JP5038126B2 - コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 - Google Patents
コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5038126B2 JP5038126B2 JP2007504560A JP2007504560A JP5038126B2 JP 5038126 B2 JP5038126 B2 JP 5038126B2 JP 2007504560 A JP2007504560 A JP 2007504560A JP 2007504560 A JP2007504560 A JP 2007504560A JP 5038126 B2 JP5038126 B2 JP 5038126B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- residue
- perphenazine
- gaba
- chemical
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
図1は5mg/kg体重のペルフェナジンおよび等モル用量のその化学的コンジュゲートが腹腔内注射されたラットにおける総カタレプシー(図1a)およびプロラクチン血中レベル(図1b)に対するペルフェナジンおよび本発明によるその化学的コンジュゲート(AN167、AN168およびAN130)の影響を明らかにする、構造活性相関(SAR)研究により得られた棒グラフおよびプロットを示す。
図2は5mg/kgのペルフェナジンおよび等モル用量の本発明によるその化学的コンジュゲートによる治療の後でのラットにおける総カタレプシーを明らかにする棒グラフである(SAR研究)。
図3はラットにおける総カタレプシーに対するペルフェナジン(5mg/Kg)、フルフェナジン(7.5mg/Kg)および本発明によるそれらの化学的コンジュゲート(AN167、AN168、AN180およびAN187)の影響(図3a)、ならびに、ラットにおけるプロラクチン血中レベルに対する、ペルフェナジン、フルフェナジンおよびそれらのGABA化学的コンジュゲート(AN168およびAN187)の影響(図3b)を明らかにする棒グラフおよびプロットを示す。
図4はペルフェナジンおよび本発明によるその化学的コンジュゲート(図4a)、ならびに、フルフェナジンおよび本発明によるその化学的コンジュゲート(図4b)により誘導された、ラットにおけるカタレプシーの経時変化を明らかにする比較プロットである。
図5aおよび図5bは、ラットにおけるカタレプシーに対する、ペルフェナジンとGABAとの本発明の化学的コンジュゲート(化合物AN168)、および、等モル用量の、ペルフェナジンとGABAとの混合物の影響を明らかにする棒グラフおよび比較プロットを示す。
図6はラットにおける総カタレプシーに対する本発明の化学的コンジュゲート(AN167およびAN168)の影響を明らかにする棒グラフである(4つの独立した実験の平均)。
図7は2分以内に目標に到達する動物の割合(図7a)、および、動物が目標に到達するために要した時間(図7b)に関して測定された、マウスにおけるカタレプシーに対する、化学的コンジュゲートAN168、等モル用量のペルフェナジン、および、等モル用量の、ペルフェナジンとGABAとの混合物の影響を明らかにする棒グラフを示す。
図8aおよび図8bは、「ピアノ」試験によって測定されたときの、ラットにおけるカタレプシーに対する、経口投与されたペルフェナジンおよびその化学的コンジュゲートAN168の影響を明らかにする比較プロットを示す(図8bは、図8aに示される実験の3ヶ月後に行われた実験で得られたデータを示す)。
図9aおよび図9bは、「ピアノ」試験によって測定されたときの、経口投与されたペルフェナジンおよびその化学的コンジュゲートAN168によって様々な濃度でラットにおいて誘導された総カタレプシーを明らかにする棒グラフを示す(図9bは、図9aに示される実験の3ヶ月後に行われた実験で得られたデータを示す)。
図10は24時間の期間中に「ピアノ」試験によって測定されたときの、ラットにおけるカタレプシーの経時変化(図10a)および総カタレプシー(図10b)に対する、様々な濃度の経口投与されたペルフェナジンおよびその化学的コンジュゲートAN168の影響を明らかにする比較プロットおよび棒グラフである。
図11は「壁」試験よって測定されたときの、ラットにおける総カタレプシーに対する、様々な濃度で経口投与されたペルフェナジンおよびAN168の影響を明らかにする棒グラフである。
図12はラットにおけるプロラクチン血中レベルに対する経口投与されたペルフェナジンおよびAN168の影響を明らかにする比較プロットを示す。
図13はB16マウスメラノーマ細胞の増殖に対するペルフェナジンおよび本発明のその化学的コンジュゲート(AN130、AN167およびAN168)の影響を明らかにする比較プロットを示す。
図14はC6ラット神経膠腫細胞の生存性に対する、増大する濃度のペルフェナジン、AN168、GABA、ビンクリスチンおよびシスプラチンの影響を明らかにする比較プロットを示す。
図15はJurkatTリンパ腫細胞の生存性に対する、増大する濃度のペルフェナジン、AN168およびデキサメタゾンの影響を明らかにする比較プロットを示す。
図16は30μMのビンクリスチンにより治療されたC6ラット神経膠腫細胞の生存性に対する様々な濃度のペルフェナジンおよびAN168の影響を明らかにする棒グラフである。
図17はC6ラット神経膠腫細胞の生存性に対するシスプラチン(5μM〜50μM)およびシスプラチン(5μM〜50μM)とAN168(10μMおよび15μM)との組合せの影響を明らかにする棒グラフである。
図18はC6ラット神経膠腫細胞におけるDNA断片化に対する、ペルフェナジン、AN168およびシスプラチンの影響を明らかにする棒グラフである。
図19は正常な脳細胞に対するペルフェナジンおよびその化学的コンジュゲート(AN130、AN167およびAN168)の影響(IC50値)を明らかにする棒グラフである。
図20はラット筋細胞の生存性に対する等モル用量のペルフェナジンおよびAN168の影響を明らかにする棒グラフである。
図21はペルフェナジン(per)および本発明の化合物AN167が腹腔内注射されたラットにおける死亡数の経時変化を明らかにする比較プロットを示す。
図22は各試験群において2時間の期間中に記録されたよじ登り試みの総数による、ラットにおけるD−アンフェタミン誘導のよじ登り行動に対する様々な濃度のペルフェナジンおよび/またはGABAならびに等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の腹腔内投与の影響を明らかにする棒グラフである(各点は平均+/−SEMおよび治療動物数を表す)。
図23は2時間の期間中でのラットにおけるD−アンフェタミン誘導のよじ登り行動に対する様々な濃度のペルフェナジンおよび/またはGABAならびに等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の腹腔内投与の影響の経時変化を明らかにする比較プロットを示す。
図24は各試験群において2時間の期間中に記録された、ラットにおけるD−アンフェタミン誘導の頭部運動に対する様々な濃度のペルフェナジンおよび等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の腹腔内投与の影響を明らかにする棒グラフである(各点は平均+/−SEMおよび治療動物数を表す)。
図25は2時間の期間中でのラットにおけるD−アンフェタミン誘導の頭部運動に対する様々な濃度のペルフェナジンおよび等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の腹腔内投与の影響の経時変化を明らかにする比較プロットを示す。
図26は2時間の期間中に各試験群において記録されたよじ登り試みの総数による、ラットにおけるD−アンフェタミン誘導のよじ登り行動に対する2.5mg/kgのペルフェナジン(5mg/kgのGABAとともに、または、GABAを伴わずに)および等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の経口投与の影響を明らかにする棒グラフである(各点は平均+/−SEMおよび治療動物数を表す)。
図27は2時間の期間中の各試験群でのラットにおけるD−アンフェタミン誘導の頭部運動に対する2.5mg/kgのペルフェナジン(5mg/kgのGABAとともに、または、GABAを伴わずに)および等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の経口投与の影響を明らかにする棒グラフである(各点は平均+/−SEMを表す)。
図28は2時間の期間中のラットにおけるD−アンフェタミン誘導の頭部運動に対する2.5mg/kgのペルフェナジン(5mg/kgのGABAとともに、または、GABAを伴わずに)および等モル用量の化学的コンジュゲートAN−168の経口投与の影響の経時変化を明らかにする比較プロットを示す。
図29はラットにおけるD−アンフェタミン誘導のよじ登り行動に対する様々な濃度のオランザピンの経口投与の影響を明らかにする棒グラフである。
図30はラットにおけるD−アンフェタミン誘導のよじ登り行動に対する様々な濃度のオランザピンの経口投与の影響の経時変化を明らかにする比較プロットを示す。
図31はラットにおけるD−アンフェタミン誘導の頭部運動に対する様々な濃度のオランザピンの経口投与の影響を明らかにする棒グラフである。
図32はヒトU−251神経膠芽細胞腫細胞の生存性に対する、増大する濃度のAN−216の影響を明らかにするプロット(図32a)、ならびに、増大する濃度のAN−216、GABA、バルプロ酸、および、GABAとバルプロ酸との1:1の等モル混合物の影響を明らかにする比較プロット(図32b)を示す。
図33はヒトU−251神経膠芽細胞腫細胞の生存性に対するその影響を測定しながら、AN−216、AN−138、AN−223、バルプロ酸(バルプロエートとして示される)、および、GABAとバルプロ酸との等モル混合物について得られたIC50値を明らかにする棒グラフである。
図34はヒトU−87神経膠腫細胞の生存性に対する、増大する濃度のAN−216、AN−138、AN−148およびAN−223の影響を明らかにする比較プロットを示す。
図35はヒトU−251神経膠腫細胞の生存性に対する、増大する濃度のAN−216、AN−138、AN−148およびAN−223の影響を明らかにする比較プロットを示す。
図36はヒトのU−251神経膠腫細胞およびU−87神経膠腫細胞の生存性に対するその影響を測定しながら、AN−216、AN−138、AN−148およびAN−223について得られたIC50値を明らかにする棒グラフである。
本発明の例示的な化学的コンジュゲートを、向精神性薬剤のペルフェナジン、フルフェナジンおよびバルプロ酸を、短鎖脂肪酸のプロピオン酸、酪酸および吉草酸、ならびに/または、4−フェニル酪酸およびγ−アミノ酪酸(GABA)と反応することによって合成した。化合物は高収率で合成され、1%乳酸水溶液に可溶性である結晶性固体として単離された。
バルプロ酸を、NaHCO3、Bu4N+HSO4 −、水およびCH2Cl2の存在下、室温でクロロメチル=クロロスルファート(1.2当量)と反応させる。その後、水相を分離し、CH2Cl2により洗浄する。有機相をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレーションして、バルプロ酸のクロロメチルエステルを残渣オイルとして得る。オイルを蒸留によって精製する。その後、バルプロ酸クロロメチルエステルを、上記の一般的手順と同様に、有機酸またはN−保護のアミノ有機酸と反応させて、それにより、所望する生成物を得る。
遊離アミノ基を有する抗うつ剤を、塩化メチレン(CH2Cl2)中で、トリエチルアミンおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)の存在下、有機酸またはN−保護のアミノ有機酸(1.2mol当量〜1.3mol当量)と反応させる。その後、溶媒をエバポレーションし、残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl(1N)、飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、有機相を乾燥(MgSO4)し、エバポレーションして、生成物を得る。生成物は、場合により、必要ならば、カラムクロマトグラフィーによって精製することができる。N−保護の有機酸が使用される場合、脱保護がEtOAc溶液においてHClの存在下で定量的に行われる。
CH2Cl2(5ml)における、フルオキセチン(0.9mmol)、トリエチルアミン(1mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.2mmol)の乾燥混合物に、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸(N−Boc−GABA)(1.2mmol)を加えた。得られた混合物を24時間撹拌し、その後、溶媒をエバポレーションした。残渣をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液を、HCl(1N)、飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥した。その後、溶液をろ過し、溶媒をエバポレーションし、残渣を、EtOAc:ヘキサン(4:1)の混合物を溶出液として使用してシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を34%の収率で無色のオイルとして2つの回転異性体(主成分および微量成分)の形態で得た。
AN−229(0.5mmol)をEtOAc(35ml)におけるHClの溶液に加え、得られた混合物を3時間撹拌した。その後、溶媒をエバポレーションし、生成物AN−227を定量的収率で得た。
CH2Cl2(15ml)における、ノルトリプチリン(1mmol)、トリエチルアミン(1.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.3mmol)およびCH2Cl2(15ml)の乾燥混合物に、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸(N−Boc−GABA)(1.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、その後、溶媒をエバポレーションした。残渣をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液を、HCl(1N)、飽和NaHCO3およびブラインにより抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶液をろ過し、エバポレーションし、生成物を34%の収率で固体として分離した。
AN−230(0.5mmol)をEtOAc(35ml)におけるHClの溶液に加え、得られた混合物を3時間撹拌した。その後、溶媒をエバポレーションし、生成物を2つの回転異性体の形態で定量的収率で得た。
材料および実験方法
