JPH11506723A

JPH11506723A - 医薬としての（ｒ）−（ｚ）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムマレイン酸塩

Info

Publication number: JPH11506723A
Application number: JP9500555A
Authority: JP
Inventors: アンドウ，ハワード・ヨシヒサ; バレツト，ステイーブン・ダグラス; ハエン，フアン・カルロス; ローズ，ステイーブン・エドワード; テクレ，ハイレ
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1999-06-15
Also published as: AU5744996A; HUP9802499A2; EE03971B1; UA46032C2; US5534522A; GEP19991874B; HK1018055A1; NO975704L; NZ307946A; ZA964764B; SK282824B6; AU697954B2; CN1186493A; NO308901B1; GR3032772T3; ES2142586T3; EE9700316A; SK164497A3; EA199800007A1; CZ381797A3

Abstract

(57)【要約】既知のムスカリン作動薬である〔Ｒ−(Ｚ)〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムの〔１：１〕マレイン酸塩は、この化合物の他の塩と比べ、望ましい医薬とさせる独特な特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬としての（Ｒ）−（Ｚ）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムマレイン酸塩発明の背景本発明は（Ｒ）−（Ｚ）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムとマレイン酸（１：１の比率）との結晶性塩であり、これはこの化合物の遊離塩基または他の医薬上許容できる塩形態のいずれかにより優れた特性を有する医薬形態を提供する。この塩の化学構造はである。以下の式Ｉの化合物そしてより特定的には以下の式IIの化合物は、米国特許第 5,306,718号およびその部分継続特許第5,346,911号中でムスカリン様の作動薬、疼痛およびアルツハイマー病のような脳のコリン作用欠乏に関連する認識低下を治療するのに有用な薬剤である。 Arが一つまたは二つのメトキシ基によって置換されているフェニル基である式 IIの化合物は、インヴィトロでの薬理活性の最も興味深いプロフィールのいくつかを有する（Jaenら、Life Sciences，1995；56：845〜852（文献の表Ｉ））。特にこれらの化合物の一つである、（３−メトキシフェニル）プロパルギルオキシム側鎖を含む化合物（１）は、この文献およびそれより早い文献(Davis R．ら、Prog ．Brain Res.，1993；98 ：439〜445）では、ラットの大脳皮質のムスカリン受容体との高い親和性、拮抗薬放射リガンド（キヌクリジニルベンジレート）を置換するのに必要な濃度より 246倍低い濃度において、ムスカリン受容体から放射性同化元素標識された作動薬リガンド（シス−メチルジオキソラン）を置換する能力、および他の非ｍｌムスカリン受容体を著しく刺激することなくｍｌ亜類型ムスカリン受容体を選択的に刺激する能力によって例示されるように、薬理活性の極めて有利な全般的なプロフィールを示すものとして認識されている。上記１の化学構造を有する化合物は、下記の１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄによって表される４つの立体化学異性体のいずれかとして存在する可能性がある。１ａおよび１ｂの異性体は鏡像体（すなわち、相互の鏡像）であり、また１ｃおよび１ｄの異性体についても同じことが云える。