HUT59391A - Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT59391A
HUT59391A HU913267A HU326791A HUT59391A HU T59391 A HUT59391 A HU T59391A HU 913267 A HU913267 A HU 913267A HU 326791 A HU326791 A HU 326791A HU T59391 A HUT59391 A HU T59391A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenylethyl
compounds
dihydro
oxo
formula
Prior art date
Application number
HU913267A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913267D0 (en
Inventor
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU913267D0 publication Critical patent/HU913267D0/hu
Publication of HUT59391A publication Critical patent/HUT59391A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány a [I] általános képlettel megadható 1-0,4—dl·· hidro-2-oxo-lil-kinolin-6-il)-2- [4-(2-t'enil-etil)-piperidin-l-il ]— -etanol és -otanon, valamint az ozoket· a vegyületeket hatóanyaga» • · — 2 — ként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításéra vonatkozik·
A GB-2071094. sz· szabadalmi bejelentésben van egy általános kémiai képlet, amely igen nagy számú vegyületre vonatkozik» részben a találmányunk szerinti vegyülotekre is kiterjed· Az utóbb említett vegyületeket azonban nem írják le ebben a szabadalmi bejelentésben, mint ahogy egyébként nem ismertetnek egyetlen olyan analóg származékot sem, amely tartalmazza a [4-(2-fenil-etil)-piperidin-l-iíj-csoportot· A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegy illetek tehát újnak tekinthetők·
Másfelől az idézet szabadalmi bejelentésben az ismertetett vegyületekre vonatkozóan felsorolnak néhány gyógyászati alkalmai zási lehetőséget, amelyek között azonban nem szerepelnek a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekre általunk megadottak·
A [I] általános képletben X jelentése CO-csoport vagy OHOH-csoport. Az utóbb említett esetben az említett csoportnak a szénatomja királis és ilyen módon a megfelelő vegyület előfordulhat tiszta enantiomerek vagy enantiomerelegyek formájában· A vegyületek ezenkívül létezhetnek még szabad bázis vagy satvaddiciós sók formájában· A találmányunk természetesen vonatkozik mindezeknek a formáknak az előállítására is·
A [I] általános képletű vegyületeket agy állítjuk elő találmányunk szerint, hogy 6-(2-klór-l-oxo-etil)-5,4-dihidro-lS-kinolin-2-ont /amelyet az idézet szabadalmi bejelentésben ismertetnek/ reagáltatunk 4-(2-fenil-etil)-piperidinnel /amelyet a Chemical Abstracts, 52. 8158a [1958] szakirodalmi helyen ismertetnek. Llőször megkapjuk a ketont, amelynek [I] általános képletében X jelentése CO-csoport. Aoott esetben úgy is eljárhatunk, hogy ezt a ketont nem különítjük el, mielöttYpéldául olyan redu kálószerekkel mint a káliuia-bór-hldrid - alkohollá redukálnánk, amelynek [I] általános képletében X jelentése CHOH-csoport·
Az Így előállított racém alkoholt ezt követően ismert módon szét lehet választani két komponensére) például úgy, hogy a kapott diasztereomer addiciós sókat valamilyen királia savval frakcionált kristályosításnak vetjük alá, majd felszabadítjuk a bázist ·
A következő példákkal bemutatjuk , hogy találmányunk szerint hogyan lehet előállítani a [I] általános képletű vegyületeket· Mikro-elementáranalizisekkel, infravörös spektrumokkal és Ofí-spektrumokkal igazoltuk az előállított vegyületek szerkezetét.
1. példa: (-)-l-(3.4-dihidro-2-oxo-lja-kinolln-6-il)-2-Γ4— -(2-fenil-etil)-piperidin-l-il1-etanol előállítása
3gy nitrogénnel töltött lombikba beletettünk 3,35 g /15 mmol/ 6-(2-klór-l-oxo-etil)->,4-dihidro-lH-kinolin-2-ont, 3,38 g /15 anaol/ 4-(2-fenil-etil)-piporidinthidrokloridot, 3 g /mintegy 30 omol/ nátrium-karbonátot, 80 ml etanolt és 20 ml vizet. Az elegyet 45 percig forraltuk visszafolyatás mellett, majd lehütöttük és hozzáadtunk 7 g kalium-bór-hidridet. Hzt követően a reakclóelegyet 4 órán keresztül kevnrtettük, majd a roakcióelegyhez hozzáadtunk 15'j ml vizet, az elegyet még 50 percek át kevertettük. 3zután a csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, centrifugáltuk és szárítottuk. Ilyen módon 4,1 g terméket kaptunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon krómatografaltunk. Lluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. A termék tisztítását ezután etanolból való átkristályosítássál foghattuk. Végül 3»55 β tiszta terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 164-165 ®0 volt.
2« példái nitrogénnel töltött lombikba beletettünk 22t> g /100 mmol/ 6-»(2-kldr»l-cmo-etll)—5|4-dlhldre»ltt»klnoliaR2-Ottt· 22,5 g /100 nmei/ 4-(2^ enll^ll)-plperidln-hldrokloridot, 20 g /mintegy 200 omol/ n&rtum-karbonátot, 450 ml etanolt és 150 ml vlset· á reakolóologyet 1 óm kososat támlánk vissssfolyotás mellett» maj< lehűtettük 4« olváluastottuk a csapadék tornájában kiváló [X] általános képlebtt kátém esttróeeel» uajt a csapadékból kivettOak 6,9 t*et utólagos tlsstltás obijára· á csapadék aaradókát vlsasatettak a roakaiókOsegbe, as elegy* ben hossáadtunk 40 g kállum-bór-hldrldct· majd as Így kapott reakclóelegyot 15 óra hasasat kovertettűk a környeset hőméraéklotón· ás elogyet csukán 900 ml viabe öntöttük, aa igy kapott de* gyet 50 pesten koresstűl kevortettük, nejé ssürésool olválassbottűk a csapadékot, vissel mostuk, esáritottuk ég 600 «1 standból átkrlstályosltottuk· Végül 24 g nannyiaégbon kaptuk mag a kívánt vegyületot» Melynek as olvadáspontja 165-164,5 ac volt· á hidroklorldoó előállítása céljából feloldottunk 10 g /26,4 aaol/ báaist 400 ml 2-propanolban a roakdóolegy vlasmifolyabásoo forralása mellett, majd as oldaton körösekül sóaevgást buborékdtattunk koré estül· ▲ roakoiódsgyet sántán lehűtöttek jeges ram· dőben, esaréssol olválasstottuk a kelotkosett csapadékot, amelyet 350 ml menuyiaéga, 1 % koncentrált sósavat tartalmasó 2-propanolból átkristályositobtunk, majd toastsr-pentoadd jelenlétében ssáritottunk· Végül 6,92 g mennyiségű hldroklorldsót kaptunk, amelynek as olvadáspontja 169-190 °c volt· • ·· · ·
A astáaasulfoaát alkóasitése céljából teloldottOBk visasafolyatásét ícmlál aallctt 10 g /26,4 saol/ késést 400 al 2*» -propeaolbaa, aajd as oldatot aolagm asürtOk és a ssQrlctbos hossátetttlak 10 al 2-propaaolbaa feloldott, 2,7 g /M ásol/ aeny ayiségft mt ásásait casmt» ab elegyek 4·«·· fürdőbe» lehatottak, a káváit osapedéM ssOrtak és 200 al etanolból átkrlst ályoeitcttűk, aajd toasfor-peatoxid Jolealótébea asáritottak· Végűi 8,63 g aetáaasulfoaátet kapósak, «·1|θΑ as olvadáapoetja 197*198 °0 volt·
3· példa! M
As désM oaeriat olválasstott ketoa-iatereodAesbél 6,9 e-ot átkriatályesitottuak 130 al propaaolból, a kristályokat aoo« tok rtaaollal, aajd aegesáritottok tkot· Ily·* aódoa 3,38 · aay ayiaégboa kaptuk mg a oia aserlati vegyOletet, aaelyaok as Olvadáspontja 162-183 °C volt·
Sgy KrleaaeyoylMtbiktai beletettUak 20 g /52,8 ásol/ 3,4-dihldT»»2Cso,>lH| kincllr>'6«il)-2- (4—(2—f eail-etil)— -piperidiA-l^ill-otaaolt· 8 g /52,8 aaol/ X>(*>aaadalasavat és 100 al etaaolt, aajd a kopott olagyot - aaely aaosaassora lőtt kevertsbtOk· As elegyot viessatolyatéa aellott torsaitok, alktsbea - a sé feloldása céljából «1100 al otasolt adónak bőssé· Bsutáa as oldatot aalagoa ssOrttk, a ssürletot addig selegetitcttük issét, aaig a só fel aea oldódott, aajd keverés sélkttl hagy tűk, hogy aégy éra alatt leMljta as elegy a körayeset h6aórséi>
·· · - · , · • * * · · ···· * • · · *. · «··· • ···· ·..··· · ···· ··· «» 6 * letérő· A koletkosett csapadékot csukán olválasstottuk Mttrésmrt» •gy kevés ctanollal mostuk» ssáritottuk és kétsser átkrístályooitettek otanolból· Ilyen módon 7 »21 g mennyiségű sőt kaptunk* amelynek as olvadáspontja 216-216»> *0 volt· as olősórt ssorint előállított sóból kivettünk 7.0 ®-ct, amelyet diklór-actánban anmórtiu»»hidr6rtddal keseltünk* hegy fel·· asabajdltsok a bániét* snután rtválasrtottek a «sérvéé tértet» elpárologtattok beirt· ss oldóasert és a narsdéket átkrlstályositettek 90 el propánéiból· Végül 4,64 g nennyíeégben kaptuk meg a balroforgstó osont Ionért, amelynek as olvadáspontja 184»5<485 °C vei».
[ X f® . -»5^° (»»lt
-f^(WMiWMlWlMrWBrlr»T-rt«Ml lU-
As eleső trokolenálb kristályosításból ssárrosó aoyrtogstat bepároltük és a maradékot ammóniun-hidroxiddal kese!tűk •ewtáhbsn* A ssorvos fásis elválaartása és as oldósser elpárolog· tatása után 14,15 g /57*3 nnol/ bániét kaptánk» amelyet 100 ni atanolhna snuasx>andáltunk· A astuinDanrtáhos hossátettünk 5,68 a /37*3 mmol/ D^HMadOlasavat» majd as Így kapott elagyst visssnfolyatás mellett forraitok* mikösben * a só feloldása céljából 1100 el etanolt adtunk hassá* As oldatét melegen ssürtük és keverés nélkül hagytuk lehűlni 4 óra alatt a kórnyeset hőmérsékletér··
A kivált csapadékot olválasstottuk asüréasol, majd kétsner átkristályorttottuk otanolból· Ilyen módon 6,1 g sót kaptunk» amelynek as olvadáspontja 216-217 *0 volt·
As előállított sóból kivettünk 6,0 g-ot ás diklór-netánban ammónlun-hidrortddal kaséitük, hogy felssabsdltsek belőle a bá* ···· siet· A szerves fázis elválasztása Is ae oldószer elpárologtatásb után « «MNtóiiwt átkristályosltottuk 70 ml propánéiból· Végül 5,97 g jobbreforgaté enaatioBsrt kaptunk, anelynek au olvadáspontj· «415,5 ®0 τβΐ». . «4,(j· ( Ml| 08Ű1,).
