JP2008545777A - コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の化学的成分が第2の化学的成分に共有結合により連結されることを含む、N保護された化学的コンジュゲートを提供すること(ただし、アミノ基はN保護基によって保護される);N保護基を除き、それにより、化学的コンジュゲートの遊離塩基形態を提供すること;および、化学的コンジュゲートの遊離塩基形態を第1の酸と接触させること
含む。
有機酸をN保護基と反応させ、それにより、N保護された有機酸を得ること;N保護された有機酸を向精神薬と反応すること;および、N保護基を除き、それにより、コンジュゲートをその遊離塩基形態で得ることを含む。
すべての試薬および溶媒を商業的供給元(例えば、Aldrich、Sigma、FlukaおよびMerckなど)から購入した。
(参考実施例1)
国際特許出願公開WO03/026563に従ったペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸(AN−197)の合成
AN−197を、国際特許出願公開WO03/026563および米国特許出願第10/808541号に記載されるように調製した。簡単に記載すると、10mlのDMF(1体積)におけるN−Boc保護γ−アミノ酪酸(Sigma、カタログ番号15294)(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(CDI、Fluka、カタログ番号21860)(1.1当量)の混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。ペルフェナジン(Sigma、カタログ番号P6402)(1当量)を加え、その後、混合物を窒素雰囲気下において90℃で24時間撹拌した。得られたスラリーを蒸発し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を一緒にして、NaHCO3により2回、ブラインにより2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発した。N保護された生成物を黄色がかったオイルとして得た。
国際特許出願公開WO03/026563に従ったペルフェナジン4−アミノ酪酸塩酸塩(AN−168)の合成
AN−168を、国際特許出願公開WO03/026563に記載されるように、N保護基をペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸(AN−197)から除くことによって調製した。簡単に記載すると、4N HClの酢酸エチルにおける溶液を、N保護された生成物(ペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸、AN−197)を酢酸エチルに溶解した溶液に滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発し、残渣を高真空下でさらに乾燥した。生成物を定量的収率で塩酸塩として得て、メタノールおよびエーテルの1:1混合物から再結晶し、ろ過し、乾燥した。
ペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸(AN−197)の合成−経路A
THF溶液(5体積)におけるN−Boc−GABA(1.44当量)およびトリエチルアミン(TEA、1.44当量)をピバロイルクロリド(1.11当量)と反応して、反応性の混合無水物である無水4−(ter−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ピバル酸を形成させた。その後、この無水物をペルフェナジン(1.0当量)と50℃未満の温度で16時間反応させた。生成物を、90%を超える収率で単離した。生成物のHPLC分析では、生成物の主ピークには、面積比でおよそ23%の不純物(HPLCクロマトグラムにおける「肩」として反映される)が混入することが示された。さらなる分析により、この不純物は2−(4−(3−(2−クロロ−10H−フェノチアジン−10−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)エチルピバレート(ペルフェナジンのピバル酸エステル)であることが示された。
ペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸(AN−197)の合成−経路B