これらの分子の非対称中心が、通常のいかなる条件の下でもエピマー化できない橋頭炭素上にあるので、これらの鏡像体の分割（すなわち１ｂから１ａの分離あるいは１ｄから１ｃの分離）は、米国特許第5,346,911号に記載の合成技術または分割技術によって行うことができ、そして永久的である。このことは、例えば、１ａがその鏡像体１ｂと相互に転換できずまた１ｃが１ｄと相互に転換できないことを意味している。他方１ａおよび１ｃは橋頭炭素原子において同一の絶対的立体化学を有するが、オキシムの炭素−窒素二重結合においては、相互の幾何異性体である。同じ関係は異性体１ｂおよび１ｄの間で存在する。オキシム１のムスカリン作動薬の効力は、主として異性体１ａにある（Jaenの同上の文献中および下記の表Ｉ）。文献の表IIおよびIIIは、異性体１ａ（Jaen の文献でR-8と称されている）は、１ｂの異性体（S-8と称される）より大きなｍｌ受容体亜類型選択性およびより大きなｍｌ効力とを示す。１ｂによって示される少量の活性は、１ｂの試料中に少量の１ａが存在することに起因する。下記の表Ｉに示すように、１ａと１ｃ／１ｄの混合物とを比較すると、１ａはムスカリン作動薬として一層効能が大きくまた一層効果的である（１ａについてはキノクリジニルベンジレート（QNB）結合とシス−メチリジオキソラン（CMD）結合との比がより大きいことによって決定される）ことが示される。これらおよび他の実験の結果として、１ａは、アルツハイマー病のようなコリン作用欠乏に関連する認識不全の治療薬として開発するのに最適な化合物（ｍｌムスカリン受容体亜類型について高い選択性を有する効能の大きいムスカリン作動薬）として認知された。オキシムの炭素−窒素二重結合のあるものは比較的安定であるが、他のものは、典型的には酸性触媒の存在下容易に転位可能である。一般的には、オキシム部分をめぐる特異的な置換のパターンによって、オキシムの化学的安定性（加水分解してそのケトンおよびヒドロキシルアミン成分になる傾向）、その立体化学的一体性（各々幾何異性体がＥ配置またはＺ配置に留まる傾向）および両方の立体化学的形態間の熱力学的平衡の正確な位置（化学的条件が平衡に到達できるような場合）が決定される。下記の表IIに示すように、化合物１ａは酸接触による異性化をうけてその幾何異性体１ｃを生成することができる。この平衡は温度およびpHに依存する。本発明者らは溶液中の１ａ：１ｃの熱力学的平衡比が約85：15 であることを確定した。これらの二つの異性体の85：15混合物を医薬として開発するための最適物と考えない理由は多く存在する。85：15の比率の異性体がバッチ毎に正確に等しい量で製造されるとは限らず、そのような混合物の薬理、毒性および臨床的効能の解釈は単独の化合物を取扱う場合より極めて困難であり、また一定の混合物を臨床上に有用な薬剤として開発する費用は著しく高くなり、そして最後に、85：15の組み合わせの異性体の物理的特性は、結晶度、物理的および化学的安定性の点で純粋な１ａの特性より最適性が劣る。１ａを医薬として開発するには、最適な物理的および化学的特性を有する１ａの塩形態または遊離塩基を同定する必要があった。最も重要な特性には以下が含まれる：製造の容易性と再現性、結晶度、非吸湿性、水溶性、可視光および紫外線に対する安定性、温度および湿度の促進安定性条件下での分解速度の低さ、これらの条件下で１ａがその異性体の１ｃに異性化する速度の低さ、ならびにヒトへの長期投与の安全性。遊離塩基および医薬上許容できる塩は、米国特許第5,306,718号およびその部分継続特許第5,346,911号中で取り扱われている。列挙されている塩は塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩およびヒドロキシエタンスルホン酸塩である。マレエートが上記構造のより優れた塩形態であるという教示も示唆もない。マレエート塩の優れた特性は今まで知られておらずあるいは認識されていない。これら二つの特許は参照によって本明細書に加入されている。本発明者らは前述した一連の特性により判断されるようにすべての塩が同等に有用であるとは限らないことを知見した。特に、本発明者らは、１ａのマレイン酸塩（１：１）の予想外の優れた特性を見出し、この特性によりこの塩が明確に区別される。