NL8006785A - Nieuwe fenylpyridinen, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Nieuwe fenylpyridinen, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006785A NL8006785A NL8006785A NL8006785A NL8006785A NL 8006785 A NL8006785 A NL 8006785A NL 8006785 A NL8006785 A NL 8006785A NL 8006785 A NL8006785 A NL 8006785A NL 8006785 A NL8006785 A NL 8006785A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridine
- acid
- dihydroxyphenyl
- dimethoxyphenyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 S 824-203 * ^
Sterling Drug Inc.
Nieuwe fenylpyridinen, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede farmaceutisch preparaat.
De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerd-fenylpyri-dinen, hun bereiding en hun toepassing als cardiotonische middelen.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.575.985 beschrijft o.a.
4-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine als uitgangsmateriaal voor het bereiden van 5 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-methylpyridiniumjodide, dat werd verwarmd met waterige broomwaterstof in azijnzuur onder vorming van een mengsel van 4-(3,4-dihydroxyfenyl)-l-methylpyridiniurnjodide en -bromide. Het mengsel van jodide en bromide werd behandeld met vers bereid zilverchloride onder verkrijging van 4-(3,4~dihydroxyfenyl)-l-methylpyridiniumchloride. De 10 pyridiniumzouten volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.575.985 hebben "een effekt op het cardiovasculaire systeem en het zenuwstelsel, bijv. een anti-hypertensieve werkzaamheid en het vermogen tot het blokkeren of stimuleren van autonome ganglia11.
In een artikel van Coates c.s., J.Chem.Soc. 1943, 406, wordt 15 o.a. 4-(3-hydroxyfenyl)pyridine vermeld.
In een artikel van Ginos c.s., J.MecLChem. 18, 1194 (1975) wordt als tussenprodukt 2-(3,4-dihydroxybenzyl)pyridine vermeld. —_
De uitvinding verschaft 4(en 3)-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine en additiezouten hiervan met zuren.
20 0°^ verschaft de uitvinding een werkwijze volgens welke broom waterstof wordt omgezet met 4(of 3)-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine onder verkrijging van 4(of 3)-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine.
Verder verschaft de uitvinding een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart.,, welk preparaat 25 een farmaceutisch aanvaardbare trage en als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van het cardiotonische 4(of 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridine, waarin R een waterstofatoom of een methylgroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Voorkeurspreparaten van de uitvinding bevatten als aktief .bestanddeel de verbinding waarin R 30 een waterstofatoom is, of een zout hiervan.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van hartcardiotonische 4(of 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridine, waarin R een waterstofatoom of een methylgroep is, of een farmaceutisch aanvaard-35 baar zout hiervan toe te dienen; volgens een voorkeursuitvoeringvorm wordt een verbinding toegediend waarin R waterstof is.
4-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridinen en 3-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridinen 8006785 - 2 - zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden 5 toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d. w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonsche eigenschap- 10 pen van de vrije base door neveneffekten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken een hydro-bromide of lactaat te bereiden. Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn echter eveneens geschikt, bijv. die welke zijn verkregen uit minerale zuren zoals chloorwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; en 15 organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, methaansul-fonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclo-hexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) e. d.; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfo- 20 naten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en.
1,3,4,5-tetrahydrocylohexaancarboxylaten.
De additiezouten van de basische verbinding met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het 25 zout te isoleren door de oplossing in te_dampen.of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentratie van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische 30 verbindingen de voorkeur verdienen, vallen, alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additeizouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts gewenst is als tussenprodukt, bijv. wanneer.Jaet zout alleen voor de zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het 35 zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farma-r-ceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de 4(en 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]py-ridinen werd vastgesteld op basis van het infrarood-spectrum, het ultraviolet-spectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, 8006785 * .* t - 3 - ; uit-de chromatografische mobiliteiten, uit de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse en op basis van de bereidingsmethode.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen 5 wordt hieronder nader beschreven.
De omzetting van 4(of 3)-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine met een demethyleringsmiddel onder vorming van 4( of 3)-(3,4-dihydroxyfenyl)-pyridine werd geschikt uitgevoerd door de reaktiekomponenten op circa 100°-126° C te verhitten, bij voorkeur onder toepassing van waterige · 10 broamwaterstof. In plaats hiervan kunnen andere demethyleringsmiddelen toegepast worden, bijv. joodwaterstof, pyridine-hydrochloride, borium-tribromide, watervrij aluminiumchloride of -bromide of dergelijke.
De verbinding 4( of 3)-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine kan bereid worden volgens bekende of gebruikelijke methoden, zoals hieronder 15 is toegelicht.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I
4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine, ook wel 4-(4-pyridinyl)-l,2-20 benzeendiol genoemd. Een mengsel van 10,3 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine en 75 ml 48 %'s broomwaterstof· werd gedurende 5 uren onder refluxeren verwarmd, waarna men het mengsel gedurende het weekeinde bij kamertemperatuur liet staan. Het gele kristallijne neerslag werd verzameld, gewassen met ethanol en bij 95° C in een oven gedroogd, onder, verkrijging van 11,8 g 25 4-(3,4-dihydroxy£enyl)pyridine-hydrobromide, smeltpunt 214°-217° C, in de vorm van gele naalden.
4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine werd in de vrije basevorm verkregen door een waterige oplossing van het hydrobromidezout hiervan te behandelen met overmaat waterige natriumbicarbonaatoplossing en de vrije basevorm door filtreren te verzamelen, waarbij zonodig een deel van de 30 overmaat water afgedestilleerd wordt. Andere additiezouten van 4-(3,4- dihydroxyfenyl)pyridine met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 0,5 g 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine in circa 10 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het 35 mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (het methaansulf onaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten van 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine met zuren geschikt in
waterige oplossing bereid worden door aan water omder roeren molair equiva-O Λ Λ O 7 0 K
Λ - 4 - lente heoveeUieden 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine en het betreffende zuur, bijv. melkzuur of chloorwaterstof, toe te voegen, onder verkrijging van respectievelijk het lactaatzout of het hydrochloridezout van 4-(3,4-dihydroxyfenyl ) pyridine in waterige oplossing.
5 Het 4-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine en de isomere verbindingen 3- (3,4-dimethoxyfenyl)pyridine en 2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine werden als volgt bereid: aan een in een ijs-zoutbad afgekoeld mengsel van 200 g 4- aminoveratrool, 400 ml geconcentreerd zoutzuur en 100 ml water werd onder roeren in verloop van 2 uren een oplossing van 102 g natriumnitriet 10 in 180 ml water toegevoegd, terwijl deze toevoeging de reaktietemperatuur beneden 5° C werd gehouden. Het reaktiemengsel werd nog 15 minuten geroerd en vervolgens in. verloop van circa 2h uren langzaam onder roeren toegevoegd aan 2 liter op 4° C voorverwarmd pyridine, waarbij de inwendige temperatuur op 45°-55° C werd gehouden. Vervolgens verwarmde men het meng-15 sel gedurende 1 uur op een stoombad, liet het gedurende een nacht (circa 15 uren) bij kamertemperatuur staan en destilleerde het oplosmiddel vervolgens onder verlaagde druk af op een stoombad. Aan het residu voegde men 400 ml geconcentreerd zoutzuur en 600 ml water toe en slibde het mengsel goed. op. Het mengsel werd geëxtraheerd met 3 porties chloroform-van 20 600 ml. De waterige laag werd behandeld met ontkleurende houtskool en ge filtreerd. Het filtraat werd basisch gemaakt door toevoeging van waterige ammoniak, en het olieachtige produkt, dat zich afscheidde, werd geëxtraheerd met chloroform. De chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrijging van 165,7 g van een olieachtig produkt, dat bestond uit 25 een mengsel van de 3 isomeren 4-, 3- en 2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine.