N−Boc−GABA(1当量)を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1当量)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.3当量)の存在下、無水ジクロロメタン(DCM)中で4時間、ペルフェナジン(1当量)と反応させた。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣オイルをアセトニトリルに溶解し、0℃〜5℃に1時間冷却し、ろ過した。アセトニトリルを真空下で除き、残渣オイルを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を、クエン酸溶液、重炭酸ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、真空下で濃縮して、AN−197をオレンジ色のオイルとして得た(97%の収率)。これは、HPLCによって決定されたとき、98.8%の純度を有する。
ペルフェナジンN−Boc−4−アミノ酪酸(AN−197)の合成−経路C
ペルフェナジン(10グラム、24.8mmol、1.0当量)およびジクロロメタン(60ml、6体積)を、N2が流される清浄な乾燥した500mlの丸底フラスコにおいて混合した。4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.91グラム、7.4mmol、0.3当量)およびN−Boc−GABA(6.04グラム、29.8mmol、1.2当量)を加え、得られたクリーム色のスラリーを0℃〜5℃に冷却して、発熱反応を弱めた。その後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、6.44グラム、31.2mmol、1.2当量)を1グラムずつ加え、スラリーを室温に加温し、一晩撹拌し、その間、出発物質の消費をHPLCによってモニターした。反応が完了すると、スラリーを0℃〜5℃に2時間冷却し、形成された副産物の5,6−ジヒドロウラシル(DHU)をろ過して除き、ろ液を冷ジクロロメタン(0℃〜5℃)により洗浄した(10mlで2回)。洗浄されたろ液を真空下において40℃で濃縮してオイルにし、その後、酢酸エチル(70ml、7体積)に再溶解し、0℃〜5℃に2時間冷却した。微細な沈殿する固体をろ過し、冷酢酸エチル(0℃〜5℃)により洗浄した(10mlで2回)。酢酸エチル溶液を、5%クエン酸溶液(10mlで2回)、1M重炭酸ナトリウム溶液(10mlで2回)およびブライン(50mlで2回)により洗浄した。溶液を真空下において40℃で濃縮して、化合物AN−197を粘性のオレンジ色のオイルとして得た(98%の収率)。これは、HPLCによって決定されたとき、99.47%の純度を有する。
AN−197の安定性研究
AN−197の安定性を、HPLC分析を24日間中毎日行い、ペルフェナジンおよびGABA(AN−197の分解生成物)の出現を明らかにすることによって求めた。上記において実施例4に記載される手順(経路B)に従って調製されたAN−197のサンプルを、HPLC分析で使用される移動相溶液(2:1のアセトニトリル:水、pH=8)に溶解し、20℃で保った。比較のために、純粋なAN−197のサンプルを同じ条件で保ち、同じように分析した。
AN−168の安定性研究
上記の実施例2に記載される手順に従って調製されたGABAコンジュゲートのHCl塩(AN−168)の安定性を明らかにするために、この塩の3つのサンプルをHPLC分析によって調べた。従って、乾燥した塩としてのAN−168のサンプルを、5℃、20℃および40℃で24日間にわたって保ち、分解生成物の出現を明らかにするためにHPLCによって分析した。これらの研究の結果が下記の表2に示される。
有機酸とのAN−197の付加塩の調製−一般的手順
本明細書中に記載される化学的コンジュゲートの無機酸および有機酸の例示的な付加塩を、下記のスキーム1に例示される一般的な合成経路に従って合成した。これらの塩の合成経路は、一般には、(i)本明細書中上記に記載されるように、向精神薬(例えば、ペルフェナジン)をN保護のアミノ含有有機酸(例えば、N保護のγ−アミノ酪酸)と反応し、その結果、そのN保護された化学的コンジュゲートを得ること;および(ii)形成されたN保護の化学的コンジュゲートを無機酸または有機酸と反応し、その結果、その所望される酸付加塩を得ることを含む。
*PGは保護基を示す。
AN−197のシュウ酸塩付加塩の調製
AN−197のシュウ酸塩付加塩を、上記に記載される一般的手順に従って調製した。
有機スルホン酸とのAN−197の付加塩の調製−一般的手順
本明細書中に記載される化学的コンジュゲートの有機スルホン酸の例示的な付加塩を、下記のスキーム3に例示される一般的な合成経路に従って合成した。AN−197の有機スルホン酸付加塩を、下記のスキーム3に例示されるように、対応する遊離塩基を分離することなく、AN−197から直接に調製した。脱保護およびその場での塩形成のこの一段階法は塩形成方法をさらに簡便化し、また、エステル結合の加水分解を生じさせ得るため、分解生成物を生じさせ得る水分に対する遊離塩基の暴露を最小限に抑える。この方法は、有機スルホン酸を用いて可能になる。これは、このような酸は、典型的には、化学的コンジュゲートのアミノ基におけるN保護基を除くために十分に強く、そのため、TFAを使用する必要性が回避されるからである。
