DE3047615A1 - "substituiert-phenylpyridine und ihre herstellung" - Google Patents
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Description
Case 3671 B "2"
STERLING DRUG INC., New York / USA
Substituiert-Phenylpyridine und ihre Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substit.-Phenylpyridine/ ihre Herstellung
und ihre Verwendung als Cardiotonika.
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin ist u.a. in dem US-Patent 3 575 985
als Zwischenprodukt bei der Herstellung von 4-{3,4-Dimethrxyphenyl)-1-methylpyridiniumjodid
beschrieben, welches mit wäßriger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erhitzt wurde, zur Bildung eines
Gemisches von 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-raethylpyridiniumjodid und
-bromid. Die Jodid-Bromid-Mischung wurde mit frisch hergestelltem
Silberchlorid behandelt, zur Herstellung von 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-methylpyridiniumchlorid.
Von den Pyridiniumsalzen des US-Patents 3 575 985 wurde gesagt, daß sie "eine Wirkung auf das
cardiovaskuläre und Nervensystem haben, beispielsweise besitzen sie ant!hypertensive Aktivität und sind in der Lage, artonomische
Ganglien zu blockieren oder zu stimulieren.
Das 4-(3-Hydroxyphenyl)-pyridin wird u.a. von Coates et al.
ßJ. Chem. Soc. 1943, 406/ beschrieben.
Ginos et al. ft. Med. Chem. 1_8, 1194 (1975)7 beschreiben das
2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-pyridin als Zwischenprodukt.
Die Erfindung betrifft das 4-(oder 3)-(3,5-Dihydroxyphenyl)-pyri-
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din oder ein Säureadditionssalζ davon.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung, welche darin besteht,
Bromwasserstoff mit 4-(oder 3)-(3,4-Dimethoxypiienyl)-pyridin umzusetzen,
um 4-(oder 3)-(3,4-Dihydroxypheny'L)-pyridin herzustellen.
Die Erfindung betrifft auch die cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität ,wobei diese Zusammensetzung
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Dosis des cardiotonischen 4-(oder
3-} -/"3,4-Di- (OR)-phenyl/-pyridine oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes davon, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, umfaßt. Bevorzugte Ausfuhrungsformen der Erfindung in dieser
Hinsicht sind die Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil diese Verbindung enthalten, worin R Wasserstoff ist oder
ein Salz davon.
Man kann die cardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine
solche Behandlung benötigt, erhöhen, indem man einem solchen Patienten eine wirksame Dosis des cardiotonischen 4-{oder 3)-/3,4-Di-(OR)-phenyl7~pyridins
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, verabreicht,
wobei eine bevorzugte Ausführungsform die Methode unter Verwendung dieser Verbindung, worin R Wasserstoff ist, darstellt.
Das 4-(oder 3)-^3,4-Di-(OR)-phenyl7-pyridin ist nützlich sowohl
in der Form der freien Base, als auch in der Form der Säureadditionssalze und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die
Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form der Verwendung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform zwangsläufig
auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können,
umfassen vorzugsweise solche, welche bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze,
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deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen
Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten cardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base innewohnen, durch
Nebenwirkungen,'welche den Anionen zugeschrieben werden, nicht
beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, das Hydrobromid oder Lactat zu bilden. Jedoch andere,
geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung
sind solche, welche sich von Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfamidsäure ableiten und organischen
Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure,Äthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergleichen und das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Tartrat,
Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basichen Verbindung werden hergestellt
entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche
die geeignete Säure enthalten und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure
in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle das Salz
sich direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obzwar die pharmazeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung
bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen der
Form der freien Base, selbst wenn das betreffende Salz als solches
nur gewünscht ist als Zwischenprodukt wie beispielsweise, wenn das Salz gebildet wird nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung
oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch lonenaustauschverfahren
verwendet wird.
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Die Molekular Struktur von 4-(oder 3)-/3,4-Di-(OR)-phenyi}pyridin
wurde auf der Basis der Infrarot-, Ultraviolett-/ kernmagnetischen und Massenspektren durch die chromatographische Mobilität und die
Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen und durch die Herstellungsmethoden zugeordnet.
Die Art und Weise der Durchführung der Erfindung wird im folgenden
allgemein näher beschrieben, damit ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie davon Verwendung machen kann.
Die Reaktion des 4-(oder 3)-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridins mit einem
Entmethylierungsmittel zur Erzeugung von 4-(oder 3)-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin
wurde zweckmäßig durchgeführt, indem die Reaktanten auf etwa 100 bis 1260C erhitzt wurden, vorzugsweise unter Verwendung
von wäßrigem Bromwasserstoff. Alternativ können auch andere Entmethylierungsniittel verwendet werden beispielsweise Jodwasserstoff,
Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, wasserfreies Aluminiumchlorid
oder -bromid und dergleichen.
Das Zwischenprodukt 4-(oder 3)-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin wird nach bekannten oder üblichen Methoden hergestellt, wie sie weiter
unten näher erläutert sind.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie zu beschränken.
4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin
alternativ als V -(4-Pyridinyl)-1,2-benzoldiol bezeichnet.
Eine 10,3 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin und 75 ml 48 %-igen
Bromwasserstoff enthaltende Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur
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Stehen gelassen. Der gelbe kristalline Niederschlag wurde gesammelt,
mit Äthanol gewaschen und in einem Ofen bei 950C getrocknet
und ergab als gelbe Nadeln 11,8 g 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyrin-hydrobromid-F
=214 bis 2170C.
4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin in Form der freien Base wird erhalten,
indem eine wäßrige Lösung von dessen Iiydrobromidsalz mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und die
Form der freien Base durch Filtrieren gesammelt wurde, wobei zuerst
etwas überschüssiges Wasser abdestilliert wurde, falls notwendig. Andere Säureadditionssalze des 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridins
werden zweckmäßig hergestellt,indem zu einem Gemisch von
0,5 g 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin in etwa 10 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure beispielsweise Methansulfonsäure, konzentrierte
Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure bis auf einen pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem
Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz beispielsweise Methansulfonat, Sulfat, bzw. Phosphat gesammelt wurde.
Das Säureadditionssalz des 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridins kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu
Wasser und unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin
und der geeigneten Säure beispielsweise Milchsäure cder Salzsäure zugesetzt wurden, um das Lactat- bzw.
Hydrochloridsalz des 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridins in wäßriger
Lösung zu ergeben.
Das Zwischenprodukt 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin und sein Isomeres
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin
wurden folgendermaßen hergestellt: Zu einem gerührten Gemisch, das in einem Eis-Salzbad gekühlt wurde und 200 g 4-Aminoveratrol,
400 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser enthielt, wurde eine Lösung von 102 g Natriumnitrit in 180 ml Wasser
über einen Zeitraum von 2 Stunden gegeben, wobei während dieser Zugabe eine Reaktionstemperatur unter 50C gehalten wurde-
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Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten lang gerührt und
dann langsam während eines Zeitraumes von etwa 2 1/2 Stunden zu-2 1 gerührtem Pyridin, das auf 40C vorerwärmt war, wobei die interne
Temperatur zwischen 45 und 550C gehalten wurde, gegeben. Das
Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad während 1 Stunde erhitzt, über Nacht (etwa 15 Stunden) bei Raumtemperatur stehen gelassen
und dann wurde das Löstingsmittel im Vakuum auf einem Dampfbad abdestilliert. Zu dem Rück stand wurden 400 ml konzentrierte Salzsäure
und 600 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde gut auf geschlämmt:.
Das Gemisch wurde mit drei 600-ml-Portionen Chloroform extrahiert.
Die wäßrige Schicht wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak basisch
gemacht und das ölige Produkt, das sich abschied, wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert
und ergab 165,7 g eines öligen Produkts, das aus einem Gemisch der
drei Isomeren 4-, 3- und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridinen bestand.
Diese drei Isomeren wurden durch Chromatographxe getrennt unter Verwendung von 2 kg Silicagel-Säule, welche in einem 2 1 Trichter
aus gesintertem Glas war, wobei nacheinander 1:1 (Vol./VoI) n-Hexan-Äther,
dann Äther allein und dann 2 % Methanol in Äther verwendet wurden. Durch Verdampfen des Äthereluats erhielt man 67,8 g
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin, F = 76 bis 78°C. Durch Verdampfen
des 2 % Methanol-in-Äther-Eluats erhielt man ein Gemisch der 3-
und 4-Isomeren, 45,6 g als halbfesten Stoff, der aus Äther kristallisierte
und 24,8 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin vom F = 101 bis 1030C ergab. Die Mutterlauge wurde mit einer weiteren
Fraktion vereinigt,welche ein Gemisch von 30,8 g der 2-, 3- und
4-Isomeren als rotes öl enthielt und die Mischung wurde wieder wie
oben chromatographiert. Es wurden weitere 15 q des 2-Isomeren erhalten
und die verbleibende Mischung, welche vorwiegend aus dem 3-Isomeren bestand, wurde in 300 ml 6N HCl gelöst und die Lösung
mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer
eingeengt und ergab einen grünlichen Rückstand, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde und 33 g 3- (3,4-DiraethoxyphenyD-pyridin-hydrgcJiloj:^
vo^|2= 19δ bis 2000C ergab.
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin
alternativ als 4-(3-Pyridinyl)-1,2-benzoldiol bezeichnet
Eine 15 g 3-{3,4-Dimethoxyphex-.yl)-pyridin und 100 ml 48 %-igen
Bromwasserstoff enthaltende Lösung wurde während 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelasssen.
Der entstandene hellgelbe kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und in einem Ofen bei 800C getrocknet
und ergab 14,3 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin-hydrobromid vom P = 288 bis 2900C. Das 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin
in Form der freien Base wird erhalten, indem eine wäßrige Lösung des Hydrobromids mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
behandelt, der entstandene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und das 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)
-pyridin in Form der freien Base ergibt.
Andere Säureadditionssalze des 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridins
werden zweckmäßig hergestelltr indem zu einem Gemisch von 1 g
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin in etwa 20 ml wäßrigem Methanol
die geeignete Säure beispielsweise Methansulfönsäure, konzentrierte
Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure bis auf einen pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen
stark gekühlt und das ausgefallene Salz beispielsweise Dimethansulfonat, Sulfat, bzw. Phosphat gesammelt wird.
Das Säureadditionssalz kann c.uch zweckmäßig in wäßriger Lösung
hergestellt werden, indem zu Wassser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin und der geeigneten
Säure beispielsweise Milchsäure oder Salzsäure zugesetzt werden, um das Lactat — bzw. Hydrochloridsalz des 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)
-pyridins in wäßriger Lösung herzustellen.
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Das folgende Beispiel 3 wird zu Vergleichszwecken angegeben. Weder dieses neue 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin, noch das entsprechende
neue Zwischenprodukt 2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin,
das oben im dritten Absatz des Beispiels 1 beschrieben ist, liegen im Bereich der Erfindung.
2- {3,4-Dihydro;:ypheny 1)-pyridin wurde als Hydrobromid, 4,1 g,
F = 260 bis 2620C analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von 4 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin, 35 ml 48 %-igem Bromwasserstoff und einer Rückflußzeit von 3 1/2 Stunden
hergestellt.
Die Nützlichkeit des 4-{oder 3)-/3,4-Di-{0R)-phenyl7-pyridin3
oder eines Salzes als cardiotonisches Mittel wird durch seine Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert
beispielsweise^ indem es eine bedeutende Steigerung der kontraktilen
Kraft des isolierten Katzenvorhofs und Papillarmuskels verursacht und eine bedeutende Steigerung der cardialen kontraktilen
Kraft beim anaesthesierten Hund mit niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht. Diese
Testverfahren sind in dem US-Patent 4 072 746 vom 7. Febr. 1978
beschrieben.
Es wurde gefunden, daß beim Test nach den oben beschriebenen Verfahl,
an am isolierten Katzenvorhof und Papillarmuskel das 4-(oder
3)-f3,4-Di-(OR)-phenyl/-pyridin oder ein Salz davon in Dosen von
10, 30 und 100 ug/ml eine beträchtliche Erhöhung,d.h. mehr als
25 % der Papillarmuskelkraft und eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25 % der rechten-Vorhofkraft zeigte, während eine niedrigere
prozentuelle Steigerung (als diejenige der Papillarmuskelkraft und rechten-Vorhofkraft) in der rechten-Vorhof-Rate verursacht
wurde. Im Gegensatz dazu war das isomere 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin-hydrobromid
{Beispiel 3) bedeutend weniger wirk-
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sam als seine 3- unä 4-Isomeren (Beispiele 1und 2), indem es nur
eine geringe Aktivität nur bei der höchsten getesteten Dosis (100 μg/ral) zeigte, während die 3- und 4-Isomeren bedeutende Akti
vität bei niedrigeren Dosen, d.h. 10 und 30 ug/ml zeigten.
Beim Test nach dem Verfahren des anaesthesierten Hundes verursach te das 4-(3,4-Dihydrox/phenyl)-pyridin oder ein Salz davon bei
intravenöser Verabreichung einer einzigen Bolusinjektion von 1,3
und 10 mg/kg eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr als 25 % der
cardialen Kontraktilkraft oder cardialen Kontrakt!Iitat mit entsprechend
niedrigeren Änderungen pro Dosis der Herzfrequenz und Blutdrucks.
Die Erfindung umfaßt auch eine cardiotonische Zusammensetzung zur
Erhöhung der cardialen Kontrakt!Iitat, wobei diese Zusammensetzung
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon das cardiotonische 4-{oder 3) -■£%, A-Bi-{OR) -phenylj-pyridin
öder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon
umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch in ihrem Bereich die Methode zur Steigerung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten,
der eine solche Behandlung benötigt, welche darin bestsht, daß
man einem solchen Patienten eine wirksame Menge des 4-(oder 3)-
Ci, 4-Di - (OR) -phenylj-pyridins oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes davon verabreicht. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder
parenteral in einem weiten Bereich von Dosierungsformen " verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur cralen Verabreichung umfassen gepreßte
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit
wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Calciumcarbonat,
Sucrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungs-
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mitteln beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talk
und dergleichen enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch"·annehmbare Emulsionen, Suspensionen, Lösungen,
Sirupe und Elexiere, welche inerte Verdünnungsmittel, die auf diesem Gebiet allgemein.verwendet werden, wie Wasser und flüssiges
Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel wie Netzmittel
und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die
Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem
Material wie Gelatine, das die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthält.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichunq umfassen
sterile wäßriger wäßrig—organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol,
pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel
wie Stabilisiermittel, Konserviermittel, Netzmittel, Emul-■giermittel
und Dispergiermittel enthalten.
Sie können sterilisiert werden beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einverleibung
von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen
injizierbaren Medium aufgelöst werden.
Die Prozentsätze an aktiver Komponente in diesen Zusammens et ζ ringen
und die Methode zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität kön-
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nen so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die an einen bestimmten Patienten verabreichte Dosierung
ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Anwendung folgender Kriterien: Die Verabreichungsart/ die
Dauer der Behandlung, Größe und Kondition des Patienten, die Stärke der aktiven Komponente und das Ansprechen des Patienten
darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktiver Komponente kann demnach durch den Kliniker allein bestimmt werden, welcher alle
Kriterien in Betracht zieht und die ftu" den Patienten geeignetste
Behandlung in Betracht zieht.
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Claims (8)
1. 4-(oder 3)-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyriäIn oder ein Säureadditionssalz
davon.
2. 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(oder 3}-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin
mit einem Entmethylierungsmittel zur Reaktion bringt und
gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz
davon überführt.
4..Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet/ daß das
Entmethylierungsniittel wäßriger Bromwasserstoff ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet/ daß
4- (3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin aus 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-pyridin
hergestellt wird.
6. Eine cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der cardialen Kontrakt!Iitat umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren inerten
Träger und als aktive Komponente eine wirksame Dosis des cardiotonischen 4-(oder 3)-^"3,4-Di-(OR)-phenyl7-pyridins oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin R Wasserstoff oder Methyl ist.
7. Verbindung zur Verwendung der Erhöhung der cardialen Kontraktilität
beim Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei diese Verbindung 4-(oder 3)-/3,4-Di-(OR)-pheny17-pyridin oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist, wobei R Wasserstoff oder Methyl ist.
8. Zusammensetzung oder Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei die aktive Komponente 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-pyridin oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
130038/0782
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