KR19990044479A - 4-(시클로알킬)피페리딘 유도체와 4-(시클로알킬알킬)피페리딘유도체,그것들의 제법 및 치료학적 사용 - Google Patents

4-(시클로알킬)피페리딘 유도체와 4-(시클로알킬알킬)피페리딘유도체,그것들의 제법 및 치료학적 사용 Download PDF

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마리아 카르멍 르농느
레겡 바르츠쉬
베-탁 리
파스칼 마가
레기 두퐁
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에.뚜레 레메뜨르
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Abstract

(화학식 I)
(화학식 I')
Ar은 (a) 할로겐원자로 치환된 페닐기이거나 (b) X는 화학식 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-기이고 Z는 수소 또는 할로겐원자이거나 메틸기인 화학식 I'기이고 Y는 식 CH2-, -CO- 또는 -CHOH-기이고, R1은 수소원자 또는 메틸기이고 R2는 C3-C7시클로알킬기이고 n은 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 기술한다. 상기 화합물은 향신경제와 신경보호제로서 약학적 사용에 유용하다.

Description

4-(시클로알킬)피페리딘 유도체와 4-(시클로알킬알킬)피페리딘 유도체, 그것들의 제법 및 치료학적 사용
본발명은 4-(시클로알킬)피페리딘 유도체와 4-(시클로알킬알킬)피페리딘 유도체, 그것들의 제법 및 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I에 해당한다.
상기식에서
Ar은
a) 할로겐원자로 치환된 페닐기 또는
b) 화학식 I'의 기
상기식에서 X는 식 -CH2-, (CH2)2- 또는 -(CH2)3- 기를 나타내고,
Z는 수소 또는 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고,
Y는 식 -CH2-, -CO- 또는 -CHOH-기를 나타내고,
R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2는 C3-C7시클로알킬기를 나타내고,
n 은 숫자 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본발명의 화합물은 유리염기 또는 산 부가염의 형태로 존재한다.
또한 Y가 -CHOH-기를 나타낼 때, 이 기의 탄소원자는 비대칭이고; 비슷하게 R1이 메틸기를 나타날 때, 그것을 지니는 탄소원자 자체도 또한 비대칭이다. 그래서 그 경우에 따라, 본발명에 따른 화합물은 순수한 광학 이성질체 또는 그러한 이성질체들의 혼합물의 형태일 수도 있다.
본발명에 따르면, 화학식I의 화합물은 다음 반응식으로 나타낸 방법으로 제조할 수도 있다.
반응식 1에 따라, Ar은 상기 정의된 것과 같고 Hal은 할로겐원자를 나타내는 화학식 II의 할로케톤을 우선, n과 R2가 상기 정의된 것과 같은 화학식 III의 치환된 피페리딘과 반응시켜 화학식 Ia의 케톤을 얻는데 이것은 Y가 -CO-기인 화학식 I에 해당한다.
만약 원한다면, 이 케톤을 그런다음 예를들어 알칼리 금속 보로히드라이드를 사용하여 환원시켜 화학식 Ib의 알콜을 얻는데, 이것은 Y가 -CHOH-기를 나타내는 화학식 I에 해당한다.
이들 두 단계에 대한 반응조건은 본 분야에 숙련된 사람에게 잘 공지되어 있다.
그런다음 Y 가 식 -CH2-기를 나타내고 Ar은 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기위하여, 화학식 Ib의 알콜을, 예를들어 티오닐 클로라이드와 반응시켜 환원시킨후 클로로 중간생성물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 처리한다.
반응식 2에 따라 Y 가 식 -CH2-기를 나타내고 Ar은 화학식 I'의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기위하여, Ar이 화학식 I'의 기를 나타내고, Hal은 할로겐원자를 나타내는 화학식 II의 할로게톤을 우선, 특허출원 EP-0,281,309에 기술된 방법에 따라 트리에틸실란과 트리플루오로아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 IV의 할로 유도체를 얻은 다음, 후자를 표준 조건, 예를들어 N,N-디메틸 포름아미드같은 용매에서 그리고 탄산나트륨같은 염기의 존재하에 n과 R2가 상기 정의된 것과 같은 화학식 III의 치환된 피페리딘과 반응시킨다.
화학식 II의 출발화합물은 시중에서 구입 가능하고 또는 특허출원 EP-0,109,317, EP-0,281,309, EP-0,351,282 및 FR-2,684,379에 기술되어 있다.
n=2이고 R2는 시클로헥실기를 나타내는 화학식 III의 화합물은 J. Org. Chem. (1957) 22 1376 과 특허 US-4,005,093과 US-4,028,366에 기술되어 있다. n=1또는 3이고 R2는 시클로헥실기를 나타내는 화학식 III의 화합물은 특허 US-4,261,891에 언급되었지만 기술되어 있지는 않다.
그 이외의 화학식 III의 화합물은 신규이고 화학식 I의 화합물의 제조 과정중의 필요한 중간생성물로서 본 발명의 일부를 형성한다.
n=0,1 또는 3이고, R2는 시클로헥실기를 나타내는 화학식 III의 화합물은 예를들어 목탄상의 로듐의 존재하에 R2가 페닐기를 나타내는 유사 유도체의 촉매적 수소화로 얻을 수도 있다.
그외의 화학식 III의 화합물은 피리딘-4-카르복스알데히드와 시클로알킬 할라이드로부터 얻어진 포스포러스 일리드 사이의 Wittig 반응후 그 중간생성물의 완전한 가수소분해에 의한 환원에 의해서, 또는 특허 US-3,914,227에 기술된 방법에 따라 4-메틸피리딘의 알킬화에 이어서 산화 백금의 존재하에 촉매적 수소화로 중간생성물 시클로알킬알킬 피리딘을 환원시킴으로써 얻을 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조를 자세하게 설명한다.
성분 미량분석과 IR 및 NMR 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 입증한다.
표제의 괄호에 나타낸 화합물번호는 나중에 주어진 표 A와 B의 것에 해당한다.
실시예 1(화합물번호 16A)
1-(4-클로로페닐)-2-[4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리드-1-일)에탄온.
1.1. 4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리딘 염산염.
4-(2-페닐에틸)피페리딘 염산염 20g (0.088 mol), 목탄상의 5% 로듐 2g 및 1N 염산 200ml를 Parr 플라스크에 도입하고 혼합물을 약 0.35 MPa 의 압력과 50℃에서 15시간동안 수소화시켰다.
촉매를 여과로 분리하고 여액을 증발시키고 에탄올과 톨루엔의 혼합물과의 비말동반에 의해 건조시켜 17g의 백색 결정생성물을 얻었는데 그 생성물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1.2. 1-(4-클로로페닐)-2-[4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리드-1-일)에탄온.
2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온 8g (0.0343mol), 4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리딘 6.7g (0.0343mol), 탄산칼슘 30g 및 아세토니트릴 150ml 의 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한 다음 밤새 방치해 놓았다.
혼합물을 물에 붓고 불용성 물질을 여과로 분리하고 건조시켰다. 10.1g의 화합물을 얻었다.
융점: 71-72℃
실시예 2(화합물번호 1A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리딘-1-에탄올 염산염.
1-(4-클로로페닐)-2-[4-[2-(시클로헥실)에틸] 피페리딘-1-일]에탄온 10.1g (0.029mol), 메탄올 300㎖ 및 물 30㎖를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 따뜻하게하여 용해시키고 포타슘 보로히드라이드 5g을 분할첨가하고 그 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하였다.
물을 첨가한후 3N 염산을 첨가하고 혼합물을 밤새 방치해 놓았다.
고체를 여과로 선별하고 아세톤으로 세척하고 2-프로판올로부터 재결정시켰다. 4.4g의 염산염을 얻었다.
융점 : 245℃ (분해 동반)
실시예 3(화합물번호 4A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]-β-메틸피페리딘-1-에탄올 염산염 에리트로 이성질체.
3.1. 4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘 염산염.
4-(페닐메틸)피페리딘 50g(0.285mol), 메탄올 500㎖, 진한 염산 30㎖ 및 목탄상의 5% 로듐 5g을 1ℓ오토클레이브에 도입하고 약 7 MPa, 80℃에서 6시간동안 수소화시켰다.
혼합물을 냉각시키고 촉매를 여과로 분리해내고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
49g의 백색 결정화합물을 얻었는데, 그 생성물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
융점: 303-305℃
3.2. (±)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘-1-일]프로판온.
2-브로모-1-(4-클로로페닐)프로판온 9g (0.0364mol), 4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘 6.5g (0.0359mol), 탄산칼슘 30g 및 아세토니트릴 150㎖ 의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 혼합물을 밤새 방치해 놓았다. 그것을 물에 넣고 불용성 물질을 여과로 선별하고 건조시키고 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
3.3. (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]-β-메틸피페리딘-1-에탄올 염산염, 에리트로 이성질체.
(±)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-[(시클로헥실)메틸]피페리드-1-일]프로판온 6g (0.0172mol), 메탄올 200㎖, 아세트산 25㎖ 및 물 20㎖를 둥근바닥플라스크에 도입하고 4g의 포타슘 보로히드라이드를 분할 첨가하고 그 혼합물을 밤새 방치해 놓았다.
물을 첨가한후 염산을 첨가하고 약간의 용매를 증발시키고 형성된 결정을 여과해 내고 물로 세척하고 2-프로판올로부터 재결정시키고 건조시켰다. 4.7g의 염산염을 얻었다.
융점: 262-264℃
실시예 4(화합물번호 5A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]-β-메틸피페리딘-1-에탄올 염산염, 트레오 이성질체.
(±)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-[(시클로헥실)메틸]피페리드-1-일] 프로판온 6g (0.0172mol), 메탄올 200㎖, 단지 용액을 얻기에 충분한 양의 테트라히드로푸란을 둥근 바닥 플라스크에 도입한 다음 물 20㎖를 도입하고 4g의 포타슘 보로히드라이드를 분할 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다.
물을 첨가하고 불용성 물질을 여과로 분리하고 디클로로메탄과 아세톤의 97/3 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
최소 극성부분의 증발과 에탄올로부터의 재결정후 2.3g 의 화합물을 얻었다.
융점: 118-119℃
실시예 5(화합물번호 8A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실)피페리딘-1-에탄올.
5.1. 4-(시클로헥실)피페리딘 염산염.
4-페닐피리딘 10g (0.0645mol), 목탄상의 5% 로듐 1g, 1N 염산 100㎖ 및 진한 염산 10㎖를 Parr 장치에 도입하고 혼합물을 0.35 MPa, 50℃에서 13일동안 수소화시켰다(1주후 0.5g의 촉매 첨가).
촉매를 여과로 분리해내고 진한 염산 몇방울을 여액에 첨가하고 이것을 증발로 농축시키고 에탄올로 2번 비말동반시켰다. 건조후, 11.8g의 백색 고체를 얻었다.
융점: 310-311℃
5.2. (±)-α-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실)피페리딘-1-에탄올.
4-(시클로헥실)피페리딘 염산염 2.03g (0.01mol), 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄올 2.33g(0.01mol), 탄산나트륨 2.12g, 에탄올 40㎖ 및 물 10㎖의 현탁액을 만들고 1시간동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시키고 4.4g의 포타슘 보로히드라이드를 첨가하고 그것을 실온에서 2일동안 교반하였다.
물을 첨가하고 침전물을 여과로 선별하고 물로 세척하고 건조시켰다.
2.88g의 화합물을 얻었다.
융점: 135-136℃
실시예 6(화합물번호 9A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[3-(시클로헥실)프로필]피페리딘-1-에탄올.
6.1. 4-[3-(시클로헥실)프로필]피페리딘 염산염.
4-(3-페닐프로필)피페리딘 20.3g (0.1mol), 목탄상의 5% 로듐 2g 및 1N 염산 200㎖를 Parr 플라스크에 도입하고 혼합물을 0.35 MPa, 50℃에서 40시간동안 수소화시켰다.
촉매를 여과로 분리해내고 여액을 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 에탄올의 혼합물에 넣어 재증발시키고 백색결정잔류물을 5% 염산을 함유하는 뜨거운 2- 프로판올 50㎖에 용해시키고 용액을 냉각시키고 50㎖의 디에틸에테르를 첨가하고 현탁액을 교반하고 백색 침전물을 여과로 선별하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다.
15.86g의 염산염을 얻었다.
융점: 229℃
6.2. (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[3-(시클로헥실)프로필]피페리딘-1-에탄올.
4-[3-(시클로헥실)프로필]피페리딘 염산염 1.84g (0.0075mol), 2-브로모-1-(4-클로로페닐) 에탄온 1.75g (0.0075mol), 탄산나트륨 1.6g, 에탄올 40㎖ 및 물 10㎖의 현탁액을 만들고 1시간 30분동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시키고 3.59g의 포타슘 보로히드라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
물 10㎖를 첨가하고 침전물을 여과로 선별하고 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
2.45g의 화합물을 얻었다.
융점: 85-86℃
실시예 7(화합물번호 12A)
1-[2-(4-클로로페닐)에틸]]-4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘 염산염.
톨루엔 25㎖에 현탁된 α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘-1-에탄올 3.0g (0.0089mol)을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 현탁액을 얼음 욕에서 냉각시키고 톨루엔 10㎖중의 티오닐 클로라이드 3㎖의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 30분동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 세척하여 미량의 모든 티오닐 클로라이드를 제거하고 용매를 증발시키고 잔류물을 60㎖의 테트라히드로푸란에 넣고 진한 혼합물을 교반하면서 이 현탁액을 15㎖의 테트라히드로푸란중의 리튬 알루미늄 히드라이드 0.7g의 현탁액에 적하로 붓고 그것을 점차 가열시키고 1시간 30분동안 환류를 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고 40㎖의 물과 30㎖의 에틸아세테이트에 넣고 유기상을 분리해내고 용매를 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
염산염을 프로판올에서 제조하고 2-프로판올 30㎖로부터 재결정시킨후 0.77g의 화합물을 마지막으로 단리시켰다.
융점: 284-285℃
실시예 8(화합물번호 14A)
1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리딘 염산염.
톨루엔 25㎖에 현탁된 (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[2-(시클로헥실)에틸]피페리딘-1-에탄올 3.0g (0.0085mol)을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 현탁액을 얼음욕에서 냉각시키고 10㎖의 톨루엔중의 3㎖의 티오닐 클로라이드의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 30분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 세척하여 미량의 모든 티오닐 클로라이드를 제거하고 용매를 증발시키고 잔류물을 60㎖의 테트라히드로푸란에 넣고 현탁액을 10㎖의 테트라히드로푸란중의 0.7g의 리튬 알루미늄 히드라이드의 현탁액에 적하로 붓고 혼합물을 교반시키면서 1시간 30분동안 환류시킨 다음 밤새 방치해 놓았다.
그것을 40㎖의 물과 30㎖의 에틸아세테이트에 넣고 유기상을 분리해내고 용매를 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다.
에탄올에 염기를 용해시키고 pH = 1 까지 염산을 첨가함으로써 염산염을 만들고 2-프로판올로부터의 재결정후 0.30g 의 화합물을 마지막으로 단리시켰다.
융점: 290- 291℃
실시예 9(화합물번호 7A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘-1-에탄올.
9.1. 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염(첫번째 변형).
9.1.1. 4-[(시클로펜틸)메틸]피리딘.
300㎖의 암모니아를 -78℃에서 1ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에서 응축시키고 100㎖의 디에틸에테르를 첨가하고 -78℃에서 8.28g (0.36 mol)의 나트륨을 분할 첨가하였다. 진청색 혼합물을 15분동안 교반하고 30g(0.32mol)의 4-메틸피리딘을 적가하였다. 청색에서 노란색으로 색이 변하였다. 그런다음 100㎖의 디에틸에테르에 용해된 47.68g (0.32mol)의 브로모시클로펜탄을 여전히 -78℃에서 첨가하고 교반을 -78℃에서 2시간 동안 지속하였다.
염화암모늄을 첨가하고 암모니아와 에테르를 따뜻한 물의 욕에 의해 증발시켰다.
잔류물을 200㎖의 디에틸에테르와 100㎖의 물에 넣고 에테르로 3번 추출하였다. 유기상을 물로 2번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 10g의 조 기름생성물을 얻었는데 그 생성물을 감압하에서 증류하였다.
2g의 생성물을 얻었는데 그 생성물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
9.1.2. 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염.
에탄올과 1N 염산의 1/1 혼합물 80㎖중의 4-[(시클로펜틸)메틸]피리딘 1.6g의 용액과 300mg 의 산화백금을 Parr 플라스크에 도입하고 혼합물을 0.35MPa, 25℃에서 수소화시켰다.
촉매를 여과로 분리해 내고 용매를 감압하에 증발시키고 수용성 포화 탄산수소나트륨용액을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 유기상을 물로 2번 그리고 수용성 포화 염화나트륨용액으로 1번 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다.
1.6g의 생성물을 얻었는데 그 생성물을 메탄올과 25% 수용성 암모니아의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
1.6g의 정제된 생성물을 유리염기의 형태로 얻었다. 2-프로판올중의 0.1N 염산용액에 염기를 용해시킴으로써 염산염을 만들고 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물로부터 재결정시켰다.
융점: 275℃
9.2. 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염(2번째 변형).
9.2.1. 시클로펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드.
17.57g (0.067mol)의 트리페닐포스핀과 10g (0.067mol)의 브로모시클로펜탄의 혼합물을 200℃(욕의 온도)에서 불활성 공기하에 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 벤젠을 교반하면서 첨가하고 형성된 침전물을 여과로 선별하고 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물로부터 재결정시켰다. 16g의 생성물을 얻었다.
융점: 260℃
9.2.2. 4-[(시클로펜틸리덴)메틸]피리딘.
100㎖의 테트라히드로푸란중의 8.88g (0.022mol)의 시클로펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액을 250㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 불활성 공기하에 도입하고 온도를 -78℃까지 냉각시키고 헥산중의 부틸리튬 1.6M 용액 13.75㎖를 적가하고 붉게된 혼합물을 30분동안 교반한후 50㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 2.359g (0.022mol)의 피리딘-4-카르복스알데히드를 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온에서 3시간동안 교반하였다.
50㎖의 물과 100㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고 수상을 분리해내고 에틸아세테이트로 3번 추출하고 유기상을 물로 2번 그리고 포화 염화나트륨 용액으로 1번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
10g의 조 생성물을 얻었는데 이것을 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한후 2.69g의 화합물이 얻어졌다.
9.2.3. 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염.
에탄올과 1N 염산의 1/1 혼합물 180㎖중의 4.815g (0.030mol)의 4-[(시클로펜틸리덴)메틸]피리딘 용액을 Parr 플라스크에 도입하고 2.5g의 Adams 촉매(PtO2)를 첨가하고 혼합물을 25℃, 약 0.35 MPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 분리해내고 여액을 감압하에서 농축시키고 수용성 포화 탄산수소나트륨용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 3번 추출하고 그 유기상을 물로 2번 그리고 수용성 포화 염화나트륨 용액으로 1번 세척하고 그것을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
5g의 조 생성물을 얻었는데, 그 생성물을 메탄올과 25% 수용성 암모니아의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
4.9g의 순수한 염기를 얻었는데 그것의 염산염은 2-프로판올에서 0.1N 염산용액으로부터 형성시켰다.
융점: 275-276℃
9.3. (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘-1-에탄올.
0.57g(0.0024mol)의 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온, 500mg (0.0024mol)의 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염, 0.52g (0.0049mol)의 탄산나트륨, 13㎖의 에탄올 및 13㎖의 물을 100㎖ 둥근 바닥플라스크에 도입하고 혼합물을 80℃ (욕의 온도)에서 1시간 30분동안 가열하였다.
혼합물을 냉각시키고 1g의 포타슘 보로히드라이드를 첨가하고 혼합물을 교반하고 밤새 방치해 놓았다.
26㎖의 물을 첨가하고 현탁액을 교반하고 고체를 여과로 분리해내고 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
0.7g의 생성물을 얻었는데 이것을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다.
재결정과 건조후 0.366g의 화합물을 마지막으로 단리시켰다.
융점: 104-105℃
실시예 10(화합물번호 3A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘-1-에탄올.
7g (0.03mol)의 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온, 5.44g (0.03mol)의 4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘, 3.18g (0.03mol)의 탄산나트륨, 160㎖의 에탄올 및 40㎖의 물을 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 2시간동안 환류시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고 10g의 포타슘 보로히드라이드를 실온에서 30분동안 교반하면서 첨가하고 혼합물을 밤새 방치해 놓았다.
혼합물을 320㎖의 물에 붓고 노란색 침전물을 여과로 분리하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다. 8.8g의 조 생성물을 얻고 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 6.36g 의 화합물을 얻었는데 이 생성물을 에탄올로부터 재결정시켰다.
융점: 122-123℃
실시예 11(화합물번호 10A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘-1-에탄올.
2.8g (0.0083mol)의 (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘-1-에탄올, 2.37g (0.01mol)의 (-)-타르타르산 디이소프로필 및 80㎖의 디클로로메탄을 질소 분위기하에서 500㎖ 둥근바닥플라스크에 도입하고 티타늄 테트라이소프로폭시드 4.95g, 즉 5.14㎖(0.0174mol)를 첨가하였는데; 혼합물의 색은 노란색으로 변했다. 아세톤과 드라이아이스의 욕으로 -25℃까지 혼합물을 냉각시키고 톨루엔중의 과산화수소 tert-부틸의 3.3M 용액 1.53㎖를 첨가하고 -25℃에서 2시간 30분동안 교반을 지속하였다.
디에틸에테르 80㎖, 물 4㎖ 및 30% 수산화나트륨 5㎖를 첨가하고 혼합물을 강하게 교반하면서 실온까지 가온하고 밤새 방치해 놓았다.
백색침전물(티타늄염)을 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 1.67g의 백색 결정고체를 얻었는데 이 생성물을 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.53g의 백색 결정을 얻었는데, 이것을 에탄올로부터 2번 재결정시키고 마지막으로 0.21g의 우선성 이성질체(ee = 92.6%)를 단리하였다.
실시예 12(화합물번호 11A)
(-)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헥실)메틸]피페리딘-1-에탄올.
좌선성 이성질체 대신 우선성 타르타르산 디이소프로필을 사용하여, 상기 실시예에 기술된 바와같이 방법을 수행하였다. 3.36g (0.01mol)의 라세미체로 출발하여 0.38g의 좌선성 거울상 이성질체를 마지막으로 단리하였다(ee = 90.5%).
실시예 13(화합물번호 18A)
(±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헵틸)메틸]피페리딘-1-에탄올.
13.1. 4-[(시클로헵틸)메틸]피페리딘 염산염.
브로모시클로펜탄대신 브로모시클로헵탄으로 출발하여 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염에 대하여 기술된 방법(2번째 변형)을 사용하였다.
융점: 260℃
13.2. (±)-α-(4-클로로페닐)-4-[(시클로헵틸)메틸]피페리딘-1-에탄올.
20㎖의 에탄올과 5㎖의 물중의 0.4g (0.00171mol)의 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온, 0.4g (0.00171mol)의 4-[(시클로헵틸)메틸]피페리딘 염산염 및 0.4g의 탄산나트륨의 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각하고 0.8g의 포타슘 보로히드라이드를 밤새 실온에서 계속 교반하면서 첨가하였다.
40㎖의 물을 첨가하고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 물로 세척한 다음 수용성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 에탄올로부터의 재결정후, 0.097g 의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 116-117℃
실시예 14(화합물번호 9B)
5-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]-1-옥소에틸] -3H-인돌-2-온.
3.14g (0.015mol)의 5-(클로로아세틸)-3H-인돌-2-온, 3.47g(0.015mol)의 4- (2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.17g (0.03mol)의 탄산나트륨, 80㎖의 에탄올 및 20㎖의 물을 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 1시간 30분동안 환류시켰다.
그것을 냉각시키고 200㎖의 물에 붓고 침전물을 여과로 분리해내고 디에틸에테르로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
4g의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한후 에탄올로부터 재결정시켰다.
디에틸에테르로 세척하고 오인화인의 존재하에 건조시킨후 0.96g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 180-181℃
실시예 15(화합물번호 4B)
(±)-5-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]-1-히드록시에틸]-3H-인돌-2-온.
3.14g (0.015mol)의 5-(클로로아세틸)-3H-인돌-2-온, 3.47g(0.015mol)의 4- (2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.18g (0.03mol)의 탄산나트륨, 100㎖의 에탄올 및 20㎖의 물을 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 120℃(욕의 온도)에서 1시간 30분 동안 가열하였다.
혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 6.61g의 포타슘 보로히드라이드를 실온에서 밤새교반하면서 첨가하였다.
혼합물을 200㎖의 물에 붓고 10분동안 교반하고 침전물을 여과로 분리해내고 물로 세척하고 석유 에테르로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
4.34g 의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
재결정과 건조후 1.48g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 210-211℃
실시예 16(화합물번호 8B)
5-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]에틸]-3H-인돌-2-온.
16.1. 5-(2-클로로에틸)-3H-인돌-2-온.
60㎖의 트리플루오로아세트산에 현탁된 15g (0.0715mol)의 5-(클로로아세틸)-3H-인돌-2-온을 500㎖ 둥근 바닥플라스크에 도입하고 혼합물을 얼음욕으로 냉각시키고 26.13㎖(0.164mol)의 트리에틸실란을 적가하고 혼합물을 밤새 교반을 지속하면서 실온까지 가온하였다.
혼합물을 300㎖ 얼음물에 15분동안 교반하면서 붓고 베이지색 침전물을 여과로 선별하고 물로 세척하고 헥산으로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
13.75g 의 화합물을 얻었는데, 이 생성물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
16.2. 5-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]에틸-3H-인돌-2-온.
2.9g (0.015mol)의 5-(2-클로로에틸)-3H-인돌-2-온, 3.47g(0.015mol)의 4- (2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.17g (0.03mol)의 탄산나트륨 및 50㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 120℃ (욕의 온도)로 5시간동안 가열하였다.
150㎖의 물을 30분동안 교반하면서 첨가하고 갈색 침전물을 여과로 분리해내고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
4.56g 의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
2-프로판올로부터의 재결정시키고 디에틸에테르로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시킨후 0.85g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 190-191℃
실시예 17(화합물번호 7B)
6-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]-1-옥소에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
3.35g (0.015mol)의 6-(클로로아세틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 3.47g (0.015mol)의 4-(2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.17g (0.03mol)의 탄산나트륨, 80㎖ 의 에탄올 및 20㎖의 물을 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 1시간 30분동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시키고 15분동안 교반하면서 200㎖의 물에 붓고 침전물을 여과로 분리해내고 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
5.4g의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한후 에탄올로부터 재결정시켰다.
디에틸에테르로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시킨후 3.82g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 176-177℃
실시예 18(화합물번호 3B)
(±)-6-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]-1-히드록시에틸]-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
3.62g (0.015mol)의 6-(클로로아세틸)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 3.47g(0.015mol)의 4-(2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.18g (0.03mol)의 탄산나트륨, 80㎖의 에탄올 및 20㎖의 물을 500㎖ 둥근 바닥플라스크에 도입하고 혼합물을 1시간 30분동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시키고 6.5g의 포타슘 보로히드라이드를 실온에서 밤새 교반하면서 첨가하였다.
160㎖의 물을 15분동안 교반하면서 첨가하고 베이지색 침전물을 여과하여 분리해내고 물로 그리고 석유 에테르로 세척하고 오인화인의 존재하에 건조시켰다.
5g의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
재결정과 오산화인의 존재하에서의 건조후 2.7g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 154-155℃
실시예 19(화합물번호 5B)
6-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
19.1. 6-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
5.36g (0.024mol)의 6-(클로로아세틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온과 18.5㎖의 트리플루오로아세트산을 둥근 바닥플라스크에 도입하고 현탁액을 얼음욕에서 냉각시키고 8.77㎖(0.055mol)의 트리에틸실란을 실온에서 16시간동안 교반하면서 적가하였다.
혼합물을 15분동안 교반하면서 얼음물 100㎖에 붓고 침전물을 여과로 분리해내고 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
5g의 화합물을 얻었다.
융점: 163-164℃
19.2. 6-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
3.14g (0.015mol)의 6-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 3.47g (0.015mol)의 4-(2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.18g (0.03mol)의 탄산나트륨 및 50㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 500㎖둥근 바닥플라스크에 도입하고 혼합물을 4시간 30분동안 120℃(욕의 온도)에서 가열하였다.
150㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 얼음욕에서 30분동안 교반하고 침전물을 여과로 분리해내고 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시키고 4.70g의 조 생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2-프로판올로부터 재결정시키고 디에틸에테르로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시키고 2.5g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 192-193℃
실시예 20(화합물번호 6B)
(±)-7-[2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리드-1-일]-1-히드록시에틸]-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b] 아제핀-2-온.
3.56g (0.015mol)의 7-(클로로아세틸)-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b] 아제핀-2-온, 3.47g(0.015mol)의 4-(2-시클로헥실에틸)피페리딘 염산염, 3.18g(0.03mol)의 탄산나트륨, 80㎖의 에탄올 및 20㎖ 의 물을 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 2시간동안 환류시켰다.
그것을 냉각시키고 6g의 포타슘 보로히드라이드를 실온에서 밤새 교반하면서 첨가하였다.
160㎖의 물을 2시간동안 교반하면서 첨가하고 침전물을 여과로 분리하고 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 건조시켰다.
5.1g의 조생성물을 얻었는데 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로판올로부터 재결정시키고 건조시킨후 3g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 188-189℃
실시예 21(화합물번호 17B)
6-[2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리드-1-일]-1-옥소에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
1.0g (0.0041mol)의 4-[3-(시클로헥실)프로필]피페리딘 염산염, 1.10g (0.0041mol)의 6-(브로모아세틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 0.87g (0.0082mol)의 탄산나트륨, 20㎖의 에탄올 및 5.5㎖의 물을 둥근 바닥플라스크에 도입하고 현탁액을 2시간 30분동안 환류시켰다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 20분동안 교반하고 35㎖의 물을 15분동안 0℃에서 교반을 계속하면서 첨가하고 밝은 갈색 침전물을 여과로 선별하고 결정을 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 밤새 건조시켰다.
2-프로판올로부터 재결정시키고 물로 세척하고 헥산으로 세척하고 건조시킨후 1.23g의 화합물을 얻었다.
융점: 179℃
실시예 22(화합물번호 10B)
(±)-6-[2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리드-1-일]-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
5.5g (0.0138mol)의 6-[2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리드-1-일]-1-옥소에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 80㎖의 에탄올 및 20㎖의 0.5N 염산을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 6g의 포타슘 보로히드라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
160㎖의 물을 30분동안 교반하면서 첨가하고 침전물을 여과로 분리해내고 물로 세척하고 건조시켰다. 5.2g의 조생성물을 얻었는데, 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
에탄올로부터 재결정시키고 건조시킨 후 4.24g의 화합물을 마지막으로 단리하였다.
융점: 151-152℃
실시예 23(화합물번호 16B)
6-[2-[4-(시클로헥실)피페리드-1-일]에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
0.565g (0.00277mol)의 4-(시클로헥실)피페리딘 염산염, 0.70g(0.00276mol)의 6-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 0.59g (0.0055mol)의 탄산나트륨 및 9.5㎖의 N,N-디메틸 포름아미드의 현탁액을 만들고 혼합물을 120℃(욕의 온도)에서 5시간 30분동안 가열하였다.
혼합물을 냉각시키고 20㎖의 물을 15분동안 교반하면서 첨가하고 고체를 여과로 선별하고 결정을 물로 세척하였다.
0.37g의 생성물을 얻었는데, 이 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 94/6 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
약간의 메탄올을 함유하는 아세톤 200㎖로부터 재결정시키고 여과하고 물로 그리고 헥산으로 세척한 다음 건조시킨후 0.466g의 결정을 마지막으로 단리하였다.
융점: 212-214℃
실시예 24(화합물번호 19B)
6-[2-[4-[(시클로펜틸)메틸]피페리드-1-일]에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
0.30g (0.00147mol)의 4-[(시클로펜틸)메틸]피페리딘 염산염, 0.375g (0.00147mol)의 6-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 0.313g (0.00298mol)의 탄산나트륨 및 5.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드의 현탁액을 만들고 혼합물을 3시간동안 130℃ (욕의 온도)에서 가열하였다.
혼합물을 냉각시키고, 12㎖의 물을 15분 동안 교반하면서 첨가하고, 고체를 여과로 선별하고 결정을 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다.
0.39g의 생성물을 얻었는데 이것을 디클로로메탄과 메탄올의 94/6 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
약간의 메탄올을 함유하는 아세톤 60㎖로부터 재결정시키고 여과하고 물로 그리고 헥산으로 세척한 다음 건조시킨후, 0.217g의 결정을 마지막으로 단리하였다.
융점: 172-174℃
실시예 25(화합물번호 29B)
6-[2-[4-(시클로헵틸)메틸]피페리드-1-일]에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
0.2g (0.000864mol)의 4-[(시클로헵틸)메틸]피페리딘 염산염, 3.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드, 0.22g(0.000864mol)의 6-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 및 0.184g (0.001728mol)의 탄산나트륨의 현탁액을 둥근 바닥플라스크에 도입하고 혼합물을 3시간 15분동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시키고 8㎖의 물로 희석시키고 침전물을 여과로 선별하고 건조시켰다.
0.23g의 생성물을 얻었는데, 이것을 디클로로메탄과 메탄올의 96/4 혼합물로 용리하는 실리카겔컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
0.21g의 고체를 단리하였는데, 이 생성물을 80㎖의 아세톤으로부터 재결정시켜 마지막으로 0.146g의 화합물을 얻었다.
융점: 154-155℃
다음 표 A와 B는 본발명에 따른 몇몇 화합물의 화학적 구조와 물리적 성질을 나타낸다.
"R2" 열에서, "C5H9"은 시클로펜틸기를 나타내고,"C6H11"은 시클로헥실기를 나타내고, "C7H13"은 시클로 헵틸기를 나타낸다.
"이성질체"열에서, "(±)"은 라세미체를 나타내고 "+"은 우선성 거울상 이성질체를 나타내고 "-"은 좌선성 거울상 이성질체를 나타내고 "/"은 아키랄(achiral) 화합물을 나타내고 "E"는 에리트로 부분입체 이성질체를 나타내고 "T"는 트레오 부분입체 이성질체를 나타낸다.
"염" 열에서, "-"은 염기 형태인 화합물을 나타내고 "HCℓ"은 염산염을 나타낸다.
"m.p.(℃)"열에서, "(d)"는 분해를 동반하는 융점을 나타낸다.
만들어진 본 발명 화합물을 치료학적 물질로서의 그것들의 가치를 증명하는 시험을 했다.
본 발명 화합물의 향신경성 성질을 그것들의 래트의 좌골신경의 재생효과에 의하여 생체내에서 증명하였다.
이러한 효과를 래트의 좌골신경의 국부동결에 의한 병변후 평가하였다. 동결에 의한 병변이 좌골신경섬유를 파괴하는데 이 좌골신경성유는 병변자리와 말단부품통을 통해서 왈러 변성되었다. 병변의 이러한 형태는 신경초를 보호하고 재생가능한 상태로 신경재생을 하게한다. 재생과정이 병변후의 시기내에 기부쪽으로부터 시작한다. 민감성 섬유의 재생속도를 병변 8일후 핀치 시험으로 측정하였다.
동물은 약 250g의 무게가 나가는 Sprague Dawley(Iffa Credo) 품종의 다자란 수컷 래트이다. 동물을 펜토바르비탈나트륨(60mg/kg)으로 마취시킨후 대퇴부의 피부를 알콜로 소독하고 이두고근의 연접점을 절단하였다. Lateralis 와 Biceps Femoris 근육을 한쪽으로 이동시킨후 좌골신경을 노출시켰다. 좌골신경 세 가닥위의 신경초상에서 병변점을 마이크로슈처(Ethilon™ 블랙 10-0)로 확인하였다. 액체 질소에서 미리 냉각된 구리 저온 둔침(鈍針)을 사용하여 좌골신경의 병변을 1mm상에서 냉동-해동 6회로 만들었다. 그런다음 그 상처를 덮고 항생물질(Exoseptoplix(R))로 처리하였다. 그 동물들을 각각의 우리에 보내고 매일 관찰하였다. 수술후 그 동물들을 6개체씩 몇개의 배치로 나누었다:
- 병변 10분후 그리고 6시간후 그런다음 2일째부터 8일째까지 하루에 2번 0.1% Tween 80™이 복강내 주사된 상처입은 대조표준,
- 병변 10분후 그리고 6시간후 그런다음 2일째부터 8일째까지 하루에 2번 0.1% Tween 80™ 중의 0.3, 1 또는 3mg/kg 의 투여량으로 투여된 시험화합물의 복강내 주사로 처리된 상처입은 동물.
수술 8일후, 동물을 약하게 마취시키고 좌골신경을 핀치 시험을 행하기 위하여 다시 노출시켰다. 이 시험은, 겸자를 약하게 사용하여 신경의 가장 먼 영역에서 시작하여 매번 0.5mm씩 이동시켜 신경을 핀칭하는 것으로 구성된다. 반사반응(동물 꼬리부분 근육의 수축)이 재생된 민감성 섬유의 앞부분이 있는 지점에서 관찰되었다. 이 지점을 마이크로슈처로 라벨링하였다. 그런다음 신경을 제거하고 병변지점과 말단 마이크로슈처 사이의 거리를 수술용 현미경하의 밀리미터 그래프용지상에서 측정하였다. 신경의 제거후 동물을 과량의 펜토바르비탈로 희생시켰다.
처리된 동물에서, 본발명 화합물의 투여로 대조표준에 비해 10% 이상으로 민감성 섬유에 의해 덮인 거리가 증가한 것이 관찰되었다.
본발명 화합물의 향신경성 성질은 또한 생체내에서 빙크리스틴으로의 치료와 결부된 압좌에 의한 병변후 좌골신경의 재생에 대한 그것들의 효과로 연구하였다.
빙크리스틴은 어떤 암의 치료에 사용되고 활동 메커니즘이 잘 입증된 빙카로부터의 알칼로이드이다. 빙크리스틴은 세포질의 단백질, 즉 튜불린에 결합하고 그것의 중합을 마이크로튜불로 분열시킨다. 후자는 병변후 신경재생에 포함된 주 성분이다. 이에 대한 이유는 성장 원추의 형성과 팽창을 확실하게 하기 위하여 신경의 말단부에 운반되는 것이 필요한 새로 합성된 거대분자의 축색돌기 수송을 마이크로 튜불이 확실하게 한다는 것이다. 그래서, 빙크리스틴의 투여는 빠른 축색돌기 수송을 중단시키고 투여된 투여량에 따라 병변후의 신경의 재생을 늦추거나 억제한다.
실험모델: 펜토바르비탈로 마취한후 D0일에, 래트의 오른쪽 좌골신경을 1.5분동안 압좌하였다. 다음날(D1) 동물에 빙크리스틴 0.2mg/kg을 1회 투여하고 D7일에 재생율을 핀치시험으로 평가하였다. 빙크리스틴 0.2mg/kg의 투여량은 시험 화합물로 처리되지 않은 대조표준동물에서 D7에 평가된 재생거리를 약 20% 감소시켰다. 이 시험화합물을 D0에서 D6까지 하루에 두 번(D0에 병변 10분후 그리고 6시간후, 그런다음 D1에서 D6까지 6시간 간격으로 아침과 저녁), 복강내로 동물에게 투여하였다.
이 시험에서 최고로 활성인 화합물은 빙크리스틴으로 처리된 동물에서 상처입은 좌골 신경의 재생율을 12내지 14% 증가시켰다.
본발명의 화합물을 또한 래트의 대뇌피질에서 [3H]이펜프로딜의 결합을 억제하는 시험을 했다(Schoemaker et al., Eur. J. Pharmacol. (1990) 183 1670).
150내지 230g의 무게가 나가는 수컷 Sprague-Dawley 래트를 희생시키고 대뇌피질을 Ultra-Turrax™ (Ikawerk) 또는 Polytron™ (Kinematica) 기계로 빙-냉 50mM Tris-HCl 완충액(25℃에서 pH = 7.4) 20부피에서 균질화하였다. 호모지네이트를 45000 xg에서 10분동안의 원심분리로 두 번 세척하고 새 완충액에 펠릿을 재현탁시켰다. 최종 정제를 동일한 완충액 20부피에 넣었다. 이 현탁액의 분액 100㎕를 0.5nM [3H]이펜프로딜(비방사능: 30내지 35Ci/mmol)과 최종 부피 1000㎕에서 경쟁물질의 부재 또는 존재하에 30분동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션후 0.05% 폴리에틸렌이민으로 전처리 된 Whatman GF/BTM필터상에서 여과하여 막을 회수한 다음 빙-냉 완충액 5㎖로 두 번 세척하였다.
비특이적 결합은 10μM 이펜프로딜로 결정하고 데이터는 통상적인 방법에 따라 분석하고 [3H] 이펜프로딜의 결합을 50% 억제하는 농도 즉 IC50농도를 결정했다.
최고로 활성인 화합물의 IC50값은 25nM 미만이다.
마지막으로 화합물을 마우스에서 전체적인 대뇌허혈시험을 하였다.
허혈은 염화마그네슘의 신속한 정맥내 주사로 유발된 심장마비로 유발된다. 이 시험에서, "생존시간", 즉 염화마그네슘의 주사순간과 최종 관찰할수 있는 호흡운동간의 간격을 각 마우스에 대하여 측정하였다. 이 최종 운동은 중추신경계가 기능하는 마지막 지표로 간주된다. 호흡정지는 염화마그네슘의 주사 약 19초후 나타났다.
수컷 마우스(Charles River CD1)를 10마리의 그룹들에서 연구하였다. 그것들을 시험하기전 임의로 먹이를 먹이고 물을 먹였다. 본발명 화합물의 복강내 투여 10분후 생존시간을 측정하였다. 본 화합물을 받은 마우스 10마리의 한 그룹에서 측정된 생존시간과 부형액을 받은 마우스 10마리의 한 그룹에서 측정된 생존시간 사이의 차이형태로 결과가 주어졌다. 생존시간의 변경과 화합물의 투여량사이의 비는 반로그 그래프상에 도표로 기록하였다.
이 그래프로 "3-초 효과적 투여량" (ED3"), 즉 처리되지 않은 마우스 10마리의 대조표준 그룹에 비해 생존 기간에 있어서 3-초 증가를 유발하는 투여량(mg/kg 단위)을 계산할 수 있다.
생존시간에 있어서의 3-초 증가는 통계적으로 유의하고 재현적이다.
최고로 활성인 화합물의 ED3"값은 복강내 경로로 25mg/kg 이하이다.
시험의 결과는 본발명 화합물은 향신경성 성질과 신경보호 성질을 갖는 것을 보여준다.
트라우마틴 신경병(신경의 절단 또는 압좌) 또는 허혈성 신경병 같은 말초신경병, 신진대사 신경병(당뇨병, 요독증), 감염성, 알콜성 그리고 의약성 신경병, 선천적 신경병, 척수성 근위축증 같은 운동신경병 그리고 근위축성 측색 경화증의 치료에 그것들이 사용될 수도 있다.
그것들은 또한, 다음과 같은 대뇌질환, 예를들어 허혈성 발작, 심장 또는 호흡정지, 혈전증 또는 대뇌 색전증의 치료와 예방에 사용되고 대뇌노쇠, 복합경색 에 따르는 치매, 노인의 치매, 예를들어 알쯔하이머병 또는 피크병의 치료에 사용되고, 올리브교소뇌피질 위축과 그외 신경변성질환, 예를들어 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증의 치료에 사용되고, 뇌 또는 척수 외상치료에 사용되고, 경련성 발작에 따르는 신경손상 또는 신경계에 종양이 존재하여 오는 신경손상의 예방에 사용되고 AIDS 에 의한 신경변화의 치료에 사용되고 당뇨병성 망막증의 예방과 치료에, 눈신경의 변성과 녹내장과 연관된 망막증에 대하여 사용될 수도 있다.
본발명 화합물은 또한 혈전색전증 형태의 대뇌 경색의 치료를 위한 rt-PA(인간 기원의 재조합된 플라스미노겐 조직 활성제)같은 혈전분해제와 조합하거나 또는 녹내장 치료를 위한 안압을 낮추는 화합물과 조합하거나 또는 또 다르게는 항암제의 부작용(신경병 등등)을 낮추기 위하여 항암제와 조합할 수도 있다.
이 목적으로, 그것들은 적당한 부형제와 조합하여 장내 또는 비경구투여에 적당한 어떤 약학적 형태로, 예를들어 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐 웨이퍼 캡슐, 좌약 및 마실 수 있는 용액 또는 주사용액 또는 현탁액의 형태일수 있는데 이것들을 활성물질 1내지 1000mg을 매일 투여하도록 투약한다.

Claims (4)

  1. 유리염기 또는 부가염의 형태인 화학식 I에 해당하는, 임의로 순수한 광학이성질체의 형태이거나 그런 이성질체의 혼합물의 형태인 화합물.
    (화학식 I)
    상기식에서
    Ar은
    a) 할로겐원자로 치환된 페닐기 또는
    b) 화학식 I'의 기
    (화학식 I')
    상기식에서 X는 식 -CH2-, (CH2)2- 또는 -(CH2)3- 기를 나타내고,
    Z는 수소 또는 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Y는 식 -CH2-, -CO- 또는 -CHOH-기를 나타내고,
    R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R2는 C3-C7시클로알킬기를 나타내고,
    n 은 숫자 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 화학식 II
    (상기식에서 Ar은 제 1항에서 정의된 것과 같고 Hal은 할로겐원자를 나타냄)의 할로케톤을 우선 화학식 III
    (상기식에서 n 과 R2는 제 1항에서 정의된 것과 같음)의 치환된 피페리딘과 반응시켜 Y가 -CO-기를 나타낼때의 화학식 I에 해당하는 화학식 Ia
    의 케톤을 얻은 후 만약 원한다면 이 케톤을 환원시켜 Y가 -CHOH- 기를 나타낼때의
    화학식 I에 해당하는 화학식 Ib
    의 알콜을 얻은 다음, 만약 Y가 식 -CH2-기를 나타내고 Ar은 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기 원한다면, Y 가 -CHOH-기를 나타내고 Ar은 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내는 화학식 Ib의 알콜을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 환원시킨후 클로로 중간생성물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 처리하거나 또는 대안으로 Y가 식 -CH2-기를 나타내고 제1항에 정의된 바와같이 Ar은 화학식 I'의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기위하여, Ar이 화학식 I'의 기를 나타내고 Hal은 할로겐원자를 나타내는 화학식 II의 할로케톤을 우선 트리에틸실란과 트리플루오로아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 IV
    의 할로 유도체를 얻은후 후자를 n과 R2가 제 1 항에 정의된 것과 같은 화학식 III의 치환된 피페리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 따른 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 의약제품.
  4. 제 1 항에 따른 화합물을 부형제와 혼합하여 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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