A találaányuftk *aeriati eljárással előállított vegyül*t*ket farzakoléalai viasKálstoknak vetettük alá· melyek leszólták· Hogy gyógy MorkéositBónyek hatóanyagaiként lehet alkalnaeni őket· így igazoltuk, hogy ®*ak a vegyttletok oeuroprotoktlv aktivitást sutáknak géeoe helyi vértelenség esetén, anelyet egéren idéstünk elő a középső agyi artéria elkötésével aszerint a néft» sser s*eriat| aeely a Braln Rosearohban /522· 290-307 [1990]/ ke* rült iseertetésro·
A* egereket 2-brto^-klór-l,l,lMrlfluor-etániial /vegyi* kalethamal/ elaltattuk, aajd oleMrokoagnllnlév*l elsírtuk a középső agyi ütőereket, hat nappal a* árelsárást követően az egereket isaét elaltattuk és kivettük as elsárédéenál levő Ipsailaterális egykémet· A szövet honoaenisáláaát kővetően *>e *él tettük a* agyi infarktus kiterjedését olyan eódon, hogy a Bee BUgland Kuolear [^>PK 11195 jelű anyagának a segítségével Mértük a perifériás bensodlazepinea előfordulások (ω^) sűrűségének a növekedését.
A késeléseket knrativ nádon végeztük! 5 pere, 5 éra, S éra, IS éra, valaalnt M éra elteltével a vizsgált vogyületetaet iatr»* perltoneállsea juttattuk be·
A találaányunk szerinti eljárással előállított vegyületek esetében aa elváltaná* Mértékének a oaökkenéae 50-70 %*o* 10 sg/kg désia elkel»®Bénakor, a vizsgált vegyfilottől függően.
A találMáuyunk szerinti eljárással előállított vegyületekr* ·» 8 * vonatkosóan est 1« vizsgáltak» hogy a patkányok agykérgének szig· MRtooeptmin hogy·* gátolják a [^]ifcnprodiX kapcsolódását /Sahoenakar és atsaii Bar· J· riMumatal*· 183· 1670 [1990]/·
150*230 i-m kin RmirnenDszl íit Datkámrokat neeff 1 tifinlr > aaJ4 aa agykérgeket 20 térfogatréssaylt 23°0·αι 7»6*a· pö-ju, $0 aaolMt jegelt Trlo-BOl pufferben bonoganisáltuk ültra-Turrax™ /Xkaeeris/ vagy Polytron™ /ginonetiaa/ késsttlék Mgitatgéval· A koaegenlzátQnot kétszer nézték 10 perese» 43 000 g-vel végzett , majd a csapadékát friss práferben lóét etnss~ portáltak· A csapadékot végül felvettük ugyanannak a {ráférnek 20 térfogatrésznyl neanyiségével·
BbbOl a szuazpoMléból klpipettástunk 100 ^ul-t ét ast ver· tengi anyag jelenlétében» illetve távollétében inkubáltuk 30 per» oen keresetül» 37°c-on 1000 ^nWe végtérfogatban· o»3 nnol nennyieéga» 30*33 01/m»1 fajlagos aktivitása [%]lfenprodillal· As inkubálás után sstlrésssl asszegyftjtottük a sejtaeabránokat· A ssürésbes 0,03 peUetiléninlnnel előkezelt» nejt kéfcsser ni jeges jráferrel aosott vbatnan OE/B™ szűröket használtunk· yttü Ifonprodlllal aeghatárostak a non fajlagos kBtSdéct» a szokásos artsasrrsl sleasstük a kapott adatokat és kisaánltet* tűk a OIjo konoontrációti vagyis est a koftosntráolót» ansly 30 Mai gátolja a (^Jifaaprsdll kötődését,
Ennél a vizsgálatnál a találmányunk sserint előállított vagyületckro 3 nü és 30 nK kösgtti CX^o-értékeket sértőnk·
A találaányunk sserintl eljárással előállított vegyületeket alávetettek aég egy olyan vissgálatnak is* anslyst sohoenaker és sonkátársai isnortettek /Eur· J. Pkarnaosl·» 178· 849-250 [1990]/·
··>< ·<»·!> kcretébmi Dstkánvrt aasrikáraártk coliaul· sokra Orsókén? receptorain «értük a [^Bjifenprodil negkötödésó·
- 9mek a gátlásét·
W-250 g-oa Ma Spragae-Damley patkányokat megöltünkf majd as agykérgüket 20 tárfogatréssnyi· 0*0-4» 7»4-es pö-jm» 50 aaolaa· jegel* Tria-HCl paff őrben homogonisáltuk ültra-ffurrax™ /lka*· sark/ vagy Polytron3™ /Klnomatlca/ kéesülék sogikeégével· A hosogeniaátamet kétatr aaatak 10 perces· <3 000 g-vol végsőt* centrifugálAsaal· majd a osapadékot innét ssusspendáltuk· friss pufrőrben· A esapadékot végül felvettük ugyanannak a pufférnék 20 térfogatréasnyi mennyiségével·
Ebből a asnegponsUbél kipipettéatank 100 ^ul-t és aat 1000 /Ul-os végtérfogatban versengő anyag jelenlétében· illatve tévollétében tolt óra késesét inkabáltmk O*c-*an 1 nM msmyiaégü» JO-55 OVwl tajla··· ·ΜΜ«*μ [^BllfMrnaiUal, 3 /m Magr> nyiségtl GSMR 12909 /Rssoaroh Bioahenionla Inc·» Mattak· MA» Amerikai Egyesült államok/ jeloBlétében·
As inkákéiig után as elegye* hígítottuk 5 ni aennyleégtt9jegei 50 aaoleei 0°Oon 7»4-0* pM-js Tris-SOl pof orral és a sojtmombráBekst össsogyüjtüttük ssüréseel· A esüréskes 0»05 a%-os pelletilénlmlnnol olókosoltf majd kétsser 5 ml jege* puffom! seeett wkatman satlrőket hassnáltank· ifenprodillal meghat ár estek a sem fajlagos kötődést» a ssokáses módsaorrel oleasatük a kapott adatokat és klssémltottok a CIjq koncon*résiét1 vagyis est a koncentrációt· amely 50%-kal gátolja a (^JlfonprodU kötődését·
Ennél a viaagálatnál a találmányunk ssorinti módaserrol előállított vogyülotokre 6 ntf és 16 bm kösötti öl^-értékoket mértünk·
Végül a találmányunk ssorinti eljárással előállított vegyítleteket abból a ssompontból is viosgáltuk» hogy as egereknél ssupramaxímAUs elektronokkal előidósott mxíiUIi sörösökkel osea* b« milyen hatást fejtenek ki· lat a vlsogáleftot as ®·Α· Sslnyard és J*H· Woodhead Által ismertetett séden végestWk,/Antieplleptls Drugs, Savon Prees, lee York, 111*126 [1982]/· >0 perooel a vissgálandó vegyület intraporiteneálla adagolását követően feljegyeztük asoknak as egereknek a s tárnát, eaelyeknél a háfcső lábak klfessülésében megnyilvánuló göros aaxtatkosgöt köavetlenül asután, hogy 0,4 másodpercig 60 aá*es ás 50 Hs-es elektromos ársaot alkalmastunk a eaaruhártyán áthatoló elektródák se* git «égével· As eredményeket OA^fértékekbon adtuk meg· DA^q aa a dália, amely J.T· Liohtfield és P· wilooxon /J. Jbn. Sxp, Ther·, Jf· 99-115 [19*91/ módssere eserlnt ssámolva megvédi as Állatok 50 %-át *40 egérbűi álló oeoport esetén attól kesdve, hogy as ál* latot mindegyike 5 vagy 4 dóaist kapott·
A találmányunk ssnrintl eljárással előállított vögyülntnk esetében ennek a vlssgálatnak a eorán 10 mg/kg és 40 mg/kg kösötti értékeket kaptunk intraperitoneálls adagolással·
Más, egerekkel in vivő körülmények kösött elvégzett vlssgt* latokkal igazoltuk egyébként, hogy a találmányunk eserlnt előállítható vegyülitek görosellenes hatást fejtenek ki »-netil*D-asaparAt /SMDA/ hatásával esősben.
A találmányunk sserintl eljárással előállított vegyülotekre vonstkosóan elvégnntt vissgálatok eredményeiből arra lehet követ* kantátái, hogy esőket a vegyületeket fel lehet hasanálmi agyi rendellenességek - például helyi vértelenséget okosé rohea, a ssiv vagy a légsés megállása, agyi trombósls vagy embólia - megelősó* sére és késelésére, as agyi ssenlUtás késelésére, többeseit la* farktus követkostében fellépő elmosavar késelésére, es öregkort, elaegyongooég keselésére - például as Alsheime»»kór vagy a Pioto-
·· • ·«·· · ···· · ···· · ♦ » «'
-Mr keselésére as ollvo-pontooerebollárle sorvadás keselós&re, valaeint egyéb neurodegeneratlv betegségek - például a Huntington ohorea - kese léiére, a oklMfrénla késelésére, koponyaaérülések és gerlnosértlléeek késelésére, gőroaös állapotban levő betegek kese légére, bisonyoo fajta rákos megbetegedések esetén, AXDMten szenvedők keselésére, valamint émelygés ellen, például abban sa esetben, ha rákos betegeket cieplatinnal keselnek·
A fent említett alkalmaBásokhos a találmányunk sserinti aljé* ráesel előállítható hatóanyagokat bármilyen formákban ki lehet osorelni, amelyok alkalmasak enterálls vagy parenterália adagoláshos· így megfelelő kötőanyagokkal és egyéb segédanyagokkal való tárol* tássál előállíthatunk olyen tablettákat, drasaékat, piluláket, kapesnlákat, kapókat, iható vagy injektálható oldatokat vagy smusB* passiókat, amelyek lehetővé tessik a hatóanyag ssarvosetbe Juttató* sót napi 1*1000 mg mennyiségben.
··. !
• 9 • ···· ···· * ·
• · • · ·» • ••· ··• · ·

Claims (8)

1. /V általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése =C0-csoport vagy =CHOH-csoport szabad bázis vagy savaddiciós só és - abban az esetben, ha X jelentése =CH0H-csoport - enantiomerek vagy enantiomerelegyek formájában.
2. A (+)-1-(3,4-dihidro-2-oxo-lH-kinolin-6-il)-2-/4-(2-fenil-etil)-piperidin-l-il_7-etanol.
3. A (-)-1-(3,4-dihidro-2-oxo-lH-kinolin-6-il)-2-Z4-(2-fenil-etil)-piperidin-l-ilJ-etanol.
4. A (+)-1-(3,4-dihidro-2-oxo-1H-kinolin-6-i1)-2-J/”4-(2-fenil-etil)-piperidin-l-il7-e’tanal·
5. Az l-(3,4-dihidro-2-oxo-lH-kinolin-6-il)-2-Z~4-(2-fenil-etil)-piperidin-l-il7-etanon.
6. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése =C0-csoport vagy =CH0H-csoport szabad bázis vagy savaddiciós sók és - abban az esetben, ha X jelentése =CHOH-csoport - enantiomerek vagy enantiomerelegyek formájában, azzal jellemezve, hogy 6-(2-klór-l-oxo-etil)-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-ont reagáltatunk 4-(2-fenil-etil)-piperidinnel és a keletkezett ketont, amelynek /17 általános képletében X jelentése =C0-csoport, kívánt esetben redukáljuk alkohollá, amelynek /V általános képletében X jelentése =CH0H-csoport, majd az előállított /1/ általános kép- ·· · letű ketonból vagy alkoholból - mint szabad bázisból - valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savval - kívánt esetben savaddiciós sót készítünk és az /1/ általános képletű alkoholból kívánt esetben enantiomereket vagy enantiomerelegyeket állítunk elő.
7. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy az 1.-5. igénypontok szerinti vegyületek valamelyikéből áll.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1.-5. igénypontok szerinti vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot tartalmaz.
HU913267A 1990-10-18 1991-10-16 Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HUT59391A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9012872A FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1990-10-18 Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913267D0 HU913267D0 (en) 1992-01-28
HUT59391A true HUT59391A (en) 1992-05-28

Family

ID=9401336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913267A HUT59391A (en) 1990-10-18 1991-10-16 Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5212181A (hu)
EP (1) EP0481853A1 (hu)
JP (1) JPH04257579A (hu)
KR (1) KR920008029A (hu)
AU (1) AU638173B2 (hu)
CA (1) CA2052760A1 (hu)
CS (1) CS315291A3 (hu)
FI (1) FI914906A (hu)
FR (1) FR2668149B1 (hu)
HU (1) HUT59391A (hu)
IE (1) IE913653A1 (hu)
IL (1) IL99779A0 (hu)
MX (1) MX9101604A (hu)
NO (1) NO914071L (hu)
NZ (1) NZ240261A (hu)
PL (1) PL292089A1 (hu)
PT (1) PT99247A (hu)
ZA (1) ZA918293B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2699534B1 (fr) * 1992-12-21 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU7474998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
WO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2668149A1 (fr) 1992-04-24
NO914071D0 (no) 1991-10-17
AU638173B2 (en) 1993-06-17
IE913653A1 (en) 1992-04-22
US5212181A (en) 1993-05-18
AU8589291A (en) 1992-04-30
JPH04257579A (ja) 1992-09-11
NZ240261A (en) 1993-01-27
NO914071L (no) 1992-04-21
EP0481853A1 (fr) 1992-04-22
IL99779A0 (en) 1992-08-18
FR2668149B1 (fr) 1994-09-23
FI914906A0 (fi) 1991-10-17
FI914906A (fi) 1992-04-19
PT99247A (pt) 1992-08-31
ZA918293B (en) 1992-07-29
HU913267D0 (en) 1992-01-28
CS315291A3 (en) 1992-05-13
CA2052760A1 (en) 1992-04-19
KR920008029A (ko) 1992-05-27
MX9101604A (es) 1992-06-05
PL292089A1 (en) 1992-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60115092T2 (de) Spiro[isobenzofuran-1,4&#39;-piperidin]-3-one und 3h-spiroisobenzofuran-1,4&#39;-piperidine
CN1934091B (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
EP1140907B1 (de) Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität
TWI394571B (zh) 螺旋１２取向性之非類固醇抗雄激素及包含其之醫藥組合物、以及其等之用途
DE2629892A1 (de) 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
HU228956B1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
JPS63215664A (ja) Ｏ‐置換テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
TWI288135B (en) Novel polymorph of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-alpha]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
DE69822172T2 (de) Levosimendanhaltige oral anzuwendende arzneizusammensetzungen
JP3831255B2 (ja) ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
DE69909209T2 (de) Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung
JPH06504293A (ja) 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体
HUT59391A (en) Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
TW200901998A (en) Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
JP2007536266A (ja) １−アリール−４−置換イソキノリン類
EP0280873A1 (de) Neue Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200418823A (en) Novel compounds
CN101092414A (zh) 一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
AU698673B2 (en) Heterocyclic chemistry
EP0167817A1 (de) Neue 8-Alkylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0596891B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
CA2671596A1 (en) Aurone derivative-containing composition for diagnosis
DE2235935A1 (de) Neue derivate von trijodierten aminobenzolcarbonsaeuren, ein verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2022068915A1 (zh) 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal