PT99247A - Processo para a preparacao de 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-1h-6-quinoleinil)-2-{4-(2-feniletil)-1-piperidinil}-etanol e -etanona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-1h-6-quinoleinil)-2-{4-(2-feniletil)-1-piperidinil}-etanol e -etanona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT99247A
PT99247A PT99247A PT9924791A PT99247A PT 99247 A PT99247 A PT 99247A PT 99247 A PT99247 A PT 99247A PT 9924791 A PT9924791 A PT 9924791A PT 99247 A PT99247 A PT 99247A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenylethyl
dihydro
preparation
ethanol
piperidinyl
Prior art date
Application number
PT99247A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PT99247A publication Critical patent/PT99247A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"Processo para a preparação de l-(3,4-di-hidro-2-oxo--lH-6--quinoleinil)~2~C 4-(2-feniletil)-l-piperidinil.J7-etanol e -etanona e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de l“(3/4“di“hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-^f 4-(2-fenil-etil)-1-piperidinilj7-etanol e de l-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6--quinoleinil)-2-^4-(2-feniletil)-l-piperidinil_7-etanona e de composições farmacêuticas que os contêm. 0 pedido de patente de invenção britânica GB-2071094 contém uma fórmula química geral que engloba compostos muito numerosos e em particular os compostos da invenção. Contudo, este pedido de patente de invenção não descreve estes últimos, nem, por outro lado, qualquer derivado análogo comportando um grupo /*4-(2-feniletil)-l--piperidiniloj^· 0s compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são, por conseguinte, considerados como novos.
Por outro lado o pedido de patente de invenção citado enumera um certo número de utilizações terapêuticas dos compostos que descreve, utilizações entre as quais não figuram as da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem â fórmula geral (I) 2
na qual X representa um grupo de fõrmula CO ou CHOH.
Neste último caso, o átomo de carbono deste grupo é quirãlico, de modo que o composto correspondente pode existir sob a forma de enantiõmeros puros ou de misturas de enantiõmeros.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ainda existir no estado de base livre ou de sais de adição com ácidos.
Estas diversas formas fazem, evidentemente, parte da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se mediante reacção da 6-(2-cloro-l-oxoetil)-3,4-di-hidro--lH-2-quinoleinona (descrita no pedido de patente de invenção citado) com a 4-(2-feniletil)-piperidina ^descrita em "C.A.", 52, 8138a (1958) 7. Obtém-se inicialmente a cetona de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um grupo CO, que, eventualmente não se pode isolar, antes da.redução em álcool de fórmula geral I, na qual o sím- \. bolo X representa um grupo CHOH, por exemplo por meio de um agente tal como o boro-hidreto de potássio. 0 álcool racémico assim obtido pode, em seguida, ser desdobrado de maneira conhecida, por exemplo mediante cristalização fraccionada dos sais de adição diastereoisoméricos obtidos com um ácido quirãlico e por fim, libertação da base.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a 3 presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum. As micro-anãlises elementares e os espectros de IV e de RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 (-) -1- (3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil) -2-/" 4- (2--feniletil)-l-piperidinilJ7“etan°l
Em um balão colocado sob atmosfera de azoto introduzem-se 3,35 g (15 mmoles) de 6-(2-cloro-l-oxoetil)-3,4-di-hidro-lH-2--quinoleinona, 3,38 g (15 mmoles) de cloridrato de 4-(2-feniletil)--piperidina, 3 g (-30 mmoles) de carbonato de sódio, 80 ml de etanol e 20 ml de ãgua.
Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 45 minutos, arrefece-se, adicionam-se 7 g de boro-hidreto de potássio e agita-se a mistura reaccional durante 4 horas.
Adicionam-se 150 ml de água, agita-se ainda durante 30 minutos, filtra-se o precipitado, lava-se com água, escorre-se, seca-se obter do-se deste modo 4,1 g do composto pretendido.
Purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica e elui-se com uma mistura a 9/1 de diclorometano/metanol e depois recristaliza-se em etanol.
Obtêm-se finalmente 3,55 g de composto puro.
Ponto de fusão: 164-165°C. t 4
Exemplo 2 (-)-1- (3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)4-(2-feniletil) -1--piperidinil_7-etanol, seu cloridrato e seu metano-sulfonato
Em um balão colocado sob atmosfera de azoto introduzem-se 22,3 g (100 írunoles) de 6-(2-cloro-l-oxoetil)-3,4-di-hidro-lH-2--quinoleinona, 22,5 g (100 mmoles) de cloridrato de 4-(2-feniletil)--piperidina, 20 g 200 mmoles) de carbonato de sódio, 450 ml de etanol e 150 ml de água.
Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora, arrefece-se, separa-se o precipitado (cetona de fórmula geral I) mediante filtração e isola-se 6,9 g para se purificar posteriormente.
Volta-se a introduzir o resto do precipitado no meio reaccional, adiciona-se 40 g de boro-hidreto de potássio e agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 15 horas.
Despeja-se em 900 ml de água, agita-se durante 30 minutos, separa-se o precipitado mediante filtração, lava-se com água, seca--se e recristaliza-se em 600 ml de etanol.
Obtêm-se deste modo 24 g do composto pretendido.
Ponto de fusão: 163-164,5°C.
Para se preparar o cloridrato dissolve-se 10 g (26,4 mmoles) de base em 400 ml de 2-propanol a refluxo e faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso na solução. Após arrefecimento em banho de gelo separa-se o precipitado mediante filtração, recristaliza-se em 350 ml de 2-propanol com 1% de ácido clorídrico concentrado e seca-se na presença de pentõxido de fósforo.
Obtêm-se deste modo 6,92 g de cloridrato.
Ponto de fusão: 189-190°C. 5
Para se preparar o metano-sulfonato dissolve-se 10 g (26,4 mmoles) de base em 400 ml de 2-propanol a refluxo, filtra-se a quente e adiciona-se ao filtrado uma solução de 2,7 g (28 mmoles) de ácido metano-sulfõnico em 10 ml de 2-propanol. Após arrefecimento em banho de gelo filtra-se o precipitado, recristaliza-se em 200 ml de etanol e seca-se na presença de pentõxido de fósforo.
Obtêm-se deste modo 8,63 g de metano-sulfonato.
Ponto de fusão: 197-198°C.
Exemplo 3 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-/"4-(2--feniletil)-l-piperidinilJ7-etanona
Recristalizam-se as 6,9 g de cetona intermediária separadas anteriormente em 130 ml de propanol, lava-se os cristais com etanol e seca-se.
Obtêm-se deste modo 5,56 g do composto pretendido.
Ponto de fusão: 182-183°C.
Exemplo 4 (-)-1-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2--L 4-(2-feniletil)-1-piperidinil^-etanol
Em um Erlenmeyer introduzem-se 20 g (52,8 mmoles) de (-)-1-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-/* 4-(2-feniletil)-1--piperidinil^-etanol, 8 g (52,8 mmoles) de ácido L(+)-mandélico e 100 ml de etanol e agita-se a mistura reaccional que fica em massa. Aquece-se a refluxo adicionando-se 1100 ml de etanol (dissolução do sal), filtra-se a solução a quente, volta-se a aquecer o 6 filtrado atê nova dissolução do sal e deixa-se arrefecer à temperatura ambiente sem agitação durante 4 horas.
Separa-se o precipitado mediante filtração, lava-se com um pouco de etanol, seca-se e recristaliza-se duas vezes em etanol. Obtem-se deste modo 7,21 g de sal.
Ponto de fusito: 216-216,5°C.
Isctlam-se 7,0 g que se tratam com amoníaco em diclorometano para libertar a base. Após separação da fase orgânica e evaporação do dissolvente recristaliza-se o resíduo em 90 ml de propanol.
Obtêm-se finalmente 4^64 g do enantiómero levógiro.
Ponto de fusão: 184,5-185°C -45,4° (C=l; CHC13) .
Exemplo 5 (+)-1-(3,4“di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-4- (2-feniletil) -1-piperidinil ^-etanol
Evaporam-se as água mães resultantes da cristalização frac-cionada anterior e trata-se o resíduo com amoníaco em diclorometano. Após separação da fase orgânica e evaporação do dissolvente obtêm-se 14,15 g (37,3 mmoles) de base que se suspende em 100 ml de etanol, adiciona-se 5,68 g (37,3 mmoles) de ácido D(-)-mandélico, aquece-se a mistura reaccional a refluxo adicionando-se 1100 ml de etanol (dissolução do sal). Filtra-se a solução a quente e deixa-se arrefecer o filtrado atê â temperatura ambiente sem agitação durante 4 horas,
Separa-se o precipitado mediante filtração e recristaliza-se duas vezes em etanol. Obtêm-se deste modo 6,1 g de sal.
Ponto de fusão: 216-217°C. 7
Isolam-se 6,0 g que se tratam com amoníaco em diclorometano para libertar a base. Após separação da fase orgânica e evaporação do dissolvente recristaliza-se o resíduo em 70 ml de propanol.
Obtêm-se finalmente 3,97 g do enantiõmero dextrógiro.
Ponto de fusão: 185-185,5°C = +43,3° (C=l; CHC13).
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como ingredientes activos de medicamentos.
Assim, a sua actividade neuroprotectora foi demonstrada em um modelo de isquêmia focal mediante atadura da artéria cerebral média no murganho, de acordo com um método análogo ao descrito em "Brain Research", 522, (1990), 290-307.
Seis dias depois da oélusão da artéria cerebral média mediante electrocoagulação sob anestesia com halotano, anestesia-se de novo os murganhos e colhe-se o córtex cerebral ipsilateral ã oclusão. Após homogeneização do tecido, determina-se a extensão do enfarto cerebral por medida do aumento da densidade dos sítios benzodiazepínicos periféricos (W^) com ajuda do composto J7-PK 11195 de New England Nuclear.
Os tratamentos são administrados curativamente aos tempos 5 minutos, 3 horas, 6 horas, 18 horas e 24 horas, por via intra-peritoneal.
Com os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, a redução do tamanho da lesão é da ordem de 50 a 70%, segundo o composto, na dose de 10 mg/kg.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram igualmente, sujeitos a um ensaio de inibição 3 da ligaçao do /7 H_7 ifenfrodilo aos receptores sigma do córtex 8 cerebral de rato ZTschoemaker e colab., "Eur. J. Pharmacol.", 183, 1670 (1990)^7· O rato macho Sprague-Dawley de 150 a 230 g e sacrificado e homogeneiza-se o córtex cerebral em 20 volumes de tampão Tris-HCl Ο ΦΜ a 50 mM (pH - 7,4 a 25 C) gelado, com um aparelho Ultra-Turrax
TM (Ikawerk) ou Polytron (Kinematica).
Lava-se o homogeneizado duas vezes mediante centrifugação durante 10 minutos a 45000 x g, sendo o sedimento suspenso em tampão fresco. Retoma-se o sedimento final em 20 volumes do mesmo tampão. Incuba-se uma alíquota de 100 jxl desta suspensão em um volume final 3 de 1000 ^il com 0,5 mM de £ H_7ifenprodilo (actividade específica: 30 a 35 Ci/mmole) durante 30 minutos a 37°C, na ausência ou na presença de substância competidora. Após incubação recupera-se as mem-branas mediante filtraçao em filtros Whatman GF/B pre-tratados com polietilenoimina a 0,05% e lavam-se depois duas vezes com 5 ml de tampão gelado.
Determina-se a ligação não específica com o ifenprodilo 10 ^iM, analisa-se os dados de acordo com os métodos usuais e calcula--se a concentração CI50, concentração que inibe em 50% a ligação do ZT^H J7ifenprodilo.
As CIj-q dos compostos preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidas, neste ensaio, entre 3 e 50 nM. "Eur. J. Pharmacol.",
Os compostos preparados pelo processo segundo a presente invenção foram ainda sujeitos a um ensaio de inibição da ligação do £ H_7ifenprodilo aos receptores sensíveis às poliaminas do córtex cerebral de rato, de acordo com o protocolo descrito por Schoemaker e colab., "Eur. J. Pharmacol.", 176, 249-250, (1990). 9
Sacrifica-se o rato macho Sprague-Dawley com 150 a 230 g e homogenei-
za-se o córtex cerebral em 20 volumes de tampão Tris-HCl a 50 mM (pH = 7,4 a 0°C) gelado, com um aparelho Ultra-Turrax™ (Ikawerk)
TM ou Polytron (Kinematica).
Lava-se o homogeneizado duas vezes mediante centrifugação durante 10 minutos a 45000 x g e suspende-se o sedimento em tampão fresco. Retoma-se o sedimento final com 20 volumes do mesmo tampão.
Incuba-se uma allquota de 100 Jil desta suspensão com um 3 volume final de 1000 jil com 1 nM de £ nyi fenprodilo (actividade especifica: 30 a 35 Ci/mmole) durante 120 minutos a 0°c, na presença de 3 ^iM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), na ausência ou na presença de substância competidora.
Apos incubação, dilui-se a mistura reaccional com 5 ml de tampão Tris-HCl a 50 mM (pH = 7,4 a 0°C) gelado e recupera-se as membranas mediante filtraçao sobre filtros Whatman GF/B pre-tratados com polietilenoimina a 0,05% e lavam-se depois duas vezes com 5 ml de tampão gelado.
Determina-se a ligação não específica com o ifenprodilo 10 jjlM., analisa-se os dados de acordo com os métodos usuais e calcu-la-se a concentração CI5Q, concentração que inibe em 50% a ligação do £ ^H_7ifenprodilo.
As CI5Q dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidas, neste caso, entre 6 e 16 mM.
Por fim os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram estudados quanto aos seus efeitos em relação âs convulsões máximas induzidas no murganho mediante electro-choque supramãximo. 0 protocolo deste ensaio é descrito por E. A. Swinyard e 10 · J. H. Woodhead em "Antiepileptic Drugs", Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Trinta minutos depois da administração intraperitoneal do composto a ensaiar, anota-se o número de murganhos que apresentam convulsões (extensões das patas traseiras), imediatamente apõs aplicação de uma corrente elêctrica (0,4 s, 60 mA, 50 Hz), com a ajuda de electrodos transcorneanos. Os resultados são expressos em DA^q, dose que protege 50% dos animais, calculada de acordo com o método descrito por J. T. Lichtfield e F. Wilcoxon ^"J. Pharm.
Exp. Ther.", 96, 99-113, (1949) JT a partir de 3 ou 4 doses administradas, cada uma, a um grupo de 8 a 10 murganhos.
As DA.5q dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidas neste ensaio, entre 10 e 40 mg/kg por via intraperitoneal.
Outros ensaios efectuados "in vivo" sobre o murganho demonstraram, por outro lado, que o composto preparado pelo processo de acordo com a presente invenção tem propriedades anticonvulsivantes em relação aos efeitos de N-metil-D-aspartato (NMDA).
Os resultados dos ensaios efectuados sobre os compostos da presente invenção sugerem que eles podem ser utilizados para o tratamento e a prevenção de perturbações cerebrais tais como as que são consecutivas, por exemplo, a um ataque isquémico, uma paragem cardíaca ou respiratória, uma trombose ou uma embolia cerebral, para o tratamento da senilidade cerebral, da demência consecutiva aos enfartos múltiplos, da demência senil, por exemplo da doença de Alzheimer ou da doença de Pick, para o tratamento da atrofia olivo--ponto-cerebelar e de outras doenças neurodegenerativas, tais como a coreia de Huntington, para o tratamento da esquizofrenia, para o 11 tratamento dos traumatismos cranianos ou espinais, para o tratamento dos estados convulsivos, para o tratamento de certos cancros, para o tratamento da SIDA e como antiemético, por exemplo quando de tratamentos de cancros com a cisplatina.
Para este efeito, podem apresentar-se sob qualquer forma farmacêutica adaptada para a administração enteral ou parenteral, em associação com excipientes apropriados, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, gêlulas, capsulas, supositórios, soluções, ou suspensões bebíveis ou injectãveis, doseadas para permitir uma administração diária compreendida entre 1 e 1000 mg de ingrediente activo.

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para -a preparação de compostos de fórmula geral
H (I) 2 na qual X representa um grupo de fórmula CO ou CHOH; sob a forma de bases livres ou da sais de adição com um ácido e, quando o símbolo X representa um grupo de fórmula CHOH, sob a forma de enantiómero puro ou de mistura de enantiómeros, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a 6-(2-cloro-l--oxoetil)-3,4-di-hidro-lH-2-quinoleinona com a 4-(2-feniletil)-—piperidina, para se obter inicialmente a cetona de fórmula geral (I) , na qual o símbolo X representa um grupo CO, e de se reduzir depois eventualmente esta última para se obter um álcool de fórmula geral I na qual α símbolo X representa um grupo CHOH.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (±)-l-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-- [4-(2-feniletil)-l-piperidinil]-etanol,.. caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (-)-1-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2-- [4-(2-feniletil)-1-piperidinilJ-etanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, para 3 a preparação do (+)-l-(3,4-di-hidro-2-oxo-lH-6-quinoleinil)-2--[4-{2—feniletil)-l-piperidinil]-etanol, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l—(3,4-di-hidro-2-oxo—lH-6—quinoleinil)-2-[4-(2--feniletil)-l-piperidinil]-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. © Agente Oficial da Propriedade Industrial
A I
PT99247A 1990-10-18 1991-10-16 Processo para a preparacao de 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-1h-6-quinoleinil)-2-{4-(2-feniletil)-1-piperidinil}-etanol e -etanona e de composicoes farmaceuticas que os contem PT99247A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9012872A FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1990-10-18 Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT99247A true PT99247A (pt) 1992-08-31

Family

ID=9401336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99247A PT99247A (pt) 1990-10-18 1991-10-16 Processo para a preparacao de 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-1h-6-quinoleinil)-2-{4-(2-feniletil)-1-piperidinil}-etanol e -etanona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5212181A (pt)
EP (1) EP0481853A1 (pt)
JP (1) JPH04257579A (pt)
KR (1) KR920008029A (pt)
AU (1) AU638173B2 (pt)
CA (1) CA2052760A1 (pt)
CS (1) CS315291A3 (pt)
FI (1) FI914906A (pt)
FR (1) FR2668149B1 (pt)
HU (1) HUT59391A (pt)
IE (1) IE913653A1 (pt)
IL (1) IL99779A0 (pt)
MX (1) MX9101604A (pt)
NO (1) NO914071L (pt)
NZ (1) NZ240261A (pt)
PL (1) PL292089A1 (pt)
PT (1) PT99247A (pt)
ZA (1) ZA918293B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2699534B1 (fr) * 1992-12-21 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US5998624A (en) * 1997-05-07 1999-12-07 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
WO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2668149A1 (fr) 1992-04-24
CA2052760A1 (en) 1992-04-19
FI914906A (fi) 1992-04-19
PL292089A1 (en) 1992-06-26
HUT59391A (en) 1992-05-28
FI914906A0 (fi) 1991-10-17
EP0481853A1 (fr) 1992-04-22
AU8589291A (en) 1992-04-30
IL99779A0 (en) 1992-08-18
FR2668149B1 (fr) 1994-09-23
IE913653A1 (en) 1992-04-22
NO914071D0 (no) 1991-10-17
CS315291A3 (en) 1992-05-13
NO914071L (no) 1992-04-21
KR920008029A (ko) 1992-05-27
AU638173B2 (en) 1993-06-17
US5212181A (en) 1993-05-18
HU913267D0 (en) 1992-01-28
JPH04257579A (ja) 1992-09-11
ZA918293B (en) 1992-07-29
NZ240261A (en) 1993-01-27
MX9101604A (es) 1992-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60225162T3 (de) Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
RU2376290C2 (ru) Производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
JPH10511105A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
CA2878006C (en) Carbamate/urea derivatives
CN1938266A (zh) 用于治疗神经变性疾病的磺酰胺化合物
PT99247A (pt) Processo para a preparacao de 1-(3,4-di-hidro-2-oxo-1h-6-quinoleinil)-2-{4-(2-feniletil)-1-piperidinil}-etanol e -etanona e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
JPH11504921A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
US4994617A (en) Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics
JPH05186460A (ja) ２−（１−ピペリジル）エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
DE69925160T2 (de) Arylpiperidin- und aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridinamid-derivate mit 5ht1a rezeptor aktivität
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
PT93515B (pt) Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas
IL96592A (en) Piperidine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0639568A1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
JPH05201978A (ja) Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用
WO2008157271A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
WO2003099797A1 (en) Salts of bis-arylsulfones for the treatment of cns disorders
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
JPH0481992B2 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920422

FC3A Refusal

Effective date: 19990106