R=アルキルおよびアリール。
AN−197のメタンスルホン酸(メシル酸)付加塩の調製
AN−197のメタンスルホン酸付加塩を、上記の実施例11に記載される一般的手順に従って調製した。AN−197(1.0当量)およびアセトニトリル(MeCN、40ml、4体積)を、N2が流される清浄な乾燥した100mlの丸底フラスコに加え、混合物を、出発物質のすべてが溶解するまで撹拌した。溶液を40℃に加熱し、メタンスルホン酸(3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を40℃で5時間加熱し、0℃〜5℃に冷却し、その温度で1時間維持した。得られたスラリーを窒素下でろ過して除き、冷アセトニトリル(0℃〜5℃)により洗浄し(1体積で2回)、真空下において40℃で乾燥して、トリメシル酸塩を白色の固体として得た。
AN−197のp−トルエンスルホン酸付加塩の調製
AN−197のp−トルエンスルホン酸付加塩を、アセトニトリルを反応溶媒として使用して、上記の実施例11に記載される一般的手順に従って調製した。
AN−197の1−ナフタレンスルホン酸付加塩の調製
1−ナフタレンスルホン酸を二水和物として高純度で得て、使用される前に0.21重量パーセントの水分含有量に乾燥した。
AN−197の2−ナフタレンスルホン酸付加塩の調製
2−ナフタレンスルホン酸を99%の高純度および14.4%の最初の水分含有量で得た。酸を、使用される前に0.09重量パーセントの水分含有量に乾燥した。
AN−197のベンゼンスルホン酸(ベシル酸)付加塩の調製
1.4%の最初の水分含有量を有するベンゼンスルホン酸を得た。酸を受領時のまま使用した。
AN−197(10グラム、16.97mmol)と、酢酸イソブチル:アセトンの1:1混合物(4ml)とを、窒素雰囲気下における清浄な乾燥したフラスコに仕込み、混合物を40℃に加温した。15分後、AN−197が完全に溶解し、透明な溶液が得られた。その後、ベンゼンスルホン酸(9.96グラム、61.09mmol、3.6当量)を酢酸イソブチル:アセトンの1:1混合物(20ml)に溶解した溶液を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下において40℃で4時間撹拌した。得られた生成物が反応期間中に溶液からオイル化し、従って、反応が生成物形成の方向に変化し、反応時間が終了したとき、白色の固体が沈殿物として得られた。その後、沈殿物を減圧下でろ過し、酢酸イソブチル:アセトンの1:1混合物により洗浄し、次いで、アセトンにより洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、HPLCによって決定されたとき、99.85%の純度を有する14.695グラム(90%の収率)のベシル酸付加塩を得た。
AN−197のベンゼンスルホン酸付加塩の大規模調製
ベンゼンスルホン酸(188グラム、3.5当量)およびアセトニトリル(200ml、1体積)を、機械的撹拌装置、温度計、均圧滴下漏斗および窒素流のすり合せを備える3リットルの丸底フラスコに入れ、混合物を、酸が溶解するまで撹拌した。
メタンスルホン酸による脱保護を介するAN−197のマレイン酸付加塩の調製
この方法は、TFAの使用を回避しながら、AN−197の最初の脱保護をメタンスルホン酸により行い、その後、中和、および、トリマレイン酸塩の沈殿化を行うように設計された。
化学的コンジュゲートの遊離塩基(アミン)の安定性研究
化学的コンジュゲートの純粋な遊離塩基の安定性を、HPLC分析を24日間中毎日行い、その分解生成物(ペルフェナジンおよびGABA)の出現を明らかにすることによって求めた。コンジュゲートの純粋な遊離塩基のサンプルを、上記において実施例9に記載される一般的手順を使用して、マレイン酸塩およびシュウ酸塩の調製において記載されるように、TFAによるAN−197の脱保護の後で集め、HPLC分析で使用される移動相溶液(2:1のアセトニトリル:水、pH8)に溶解し、20℃または40℃のいずれかで保った。
コンジュゲートのシュウ酸付加塩の安定性および吸湿性
シュウ酸付加塩のサンプルを、開放容器において、5週間の期間(約840時間)にわたって室温で保ち、その後、分析した。シュウ酸塩の吸湿性は、塩の水分含有量を、カールフィッシャー(FK)滴定分析法を使用して追跡することによって求められ、また、シュウ酸塩の化学的安定性は、分解生成物のペルフェナジンの出現をHPLC分析で追跡することによって求められた。
コンジュゲートのメシル酸付加塩およびマレイン酸付加塩の安定性および吸湿性
コンジュゲートのメシル酸付加塩およびマレイン酸付加塩の安定性および吸湿性の研究を様々な条件のもとで行った。これらの塩の吸湿性は、塩の水分含有量を、カールフィッシャー(FK)滴定分析法を使用して追跡することによって求められた。これらの塩の化学的安定性は、分解生成物のペルフェナジンの出現を、HPLC分析を使用して追跡することによって求められた。サンプルを、窒素下での−20℃で、開放容器において室温で、密閉容器において室温で、また、密閉容器において40℃で保った。これらのサンプルを、調製手順の終了時(t=0)、調製時間後72時間(t=72)、調製時間後1週間(t=168)、および、調製時間後2週間(t=336)で調べた。メシル酸付加塩を用いて得られた結果が下記の表7に示される。マレイン酸付加塩を用いて得られた結果が下記の表8に示される。
コンジュゲートの1−ナプシル酸付加塩の安定性および吸湿性
1−ナプシル酸塩の安定性研究をメシル酸付加塩およびマレイン酸付加塩について記載されたように行ったとき(本明細書中上記の実施例21を参照のこと)、この塩は、2週間の期間にわたって密閉容器において窒素下で−20℃および0℃の両方で貯蔵されたときには非常に安定であることが示された。1−ナプシル酸塩は、密閉容器および開放容器の両方において室温で保たれたとき、安定であり、2週間の期間にわたって観察されるようなペルフェナジンへの最小限の分解を示した。
コンジュゲートのメシル酸付加塩およびマレイン酸付加塩の溶解性研究
本明細書中に記載されるように調製されたメシル酸付加塩およびマレイン酸付加塩のそれぞれの1グラムを、室温で1時間、10mlの1%(重量/体積)乳酸溶液において撹拌した。その後で残留する何らかの固体をろ過して除き、ろ過を、さらなる重量変化が検出されなくなるまで真空下で乾燥した。マレイン酸塩について得られた計算後の溶解度は48mg/mlであった。メシル酸塩について得られた計算後の溶解度は100mg/mlを超えていた。
Claims (48)
- 第2の化学的成分に共有結合により連結される第1の化学的成分を含む化学的コンジュゲートであって、前記第1の化学的成分は向精神薬残基であり、さらに、前記第2の化学的成分はアミノ基を含有する有機酸残基であり、前記有機酸残基は、前記向精神薬がそれ自体で投与されたときに前記向精神薬により誘導される副作用を軽減するように、前記向精神薬の治療的活性を高めるように、および/または、抗増殖活性を発揮するように選択され、前記アミノ基はその酸付加塩の形態であるが、前記酸付加塩はHCl付加塩ではない、化学的コンジュゲート。
- −50℃〜50℃の範囲の温度で貯蔵した際、少なくとも7日間にわたって化学的に安定である、請求項1に記載の化学的コンジュゲート。
- 前記貯蔵の際の化学的コンジュゲートの純度における変化はコンジュゲートの初期純度の4パーセント未満である、請求項2に記載の化学的コンジュゲート。
- 非吸湿性であるとして特徴づけられる、請求項1に記載の化学的コンジュゲート。
- −50℃〜50℃の範囲の温度で貯蔵したときの化学的コンジュゲートの水分含有量における変化がコンジュゲートの総重量の0.4重量パーセント未満である、請求項4に記載の化学的コンジュゲート。
- 前記貯蔵は少なくとも14日間である、請求項5に記載の化学的コンジュゲート。
- 有効成分として、請求項1に記載の化学的コンジュゲートおよび医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
- 包装材に包装され、かつ、CNSの障害または疾患、増殖性の障害または疾患の治療における使用のために、かつ/あるいは、化学療法剤との組合せでの、および/または、化学感作が有益である医学的状態での化学感作における使用のために包装材の表面または中において印刷で特定される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化学的コンジュゲートの治療効果的な量を対象に投与することを含む、対象におけるCNSの障害または疾患を治療する方法。
- CNSの疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の化学的コンジュゲートの使用。
- 前記CNSの障害または疾患は、精神病性の障害または疾患、不安障害、解離性障害、人格障害、気分障害、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害、痙攣性障害、境界性障害、および、精神性の疾患または障害からなる群から選択される、請求項9または10に記載の方法または使用。
- 請求項1に記載の化学的コンジュゲートの治療効果的な量を対象に投与することを含む、対象における増殖性の障害または疾患を治療または防止する方法。
- 増殖性の疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の化学的コンジュゲートの使用。
- 少なくとも1つの化学療法剤の化学療法効果的な量と、請求項1に記載の化学的コンジュゲートの化学感作効果的な量とをその必要性のある対象に投与することを含む化学感作の方法。
- 化学療法剤と組合せての、化学感作剤として使用するための医薬品の製造における、請求項1に記載の化学的コンジュゲートの使用。
- 前記酸付加塩は、酢酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩、ショウノウスルホン酸付加塩、クエン酸付加塩、マレイン酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、ナフタレンスルホン酸付加塩、シュウ酸付加塩、リン酸付加塩、コハク酸付加塩、硫酸付加塩、酒石酸付加塩およびトルエンスルホン酸付加塩からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記酸付加塩は、マレイン酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩、ナフタレンスルホン酸付加塩、トルエンスルホン酸付加塩およびシュウ酸付加塩からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記第2の化学的成分はGABAアゴニスト残基である、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記第2の化学的成分は、カルボキシルエステル結合、アルキルオキシカルボキシルエステル結合、アミド結合およびチオエステル結合からなる群から選択されるエステル結合を介して前記第1の化学的成分に共有結合により連結される、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記向精神薬残基は、抗精神病薬残基、抗不安薬残基、抗うつ剤残基、抗痙攣薬残基、抗パーキンソン症候群薬残基、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤残基、MAO阻害剤残基、三環系向精神薬残基、二環系向精神薬残基、単環系向精神薬残基、フェノチアジン残基、ベンゾジアゼピン残基およびブチロフェノン残基からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記向精神薬残基はペルフェナジン残基である、請求項1〜15のいずれかに記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記GABAアゴニスト残基はγ−アミノ酪酸(GABA)残基である、請求項18に記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 前記第2の化学的成分はγ−アミノ酪酸(GABA)残基である、請求項21に記載の化学的コンジュゲート、医薬組成物、使用または方法。
- 第2の化学的成分に共有結合により連結される第1の化学的成分を含む化学的コンジュゲートを調製する方法であって、前記第1の化学的成分は向精神薬残基であり、さらに、前記第2の化学的成分はアミノ基を含有する有機酸残基であり、前記有機酸残基は、前記向精神薬がそれ自体で投与されたときに前記向精神薬により誘導される副作用を軽減するように、前記向精神薬の治療的活性を高めるように、および/または、抗増殖活性を発揮するように選択され、前記アミノ基はその酸付加塩の形態であり、この方法は、
第2の化学的成分に共有結合により連結される第1の化学的成分を含む、N保護された化学的コンジュゲートを提供すること(ただし、前記アミノ基はN保護基によって保護される);
前記N保護基を除去し、それにより、前記化学的コンジュゲートの遊離塩基形態を提供すること;および、
前記化学的コンジュゲートの前記遊離塩基形態を第1の酸と接触させ、それにより化学的コンジュゲートを提供すること
を含む方法。 - 前記N保護された化学的コンジュゲートを提供することは、
前記向精神薬をN保護された有機酸と反応すること
を含む、請求項24に記載の方法。 - 前記反応の前に、
前記N保護された有機酸をアシルハリドと反応させて、それにより、前記N保護された有機酸の混合無水物誘導体を得ること
をさらに含む、請求項25に記載の方法。 - 前記反応は、溶媒、有機塩基および脱水剤の存在下で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記反応の前に、
前記向精神薬、前記有機塩基および前記N保護された有機酸を、約0℃〜約5℃の範囲の温度で混合して、それにより、スラリーを得ること;
前記脱水剤を前記スラリーに加えること;および、
前記スラリーを室温に加温すること
をさらに含む、請求項27に記載の方法。 - 前記保護基の除去および前記接触は連続して行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記保護基の除去は、化学的コンジュゲートを第2の酸と接触させることによって行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記第2の酸は、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記第1の酸は、酢酸、アスコルビン酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記除去および前記接触は、前記コンジュゲートの前記遊離塩基形態を単離することなく同時に行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記第1の酸は塩酸である、請求項33に記載の方法。
- 前記第1の酸は、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記接触に続いて、
貧溶媒を加え、それにより、化学的コンジュゲートの付加塩を沈殿させること
をさらに含む、請求項35に記載の方法。 - 前記除去および前記接触は、前記第1の酸および前記N保護された化学的コンジュゲートが溶解可能であり、かつ、化学的コンジュゲートが沈殿するように選択される溶媒の存在下で行われる、請求項35に記載の方法。
- 化学的コンジュゲートは、97パーセント以上の純度を有する、請求項24〜37のいずれかに記載の方法。
- 第2の化学的成分に共有結合により連結される第1の化学的成分を含む、化学的コンジュゲートを調製する方法であって、前記第1の化学的成分は向精神薬残基であり、さらに、前記第2の化学的成分は、アミノ基を含有する有機酸残基であり、前記有機酸残基は、前記向精神薬がそれ自体で投与されたときに前記向精神薬により誘導される副作用を軽減するように、前記向精神薬の治療的活性を高めるように、および/または、抗増殖活性を発揮するように選択され、この方法は、
前記有機酸をN保護基と反応させ、それにより、N保護された有機酸を得ること;
前記N保護された有機酸を前記向精神薬と反応すること;および、
前記N保護基を除去し、それにより、コンジュゲートを得ること
を含む方法。 - 前記N保護された有機酸を前記向精神薬と反応する前に、
前記N保護された有機酸をアシルハリドと反応させて、それにより、前記N保護された有機酸の混合無水物誘導体を得ること
をさらに含む、請求項39に記載の方法。 - 前記N保護された有機酸を前記向精神薬と反応することは、溶媒、有機塩基および脱水剤の存在下で行われる、請求項39に記載の方法。
- 前記反応の前に、
前記向精神薬、前記有機塩基および前記N保護された有機酸を、約0℃〜約5℃の範囲の温度で混合して、それにより、スラリーを得ること;
前記脱水剤を前記スラリーに加えること;および、
前記スラリーを室温に加温すること
をさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記第2の化学的成分はGABAアゴニスト残基である、請求項25〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の化学的成分は、カルボキシルエステル結合、アルキルオキシカルボキシルエステル結合、アミド結合およびチオエステル結合からなる群から選択されるエステル結合を介して前記第1の化学的成分に共有結合により連結される、請求項25〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記向精神薬残基は、抗精神病薬残基、抗不安薬残基、抗うつ剤残基、抗痙攣薬残基、抗パーキンソン症候群薬残基、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤残基、MAO阻害剤残基、三環系向精神薬残基、二環系向精神薬残基、単環系向精神薬残基、フェノチアジン残基、ベンゾジアゼピン残基およびブチロフェノン残基からなる群から選択される、請求項25〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記向精神薬残基はペルフェナジン残基である、請求項25〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記GABAアゴニスト残基はγ−アミノ酪酸(GABA)残基である、請求項43に記載の方法。
- 前記第2の化学的成分はγ−アミノ酪酸(GABA)残基である、請求項43に記載の方法。
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