発明の要約調製し試験した１ａ化合物の多数の塩のうち、全く予想外に、マレエート（１：１）塩のみが医薬上許容できかつ望ましい塩としての本発明者らの以下の基準をすべて満足した：異性化を行わない製造の容易性、首尾一貫しそして再現性のある化学量論、結晶度、水溶性、光安定性、非吸湿性、非毒性ならびに一般的な物理的および化学的安定性。従って、本発明は１ａ化合物とマレイン酸との〔１：１〕塩、この塩の粒子寸法の大きな結晶が得られるような製法、および認識欠失および疼痛の治療にこの塩を使用する方法に関する。この塩の化学名は（Ｒ） −（Ｚ）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３− メトキシフェニル）−２−プロピオニル〕オキシム，（Ｚ）−ブテンジオン酸〔１：１塩〕である。大部分の結晶粒子はサイズが10×10μmより大きく；粒子の少なくとも半分は10×10μmより大きい。図面の簡単な説明図１はHPLCによる１ａと１ｃとの分離を示す。図２は酢酸エチルから再結晶した１ａのマレイン酸塩結晶の電子顕微鏡写真を示す。図３はジエチルエーテルから沈澱により得られた１ａのマレイン酸塩結晶の電子顕微鏡写真を示す。図４は１ａの蓚酸塩とマレイン酸塩との生物学的活性の比較を示す。発明の詳述本発明のムスカリン様作動薬の塩選定方法は医薬化合物にとって基本的な問題である。最も重要な特性には、製造の容易性と再現性、結晶度、非吸湿性、水溶性、可視光および紫外線に対する安定性、温度および湿度の促進安定性条件下での分解速度の低いこと、これらの条件下で１ａがその異性体１ｃに異性化する速度の低いこと、およびヒトへの長期投与に対する安全性が含まれる。多くの対イオンを塩形成特性について評価した。下記の表IIIを参照されたい。表IIIに示すデータは以下の疑問に答える：（１）遊離塩基１ａを各々の酸によって処理した時、エーテルから固体の塩が沈澱したか？；（２）エーテルの濾過または蒸発のいずれかによる塩の収集に続いて、塩を結晶化するのにいかなる溶媒を使用したかまた各溶媒から結晶性の塩が得られたか？；融点の情報；および（４）生成の容易さおよび結晶度を考慮した各々の塩の全般的評価。試験した26の塩のうち、４つの塩だけがすなわち塩酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩および安息香酸塩が適度な結晶性形態を与えた。下記の表IVは、これら４つの塩のうち３つの塩が吸湿性であるこを示している。HCl塩は水を最も急速に吸収し、マレイン酸塩は最少であった。一般に吸湿性は塩を選ぶ際の決定的ではないが重要な要素である。必要ならば、広い範囲の変動因子に対処するために、製造時に注意を払うことができる。他方、他の事項が同等であるならば、非吸湿性形態は極めて望ましい。化合物１ａについては、水分の取り込みによって固体の微環境pHが低下し、固体の状態であっても１ｃが生成するので、塩酸塩が吸湿性が極めて高いということは大きな関心事である。従来の研究によれば、１ａの１ｃへの転化はpHの低い状態で起きることが示されている。さらに、塩酸塩の形は、１ａが１ｃに転化しなければ再結晶するのが困難である。医薬品の場合には、融点のより高い化合物は製薬処理に際して、物理的および化学的により安定になる傾向があるので、より高い融点は低い融点より一層望ましい。マレイン酸塩と塩酸塩はこれらのより望ましい特性を与えた。蓚酸塩は、塩酸塩より吸湿性が低いにせよ、一定した化学量論で製造できないので、開発に制限がある。その上、蓚酸塩を患者に長期間投与した際の毒性について重大に関心があるThe Merk Index、第10版（ニュージャージー州、Rahways のMerck & Co，Inc．1983年刊、6784ページ；およびBaltimoreのWilliams & Wil kins，1976年刊、Gosselin REら編、Clinical Toxicology of Commercial Produ cts ，第３部、260〜263ページ）。温度、相対湿度、および光が１ａの結晶性塩に与える影響下記の表Ｖは吸湿性の最も低い１ａの結晶性塩に関する安定性の結果を示す。マレイン酸塩および安息香酸塩については最も詳細に検討した。促進条件、30℃ ／相対湿度60％、２週間後では温度／湿度の区別は起きなかった。マレイン酸塩および安息香酸塩はともに25℃／相対湿度60％および30℃／相対湿度60％で安定であった。上記において、Ｅは２〜４％の１ｃの存在を示す。マレイン酸塩および安息香酸塩は酢酸エチルおよびｔ−ブチルメチルエーテルからそれぞれ再結晶された。 Atlas SunChexによるキセノン露光は0.4±0.1ワット／m²に設定した。蛍光露光は1000±100フィート燭光による。０は１ｃの検出されなかったことを示す。１ａの結晶性塩の水溶性長期間の経口投与について意図されたムスカリン作動薬１ａのような化合物は、それが水中に易溶性である場合、経口投与に続いて、より良い全身的な生物学的利用能を通常発揮する。従って、水溶性は、１ａの実用可能な塩を確定する際の別の重要な要件である。表VIに示されるように、１ａのマレイン酸塩は１ａの安息香酸より約15倍多く水に溶ける。以上のすべてのデータによって証明されるように、１ａのマレイン酸塩は１ａの最適な医薬開発について記載したすべての基準を満たす唯一の塩である。マレイン酸塩は製剤の分野では普通のものであるが、評価した25以上の塩から１ａのマレイン酸塩だけが、１ａの医薬に開発を可能にする所望の物理的および化学的特性を有する唯一の塩であるという知見は全く予想外のことである。図面の詳述図１．異性体選択検定分析の目的で、溶媒の貯槽を３基有するHP-1090装置の4.6-×250-mmZorbax SB CN 5-μmカラム(PN 880975.905)を用いて化合物１ｃから１ａの分離を実施した。分離条件は以下の通りであった。移動相：Ａ＝H₃PO₄を用いてpH３に調製された50mM TEA、80％Ｂ＝CH₃CN、10％Ｃ＝MeOH、10％移動相の流量：1.5l／分温度：室温注入容量：100μl 吸引速度：83.3μl／分図１は１ｃのマレイン酸塩をいくらか含有する１ａのマレイン酸塩の試料の典型的な分離を示す。3.3分における第１のピークは、対イオンマレイン酸塩に起因するが、11.3分および13.0分におけるピークはそれぞれ１ａおよび１ｃに起因する。これらの同定はNMRで確認された。クロマトグラムは１ａ：１ｃの比が85. 5：14.5と殆ど平衡であることを示している。図２および図３．粒子サイズの影響図２および図３は化合物の酢酸エチル再結晶マレイン酸塩（図２）とエーテル沈澱物（図３）との粒子サイズの大きさの違いの程度を示す。図２では、粒子サイズの範囲は150×10μmから10×10μm未満まで変動し；図３のエーテル沈澱物については粒子はすべて10×10μm未満であった。この生成物は、ジエチルエーテル中の化合物の遊離塩基形態をジエチルエーテル中のマレイン酸と混合すると生成した。この種のその場での塩生成では迅速な沈澱により極めて微細な粒子が生成した。エーテル沈澱物（図３）は潮解性であり、また40℃／相対湿度75％の促進安定性条件で２週間後に、そのＺ−オキシム対Ｅ−オキシムの平衡化（Ｚ85％〜Ｅ15 ％）に戻った。表IIに示す酢酸エチル再結晶物（図２）は一層安定であった。酢酸エチル結晶化形態の安定性がこの様に増加するのは、小さい沈澱粒子（図３）に比べ大きな再結晶粒子（図２）の全表面積が比較的小さいことに起因するようだ。図４．生物学的活性図４はマウスの水迷路試験（この試験に関してさらに詳しいことはJaen et．e l．Life Sci ref．およびその中の参照文献を参照）において、海馬を欠失したマウスの挙動を改善する、１ａの蓚酸塩およびマレイン酸塩の能力の比較を示す。この試験では、水プール中に隠されたプラットフォームをマウスが発見するのに要する時間を短縮する化合物の能力が測定される。グラフはそれぞれが対照を有する２組の実験を表す。このデータは、マウスの水迷路試験において１ａの効果を評価するのにすでに使用されている化合物１ａの蓚酸塩がプラットフォームを発見するのに要する時間を約18秒（１mg／kgで）減少できることを示している。積極的な対照として、アセチルコリンステラーゼ阻害剤タクリン(THA)は約27秒の改善を示した。別な実験では、１ａのマレイン酸塩は１mg／kgで約20秒の潜在期の改善を示すが、タクリン対照群は24秒の改善を示した。これらのデータは、評価された他の塩と比較して、１ａのマレイン酸塩では生物学的活性が失われないことを示している。本化合物のマレイン酸塩が多形を形成する可能性を評価するために、５つの異なる溶媒系すなわちイソプロパノール／エタノール／ペンタン、エタノール／ペンタン、エタノール、クロロホルム／ペンタンおよびジクロロメタン／ペンタンを用いて結晶化を検討した。使用した溶媒の容量、収率（％）、再結晶以前の融点および再結晶後の融点を表VIに示す。表VIの各実験では、本化合物のオキシムのマレイン酸塩1.0ｇを周囲条件下で、溶媒系中の極性のより高い溶媒中に溶解させた。この後、小さな粒状物が認めうるまでペンタンを少しずつゆっくりと添加した。次に、混合物を密封しそして冷蔵庫内に一晩保管し、続いて冷間濾過し、ペンタンですすぎ洗いし、そして高真空に付した。元素分析およびHPLC分析の双方によると、すべての生成物は純粋であった。これらのロットについて粉末Ｘ線回折による検討を行った。そのデータに基づいて、種々の溶媒中で結晶化された本化合物のマレイン酸塩は、同一の回折パターンと同一の結晶形を示した。一般に、マレイン酸塩の緩慢な結晶化を可能にする溶媒は促進安定条件下で一層安定である、粒子サイズのより大きい物質を生成した。上述したように、マレイン酸塩は、検討された他のすべての塩形態より著しく優れていることが確認された。１ａのマレイン酸塩の製造は色々な方法で行うことができる。例えば、純粋な１ａ異性体は、合成により得られた１ａと１ｃとの約１：１の混合物をカラムクロマトグラフィーにかけることによって得ることができる（US 5,306,718、US 5 ,346,911およびTecle，et．al.，Bio ．Org．Med．Chem．Letters 1995年(5)，63 1〜636ページ）。１ａの遊離塩基は油または油状固体として典型的に得られる。この遊離塩基は、目立った分解または異性化による１ｃの生成を伴なわずに、− 40℃に冷凍して数日間保存することができる。マレイン酸塩の製造は、有機溶媒中への１ａの溶解および同じ溶媒中の約１モル当量のマレイン酸の溶液の添加を伴う。この目的に有用な有機溶媒の例は、ジエチルエーテル、THFなどのようなエーテル溶媒、酢酸エチル、イソプロピルアセテートなど、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどのような炭化水素溶媒および１ａと反応しないその他の有機溶媒である。好ましい溶媒にはジエチルエーテル、酢酸エチルおよびエタノールが含まれる。溶媒の選択に依存して、塩は有機溶媒から（例えばジエチルエーテルから）直ちに沈澱するであろうし、あるいは第２の溶媒を引続いて添加する（例えばエタノール中の塩の溶液にジエチルエーテルまたはヘキサンを添加する）ことによりまたは減圧下で溶媒を蒸発することにより塩を回収してもよい。これらの方法により得られた塩は一般的に、粒子サイズの小さい結晶を有する。粒子サイズが小さいと吸湿性が増大するので、得られた最初の１ａマレイン酸塩は、塩の可溶化を誘発する加熱を必要としない溶媒を利用することに留意して、有機溶媒またはその混合物から再結晶することができる。この目的に有用な溶媒の例には酢酸エチル、イソプロパノールおよびジエチルエーテルがあるが、水および、水混和性有機溶媒と水との混合物を含めて、他の非反応性溶媒を利用することができる。オキシムの異性化の可能性を最少にするために、再結晶温度は一般に室温またはそれ以下に保たれる。ある場合、例えば酢酸エチルのような非プロトン溶媒を施用する時、再結晶温度は室温より高くなる可能性がある。別法としては、純粋な１ａについ上述したものに類似する方法によって様々な比率の１ａおよび１ｃの遊離塩基の混合物を相当するマレイン酸塩の混合物に転換することができ、そしてこれを有機溶媒もしくは水性溶媒または溶媒混合物から再結晶させて純粋な１ａマレイン酸塩を生成することができる。１ａ／１ｃマレイン酸塩混合物の再結晶に選ばれた溶媒には、例えばイソプロパノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、酢酸エチルなどがある。１ａマレイン酸塩の物理的特性はこれの化学的安定性に影響する。潮解性は最初の主な現象であると思われる。しかしながら、小さい粒子では水分曝露の表面積が大きくなるため、塩の粒子サイズは潮解性の強い影響を及ぼす。さらに、融点のより高い１ａマレイン酸塩に融点のより低い１ｃマレイン酸塩が混入すると、潮解が促進される。従って、不純物としての１ｃ異性体の存在を最少限にすることによりまた粒子サイズの大きい結晶の生成を確実にするような方法で１ａマレイン酸塩を再結晶することにより固体１ａマレイン酸塩の安定性を増大することができる。実施例１〔Ｒ−(Ｚ)〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムの〔１：１〕マレイン酸塩の製造遊離塩基の〔Ｒ−(Ｚ)〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシム(１ａ)(6.8ｇ、0.025モル)をエーテル中に溶解した。不溶性のいくらかの白色固体を濾過により分離しそして廃棄した。マレイン酸(2.942ｇ、0,025モル)をエーテル中に溶解した。このマレイン酸溶液を激しく撹拌しながら遊離塩基のエーテル溶液に滴加した。得られる沈澱を濾過によって分離し、40℃で16時間真空乾燥して8.93ｇ（収率92％）の１ａマレイン酸塩を得た。融点 116.5-118℃ 〔α〕−10.7°(ｃ＝0.646，MeOH) 質量スペクトル：m/z 272(M+1)，271，174，145，109，99 IR(KBr)：2926，2237，1697，1618，1606，1576，1487，1360，1294，1208，1 173，1055，1030，916，870，779cm^-1 ¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.31(1H，t，J=7.7Hz)，7.00(m，3H)，6.04(s，2H)，4.9 2(s，2H)，4.09(dd，2H，J=2.4Hz，J=16.4Mz)，3.76(s，3H)，3.52(d，1H，J=0. 001)，3.36(m．6H)，2.24(m．1H)，1.75(m．1H) ¹³C NMR(DMSO-d₆)：δ26.0，51.6，55.7，55.8，59.5，62.4，85.9，86.3，11 5.9，116.8，123.2，124.4，130.4，136.0，158.5，159.6，167.6 元素分析値(C₁₆H₁₈N₂O₂・C₄H₄O₄) C 62.17 H 5.74 N 7.25 実測値：C 61.97 H 5.77 N 7.15 HPLC分析：100％１ａ，RT＝6.18分（カラム＝Altech altima CN 4.5×150cm ，５μ；移動相＝15％のMeOH：AcCN（１：１）および85％のH₂O中の50ミリモルのEt₃N；1.5mL／分実施例２酢酸エチルからの１ａの再結晶１ａのマレイン酸塩(0.6297ｇ、1.6ミリモル)を沸騰している13mlの酢酸エチル中に溶解した。室温まで冷却すると、白い結晶が析出した。これを冷蔵庫内に 14時間放置した。得られる白色結晶を濾過により分離し、50℃で高真空下乾燥して0.528ｇ（収率84％）の再結晶物を得た。融点 118-119℃ HPLC；99.8％１ａ，0.2％１ｃ（カラム＝Zorbax CN 4.5×250cm，５μ；移動相＝15％のMeOH：AcCN（１：１）および85％の50ミリモルのEt₃N；1.5mL／分〔α〕−9.5°(ｃ＝0.503，MeOH) MS m/z 272(M⁺¹)，174，145，99，82 IR(KBr)：2926，2237，1697，1618，1606，1576，1487，1360，1294，1208，1 173，1055，1030，916，870，779，779cm^-1 ¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.31(t，1H，J=7.7Hz)，7.00(m，3H)，6.04(s，2H)，4.9 2(s，2H)，4.09(dd，2H，J=2.4Hz，J=16.4Mz)，3.76(s，3H)，3.52(d，1H，J=0. 01)，3.36(m，5H)，2.24(m，1H)，1.75(m，1H) ¹³C NMR(DMSO-d₆)：δ26.0，51.6，55.7，55.8，59.5，62.4，85.9，86.3，11 5.9，116.8，123.2，124.3，130.4，136.1，158.6，159.5，167.6 元素分析値(C₁₆H₁₈N₂O₂・C₄H₄O₄) C 62.17 H 5.74 N 7.25 実測値：C 61.98 H 5.69 N 7.14 実施例３１ａマレイン酸塩の室温での再結晶１ａのマレイン酸塩（15.02ｇ）を周囲条件下で撹拌しつつ800mlの無水エタノール中に溶解した。結晶化が視認されるまで、ペンタン(500ml)を100mlずつ添加した。白い結晶性固体の沈澱が急速に始まった。均一になるまで激しく撹拌しつつ追加の600mlの無水エタノールによって混合物を希釈した。小さい結晶が少し視認できるまでペンタン（1.25l）を少しずつ添加した。結晶化用のフラスコを密閉し、冷凍庫内に一晩保管した。真空濾過によって白色結晶を集めそして高真空のオーブン(約10mmHg;40℃）内で乾燥し、無色の結晶性固体として１ａを11.96ｇ（収率80％）得た。融点118-119℃（分解） HPLC；99.93％１ａ，0.07％１ｃ（カラム＝Altech altima CN 4.5×150cm，５ μ；移動相＝15％のMeOH：AcCN（１：１）および85％のH₂O中の50ミリモルのEt₃ N；1.5mL／分 ¹H NMR(400 MHz；DMSO-d₆)：δ7.31(t，1H，J=7.7Hz)，7.04-7.00(m，2H)，6. 99(s，2H)，6.06(s，2H)，4.93(s，2H)，4.19-4.03(m，2H)，3.77(s，3H)，3.52 (d，1H，J=4.1 Hz)，3.45-3.29(m，4H)，2.27-2.20(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)p pm MS（CI）M+1＝271 IR(KBr)：2926(w)，2237(w)，1697(w)，1575(s)，1360(s)，1293(m)，1207(s) ，1172(m)，1054(m)，1029(m)，960(w)，915(m)，871(m)，780(m)，755(w)，685 (w)，647(w)，584(w)cm^-1 ¹³C NMR(100 MHz；DMSO-d₆)：δ167.67，159.60，158.62，136.19，130.41，1 24.37，123.18，116.82，115.87，86.33，85.92，62.40，59.48，55.79，55.69 ，51.58，26.02ppm 元素分析値(C₁₆H₁₈N₂O₂・C₄H₄O₄) C 62.17 H 5.74 N 7.25 実測値：C 62.27 H 5.86 N 7.23

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ハエン，フアン・カルロスアメリカ合衆国ミシガン州 48170．プリマス．レツドメイプルドライブ10680 (72)発明者ローズ，ステイーブン・エドワードアメリカ合衆国ミシガン州 48105．アンアーバー．ビリツジグリーンナンバー 102 434 (72)発明者テクレ，ハイレアメリカ合衆国ミシガン州 48108．アンアーバー．ターンベリー3048

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬としての（Ｒ）−（Ｚ）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３− オン，Ｏ−〔３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシムマレイン酸塩。２．結晶粒子の大部分のサイズが10×10μmより大きい請求項１記載の化合物。３．鎮痛に有効な量の、請求項１記載の化合物を医薬上許容できる担体とともに含む、哺乳動物の疼痛を軽減するのに有用な医薬組成物。４．治療上有効な量の、請求項１記載の化合物を医薬上許容できる担体とともに含む、認識障害の徴候を治療するのに有用な医薬組成物。５．請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の疼痛に軽減する方法。６．請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の認識障害の症状を治療する方法。