細胞株:ヒト前立腺ガン腫(PC−3)、ヒト結腸ガン腫(HT−29)、マウスメラノーマ(B−16)およびその薬物耐性サブクローン(B−16MDR)、マウス繊維芽細胞(3T3)、骨髄性白血病(HL60)およびその薬物耐性サブクローン(HL60MX2)、子宮内膜細胞株(MES SA)およびその薬物耐性サブクローン(MES DX5)、JurkatTリンパ腫、単球白血病(U−937)、ならびに神経膠腫細胞株のU87MGおよびU251MGをこの研究では使用した。
ペルフェナジン、および、ペルフェナジンを含有する化学的コンジュゲートの誘導されたカタレプシーおよび精神医学的活性:
5mg/kgのペルフェナジンおよび等モル用量のその化学的コンジュゲート(AN130、AN167およびAN168(本明細書中上記の表1を参照のこと))の誘導されたカタレプシーおよび精神医学的活性を、ケージあたり5匹で分けられた若い成体Wistarオスラット(150グラム〜200グラムの体重)にこれらの化合物を1%乳酸に溶解して腹腔内投与することによって測定し、本明細書中上記に記載される「壁」によって求めた。コントロールの動物群はビヒクル(乳酸)のみにより治療された。カタレプシーおよびプロラクチン分泌の両方に対する治療の影響を2時間の期間にわたって追跡した。その結果を図1aおよび図1bに示す。
Claims (9)
- 第2の化学的成分に共有結合的に連結された第1の化学的成分を含む化学的コンジュゲートであって、前記第1の化学的成分は、ノルトリプチリンおよびバルプロ酸からなる群から選択される向精神性薬物の残基であり、前記第2の化学的成分は、4−アミノ酪酸(GABA)の残基であり、前記バルプロ酸は、アルキルオキシカルボン酸エステル結合を介して前記GABAに共有結合的に連結されている化学的コンジュゲート。
- 前記向精神性薬物はバルプロ酸である請求項1に記載の化学的コンジュゲート。
- 前記抗うつ剤はノルトリプチリンである請求項1に記載の化学的コンジュゲート。
- 前記ノルトリプチリンは、アミド結合を介して4−アミノ酪酸に共有結合的に連結されている請求項3に記載の化学的コンジュゲート。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化学的コンジュゲートを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
- 前記向精神性薬物はバルプロ酸であり、前記医薬組成物は、脳腫瘍の治療において使用するために、包装物に包装され、かつ、包装物上または包装物内において活字で特定される請求項5に記載の医薬組成物。
- 脳腫瘍を治療または防止するための医薬の製造における、請求項2に記載の化学的コンジュゲートの使用方法。
- 前記GABAおよび前記向精神性薬物を反応して、その結果、前記向精神性薬物の残基に共有結合的に連結された前記GABAの残基を得るようにすることを含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の化学的コンジュゲートを合成する方法。
- 前記方法が以下のことをさらに含む請求項8に記載の方法:
前記GABAの遊離アミノ基を前記反応の前に保護基で保護し、その結果、前記反応によって、前記向精神性薬物の前記残基に共有結合的に連結された前記GABAのアミノ保護残基を得るようにすること;および
前記向精神性薬物の前記残基に共有結合的に連結された前記GABAの前記アミノ保護残基を得た後、前記保護基を除くこと。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/808,541 | 2004-03-25 | ||
US10/808,541 US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-25 | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
PCT/IL2005/000341 WO2005092392A2 (en) | 2004-03-25 | 2005-03-27 | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011020274A Division JP2011121971A (ja) | 2004-03-25 | 2011-02-02 | コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007530529A JP2007530529A (ja) | 2007-11-01 |
JP2007530529A5 JP2007530529A5 (ja) | 2008-02-21 |
JP5038126B2 true JP5038126B2 (ja) | 2012-10-03 |
Family
ID=34966838
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007504560A Expired - Fee Related JP5038126B2 (ja) | 2004-03-25 | 2005-03-27 | コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 |
JP2011020274A Pending JP2011121971A (ja) | 2004-03-25 | 2011-02-02 | コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011020274A Pending JP2011121971A (ja) | 2004-03-25 | 2011-02-02 | コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US7544681B2 (ja) |
EP (1) | EP1727566A2 (ja) |
JP (2) | JP5038126B2 (ja) |
CN (1) | CN1997400A (ja) |
CA (1) | CA2560905A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06010924A (ja) |
WO (1) | WO2005092392A2 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7544681B2 (en) * | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
NZ527142A (en) | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
US20050171088A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
US7402652B2 (en) | 2004-09-14 | 2008-07-22 | Miller Landon C G | Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
EP2272537A3 (en) | 2005-06-07 | 2014-10-22 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same |
JP5284779B2 (ja) * | 2005-06-07 | 2013-09-11 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 |
EP1937241B1 (en) * | 2005-09-23 | 2012-11-07 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of drug or alcohol addiction or bipolar disorder using sodium phenylbutyrate |
EP1968603A4 (en) * | 2006-01-03 | 2013-01-16 | Algebra Inc | THERAPEUTIC AMINARYLSULFONAMIDE CONJUGATE COMPOUNDS |
AU2007274583B2 (en) * | 2006-07-17 | 2012-11-01 | Bar-Ilan University | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
WO2008121859A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using tricyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
US20080287418A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture |
WO2009101616A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
MY157518A (en) | 2008-06-20 | 2016-06-15 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
CN102216257B (zh) | 2008-10-08 | 2015-11-25 | 凯飞药业公司 | Gaba偶联物及其使用方法 |
EP2246349A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-11-03 | BKG Pharma ApS | Treatment of infectious diseases |
US8975251B2 (en) * | 2009-12-09 | 2015-03-10 | Bar-Ilan University | Methods of improving cognitive functions |
CN102781236B (zh) | 2009-12-31 | 2015-01-07 | 凯姆制药公司 | 喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法 |
CN102858345A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-01-02 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
EP2544536B1 (en) | 2010-03-11 | 2018-12-12 | Kempharm, Inc. | Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
CN104797568A (zh) * | 2012-05-08 | 2015-07-22 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗神经障碍的组合物和方法 |
CN105106230A (zh) * | 2015-08-16 | 2015-12-02 | 南京华宽信息咨询中心 | 一种单胺氧化酶mao抑制剂及其应用 |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
EP3720435B1 (en) | 2017-12-05 | 2024-03-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Crystal forms and production methods thereof |
WO2019113079A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
WO2020212948A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Compass Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
US11160758B2 (en) | 2019-06-04 | 2021-11-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
CN111329865A (zh) * | 2020-03-30 | 2020-06-26 | 华东理工大学 | 奋乃静在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 |
CN116808231B (zh) * | 2023-07-07 | 2024-03-26 | 中国药科大学 | 一种细胞穿膜肽偶联舒必利前药体系以及制备方法和应用 |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2944053A (en) * | 1960-07-05 | Uiiilcu | ||
US3058979A (en) * | 1957-05-13 | 1962-10-16 | Smith Kline French Lab | New perfluoroalkylphenothiazine derivatives |
US2914528A (en) * | 1958-04-16 | 1959-11-24 | Smith Kline French Lab | Substituted phenothiazinyl trifluoro-methyl sulfones |
NL227699A (ja) * | 1957-09-11 | 1900-01-01 | ||
NL230847A (ja) * | 1957-09-25 | 1900-01-01 | ||
US2969359A (en) * | 1958-03-24 | 1961-01-24 | Rohm & Haas | Aminoketones |
US2969358A (en) * | 1958-12-08 | 1961-01-24 | Searle & Co | 2-chloro-10-phenothiazinecarbonylpiperazines |
GB1460713A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-06 | Kefalas As | 7-fluoro substituted phenothiazines method for preparation thereof and compositions bladed rotor for a gas turbine engine |
US3978216A (en) | 1974-06-03 | 1976-08-31 | Nelson Research & Development Company | Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
US3947579A (en) | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
US3956493A (en) * | 1974-10-21 | 1976-05-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Long acting tranquilizing agent |
GB1540842A (en) * | 1976-08-25 | 1979-02-14 | Kefalas As | Phenothiazines |
US5525727A (en) | 1982-05-18 | 1996-06-11 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
JPS6072868A (ja) | 1982-10-04 | 1985-04-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体およびその製造法 |
US4629691A (en) * | 1983-08-01 | 1986-12-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic antidepressant conjugates with antigens and enzymes |
GB8413605D0 (en) | 1984-05-29 | 1984-07-04 | Gersan Ets | Examining unfinished gemstone |
US5051448A (en) * | 1984-07-24 | 1991-09-24 | The Mclean Hospital Corporation | GABA esters and GABA analog esters |
WO1986004991A1 (en) | 1985-02-15 | 1986-08-28 | The Broken Hill Proprietary Company Limited | Classification of steel |
EP0211905B1 (en) | 1985-02-15 | 1990-10-03 | The Broken Hill Proprietary Company Limited | Classification of steel |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
ES8707175A1 (es) * | 1986-06-13 | 1987-07-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina |
US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
US5420105A (en) * | 1988-09-23 | 1995-05-30 | Gustavson; Linda M. | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US5104858A (en) * | 1988-09-29 | 1992-04-14 | Yale University | Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents |
JPH02128564A (ja) | 1988-11-08 | 1990-05-16 | Nec Corp | 電話付きパーソナルコンピュータ |
JP2801648B2 (ja) | 1989-06-14 | 1998-09-21 | 日本化薬株式会社 | 6―フルオロ―4―クロマノン―2―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
WO1993012496A1 (en) | 1991-12-09 | 1993-06-24 | Gem International Network, Inc. | Computer imaging system for gemstones |
JPH0672868A (ja) | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Maruha Corp | 抗精神病薬 |
US5780590A (en) | 1993-10-15 | 1998-07-14 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides |
WO1995014666A1 (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Merck & Co., Inc. | Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s) |
US5534522A (en) | 1995-06-07 | 1996-07-09 | Warner-Lambert Company | (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent |
AU6636996A (en) | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Anormed Inc. | 2-{2-(dimethylamino)ethyl}-8,8-dipropyl-2-azaspiro{4.5}decan edimaleate |
CA2162532C (en) | 1995-11-09 | 2001-01-30 | Dana J. Vanier | Gemstone registration system |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
DE19622489A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
US5966673A (en) | 1997-01-10 | 1999-10-12 | Diamond Technologies, Inc. | System and method for computerized evaluation of gemstones |
US6130221A (en) | 1997-03-05 | 2000-10-10 | Nymox Corporation | Pharmaceutical agents that impede the initiation and progression of primary and secondary DMS disruptions |
US6197764B1 (en) * | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
US6020954A (en) | 1997-12-18 | 2000-02-01 | Imagestatistics, Inc. | Method and associated apparatus for the standardized grading of gemstones |
US5983238A (en) | 1997-12-26 | 1999-11-09 | Diamond Id | Gemstons identification tracking and recovery system |
JP4002006B2 (ja) | 1998-06-29 | 2007-10-31 | 日本電信電話株式会社 | 色校正装置、色校正方法、および色校正プログラムを記録した記録媒体 |
US6304853B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-10-16 | Peter J. Malnekoff | Automated gemstone evaluation system |
US20010024532A1 (en) | 1998-09-21 | 2001-09-27 | Malnekoff Peter J. | Automated gemstone evaluation system |
IL134664A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-04-30 | Diamond And Jewelry 4 U Ltd | System for trade in precious gemstones |
US6381510B1 (en) | 1999-11-19 | 2002-04-30 | Eruggallery.Com | Methods and apparatus for facilitating electronic commerce in area rugs |
TWI238062B (en) | 1999-12-01 | 2005-08-21 | Ucb Sa | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders |
GB2379536A (en) | 2000-05-23 | 2003-03-12 | David W Hendry Jr | System and method for appraising and describing jewelry and other valuable items |
US20020021439A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-21 | Derek Priestley | Colour matching system |
US7251619B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-07-31 | Garry Ian Holloway | Computer implemented method, computer program product, and system for gem evaluation |
JP2005097120A (ja) | 2000-10-06 | 2005-04-14 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 4−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩 |
EP1343805A4 (en) | 2000-10-06 | 2005-07-20 | Xenoport Inc | COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION |
US6569853B1 (en) * | 2000-11-06 | 2003-05-27 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders |
IL139975A0 (en) | 2000-11-29 | 2002-02-10 | Univ Ramot | Anti proliferative drugs |
US20030065586A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Shaftel Keith L. | Electronic commerce product pricing and selection system and method |
US20030115079A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-19 | Rapaport Martin M. | Method of and system for ranking optimal values |
US7544681B2 (en) * | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
CA2461663A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated anti-psychotic drugs and uses thereof |
US7005138B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Method of systematically delivering SSRIs |
US20060167032A1 (en) * | 2002-01-16 | 2006-07-27 | Galer Bradley S | Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system |
US8046274B2 (en) | 2002-01-25 | 2011-10-25 | Menahem Sevdermish | Method for digital color grading of gems and communication thereof |
EP1500010A4 (en) | 2002-01-25 | 2005-04-27 | Menahem Sevdermish | METHOD FOR THE DIGITAL COLOR GRADING OF JEWELS AND COMMUNICATION THEREFOR |
US20040092504A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Anuthep Benja-Athon | Definitive medications for treating fibromyalgia |
NZ546226A (en) | 2003-09-30 | 2009-03-31 | Shire Llc | Oxycodone conjugates for prevention of overdose or abuse |
KR20070053214A (ko) | 2004-08-26 | 2007-05-23 | 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 | 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭 |
TW200616604A (en) * | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
US7074775B2 (en) * | 2004-09-14 | 2006-07-11 | Miller Landon C G | Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
US7151084B2 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-19 | Miller Landon C G | Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes |
TW200627210A (en) | 2004-11-24 | 2006-08-01 | Interdigital Tech Corp | Intelligent information dissemination using a dynamic profile |
JP5284779B2 (ja) * | 2005-06-07 | 2013-09-11 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 |
US8637321B2 (en) | 2005-10-24 | 2014-01-28 | Duke University | Lipidomics approaches for central nervous system disorders |
TWI378091B (en) * | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
WO2007139818A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Pharmacological treatment of cognitive impairment |
AU2007274583B2 (en) | 2006-07-17 | 2012-11-01 | Bar-Ilan University | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
US7872046B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
WO2009101616A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
CN102858345A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-01-02 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-25 US US10/808,541 patent/US7544681B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-27 CA CA002560905A patent/CA2560905A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-27 MX MXPA06010924A patent/MXPA06010924A/es active IP Right Grant
- 2005-03-27 CN CNA2005800170251A patent/CN1997400A/zh active Pending
- 2005-03-27 JP JP2007504560A patent/JP5038126B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-27 EP EP05718914A patent/EP1727566A2/en not_active Withdrawn
- 2005-03-27 WO PCT/IL2005/000341 patent/WO2005092392A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-12-11 US US11/636,594 patent/US20070099977A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-11 US US11/636,599 patent/US7619006B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-27 US US12/005,342 patent/US7598239B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-01 US US12/585,021 patent/US7939525B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-14 US US12/656,048 patent/US8283381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-21 US US12/764,124 patent/US8168628B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-02 JP JP2011020274A patent/JP2011121971A/ja active Pending
-
2012
- 2012-08-16 US US13/586,913 patent/US20120309748A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120309748A1 (en) | 2012-12-06 |
CN1997400A (zh) | 2007-07-11 |
MXPA06010924A (es) | 2007-01-16 |
US20100063034A1 (en) | 2010-03-11 |
US8168628B2 (en) | 2012-05-01 |
EP1727566A2 (en) | 2006-12-06 |
US7598239B2 (en) | 2009-10-06 |
US8283381B2 (en) | 2012-10-09 |
US20070099977A1 (en) | 2007-05-03 |
JP2011121971A (ja) | 2011-06-23 |
JP2007530529A (ja) | 2007-11-01 |
WO2005092392A3 (en) | 2006-10-05 |
US7619006B2 (en) | 2009-11-17 |
US7939525B2 (en) | 2011-05-10 |
WO2005092392A2 (en) | 2005-10-06 |
US20100204469A1 (en) | 2010-08-12 |
US20040242570A1 (en) | 2004-12-02 |
US20080108606A1 (en) | 2008-05-08 |
US7544681B2 (en) | 2009-06-09 |
US20100120755A1 (en) | 2010-05-13 |
US20070197514A1 (en) | 2007-08-23 |
CA2560905A1 (en) | 2005-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5038126B2 (ja) | コンジュゲート化された向精神性薬物およびその使用 | |
JP2014015472A (ja) | コンジュゲートされた抗精神病薬およびこれらの使用 | |
JP5284779B2 (ja) | コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 | |
AU2004201240B2 (en) | Conjugated Psychotropic Drugs and Uses Thereof | |
IL161083A (en) | Conjugated anti-psychotic drugs of the phenothiazine family and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080104 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080104 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101102 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110930 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120104 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120406 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120629 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120705 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150713 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |