BG63571B1 - (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он,о-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеат като фармацевтично средство - Google Patents
(r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он,о-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеат като фармацевтично средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG63571B1 BG63571B1 BG102078A BG10207897A BG63571B1 BG 63571 B1 BG63571 B1 BG 63571B1 BG 102078 A BG102078 A BG 102078A BG 10207897 A BG10207897 A BG 10207897A BG 63571 B1 BG63571 B1 BG 63571B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- maleate
- salt
- compound
- pentane
- oxime
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до малеатната сол на [(R)-(Z)-1-азабицикло[2.2.1]хептан-3-он, 0-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]-оксим, която е известен мускаринов агонист и има уникални свойства в сравнение с другите соли на съединението.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до кристална сол на (R)-(Z)-1 -азабицикло(2.2.1]хептан-3-он, 0-(3-(3метоксифенил)-2-пропинил]оксим и малеинова киселина (съотношение 1:1) (съединението), която осигурява фармацевтична форма със свойства,превъзхождащи свободната основа или която и да е от другите фармацевтично приемливи соли на това съединение.
Химичната структура на тази сол е
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съединенията с формула (I) по-долу и поспециално един подклас от съединения с формула (II) подолу, се покриват от патент на САЩ № 5 306 718 и негово частично продължение № 5 346 911 като мускаринови агонисти, полезни средства за лечение на болка и влошаване на познавателната способност^свързано с холинергичен дефицит на мозъка, като болестта на Alzheimer.
Съединения с формула (II), където Аг е фенилова група?заместена с една или две метоксигрупи,притежават някои от най-интересните профили на фармакологична активност in vitro (Jaen et al., Life Sciences, 1995, 56:845-852 Таблица I от справката). Едно от тези съединения поспециално (1), което съдържа (З-метоксифенил)пропаргил оксимна странична верига, е идентифицирано в тази и поранни публикации (Davis R., et al.,Prog. Brain Res., 1993, 98:439-445) като показващо много благоприятен общ профил на фармакологична активност, както е илюстрирано с неговия висок афинитет към мускариновите рецептори на кората на главния мозък у плъхове, способността да измества агонистична радиомаркирана лиганда (цис-метилдиоксолан) от мускаринови рецептори в 246 пъти по-ниски концентрации, отколкото тези, които се изискват за изместване на антагонистична радиолиганда (хинуклидинил бензилат), и неговата способност селективно да стимулира ml - подтипа на мускариновите рецептори без значително стимулиране на други не-ml мускаринови рецептори.
Съединение с химическа структура 1 по-горе, може да съществува в някой от четирите стереохимични изомери, представени с формули 1а, 1Ь , 1с и 1d по-долу.
1а
R)-(Z)-CTepeoH3OMep (S)-(Z)-cTepeoH3OMep
ОМе
(А)-(Е)-стереоизомери (S)-(Е)-стереоизомери
Изомерите 1а и 1Ь са енантиомери (т.е. огледални образи един на друг), като същото е вярно и за изомерите 1с и 1d. Тъй като асиметричният център на тези молекули е върху предмостовия въглероден атом, който не може да епимеризира при никакви нормални условия, разделяне на тези енантиомерни двойки (т.е. разделяне на 1а от 1Ь или разделяне на 1с от 1d) може да се осъществи чрез синтетични или разделящи техники, описани в патент на САЩ № 5 346 911, и е неизменно. Това означава например, че не може чрез вътрешно превръщане 1а да се превърне в своя енатиомер 1Ь и 1с не може чрез вътрешно превръщане да се превърне в 1d. От друга страна, 1а и 1с притежават същата абсолютна стереохимия в предмостовия въглероден атом, но са геометрични изомери един спрямо друг при оксимната въглерод-азотна двойна връзка. Същите съотношения съществуват между изомерите 1Ь и 1d.
Ефективността на мускаринов агонист на оксима 1 е по начало на лице в изомера 1а (Jaen ibid и Таблица I подолу). Таблици II и III от справката показват, че изомерът 1а (означен като R-8 в публикацията на Jaen) показва по-голяма селективност към ml рецепторния подтип и по-голяма ml мощ, отколкото изомера 1Ь (означен като S-8). Ниската активност, показвана от 1Ь.би могло да се дължи на присъствието на малки количества от 1а в образците от 1Ь. Сравнение между 1а и смес от 1 с/1 d,посочено на Таблица I по-долу, показва, че 1а е по-мощен и по-ефективен като мускаринов агонист (както е определено от по-голямото съотношение на хинуклидинил бензилат (QNB) към цис-метилдиоксолан (CMD) свързване за 1а). Като резултат от този и други експерименти 1а е идинтифициран като оптимално съединение (висока ефективност като мускаринов агснист, с висока селективност за ml подтипове мускаринови рецептори) за развиване на лечението на влошена познавателна функция^свързана с холинергични дефицити, такива като болестта на Алцхаймер.
ТАБЛИЦА I. Свързване на мускариновия рецептор
Съединение | Свързване на CMD 1С50 (пМ) | Свързване на QNB 1С50 (пМ) |
1а | 25 | 5300 |
(1с + 1 d)a | 150 | 14800 |
а - В тези изследвания е използуван рацемичен (Е)-оксим
Някои оксимни въглерод-азотни двойни връзки са относително стабилни, докато други могат да претърпяват лесно прегрупиране, обикновено в присъствие на кисели катализатори. Специфични видове заместване около оксимната част обикновено определят химическата стабилност на оксима (склонност да се хидролизират до своите кетонова и хидроксиламинокомпоненти), тяхната стереохимична цялост (тенденция на всеки геометричен изомер да остава в Е или Z конфигурация) и точното положение на термодинамичното равновесие между двете стереохимични форми (когато химичните условия са такива, че да може да се достигне равновесие). Както е показано на таблица II по-долу, съединението 1а може да претърпи катализирана с киселина изомеризация, за да се получи неговиятгеометричен изомер 1с. Това равновесие е зависимо от времето и pH. Съгласно изобретението е определено, че съотношението на термодинамично равновесие на 1а:1с в разтвор е приблизително 85:15.
ТАБЛИЦА II. Z:E пик-област съотношения, като функция на pH, след 24 часа инкубиране на 1а при 37°С
pH | Пик-Област съотношение (1 а:1 с) |
0,1 N HCI | 85:15 |
РН 1,97 | 88:12 |
РН 4,03 | 99,3:0,7 |
>4,03 | 100:0 |
Има много основания смес 85:15 от тези два изомера да не се счита като оптимална по същество за развиване на лекарствено средство. Съотношение на изомерите 85:15 не винаги се получава в точно еднакви количества от партида към партида, интерпретирането на фармакологията, токсичността и клиническата ефективност на такава смес е много по-трудно?отколкото,когато се оперира с едно единствено съединение и разходите за развитие на фиксирана смес като клинически полезно лекарство също ще бъде значително по-висока. Накрая, физическите свойства на 85:15 комбинация от изомери са по-малко близки до оптималните отколкото тези на чист 1а по отношение на кристалност, физическа и химическа стабилност.
Развитието на 1а като лекарствено средство изисква идентифицирането на форма от сол или свободна основа на 1а с оптимални физични и химични свойства. Най критичните свойства включват: лесно и възпроизводимо получаване, кристалност, нехигроскопичност, разтворимост във вода, стабилност към видима и ултравиолетова светлина, ниска степен на разпадане при ускорени условия на стабилност към температура и влага, ниска степен на изомеризация на 1а до неговия изомер 1с при тези условия, и безвредност при продължително прилагане върху хора.
Свободната основа и някои фармацевтично приемливи соли са в обхвата на патент на САЩ № 5 306 718 и частичното му продължение 5 346 91 1. Изброените соли са със солна, сярна, фосфорна, оцетна, бензоена, лимонена, малонова, салицилова, ябълчна, фумарова, оксалова, янтърна, винена, млечна, глюконова, аскорбинова, малеинова, аспарагинова, бензенсулфонова, метан- и етансулфонова, хидроксиметан и хидроксиетан сулфонова киселини.С нищо не се твърди или подсказва, че малеатът е превъзхождащата сол за горната структура. Очевидно, превъзходните свойства на малеатната сол не са известни или оценявани досега.
Тези два патента са включени тук за справка. Съгласно изобретението е намерено, че не всички соли са еднакво полезни, когато се обсъжда списъкът на свойствата, описани по-горе. В частност, сега са установени неочаквано, превъзходните свойства на солта на 1а с малеиновата киселина (1:1), които ясно отличават тази сол.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
От големия брой соли на съединението 1а^получени и изследвани, съвсем неочаквано, единствено малеатната сол (1:1) задоволява всички изисквания на стандарта за фармацевтично приемлива и желана сол: лесна за получаване без изомеризация, постоянна и възпроизводима стехиометрия, кристална структура, разтворимост във вода, стабилност към светлина, нехигроскопична, нетоксична и обща физическа и химическа стабилност. Настоящото изобретение следователно се отнася до (1:1) сол на съединението 1а с малеиновата киселина, нейното получаване по такъв начин, че да се получат кристали от солта с голям размер на частиците,и метод за използване на тази сол за лечение на недостиг на познавателна способност и болка. Химическото наименование на тази сол е (R)-(Z)-1азабицикло[2.2.1]хептан-3-он, О-[3-(метоксифенил)-2пропинил]оксим, (2)-бутандионова киселина [1:1 сол]. Поголямата част от кристалните частици са по-големи от 10 х10 цт. Най-малко половината от частиците са по-големи от 10 х 10 μητι.
ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Фигура 1 показва разделянето на 1а и 1с чрез HPLC.
Фигура 2 показва електронна микроснимка на 1а малеатни кристали прекристализирани из етилацетат.
Фигура 3 показва електронно микроскопска снимка на 1а малеатни кристали,получени чрез утаяване из диетилов етер.
Фигура 4 показва сравнение на оксалатната и малеатната соли на 1а по биологична активност.
Процесът на избиране на сол за мускариновия агонист съгласно настоящото изобретение се развива около основните изисквания за фармацевтичните съединения.
Най-критичните свойства включват: лесно и възпроизводимо получаване, кристална структура, нехигроскопичност, разтворимост във вода, стабилност към видима и ултравиолетова светлина, ниска степен на разпадане при ускорени условия за стабилност към температура и влажност, ниска степен на изомеризация на 1а в неговия изомер 1с при тези условия и безопастност при продължително прилагане на хора.
Много противоположно натоварени йони са оценени за техните солеобразуващи свойства. Виж таблица III по-долу. Данните^представени на Таблица 1П,отговарят на следните въпроси: дали се утаява твърда сол из етер, когато свободна основа 1а се обработва с всяка киселина ·, след събиране на солта чрез филтриране или изпаряване на етера какви разтворители се използват за прекристализиране на солта и получава ли се кристална сол из всеки разтворител ,’ информация от температурите на топене^ обща оценка на всяка сол, основаваща се на съображения за лекота на образуване и кристалност.
ТАБЛИЦА III. Оценка на присъединителните с киселина соли на (R)-(Z)-1 -азабицикло [2.2.1]хептан-3-он, 0-[3-(3-метоксифенил)-2-пропионил]оксим
ш | 5 | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
3 | S | 0 | 3 | Q | Q | £ | jfi | Λ | Д) | ¢0 | |||||||||
Ό | 0 | 6 | 0 | o | o | ο | ο | Q | o | Q | |||||||||
ю | co | X | X | X | X | X | X | s | X | X | |||||||||
О ci | Z | X | CO | X | co | X | X | X | X | X | |||||||||
o o CD (0 | co σ> | ||||||||||||||||||
V“ Т“ | |||||||||||||||||||
1 | 1 1 | 1 | oo co 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||||||
1-· | 00 o | ||||||||||||||||||
in Ю | CD CO | ||||||||||||||||||
Н | Т“ | co co | |||||||||||||||||
0 S | 2 o | o | o o ffi to 1 1 m m | X X | |||||||||||||||
й | X Σ | z 7 | o 2. | 55 | |||||||||||||||
р | X | ci c£ | h- J- | ||||||||||||||||
S | o | c | CL r> | Q. | O O | ||||||||||||||
Р | о | e | 0 | fi rD | Φ | S Σ | |||||||||||||
2 | ζ t | X | P p | Σ 0 | 0 | 0 o | o | && | O 0 | Ο 0 | o | O | o o | co to | |||||
Ф | (g) | π n | ffi | q | q q | q | X X | ς c | q C | q | q | ||||||||
δ ф X | 0 | 3 | X | s 1 | o CO | o o co co | £ | 5 | ο O co co | ο ο co co | 5 | υ co | o o co co | o o Σ Σ | |||||
Ф m | LQ LQ | LU | ΣΣΣ | 2 1П LQ | ΣΣ | 22 | 22 | 22 | OO | ||||||||||
CO | φ E | φ 5 | φ | φ | φ | φ | Ф | ||||||||||||
Z ffi- | z S· | z | ζ | z | z | z | |||||||||||||
φ | I $ δ | φ z co ffi | шава пизаи | Ф z co to | i5 ч “ I 3 i | ® s a ” m 3 | ® 2 a « η 3 | φ z co ffi | co m co 3 | ване шава | ване шава | ||||||||
Ζ co co | s I | E co cd X Q. H | s. | CO ffi o.1: | ££ | Ε co S- Q. | & | S | E co S- Q. | ||||||||||
<0 | c O | ffi | c O | to c | 2 c | co | E | 2 c | 2 Е | ||||||||||
s | c | c5 x | c | co x | e co | C CO | E | W | c co | c co | |||||||||
to | co Q- | co | ffi X | to to | ffi CO | CO | CO | co co | w co | ||||||||||
к § | > | > c | S X ¥ | XQ.X | X a | S CL | X X | S X | s x | ||||||||||
5 s | a | ||||||||||||||||||
с | φ | Q. | |||||||||||||||||
cd | H | Φ | |||||||||||||||||
R ϋ> X | Р о X (-1 | Q. Ф Ф Q S £ | P Φ z ® | z | z | z | z | z | |||||||||||
Ω. | V | o | ffi s | ffi | X | 2 | |||||||||||||
9> | O | <aS UJ UJ т- cxj | o | o | fc □ | Ο z | Ο z | O | fX | Ο z | Q z | ||||||||
£ & | co | CM ffi | 4? UJ | CM ffi | φ co tz A cxj ω | 4? Φ ш x | цЗ* Ф UJ x | Φ Л) 2_x | 4У φ UJ X | φ Щ X | |||||||||
X | й | Γ | cxj ej | r- cxj | 1- cxj | 1— | CXJ | T- cxi | r- cxi | ||||||||||
• · | |||||||||||||||||||
£ | X | ||||||||||||||||||
С0 | Q | O | |||||||||||||||||
52 | 2 Ф | φ 2 | |||||||||||||||||
ф | CO | co | co | Ф | Ф | Φ | φ | Ф | Ф | φ | |||||||||
X | X | cj | Ct | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
НОИН1 | g 2 | ? | z Φ o | Σ s Ь 8 | >ат оксим 1 | H HI | ! | ||||||||||||
Z ф Z X ч | Неорганичен | 1. Хидробро | 04 | 1 Монокарбок | I- 5 < ci | ГД.Бензоат | 5.норм-бути рацемичен | б.трет-бутир рацемичен | t co q +* I N | 8.1 -нафтоат | 9.2-нафтоат |
ТАБЛИЦА III (продължение)
Общ добив на сол | Нисък | Нисък | Нисък | Среден | Среден | Нисък | |||||
00 Ф о Q т— | |||||||||||
Т.т. | 1 | 1 | ю 1 | 7 CD | |||||||
co см | 0> о N т- | ||||||||||
А я θ’ Ξ | S Q. | co | о | ьрдо | |||||||
Резултати | Няма утайка Няма утайка Няма утайка Твърдо=2-на тоена киселк | Масло Масло | Т върдо=Сте< нова киселия | | Масло | Бяло аморфь твърдо | co co co co £ XS ХЕ XE >s 2 2 2 2 co§§co^'^'^'^' SmaStxcKKK OhhUXXXX | Аморфно Tbi Масло | ||||
Кристализация Кристализация Кристализация Кристализация | Изпаряване Разпрашаване | Кристализация | Изпаряване | Утаяване | Изпаряване Разпрашаване Разпрашаване Кристализация Кристализация Кристализация Кристализация Кристализация Кристализация | Утаяване Кристализация | |||||
а I Ф Q t S £ 0- | (Η >н 4е етер зхексан | X | 1. МеОН 2. EtOAc 3. ЕЮАс:пентан( 1:1) 4. EtOAc 6. ЕЮН/пентан б.1РА/пентан 7. ЕЮН 8.IPA 9. Циклохексан/СНС1з | /пентан | |||||||
Разтвор за прек | CO Tt IO CD | О х 4? ф ш с см | О СМ й | О СМ UJ | О СМ LLJ | О§ ш ш т-‘ СМ | |||||
Резултат утайка | из етер | | злжение) | Не | Не | Не | (0 ci | Не МеОН 1 | Да | |||
ί | |||||||||||
X О S X (0 X ф X X 8 * | Монокарбоксилен (г | 9,2-нафтоат (прод) | Ю.Пропионат | И.Стеарат | |12.Ундеканоат | Поликарбоксилен | В 5 co Г | δ ф ю о а СО S > е т· | 15.Фумарат(1 екв) |
ТАБЛИЦА III (продължение)
Общ добив на сол | Поликарбоксилен (продължение) | Висок | Нисък | Среден | Нисък | Нисък | |
Т.т. | 00 Г- ю со σ> 7 σ>* co Т- т- , ι’-τ- 77^77 m co in co co in 40 7 7 7 | 1 | Варира 110-113 1:1 сол | 58 стъкло | |||
Резултати | о о о о δ δ δ δ co ¢0 co ¢0 | Бели кристали Бели кристали Бели кристали Бели кристали Бели кристали Бели кристали | Бяла смола Масло Масло | Бяла твърдо Не отговаря стехиометрично | Масло Масло Масло | Смола Лепкава смола Амор.бяло твърдо Няма утайка Масло утайка Няма утайка Няма утайка | |
Разтворител за прекристализация | 3.1РА/пентан Прекристализация 4.EtOH Прекристализация 5.IPA Прекристализация 1 6. EtOAc Прекристализация | 1. Et2O Изпаряване 2. EtOAc Прекристализация 3.1РА/ЕЮН/пентан Прекристализация 4. ЕЮН/пентан Прекристализация 5. СНС1з/пентан Прекристализация 6. ЕЮН Прекристализация | 1.Et2O Утаяване 3.1РА/ЕЮН/пентан Прекристализация 4.ЕЮН/пентан Прекристализация | ф Z со to IX о см ffi | 1. MeOH Изпаряване 2. т-ВиМе етер/пентан Кристализация 3. Е12О/пентан Кристализация | 1. MeOH Изпаряване 2. Пентан Разпрашаване 3. МеОН /етер Кристализация 4. т-ВиМе етер Кристализация 5. EtOAc Кристализация 6. EtOAc/пентан Кристализация 7. ЕЮН/петролев етер Кристализация | |
Резултат утайка из етер | «5 | со ci | co | Не МеОН | X о ф 5. ф X | ||
Киселинен анион | 15.Фумарат(1 екв) | со ф δ S co | 17.Малеат | Η Ο αά τ— | н со ai | 2О.Тартарат (!_)-(+) (0,5 екв.) I |
! i I i
От повече от 26 изследвани соли само четири соли осигуряват приемливи кристални форми: хидрохлорид, оксалат, малеат и бензоат.
Таблица IV по-долу показва влагатаяпоета от три от тези четири соли. Хидрохлоридната сол поема влага найбързо и в най-голяма степен, малеатът в най-малка.
Най-общо, хигроскопичността е важен, но не критичен фактор за подбора на солта. Могат да се вземат предпазни мерки при производството, като се работи с широко разнообразие от променливи, ако е необходимо. От друга страна, когато другите неща са еднакви, нехигроскопичната форма е много желателна.
За съединението 1а фактът, че хидрохлоридната сол е извънредно хигроскопична е най-важно съображение, защото поемането на влага намалява pH на околната среда на твърдото вещество^ което води до образуване на 1с, дори в твърдо състояние. Предишни изследвания показват, че превръщането на 1а в 1с настъпва при условия на ниско pH. В допълнение, хидрохлоридната сол е трудна за прекристализиране без превръщане на 1а в 1с.
За лекарствата по-високите температури на топене са по-желателни^отколкото ниските, тъй като съединенията с по-високи температури на топене имат тенденция да бъдат по-стабилни както физически така и химически, през време на фармацевтичната преработка. И малеатът и хидрохлоридът осигуряват тези повече желани характеристики.
Оксалатната сол, макар да е по-малко хигроскопична от хидрохлорида, не може да бъде приготвена в съвместима стехиометрия, като с това се ограничава възможността за нейното развитие. Освен това, значими съображения съществуват около токсичността и продължителното приемане на оксалова киселина от пациентите (The Merck Index, 10th Edition, Merck & Co, Inc..Rahway, New Jersey 1983: 6784 и Gosselin RE et al., Ed. Clinical Toxicology of Commercial Products, Williams & Wilkins, Baltimore, 4th Edition, 1976; Section III: 260-263).
ТАБЛИЦА IV.Хигроскопичност на солите на съединение 1а
Бензоат | Оксалат | Малеат | Хидрохлорид | |
Хигроскопичност (тегл.%Т)а | Не е определена | 6,38±1,40 | 0,32±0,02 | 27,77±0,40 |
Т.т. (°C) | 89 (DSC) | 110 | 119(DSC) | 158 |
а Хигроскопичност при стайна температура; 81% относителна влажност в продължение на 16 дни,като се използуват DSC блюда с извит край.
Ефект на температурата, относителната влажност и светлината върху кристалните соли на 1а
В таблица V по-долу са резюмирани резултатите от изследването на стабилността на най-малко хигроскопичните соли на 1а. Малеатната и бензоатната сол са изследвани в най-големи подробности. Никакви температура/влажност различия не настъпват при ускорени условия, 30°С/60% ОВ (относителна влажност) след 2 седмици; и малеатът и бензоатът са стабилни при 25°С/60% ОВ и 30°С/60% ОВ.
ТАБЛИЦА V. Стабилност на кристалните соли на 1а при ускорени условия на стабилност
Малеат | Бензоат | Оксалат | |
30°C/60RH:2 седмици | 0 | 0 | Не е опред. |
Ксенон: 24 часа | 0 | Е | Е |
Флуоресценция:5,5 мин. | 0 | Не е опред. | Не е опред. |
Където: Е = наличие на 2%-4% 1с. Малеатната и бензоатната сол се прекристализират из етилацетат и трет,-бутилметилов етер респективно. Подлагане на ксенон с устройство Atlas SunChex 0,4±0,1 вата/m2. Подлагане на флуоресценция с 1000- ±0,1 ft свещи.
О = Не се открива Е.
Разтворимост на кристалните соли на 1а във вода
Съединенията като мускариновия агонист 1а, които са предназначени за дълговременно орално приложение? обикновено показват по-добра системна биодостъпност, когато са лесно разтворими във вода. Така, разтворимостта във вода е друго ключово съображение за идентфициране на една сол като жизнеспособна. Както е показано на Таблица VI, 1а малеат е около 15 пъти по разтворима във вода от 1а бензоата.
ТАБЛИЦА VI. Разтворимост във вода на 1а малеатна и бензоатна соли
Малеат | Бензоат | |
Водоразтворимост (mg/mL, ст.т.) | 89 | 6 |
Както се вижда от всички предходни данни, малеатната сол на 1а е единствената кристална сол, която отговаря на всички критерии,установени за оптималното фармацевтично развитие на 1а. Докато малеатните соли са обичайни в областта на фармацията, откритието, че само малеатната сол на 1а от повече от 25 оценявани соли е единствената сол със желаните физични и химични свойства, за да позволи фармацевтичното развитие на 1а, е действително неочаквано.
Фигура 1, Опит за разделяне на изомерите
За аналитични цели разделянето на съединението 1а от 1с се извършва с 4,6 х 250 mm Zorbax SBCN 5-цт колона (PN 880975.905), на система НР-1090 с три резервоара за разтворители. Условията за разделянето са: подвижна фаза: А=80%:50 mM TEA,доведена до pH 3 с Н3РО4.
В= 10%: CH3CN.
С= 10%: МеОН.
Скорост на подвижния поток: 1,5 mL/min
Температура: стайна температура
Инжектиран обем: 100 μΙ_
Скорост на извличане: 83,3 mL/min
Фигура 1 показва типично разделяне на пробата от 1а малеат от съдържаща известно количество 1с малеат. Първият пик при 3,3 минути се дължи на противоположно натоварения йон малеат, докато пиковете при 11,3 и 13,0 се дължат на 1а и 1с, съответно. Това идентифициране е потвърдено и с NMR. Хроматограмата показва почти равновесно съотношение на 1а към 1с от 85,5:14,5.
Фигури 2 и 3. Ефект на размера на частиците
Фигури 2 и 3 показват порядъка на големината на разликите в размера на частиците на прекристализирана из етилацетат малеатна сол на съединението (Фигура 2) спрямо продукта,утаен с етер (Фигура 3). За фигура 2 порядъкът на размерите на частиците варира от 150 х 10 μητ» до по-малко от 10 х 10 цт; за утаения с етер продукт всички частици са помалки от 10 х10 цт. Този продукт се образува,когато свободната основа на съединението в диетилов етер се смеси с малеинова киселина в диетилов етер.Този начин на образуване in situ на солта дава много фини частици,дължащи се на бързото утаяване.
Утаеният с етер продукт (Фигура 3) е способен да се втечнява и се превръща в неговото равновесно съотношение на Z - Е-оксим (85%-15%) след 2 седмици при ускорени условия на стабилност, 40°С/75% относителна влажност. Прекристализираният из етилацетат продукт (Фигура 2),посочен в Таблица II,е по-стабилен. Тази повишена стабилност на прекристализираната из етилацетат форма найвероятно се дължи на относително малката обща повърхност на по-големите прекристализирали частици (Фигура 2)/ сравнена с по-малките утаени частици (Фигура 3).
Фигура 4, Биологична активност
Фигура 4 показва сравнение на оксалатната и малеатната сол на 1а по тяхната способност да подобрява изпълненията на хипокампусно дефицитни мишки при теста воден лабиринт за мишки (виж Jaen et al., Life Sci. и литературата,цитирана там за повече подробности по този тест).
Този тест измерва способността на съединението да намалява количеството време,необходимо на мишката да намери скрита платформа във воден басейн.
Графиката представя две опитни постановки, всяка със своя собствена контролна група. Данните показват, че оксалатната сол на съединението 1а, която е използвана до сега за преценка на ефектите на съединението 1а в теста с водния лабиринт за мишки, може да намали изискваното време да се открие платформата с около 18 секунди (при 1 mg/kg). Като позитивен контрол инхибиторът на ацетилхолинестеразата такрин (ТНА) предизвиква около 27-секундно подобрение. В отделна опитна постановка малеатната сол на 1а при 1 mg/kg, предизвиква около 20 секунди подобрение на латентното време, докато такриновата контролна група предизвиква 24-секундно подобрение.Тези данни показват, че няма загуба на биологична активност при малеатната сол на 1а, в сравнение с други соли, които са подлагани на оценка.
За да се измери потенциалът на малеатната сол на съединението да образува полиморфи, кристализацията се изследва в пет различни системи разтворители: изопропанол/ етанол/пентан, етанол/пентан, етанол,хлороформ/пентан, и дихлорметан/пентан. Обемът на използувания разтворител, процентният добив, т.т. преди прекристализация и т.т. след прекристализацията са Дадени в Таблица VI. За всеки от опитите в Таблица VI, 1,0 g от малеатната сол на окисма на съединението се разтваря при условията на околната среда в най-много полярния от разтворителите на системата разтворители. След това бавно, с нарастващи количества се прибавя пентан, докато започнат да се наблюдават малки частици. Тогава сместа се запечатва и се съхранява в хладилник една нощ, след което се филтрира на студено, промива се с пентан и се подлага на висок вакуум. Всички продукти са чисти и при елементен и при HPLC анализи. Проведени са изследване на прахова дифракция на Х-лъчи за тези количества, на основата на данни, че малеатната сол на съединението кристализира из различни разтворители,като показва еднакъв вид дифракция и една и съща кристална форма. Най-общо разтворители, които позволяват бавната кристализация на малеатната сол^водят до по-голям размер на частиците на продукта, който е по-стабилен при ускорени условия на стабилност.
Както е посочено по-горе, малеатната сол се идентифицира като значително превъзхождаща всички други обсъждани форми на соли.
ТАБЛИЦА VI. Стайна температура на прекристализации
Система разтворители | Обем (mL/g) | % добив | Т.т. Преди | Т.т. след |
ИзопропанолЕтанол-пентан | 202 | 77,2 | 116-119 | 116,5-118 |
Етанол-пентан | 125 | 85,8 | 116-118 | 118,5-121 |
Етанол | 50 | 50,1 | 116-118 | 114-118 |
Хлороформ-пентан | 32,5 | 83,1 | 116-118 | 118-119,5 |
Дихлорметанпентан | 13 | 64,5 | 116-118 | 118-120 |
Получаването на 1а малеат може да се постигне по различни начини. Например, чистият 1а изомер може да се получи чрез колонна хроматография на приблизително 1:1 смес от 1а и 1с, която се получава синтетично (US 5, 306, 718, US 5, 346, 911 и Tecle, et al., Bio.Org.Med.Chem.Letters
1995(5):631-636). Свободната основа от 1а се получава обикновено като масло или маслообразно твърдо вещество. Свободната основа може да бъде съхранявана в хладилник при -4°С до няколко дни без забележимо разлагане или изомеризация до получаване на 1с. Приготвянето на малеатната сол обикновено включва разтваряне на 1а в органичен разтворител и прибавяне на разтвор от приблизително едномоларен еквивалент от малеинова киселина в същия разтворител.Полезни органични разтворители за тази цел са например, етерни разтворители като диетилов етер, тетрахидрофуран, и подобни, етилацетат, изопропилацетат и подобни, алкохолни разтворители като метанол, етанол, изопропанол и подобни, въглеводородни разтворители като хексан, бензен, толуен и подобни и всички други органични разтворители, които не взаимодействат с 1а. Предпочитаните разтворители включват диетилов етер, етилацетат и етанол. В зависимост от избора йа разтворител, солта се утаява непосредствено из органичния разтворител (както из диетиловия етер) или чрез утаяване при последващо прибавяне на втори разтворител (като прибавяне на диетилов етер или хексан към разтвор на солта в етанол) или чрез изпаряване на разтворителя под намалено налягане. Солите, получени по тези методи,обикновено притежават малък размер на кристалните частици.Тъй като малкият размер на частиците води до повишена хигроскопичност, първоначално полученият 1а малеат може да се прекристализира из органичен разтворител или смеси от разтворители, като се внимава да не се използват разтворители, които изискват загряване, за да се предизвика разтваряне на солта.
Примерите за полезни за тази цел разтворители включват етилацетат, изопропанол, и диетилов етер, макар че други невзаимодействащи разтворители могат да бъдат използвани, включително вода и смеси на вода със смесващи се с вода органични разтворители. Температурите на прекристализация обиковено се поддържат при или под стайната температура, за да се намали възможността на оксима за изомеризация. В някои случаи, както когато се използват непротонни разтворители, като етилацетат, температурата на прекристализация може да бъде по-висока от стайната температура.
Алтернативно смеси от различни съотношения на 1а и 1с свободни основи могат да бъдат превърнати в съответните смеси от малеатни соли чрез методи,подобни на този,описан по-горе,за чист 1а и който може да бъде прекристализиран из органични или водни разтворители или смеси от разтворители, за да се получи чист 1а малеат. Избраните разтворители за прекристализация на малеатни смеси от 1а и 1с включват например, изопропанол, етанол, хлороформ, дихлорометан, пентан, хексан, етилацетат и подобни.
Физичните свойства на 1а малеата повлияват неговата химическа стабилност. Втечняването е изглежда главното първоначално събитие. Все пак размерът на частиците на солта силно повлиява втечняването, дължащо се на по-голямата повърхност9изложена на влагата при по-малки частици. В допълнение онечиствания на топящия се при повисока температура на топене 1а малеат с топящия си при пониска температура 1с малеат улеснява втечняването. По такъв начин увеличена стабилност на твърдия 1а малеат може да се постигне чрез свеждане до минимум присъствието на изомерен 1 с, като онечистване, и чрез прекристализация на 1а малеата по такъв начин, че да се осигури получаването на кристали с голям размер на частиците.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ПРИМЕР 1.
Получаване на [1:1] малеатна сол на [R-(Z)]-1азабииикло[2.2.1]хептан-3-он, О-[3-(3-метоксифенил)-2пропинил] оксим
Свободна основа [А-(г)]-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он, О-[3-(3~метоксифенил)-2-пропинил] оксим (1а) (6,8 g,0,025 mol) се разтваря в етер. Някои бели неразтворени твърди частици се отделят чрез филтриране и се отстраняват. В етер се разтваря малеинова киселина (2,942 g, 0,025 mol). Разтворът на малеиновата киселина се прибавя на капки към етерния разтвор на свободната основа, като се разбърква енергично. Получената утайка се отделя чрез филтриране, суши се под вакуум при 40°С в продължение на 16 часа, като се получава 8,93 g (92% добив) 1а малеат, с т.т. 116,5-118,0 °C.
[а] -10,7° (с=0,646, МеОН).
Масспектър: m/z 272 (М + 1), 271, 174, 145, 109, 99, IR (КВг): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208,1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 cm’1, ’Н NMR (DMSO-de): δ 7,31, (1Н, t, J=7,7 Hz), 7,0 (m, 3H), 6,04 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,09 (dd, 2H, J=2,4 Hz, J= 16,4 Mz), 3,76 (s, 3H), 3,52 (d, 1H, J=0,001), 3,36 (m, 6H), 2,24 (m,1H), 1,75 (m,1H).
13C NMR (DMSO-de): δ 26,0, 51,6, 55,7, 55,8, 59,5, 62,4, 85,9, 86,3, 115,9, 116,8, 123,2, 124,4, 130,4, 136,0, j 158,5, 159,6, 167,6.
Елементен анализ: (C16H18N2O2.C4H4O4)
С 62,17 Н 5,74 N 7,25.
Намерено: С 61,97 Н 5,77 N7,15.
HPLC Анализ: 100% 1а, RT=6,18 min (колона = Altech altima CN 4,5 x 150 cm, 5μ. Подвижна фаза=15% MeOH:AcCN (1:1) и 85% 50 mmol EteN в НгО, 1,5 mL/min).
ПРИМЕР 2,
Прекристализаиия на 1а из етилацетат
Малеатната сол на 1а (0,6297 д, 1,6 mmol) се разтваря в 13 mL кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура се отделят бели кристали. Те се оставят в хладилник за 14 часа. Получените бели кристали се отделят чрез филтриране, сушат се под вакуум при 50°С,като се • получават 0,528 g (84% добив) от прекристализирания продукт, с т.т. 118-119°С.
HPLC, 99,8% 1а, 0,2% 1с (колона = Zorbax CN 4,5 х 250 cm, 5 μ. Подвижна фаза= 15% МеОН: AcCN (1:1) и 85% 50 mmol Et3N, 1,5 mL/min;
j [α] -9,5° (с=0,503, МеОН).
MS m/z 272 (M + 1), 174, 145, 99, 82.
IR (KBr): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 779 cm’1, 1H NMR (DMSO-de): δ 7,31 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,00 (m, 3H), 6,04 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,09 (dd, 2H, J=2,4 Hz, J=16,4 Mz), 3,76 (s, 3H), 3,52 (d, 1H, J=0,01), 3,36 (m, 5H), 2,24 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-de): 26,0, 51,6, 55,7, 55,8, 59,5, 62,4, 85,9, 86,3, 115,9, 116,8, 123,2, 124,3, 130,4, 136,1, 158,6, 159,5, 167,6.
Елементен анализ (C16H18N2O2.C4H4O4)
С 62,17 Н 5,74 N 7,25.
Намерено: С 61,98 Н 5,69 N7,14. ПРИМЕР 3.
Прекристализаиия на 1а малеат при стайна температура
Малеатната сол на 1а (15,02 g ) се разтваря в 800 mL абсолютен етанол, при разбъркване, при условия на околната среда. Прибавя се пентан (500 mL) с нарастващи количества по 100 mL,докато кристализацията се открие визуално. Бързо следва утаяване на бял кристален твърд продукт. Сместа се разрежда с допълнителни 600 mL абсолютен етанол при силно ръзбъркване,докато стане хомогенна. Прибавя се пентан (1,25 L) в нарастващи количества,докато визуално се открият малки кристали. Колбата за кристализация се запечатва и се съхранява във фризер една нощ.
Белите кристали се събират чрез филтриране под вакуум и се сушат във високо-вакуумна сушилня (около 10 mm Hg; 40°С) в продължение на 2 часа;като се получават 11,6 g (80% добив) от 1а във вида на безцветен кристален твърд продукт, с т.т. 118-119°С (с разлагане).
HPLC: 99,93 % 1а: 0,07% 1с (Колона= Altech altima CN 4,5х 150 cm, 5 μ, подвижна фаза: 15% MeOH:AcCN (1:1) и 85% 50 mmOI EtsN в НгО, 1,5 mL/min.
1HNMR (400 MHZ, DMSO-de): δ 7,31 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,194,03 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (d, 1H,J=4,1 Hz), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H) ppm.
MS (Cl) M + 1 =271, IR (KBr): 2926 (w), 2237 (w), 1697 (w), 1575 (s), 1360 (s), 1293 (m), 1207 (s), 1172 (m), 1054 (m), 1029 (m), 960 (w), 915 (m), 871 (m), 780 (m), 755 (w), 685 (w), 647 (w), 584 (w) cm'1.
13CNMR (100 MHz, DMSO-de): δ 167,67, 159,60, 158,62, 136,19, 130,41, 124,37, 123,18, 116,82, 115,87, 86,33, 85,92, 62,40, 59,48, 55,79, 55,69, 51,58, 26,02 ppm.
Елементен анализ (CieHieN2O2. C4H4O4):
C 62,17 H 5,74 N 7,25.
Намерено: C 62,27 H 5,86 N 7,23.
Claims (6)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. (А)-(г)-1-Азабицикло[2.2.1]хептан-3-он, О-[3-(3метоксифенил)-2-пропинил]оксим малеат.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че повечето от кристалните частици са с размер,по-голям от 10 х10 μΐη.
- 3. Фармацевтичен състав,полезен за облекчаване на болка у бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа аналгетично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 4. Фармацевтичен състав,полезен за лечение на симптоми на увреждане на познавателната способност, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1, заедно със фармацевтично приемлив носител.
- 5. Метод за облекчаване на болка у бозайник, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага съединение съгласно претенция 1.
- 6. Метод за лечение на симптоми на увреждане на познавателната способност у бозайник, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага съединение съгласно претенция 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/474,622 US5534522A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent |
PCT/US1996/006814 WO1996040687A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | (r)-(z)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one,o-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl]oxime maleate as a pharmaceutical agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102078A BG102078A (bg) | 1998-11-30 |
BG63571B1 true BG63571B1 (bg) | 2002-05-31 |
Family
ID=23884337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102078A BG63571B1 (bg) | 1995-06-07 | 1997-11-27 | (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он,о-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеат като фармацевтично средство |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5534522A (bg) |
EP (1) | EP0839148B1 (bg) |
JP (1) | JPH11506723A (bg) |
KR (1) | KR100383031B1 (bg) |
CN (1) | CN1063181C (bg) |
AT (1) | ATE187967T1 (bg) |
BG (1) | BG63571B1 (bg) |
CA (1) | CA2219753A1 (bg) |
CZ (1) | CZ286528B6 (bg) |
DE (1) | DE69605800T2 (bg) |
DK (1) | DK0839148T3 (bg) |
EA (1) | EA000381B1 (bg) |
EE (1) | EE03971B1 (bg) |
ES (1) | ES2142586T3 (bg) |
GE (1) | GEP19991874B (bg) |
GR (1) | GR3032772T3 (bg) |
HK (1) | HK1018055A1 (bg) |
HU (1) | HUP9802499A3 (bg) |
NO (1) | NO308901B1 (bg) |
NZ (1) | NZ307946A (bg) |
PL (1) | PL323796A1 (bg) |
SK (1) | SK282824B6 (bg) |
UA (1) | UA46032C2 (bg) |
WO (1) | WO1996040687A1 (bg) |
ZA (1) | ZA964764B (bg) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9601909A (pt) * | 1995-07-13 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Corp | N,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro(4,5)decano-2-propan amina dimaleato |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
AU2004277464B2 (en) * | 2003-10-02 | 2010-07-08 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Salts and polymorphs of a pyrrole-substituted indolinone compound |
US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
JP5284779B2 (ja) * | 2005-06-07 | 2013-09-11 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 |
EP2275095A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
AU2007274583B2 (en) | 2006-07-17 | 2012-11-01 | Bar-Ilan University | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2009101616A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US8975251B2 (en) | 2009-12-09 | 2015-03-10 | Bar-Ilan University | Methods of improving cognitive functions |
CN102858345A (zh) | 2010-02-24 | 2013-01-02 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
JP5997931B2 (ja) * | 2011-05-25 | 2016-09-28 | 石原産業株式会社 | 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5346911A (en) * | 1990-03-06 | 1994-09-13 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
US5306718A (en) * | 1990-03-06 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,622 patent/US5534522A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 PL PL96323796A patent/PL323796A1/xx unknown
- 1996-05-13 DK DK96915757T patent/DK0839148T3/da active
- 1996-05-13 JP JP9500555A patent/JPH11506723A/ja active Pending
- 1996-05-13 EP EP96915757A patent/EP0839148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 ES ES96915757T patent/ES2142586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CA CA002219753A patent/CA2219753A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 EA EA199800007A patent/EA000381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 GE GEAP19964088A patent/GEP19991874B/en unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973817A patent/CZ286528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 HU HU9802499A patent/HUP9802499A3/hu unknown
- 1996-05-13 UA UA98010040A patent/UA46032C2/uk unknown
- 1996-05-13 NZ NZ307946A patent/NZ307946A/en unknown
- 1996-05-13 KR KR1019970709053A patent/KR100383031B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69605800T patent/DE69605800T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 SK SK1644-97A patent/SK282824B6/sk unknown
- 1996-05-13 CN CN96194436A patent/CN1063181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 EE EE9700316A patent/EE03971B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006814 patent/WO1996040687A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 AT AT96915757T patent/ATE187967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 ZA ZA964764A patent/ZA964764B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102078A patent/BG63571B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975704A patent/NO308901B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113383A patent/HK1018055A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-28 GR GR20000400474T patent/GR3032772T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63571B1 (bg) | (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он,о-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеат като фармацевтично средство | |
CA2146007C (en) | Substituted quinuclidines | |
EP1562945B1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
JP3223192B2 (ja) | アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤 | |
EP0599890B1 (en) | Geneserine derivatives as cholinesterase inhibitors | |
US20080085915A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders | |
KR20040008175A (ko) | 5,8,14-트리아자테트라시클로(10.3.1.02,11.04,9)-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 및 그의 제약 조성물 | |
DE69216260T2 (de) | Piperidinderivate | |
FI88162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
JPH04257579A (ja) | 4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用 | |
EP1451166B1 (en) | Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof | |
AU697954C (en) | (R)-(Z)-1-azabicyclo{2.2.1}heptan-3-one,o-{3-(3-methoxypheny l)-2-propynyl}oxime maleate as a pharmaceutical agent | |
IE911627A1 (en) | Novel tricyclic compounds | |
NZ585833A (en) | Stable crystalline salt of (r)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo [2.2.2]oct-yl ester | |
JP2002542247A (ja) | モルフィノイド化合物 | |
JPH10500120A (ja) | ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンn−オキシドの誘導体 | |
KR20230008120A (ko) | (r)-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 다형성 형태 | |
MXPA97008337A (en) | Maleate (r) - (z) -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, 0- [3- (3-metoxypenyl) -2-propinyl] -oxymy as an agent farmaceut | |
KR20200068667A (ko) | 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염 | |
CA2015282A1 (en) | Pyridine derivatives |