JPH04257579A - ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は１−（３，４−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−［４−（２−
フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］エタノールお
よび１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノ
リン−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチル）
ピペリジン−１−イル］エタノン、その製造および治療
的応用に関する。

【０００２】イギリス国特許出願ＧＢ−２０７１０９４
は多くの化合物、特に本発明の化合物を包含有する一般
化学式を含んでいる。しかしこの出願は後者、即ち４−
（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基を含む
類縁体については記述していない。したがって、本発明
の化合物は新規であると考えられる。

【０００３】さらに、上に言及した特許出願は、それが
記述する化合物について若干の治療的用法を列挙してい
るが、本発明の化合物はその中に含まれない。

【０００４】本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）：

【
化２】 で表され、式中のＸは式ＣＯもしくはＣＨＯＨの原子団
を表す。後者の場合にはこの原子団の炭素原子はキラル
であり、該当する化合物は純粋な光学異性体、もしくは
光学異性体の混合物の形態で存在し得る。またこれらの
化合物は遊離の塩基、もしくは酸との付加塩の形態で存
在し得る。これらの多様な形態は当然本発明の一部を構
成する。

【０００５】本発明の化合物は、６−（２−クロロ−１
−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
−２−オン（先に言及した特許出願に記述されている）
を４−（２−フェニルエチル）ピペリジン（Ｃ．Ａ．，
５２，８１３８ａ（１９５８）に記述されている）と反
応させて得ることができる。ＸがＣＯを表す一般式（Ｉ
）のケトンがまず得られ、これは、場合によっては単離
することなく、例えばホウ水素化カリウムのような試薬
で、ＸがＣＨＯＨを表す一般式（Ｉ）のアルコールに還
元される。次いで、このようにして得られるラセミアル
コールは、例えばキラル酸を用いて得た付加塩のジアス
テレオマーを分別結晶し、次いで塩基を解離させるよう
な既知の方法で分割できる。

【０００６】以下の実施例は本発明の化合物の製造につ
いて例示するものである。微量元素分析、ＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルによって、得られる生成物の構造を確認
する。

【０００７】実施例１ （±）−１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン−１−イル］エタノールの製造６−（２
−クロロ−１−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−キノリン−２−オン　３．３５ｇ（１５ミリモル）
、４−（２−フェミルエチル）ピペリジン塩酸塩　３．
３８ｇ（１５ミリモル）、炭酸ナトリウム　３ｇ（約３
０ミリモル）、エタノール　８０ｍｌおよび水２０ｍｌ
を、窒素下に設置した丸底フラスコに入れる。この混合
物を４５分間還流し、冷却し、ホウ水素化カリウム　７
ｇを加えて、その混合物を４時間撹拌する。水　１５０
ｍｌを加え、その混合物を再度３０分間撹拌し、沈殿物
を濾過し、水で洗浄し、遠心分離し、乾燥して４．１ｇ
の生成物を得る。この生成物を、塩化メチレン／メタノ
ール＝９／１の混合液で溶出させるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、次いでエタノール中で再結
晶させる。純粋な生成物　３．５５ｇが最終的に得られ
る。融点：１６４−１６５℃。

【０００８】実施例２ （±）−１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン−１−イル］エタノール、その塩酸塩お
よびメタンスルホン酸塩の製造 ６−（２−クロロ−１−オキソエチル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン　２２．３ｇ（１００
ミリモル）、４−（２−フェミルエチル）ピペリジン塩
酸塩　２２．５ｇ（１００ミリモル）、炭酸ナトリウム
　２０ｇ（約２００ミリモル）、エタノール　４５０ｍ
ｌおよび水１５０ｍｌを、窒素下に設置した丸底フラス
コに入れる。この混合物を１時間還流し、冷却し、沈殿
物（一般式（Ｉ）のケトン）を濾過によって分離し、そ
の６．９ｇを次の精製のために取り除く。残りの沈殿物
を反応溶媒に再度入れ、ホウ水素化カリウム　４０ｇを
加えて、その混合物を室温で１５時間撹拌する。これを
水　９００ｍｌに注ぎ、３０分間撹拌し、沈殿物を濾過
によって分離し、水で洗浄し、乾燥し、エタノール　６
００ｍｌ中で再結晶させる。最終的に２４ｇの化合物が
得られる。融点：１６３−１６４．５℃。

【０００９】塩酸塩を製造するために、塩基　１０ｇ（
２６．４ミリモル）を還流しているプロパン−２−オー
ル　４００ｍｌ中に溶解し、この溶液に塩酸ガスを吹き
込む。氷冷した後、沈殿物を濾過によって分離し、濃塩
酸１％を含むプロパン−２−オール　３５０ｍｌ中で再
結晶させ、五酸化リンの存在下で乾燥する。最終的に塩
酸塩　６．９２ｇが得られる。融点：１８９−１９０℃
。

【００１０】メタンスルホン酸塩を製造するために、塩
基　１０ｇ（２６．４ミリモル）を還流しているプロパ
ン−２−オール　４００ｍｌ中に溶解し、熱時濾過し、
プロパン−２−オール　１０ｍｌ中のメタンスルホン酸
　２．７ｇ（２８ミリモル）の溶液をこの濾液に加える
。 氷冷した後、沈殿物を濾過し、エタノール　２００ｍｌ
中で再結晶させ、五塩化リンの存在下で乾燥する。最終
的にメタンスルホン酸塩８．６３ｇが得られる。融点：
１９７−１９８℃。

【００１１】実施例３ １−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ピペ
リジン−１−イル］エタノンの製造 実施例２で分離した中間体ケトン　６．９ｇをプロパノ
ール　１３０ｍｌ中で再結晶させ、その結晶をエタノー
ルで洗浄して乾燥する。５．５６ｇの化合物が得られる
。 融点：１８２−１８３℃。

【００１２】実施例４ （−）−１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン−１−イル］エタノールの製造（±）−
１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ピペ
リジン−１−イル］エタノール３０ｇ（５２．８ミリモ
ル）、Ｌ（＋）−マンデル酸　８ｇ（５２．８ミリモル
）およびエタノール　１００ｍｌをエルレンマイヤーフ
ラスコに入れ、凝集して塊になっているこの混合物を撹
拌する。これにエタノール　１１００ｍｌを加えながら
還流し（塩の溶解）、その溶液を熱時濾過し、その濾液
を塩が再度溶解するまで再加熱し、この溶液を撹拌しな
いで室温で４時間冷却させる。沈殿物を濾過によって分
離し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥し、エタノール
中で２回再結晶させる。７．２１ｇの塩が得られる。融
点：２１６−２１６．５℃。このうち７．０ｇを取り出
し、そこから塩基を遊離させるために、塩化メチレン中
の水酸化アンモニウムで処理する。有機層の分離および
溶媒の留去の後、残渣をプロパノール　９０ｍｌ中で再
結晶させる。最終的に左旋性の光学異性体　４．６４ｇ
が得られる。融点：１８４．５−１８５℃、［α］２０
Ｄ＝−４５．４°（ｃ＝１；クロロホルム）。

【００１３】実施例５ （＋）−１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−６−イル）−２−［４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン−１−イル］エタノールの製造実施例４
の分別結晶から得た母液を留去し、残渣を塩化メチレン
中の水酸化アンモニウムで処理する。有機層の分離およ
び溶媒の留去の後、１４．１５ｇの塩基が得られ、これ
をエタノール　１００ｍｌに懸濁し、Ｄ（−）−マンデ
ル酸　５．６８ｇ（３７．３ミリモル）を加えて、この
混合物にエタノール　１１００ｍｌを加えながら還流す
る（塩の溶解）。この溶液を熱時濾過し、濾液を撹拌し
ないで室温で４時間冷却させる。沈殿物を濾過によって
分離し、エタノール中で２回再結晶させる。６．１ｇの
塩が得られる。融点：２１６−２１７℃。このうち６．
０ｇを取り出し、塩基を遊離させるために、塩化メチレ
ン中の水酸化アンモニウムで処理する。有機層の分離お
よび溶媒の留去の後、残渣をプロパノール　７０ｍｌ中
で再結晶させる。最終的に右旋性の光学異性体　３．９
７ｇが得られる。融点：１８５−１８５．５℃、［α］
２０Ｄ＝＋４３．３°（ｃ＝１；クロロホルム）。

【００１４】本発明の化合物を、医薬製品のための活性
物質としてのその有効性を例証する薬剤試験に供した。

【００１５】Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２２，
（１９９０），２９０−３０７の記述と類似した方法に
したがって、マウスの正中大脳動脈を結さくすることに
よる病巣虚血性モデル中において、本発明の化合物の神
経保護活性が示された。

【００１６】ハロタン麻酔下の電気凝固による正中大脳
動脈の閉塞の６日後、マウスを再度麻酔し、閉塞と同側
の大脳皮質を集める。この組織をホモジナイズした後、
大脳の梗塞の程度を、周辺のベンゾジアゼピン（ｂｅｎ
ｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）部位（ω３）の密度の増加を
、化合物［３Ｈ］−ＰＫ　１１１９５（ニューイングラ
ンドヌクレアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅ
ａｒ））を用いて測定することによって評価する。処置
は、５分、３時間、６時間、１８時間および２４時間に
おいて、腹腔内投与によって治療的に行われた。

【００１７】本発明の化合物を使用した場合、損傷の大
きさの減少は、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、化合物に依
存して異なるものの、５０％から７０％程度である。

【００１８】また本発明の化合物を、ラット大脳皮質の
シグマ受容体に対する［３Ｈ］イフェンプロジル（ｉｆ
ｅｎｐｒｏｄｉｌ）の結合の阻害試験の対象にした。（
Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，１８３，１６７０，（１９９０）
）。

【００１９】１５０ｇから２３０ｇのスプラグ−ドーリ
ー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラットを犠牲に
して、その大脳皮質を２０容量の氷冷５０ｍＭ　トリス
塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４（２５℃））中で、ウルトラ
−トラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）（アイカベ
ルク（Ｉｋａｗｅｒｋ））もしくはポリトロン（Ｐｏｌ
ｙｔｒｏｎ）（キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ））
装置を用いてホモジナイズする。このホモジネートを４
５，０００Ｘｇで１０分間遠心分離し、ペレットを新鮮
な緩衝液中に再懸濁させることによって２回洗浄する。 最後のペレットを２０容量の同じ緩衝液中に移す。この
懸濁液の１００μｌを最終容量１，０００μｌ中で、０
．５ｎＭ　［３Ｈ］イフェンプロジル（比活性：３０〜
３５キュリー／ミリモル）と共に、競合物質の存在下も
しくは非存在下で、３７℃で３０分間インキュベートす
る。インキュベーション後、０．０５％　ポリエチレン
イミンで前処理したワットマンＧＦ／Ｂ濾紙上での濾過
によって膜を回収し、次いで氷冷緩衝液　５ｍｌで２回
洗浄する。１０μＭ　イフェンプロジルとの非特異的結
合を測定し、データを通常の方法で分析して、ＩＣ５０
濃度、即ち［３Ｈ］イフェンプロジルの結合を５０％阻
害する濃度を計算した。

【００２０】本発明の化合物の、この試験におけるＩＣ
５０値は、３ｎＭから５０ｎＭの間である。

【００２１】さらに本発明の組成物を、Ｓｈｏｅｍａｋ
ｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．，１７６，２４９−２５０，（１９９０）に記述され
た方法にしたがって、ラット大脳皮質ポリアミンに対し
て感受性の受容体に対する［３Ｈ］イフェンプロジルの
結合の阻害試験の対象とした。

【００２２】１５０ｇから２３０ｇのスプラグ−ドーリ
ー雄ラットを犠牲にして、その大脳皮質を２０容量の氷
冷５０ｍＭ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４（０℃）
）中で、ウルトラ−トラックス（マイカベルク）もしく
はポリトロン（キネマチカ）装置を用いてホモジナイズ
する。このホモジネートを４５，０００Ｘｇで１０分間
遠心分離し、ペレットを新鮮な緩衝液中に再懸濁させる
ことによって２回洗浄する。最後のペレットを２０容量
の同じ緩衝液中に移す。この懸濁液の１００μｌを最終
容量１，０００μｌ中で、１ｎＭ　［３Ｈ］イフェンプ
ロジル（比活性：３０〜３５キュリー／ミリモル）と共
に、３μＭ　ＧＢＲ　１２９０９（リサーチバイオケミ
カルスインク（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌｓ　Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，ＵＳＡ））の
存在下、競合物質の存在下もしくは非存在下で、０℃で
１２０分間インキュベートする。インキュベーション後
、この混合物を氷冷５０ｍＭ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ
＝７．４（０℃））　５ｍｌで希釈し、０．０５％　ポ
リエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／Ｂ濾紙
上での濾過によって膜を回収し、次いで氷冷緩衝液　５
ｍｌで２回洗浄する。１０μＭ　イフェンプロジルとの
非特異的結合を決定し、データを通常の方法で分析して
、ＩＣ５０濃度、即ち［３Ｈ］イフェンプロジルの結合
を５０％阻害する濃度を計算した。

【００２３】本発明の化合物の、この試験におけるＩＣ
５０値は、６ｎＭから１６ｎＭの間である。

【００２４】最後に、極大値を超える電気ショックによ
ってマウスに惹起した最大痙攣に対する、本発明の化合
物の効果に関して研究した。この試験の方法はＥ．Ａ．
ＳｗｉｎｙａｒｄおよびＪ．Ｈ．Ｗｏｏｄｈｅａｄによ
って、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ，Ｒａ
ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１１１−１２
６　（１９８２）に記述されている。

【００２５】試験化合物の腹腔内投与の３０分後、痙攣
（後肢の伸長）を伴うマウスの数を、経角膜電極を用い
た電流添加（０．４秒、６０ｍＡ、５０Ｈｚ）の直後に
記録する。それぞれ８匹から１０匹のマウスの群に対し
て投与した、３もしくは４投与量から、Ｊ．Ｔ．Ｌｉｃ
ｈｔｆｉｅｌｄおよびＦ．Ｗｉｌｃｏｚｏｎ（Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，９６，９９−１１３（１
９４９））の方法にしたがって計算したＡＤ５０、５０
％のマウスを保護する投与量、としてこの結果を表す。

【００２６】本発明の化合物の、この試験におけるＡＤ
５０値は、腹腔内経路で１０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／
ｋｇの間である。

【００２７】マウスについてインビボで行った他の試験
は、本発明の化合物がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
塩（ＮＭＤＡ）に近い抗痙攣性をもっていることをさら
に示した。

【００２８】本発明の化合物について行った試験のこれ
らの結果は、例えば虚血性発作、心臓あるいは呼吸の不
全症、血栓症あるいは大脳閉塞症のような大脳障害の治
療および予防、大脳老化、複数の梗塞に続く痴呆、例え
ばアルツハイマー病あるいはピック病のような老年性痴
呆の治療、オリーブ橋小脳皮質の萎縮、およびハンチン
トン舞踏病のような他の神経変性病の治療、精神分裂病
の治療、頭蓋あるいは脊髄の外傷性全身障害の治療、痙
攣状態の治療、あるガンの治療、ＡＩＤＳの治療、およ
び例えばシスプラチンを用いるガンの治療中の鎮吐剤、
に使用し得ることを示唆している。

【００２９】この効果のために本発明の化合物は、適切
な添加剤と配合して、例えば１日あたり１ｍｇから１，
０００ｍｇの活性物質投与を可能にする投与量の、錠剤
、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、座薬、
嚥下もしくは注射用の溶液あるいは懸濁剤のような、経
小腸あるいは非経口投与に適したあらゆる薬剤形状で提
供され得る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の一般式（Ｉ）：【化１】 で表され、式中のＸが式ＣＯもしくはＣＨＯＨの原子団
   を表す遊離の塩基あるいは酸との付加塩の形態であり、
   またＸが式ＣＨＯＨの原子団を表す場合は、純粋な光学
   異性体もしくは光学異性体の混合物である化合物。
2. 【請求項２】　　（±）−１−（３，４−ジヒドロ−２
   −オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−［４−（
   ２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］エタノー
   ルである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　（−）−１−（３，４−ジヒドロ−２
   −オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−［４−（
   ２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］エタノー
   ルである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　（＋）−１−（３，４−ジヒドロ−２
   −オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−［４−（
   ２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］エタノー
   ルである請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　１−（３，４−ジヒドロ−２−オキソ
   −１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−［４−（２−フェ
   ニルエチル）ピペリジン−１−イル］エタノンである請
   求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　まず、ＸがＣＯを表す一般式（Ｉ）の
   ケトンを得るために、６−（２−クロロ−１−オキソエ
   チル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
   を４−（２−フェニルエチル）ピペリジンと反応させ、
   次いで、必要であれば該ケトンを、ＸがＣＨＯＨを表す
   一般式（Ｉ）のアルコールに還元することを特徴とする
   、請求項１に記載の化合物の製造法。
7. 【請求項７】　　請求項１から請求項５までのいずれか
   に記載の化合物を医薬賦形剤と配合して含有することを
   特徴とする医薬組成物。