Deze 3 isomeren werden chromatografisch gescheiden onder toepassing van een silicagel-kolom van 2 kg die was aangebracht in een trechter van gesinterd glas met een volume van 2 1; hierbij gebruikte men achtereenvolgens n.hexaan-ether (volumerverhouding l:l),alleen ether en vervolgens 2 % metha-30 nol in ether. Na indamping van het ether-eluaat verkreeg men 67,8 g 2(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine, smeltpunt 76°-78° C. Na verdamping van het eluaat van 2 % methanol-in-ether verkreeg men het 45,6 g van een mengsel van het 3-isomeer en het 4-isomeer, in de vorm van een half-vaste stof, die werd gekristalliseerd uit ether onder verkrijging van 24,8 4(3,4-di-35 methoxyfenyl)pyridine, smeltpunt 101°-103° C. De moederloog werd gekombi-neerd met een andere fraktie die een mengsel van 30,8 g van het 2-isomeer, het 3-isomeer en het 4-isomeer in de vorm van een rode olie bevatte; het verkregen mengsel werd opnieuw gechromatografeerd op de bovenbeschreven wijze. Men verkreeg nog 15 g van het 2-isomeer en het resterende mengsel, 40 dat in hoofdzaak door het 3-isomeer gevormd werd, werd opgelost in 300 ml α η η 7 fi 5 - 5 - 6N HCl, waarna de oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool. Het filtraat werd op een roterende verdamper geconcentreerd onder verkrijging van een groenachtig residu, dat werd herkristalliseerd uit isopropanol onder verkrijging van 33 g 3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine-hydrochloride, 5 smeltpunt 198°-200° C.
Voorbeeld II
3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine, ook wel 4-(3pyridinyl)-1,2-benzeendiol genoemd. Een oplossing van 15 g 3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine en 100 ml 48 %'s broomwaterstof werd gedurende 30 minuten onder refluxeren 10 verhit, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het verkregen lichtgele kristallijne neerslag werd verzameld, gewassen met ethanol en in een oven bij 80° C gedroogd, onder verkrijging van 14,3 g 3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine-hydrobromide, smeltpunt 288°-290° C. Men verkreeg 3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine in de vrije base-15 vorm door een waterige oplossing van het hydrobromide te behandelen met een overmaat waterige natriumbicarbonaatoplossing, het verkregen neerslag te verzamelen, het neerslag te wassen met water en het vervolgens te drogen, onder verkrijging van 3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine in de vrije basevorm.
Andere additiezouten van 3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine met 20 zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 3-(3,4-dihydroxy-fenyl)pyridine in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, tot een pH van circa 2-3 toe te-voegen, het mengsel na gedeeltelijke indam-ping af te koelen en het neergeslagen zout, d~w.z. het dimethaansulfonaat, 25 sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid worden door aan water onder roeren molair-eguivalente hoeveelheden 3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine en het betreffende zuur, bijv. melkzuur of chloorwaterstof, toe te voegen, onder, verkrijging van respectievelijk het lactaatzout of het hydrochloridezout 30 van 3-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine in waterige oplossing. Het onderstaande Voorbeeld III is ter vergelijking gegeven. Noch het nieuwe 2-(3,4-dihydroxy-fenyl)pyridine noch het overeenkomstige nieuwe 2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine [vermeld in Voorbeeld I] vallen onder de·, uitvinding.
Voorbeeld III
35 2-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine werd als het hydrobromide in een. hoeveelheid van 4,1 g (smeltpunt 260°-262° C bereid volgens de in.Voorbeeld I beschreven werkwijze onder toepassing van 4 g 2-(3,4-dimethoxyf enyl) pyridine, 35 ml 48 %'s broomwaterstof en een refluxeertijd van 3,5 uren.
- 6 -
De geschiktheid van 4- en 3-L 3,4-di-(OR)-fenyljpyridinen en de zouten hiervan als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardbeproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijv. een aanzienlijke toename in de contractiekracht van 5 de geïsoleerde hartboezems en de papillairspier van katten en een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij de proef met verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze beproevingsmethoden worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
10 Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten, bleken de 4- en 3-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridinen en zouten hiervan in doses van 10,30 en 100 jag/ml een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de papillairspierkracht.. en een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de contractiekracht 15 van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename (dan van de contractiekracht van de papillairspier en de contractiekracht van de rechterboezem) in de contractiesnelheid van rechterboezem werd veroor-zaakt. Daarentegen was het isomere 2-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine-hydro-bromide (Voorbeeld III) aanzienlijk minder werkzaam dan het 3-isomeer en 20 het 4-isomeer van de verbinding (Voorbeelden I en II); deze verbinding vertoonde slechts een zwakke werkzaamheid bij de grootste onderzochte dosis (100 yig/ml), terwijl het 3-isomeer en 4-isomeer een aanzienlijke werkzaamheid bij lagere doses, d.w.z. 1.0 en 30 jig/ml, vertoonden.
Bij onderzoek volgens de proef met verdoofde hónden bleken 25 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine en zouten hiervan bij intraveneuze toediening als één enkele "bolus"-injectie in doses van 1,3 en 10 mg/kg een aanzienlijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel meer dan 25 %, met overeenkomstig geringere veranderingen per dosis in de hartslag en de bloeddruk.
30 . De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een cardiotonisch 4 (of 3)-[3,4-di(OR)-fenyl]pyridine of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Ook verschaft de uitvinding 35 een werkwijze voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, volgens welke werkwijze aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van het 4(of 3)-[3,4-di(OR)-fenyl]pyridine of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur wordt toegediend. In de praktijk worden de verbindingen van de uitvinding normaliter 8 00 6 78 5 - 7 - oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tabletten, pillen, poeders..en korrels. In deze vaste preparaten 5 is ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte bestanddelen ook andere materialen bevatten, bijv. smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn o.a. far-10 maceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten.ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochting- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveer-15 middelen. Volgens de. uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in kombinatie met een verdunningsmiddel:,. bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterig-organisch en organische oplos-20 singen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyl-oleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseer-middelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en 25 dispergeermiddelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen 30 die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toe-35 gediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, de bouw en konditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer worden bepaald op grond van de hierboven ge-40 noemde faktoren. r η n fi 7« «i
Claims (5)
- 3. Werkwijze ter bereiding van. een nieuw pyridinederivaat, met het kenmerk dat men 4(ofL3)-(3,4-dimethoxyfenyl)pyridine omzet met een dëmethyleringsmiddel en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout' hiervan met een zuur.
- 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat men als 10 demethyleringsmiddel waterige broomwaterstof gebruikt.
- 5. Werkwijze_volgens conclusie.3 of 4, met het kenmerk dat men 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine uit 4-(3,,4-dimethoxyfenyl)pyridine bereidt.
- 6. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractie-vermogen van het hart, bevattende een.farmaceutisch aanvaardbare, inerte 15 drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als ak-tief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid 4 (of 3)-[3,4-di(OR)-fenyl]py-ridine, waarin R een waterstofatoom of een methylgroep is, of een farmaceutisch additiezout hiervan met een zuur bevat.
- 7. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk dat het aktieve 20 bestanddeel. 4-(3,4-dihydroxyfenyl)pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan is. 8 00 6 78 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10585179A | 1979-12-20 | 1979-12-20 | |
| US10585179 | 1979-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006785A true NL8006785A (nl) | 1981-07-16 |
Family
ID=22308136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006785A NL8006785A (nl) | 1979-12-20 | 1980-12-15 | Nieuwe fenylpyridinen, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede farmaceutisch preparaat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56118064A (nl) |
| KR (1) | KR830004249A (nl) |
| AR (1) | AR226442A1 (nl) |
| AT (1) | AT374459B (nl) |
| AU (1) | AU6515880A (nl) |
| BE (1) | BE886675A (nl) |
| DE (1) | DE3047615A1 (nl) |
| DK (1) | DK536680A (nl) |
| ES (1) | ES497787A0 (nl) |
| FI (1) | FI803913L (nl) |
| FR (1) | FR2471976A1 (nl) |
| GB (1) | GB2065651B (nl) |
| IL (1) | IL61676A (nl) |
| IT (1) | IT1194006B (nl) |
| LU (1) | LU83007A1 (nl) |
| NL (1) | NL8006785A (nl) |
| NO (1) | NO803790L (nl) |
| NZ (1) | NZ195758A (nl) |
| PH (1) | PH16466A (nl) |
| PT (1) | PT72206B (nl) |
| SE (1) | SE8008887L (nl) |
| ZA (1) | ZA807781B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1183046A (en) * | 1966-06-28 | 1970-03-04 | Allen & Hanburys Ltd | Novel Heterocyclic Compounds |
-
1980
- 1980-12-04 NZ NZ195758A patent/NZ195758A/en unknown
- 1980-12-08 AU AU65158/80A patent/AU6515880A/en not_active Abandoned
- 1980-12-09 IL IL61676A patent/IL61676A/xx unknown
- 1980-12-12 ZA ZA00807781A patent/ZA807781B/xx unknown
- 1980-12-15 GB GB8040121A patent/GB2065651B/en not_active Expired
- 1980-12-15 FI FI803913A patent/FI803913L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-15 NL NL8006785A patent/NL8006785A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-15 IT IT26661/80A patent/IT1194006B/it active
- 1980-12-16 ES ES497787A patent/ES497787A0/es active Granted
- 1980-12-16 NO NO803790A patent/NO803790L/no unknown
- 1980-12-16 PT PT72206A patent/PT72206B/pt unknown
- 1980-12-16 BE BE1/10076A patent/BE886675A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-16 FR FR8026689A patent/FR2471976A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-12-16 AT AT0613180A patent/AT374459B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-16 LU LU83007A patent/LU83007A1/fr unknown
- 1980-12-17 KR KR1019800004813A patent/KR830004249A/ko unknown
- 1980-12-17 AR AR283675A patent/AR226442A1/es active
- 1980-12-17 DE DE19803047615 patent/DE3047615A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-17 SE SE8008887A patent/SE8008887L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-17 JP JP17867080A patent/JPS56118064A/ja active Pending
- 1980-12-17 DK DK536680A patent/DK536680A/da unknown
- 1980-12-18 PH PH25004A patent/PH16466A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE886675A (fr) | 1981-06-16 |
| PH16466A (en) | 1983-10-20 |
| ATA613180A (de) | 1983-09-15 |
| FR2471976A1 (fr) | 1981-06-26 |
| NZ195758A (en) | 1984-07-06 |
| IL61676A0 (en) | 1981-01-30 |
| AT374459B (de) | 1984-04-25 |
| ES8200872A1 (es) | 1981-11-16 |
| GB2065651A (en) | 1981-07-01 |
| PT72206A (en) | 1981-01-01 |
| PT72206B (en) | 1981-10-28 |
| AU6515880A (en) | 1981-06-25 |
| IT1194006B (it) | 1988-08-31 |
| KR830004249A (ko) | 1983-07-09 |
| AR226442A1 (es) | 1982-07-15 |
| ES497787A0 (es) | 1981-11-16 |
| FI803913L (fi) | 1981-06-21 |
| IL61676A (en) | 1984-02-29 |
| NO803790L (no) | 1981-06-22 |
| ZA807781B (en) | 1981-12-30 |
| GB2065651B (en) | 1983-10-05 |
| JPS56118064A (en) | 1981-09-16 |
| DK536680A (da) | 1981-06-21 |
| LU83007A1 (fr) | 1981-07-23 |
| SE8008887L (sv) | 1981-06-21 |
| DE3047615A1 (de) | 1981-09-17 |
| IT8026661A0 (it) | 1980-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5269761B2 (ja) | ピリジルアミドｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト | |
| KR100272614B1 (ko) | 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체 | |
| DE4241632A1 (de) | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS59501409A (ja) | ピリドン化合物 | |
| DE4430639A1 (de) | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten | |
| US9540327B2 (en) | Bis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors | |
| US6846817B2 (en) | Nicotine receptor ligands | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| DE60015844T2 (de) | Pyridin- und Piperidinderivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen | |
| US4302462A (en) | 4(or 3)-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridines, their cardiotonic use and cardiotonic use of their methyl ethers | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NL8006785A (nl) | Nieuwe fenylpyridinen, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede farmaceutisch preparaat. | |
| EP0094080B1 (de) | Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| CA1161440A (en) | 4-[4(or 3)-acylaminophenyl]pyridines, their preparation and cardiotonic use | |
| US5658910A (en) | Nicotinic acid esters | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| AU703776B2 (en) | Derivatives of 4-(cycloalkyl)piperidines and of 4-(cycloalkylalkyl)piperidines, their preparation and their therapeutic application | |
| EP0109027A1 (en) | Pyridine derivatives, process for their preparation and composition containing them | |
| NL8006658A (nl) | Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. | |
| NO135590B (nl) | ||
| US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
| HU195206B (en) | Process for producing new 7-hydroxyindole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
| JPH0566942B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |