выход, % Т.пл. до перекрист. Т.пл. после перекрист.
Изопропанол/этанол/пентан 202 77,2 116-119 116,5-118
Этанол/пентан 125 85,8 116-118 118,5-121
Этанол 50 50,1 116-118 114-118
Хлороформ/ пентан 32,5 83,1 116-118 118-119,5
Дихлорметан/пентан 13 64,5 116-118 118-120
Получение малеината 1а можно осуществить разными способами. Например, чистый изомер 1а можно получить методом колоночной хроматографии смеси 1а и 1с (примерно 1:1), которая получена синтетическим путем (патенты США № 5306718, 534691 и работа Tecle и др., Bio. Org. Med. Chem. Letters. 1995 г., (5) стр. 631-636). Свободное основание 1а обычно получается в виде масла или маслянистого твердого вещества. Это свободное основание можно хранить охлажденным при -4°С до нескольких дней без заметного разложения или изомеризации с получением 1с. Получение малеиновокислой соли обычно включает растворение 1а в органическом растворителе и добавление раствора примерно одного мольного эквивалента малеиновой кислоты в среде того же растворителя. Для этой цели пригодными органическими растворителями являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ТГФ и т.п., этилацетат, изопропилацетат и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т. п., углеводородные растворители, такие как гексан, бензол, толуол и т.п. и любые другие органические растворители, которые не реагируют с 1а. Предпочтительные растворители включают диэтиловый эфир, этилацетат и этанол. В зависимости от выбора растворителя соль будет сразу же осаждаться из органического растворителя (такою как диэтиловый эфир) или может быть выделена путем последующего добавления второго растворителя (например, добавление диэтилового эфира или гексана к раствору соли в этаноле) или путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Соли, полученные этими методами, обычно имеют кристаллы небольшого размера. Поскольку частицы маленького размера обладают повышенной гигроскопичностью, первоначально полученный малеинат 1а можно перекристаллизовать из органического растворителя или смесей растворителей, при этом следует обращать внимание на то, что используемые растворители не должны требовать нагрева для того, чтобы вызвать солюбилизацию соли. Для этой цели примеры пригодных растворителей включают этилацетат, изопропанол и диэтиловый эфир, хотя можно использовать другие неактивные растворители, включая воду и смеси воды со смешивающимися с водой органическими растворителями. Температура перекристаллизации обычно является комнатной или ниже комнатной для снижения возможности изомеризации оксима. В некоторых случаях, например, при использовании апротонных растворителей, таких как этилацетат, температура перекристаллизации может быть выше комнатной.
Кроме того, смеси свободных оснований 1а и 1с в различных отношениях могут быть превращены в соответствующие смеси малеинатов методами, аналогичными описанным выше для чистого 1а и они могут быть перекристаллизованы из органических или водных растворителей или смесей растворителей с получением чистого малеината 1а. Растворители для перекристаллизации смесей малеинатов 1а/1с включают, например, изопропанол, этанол, хлороформ, дихлорметан, пентан, гексан, этилацетат и т. п.
Физические свойства малеината 1а влияют на его химическую стабильность. Растворение является основным процессом. Однако размер частиц соли сильно влияет на растворение вследствие большей поверхности маленьких частиц, подвергающихся воздействию влаги. Кроме того, загрязнение более высокоплавкого малеината 1а более низкоплавким малеатом 1с облегчает растворение. Таким образом, повышенная стабильность твердого малеината 1а может быть достигнута сведением к минимуму количества изомера 1с, являющегося примесью, и путем проведения перекристаллизации малеината 1а таким образом, чтобы обеспечить образование кристаллов большего размера.
Пример 1. Получение [1:11 малеиновокислой соли р.-^)]-1-азабицикло[2.2.11гептан-3он,O-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]оксима.
Свободное основание Щ-^)]-1-азабицикло [2.2.1 ] гептан-3 -он,О-[3-(3-метоксифенил)-2пропинил] оксима (1а) (6,8 г, 0,025 М) растворяют в эфире. Некоторое количество нерастворимого белого твердого вещества отделяют фильтрованием и выгружают. Малеиновую кислоту (2,942 г, 0,025 М) растворяют в эфире. Раствор малеиновой кислоты добавляют по каплям в эфирный раствор свободного основания при энергичном перемешивании. Полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40°С в течение 16 ч с получением 8,93 г (92%ный выход) малеината 1а, т. пл. 116,5-118,0°С;
[а]-10,7°(с=0,646,МеОН);
Масс-спектр: m/z 272 (М+1), 271, 174, 145, 109, 99;
ИК(КВг): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 см-1;
'll ЯМР (ДМСОЛ6): δ 7,31 (1Н, т, J = 7,7 Гц), 7,00 (м, 3Н), 6,04 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,09 (дд, 2Н, J = 2,4 Гц, J = 16,4 Гц), 3,76 (с, 3Н), 3,52 (д, 1Н. J = 0,001), 3,36 (м, 6Н), 2,24 (м,1Н), 1,75 (м, 1Н);
13С ЯМР (ДМСОЛ6): δ 26,0, 51,6, 55,7, 55,8, 59,5, 62,4, 85,9, 86,3, 115,9, 116,8, 123,2, 124,4, 130,4, 136,0, 158,5, 159,6, 167,6;
Элементный анализ (Ci6Hi8N2O2C4H4O4)
С 62,17; Н 5,74; N 7,25;
Найдено: С 61,97; Н 5,77; N 7,15;
ЖХВР: 100% 1a, комн. темп. = 6,18 мин (колонка = Altech altim CN 4,5 х 150 см, 5 мк;
подвижная фаза = 15% MeOH:AcCN (1:1) и 85% 50 ммол Et3N в Н2О; 1,5 мл/мин).
Пример 2. Перекристаллизация 1a из этилацетата.
Малеиновокислую соль 1а (0,6297 г, 1,6 ммол) растворяют в 13 мл кипящего этилацетата. При охлаждении до комнатной температуры выделяются белые кристаллы. Смесь оставляют на 14 ч в холодильнике. Полученные белые кристаллы отделяют фильтрованием, сушат в высоком вакууме при 50°С, получая 0,528 г (выход 84%) перекристаллизованного продукта, т. пл. 118-119°С;
ЖХВР: 99,8% 1a, 0,2% 1с (колонка = Zorbax CN 4,5 х 250 см, 5 мкм; подвижная фаза = 15% MeOH:AcCN (1:1) и 85% 50 ммол EtaN в H2O; 1,5 мл/мин). [α] - 9,5° (с = 0,503 , МеОН);
Масс-спектр: m/z 272 (М+1), 174, 145, 99,
82;
ИК(КВг): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 см-1;
'll ЯМР (ДМСОЛ6): δ 7,31 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,00 (м, 3Н), 6,04 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,09 (дд, 2Н, J = 2,4 Гц, J = 16,4 Гц), 3,76 (с, 3Н), 3,52 (с, 1Н, J = 0,01), 3,36 (м, 5Н), 2,24 (м,1Н), 1,75 (м,1Н);
13С ЯМР (ДМСОЛ6): δ 26,0, 51,6, 55,7, 55,8, 59,5, 62,4, 85,9, 86,3, 115,9, 116,8, 123,2, 124,3, 130,4, 136,1, 158,6, 159,5, 167,6;
Элементный анализ (Ci6Hi8N2O2C4H4O4)
С 62,17; H 5,74; N 7,25;
Найдено: С 61,98; Н 5,69; N 7,14;
Пример 3. Перекристаллизация малеината 1a при комнатной температуре.
Малеиновокислую соль 1а (15,02 г) растворяют в 800 мл абсолютного этанола при перемешивании в обычных условиях. Добавляют пентан порциями по 1 00 мл до тех пор, пока не станет заметной кристаллизация. Быстро происходит осаждение белого кристаллического твердого вещества. Смесь разбавляют дополнительными 600 мл абсолютного этанола при энергичном перемешивании до образования гомогенного продукта. Добавляют порционно пентан (1,25 л) до тех пор, пока не станут заметными кристаллы маленького размера в небольшом количестве. Кристаллизационную колбу закрывают и помещают на ночь в холодильник.
Путем фильтрования под вакуумом собирают белые кристаллы и сушат в печи под высоким вакуумом (около 10 мм рт. ст.; 40°С) в течение 2 ч с получением 11,96 г (выход 80%) la в виде бесцветного кристаллического твердого вещества; т.пл. 118-119 (разл.).
ЖХВР: 99,93% 1a, 0,07% 1с (колонка = Altech altim CN 4,5 х 150 см, 5 мкм; подвижная фаза= 15% MeOH: AcCN (1:1) и 85% 50 ммол EtaN в H2O; 1,5 мл/мин).
'll ЯМР (400 МГц; ДМСОЛ6): δ 7,31 (1Н, т, J = 7,7 Гц), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 4,19-4,03 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,45-3,29 (м, 4Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,781 ,72 (м, 1Н) млн, долей;
МС(С1)М+1=271;
ИК(КВг): 2926 (ш), 2237 (ш), 1697 (ш), 1575 (с), 1360 (с), 1293 (м), 1207 (м), 1172 (м), 1054 (м), 1029 (м), 960 (ш), 915 (м), 871 (м), 780 (м), 755 (ш), 685 (ш), 647 (ш), 584(ш) см-1;
13СЯМР (100 МГц; ДМСОЛ6): δ 167,67, 159,60, 158,62, 136,19, 130,41, 124,37, 123,18, 116,82, 115,87, 86,33, 85,92, 62,40, 59,48, 55,79, 55,69, 51,58, 26,02 млн, долей,
Элементный анализ (C16H18N2O2C4H4O4)
С 62,17; Н 5,74; N 7,25;
Найдено: С 62,27; Н 5,86; N 7,23.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА изобретения
    1. (R)-(Z)-1 - Азабицикло [2.2.1] гептан-3 онЮ-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]-оксим малеинат в качестве фармацевтического средства.
  2. 2. Соединение по п. 1 , у которого, по меньшей мере, 50% кристаллических частиц имеет размер более 1 0 х 1 0 мкм.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, пригодная для облегчения боли у млекопитающего или для лечения расстройства познавательной способности, включающая анальгетически эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  4. 4. Способ облегчения боли млекопитающего или лечения расстройства познавательной способности у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения по п. 1.
EA199800007A 1995-06-07 1996-05-13 (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он,o-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеинат в качестве фармацевтического средства EA000381B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,622 US5534522A (en) 1995-06-07 1995-06-07 (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent
PCT/US1996/006814 WO1996040687A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 (r)-(z)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one,o-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl]oxime maleate as a pharmaceutical agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800007A1 EA199800007A1 (ru) 1998-06-25
EA000381B1 true EA000381B1 (ru) 1999-06-24

Family

ID=23884337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800007A EA000381B1 (ru) 1995-06-07 1996-05-13 (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он,o-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеинат в качестве фармацевтического средства

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5534522A (ru)
EP (1) EP0839148B1 (ru)
JP (1) JPH11506723A (ru)
KR (1) KR100383031B1 (ru)
CN (1) CN1063181C (ru)
AT (1) ATE187967T1 (ru)
BG (1) BG63571B1 (ru)
CA (1) CA2219753A1 (ru)
CZ (1) CZ286528B6 (ru)
DE (1) DE69605800T2 (ru)
DK (1) DK0839148T3 (ru)
EA (1) EA000381B1 (ru)
EE (1) EE03971B1 (ru)
ES (1) ES2142586T3 (ru)
GE (1) GEP19991874B (ru)
GR (1) GR3032772T3 (ru)
HK (1) HK1018055A1 (ru)
HU (1) HUP9802499A3 (ru)
NO (1) NO308901B1 (ru)
NZ (1) NZ307946A (ru)
PL (1) PL323796A1 (ru)
SK (1) SK282824B6 (ru)
UA (1) UA46032C2 (ru)
WO (1) WO1996040687A1 (ru)
ZA (1) ZA964764B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9601909A (pt) * 1995-07-13 1999-10-13 Smithkline Beecham Corp N,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro(4,5)decano-2-propan amina dimaleato
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
JP4933259B2 (ja) * 2003-10-02 2012-05-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ピロール置換インドリノン化合物の塩および多形
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
MX2007015511A (es) * 2005-06-07 2008-03-06 Univ Ramot Sales novedosas de farmacos sicotropicos conjugados y procesos para prepararlas.
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2051735B1 (en) 2006-07-17 2012-08-29 Ramot, at Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use treating pain and other cns disorders
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2009101616A1 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2010329440A1 (en) 2009-12-09 2012-08-09 Bar-Ilan University Methods of improving cognitive functions
AU2011219529A1 (en) 2010-02-24 2012-08-30 Bar-Ilan University Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-GABA and process of producing the same
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
JP5997931B2 (ja) * 2011-05-25 2016-09-28 石原産業株式会社 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306718A (en) * 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5346911A (en) * 1990-03-06 1994-09-13 Warner-Lambert Company Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EP0839148A1 (en) 1998-05-06
US5534522A (en) 1996-07-09
DK0839148T3 (da) 2000-05-22
NO975704D0 (no) 1997-12-05
PL323796A1 (en) 1998-04-27
NO975704L (no) 1998-01-30
BG102078A (en) 1998-11-30
UA46032C2 (uk) 2002-05-15
AU5744996A (en) 1996-12-30
KR100383031B1 (ko) 2003-10-17
WO1996040687A1 (en) 1996-12-19
CZ286528B6 (cs) 2000-05-17
NZ307946A (en) 2001-03-30
EP0839148B1 (en) 1999-12-22
SK282824B6 (sk) 2002-12-03
BG63571B1 (bg) 2002-05-31
GR3032772T3 (en) 2000-06-30
HUP9802499A2 (hu) 1999-04-28
JPH11506723A (ja) 1999-06-15
AU697954B2 (en) 1998-10-22
CA2219753A1 (en) 1996-12-19
ZA964764B (en) 1997-01-08
ATE187967T1 (de) 2000-01-15
CN1063181C (zh) 2001-03-14
EA199800007A1 (ru) 1998-06-25
GEP19991874B (en) 1999-12-06
CN1186493A (zh) 1998-07-01
KR19990022572A (ko) 1999-03-25
SK164497A3 (en) 1998-06-03
ES2142586T3 (es) 2000-04-16
DE69605800D1 (de) 2000-01-27
HK1018055A1 (en) 1999-12-10
EE9700316A (et) 1998-06-15
CZ381797A3 (cs) 1998-05-13
EE03971B1 (et) 2003-02-17
HUP9802499A3 (en) 1999-06-28
DE69605800T2 (de) 2000-11-16
NO308901B1 (no) 2000-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000381B1 (ru) (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он,o-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеинат в качестве фармацевтического средства
KR100197892B1 (ko) 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
US5538968A (en) Geneserine derivatives processes as cholinesterase inhibitors
CN108290853B (zh) 烟曲霉醇衍生物及其多晶型物
US20040039014A1 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
FI88162C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter
EP1451166B1 (en) Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
US6174897B1 (en) Bis-(quinolyl)-diamines
KR102514961B1 (ko) 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법
IE43620B1 (en) N-aralkyl-2-amino-propanamides, methods for their preparation and compositions containing them
AU697954C (en) (R)-(Z)-1-azabicyclo{2.2.1}heptan-3-one,o-{3-(3-methoxypheny l)-2-propynyl}oxime maleate as a pharmaceutical agent
US5132313A (en) Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
AU641712B2 (en) Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof
MXPA97008337A (en) Maleate (r) - (z) -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, 0- [3- (3-metoxypenyl) -2-propinyl] -oxymy as an agent farmaceut
KR20240013751A (ko) Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU