NO803790L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte fenylpyridiner - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte fenylpyridinerInfo
- Publication number
- NO803790L NO803790L NO803790A NO803790A NO803790L NO 803790 L NO803790 L NO 803790L NO 803790 A NO803790 A NO 803790A NO 803790 A NO803790 A NO 803790A NO 803790 L NO803790 L NO 803790L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- acid
- dihydroxyphenyl
- salt
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000005359 phenylpyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 claims description 10
- VQSAZLNDWODBDE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 VQSAZLNDWODBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- GQRZBBQWBHAPOX-UHFFFAOYSA-N chembl110377 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GQRZBBQWBHAPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IEKUOGMAQGDLBI-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbenzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 IEKUOGMAQGDLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- GDTGFWRUXZQNHK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 GDTGFWRUXZQNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JYVKXDCHFCZGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JYVKXDCHFCZGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASRAULNUTVBER-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=CN=C1 SASRAULNUTVBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBXPXGTKDXQPE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 UIBXPXGTKDXQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZSNZVQFATWQP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)benzene-1,2-diol;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FCZSNZVQFATWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBKDAPOUTZZLA-UHFFFAOYSA-M 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 SRBKDAPOUTZZLA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFMXRNVIQGHUJY-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethyl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CC1=CC=CC=N1 DFMXRNVIQGHUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNGZNQJAAQOHM-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzene-1,2-diol hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 QFNGZNQJAAQOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPHMABMGIUHEH-UHFFFAOYSA-N Br.COC=1C=C(C=CC1OC)C=1C=NC=CC1 Chemical compound Br.COC=1C=C(C=CC1OC)C=1C=NC=CC1 NFPHMABMGIUHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- RSMISMNEGXNLRF-UHFFFAOYSA-N chembl458334 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 RSMISMNEGXNLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N hydron;bromide;iodide Chemical compound Br.I ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte fenylpyridiner, deres fremstilling og anvendelse som kardiotoniske midler.
4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin, blant andre, er angitt i US patent nr. 3.575.985 som et mellomprodukt i fremstillingen av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metylpyridinium-jodid, som ble oppvarmet med vandig hydrogenbromid i eddiksyre for dannelse av en blanding av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)-1-metylpyridiniumjodid og -bromid. Jodid-bromidblandingen ble behandlet med friskt fremstilt sølvklorid for dannelse av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)-1-metylpyridiniumklorid. Pyridi-niumsaltene i US patent nr. 3.575.985 ble angitt å ha "en effekt på det kardiovaskulære system og nervesystemet, idet de f.eks. hadde antihypertensiv aktivitet og kunne blokkere eller stimulere antonomiske ganglier",
4-(3-hydroksyfenyl)pyridin er blant andre beskrevet av Coates et al. i J. Chem. Soc. 1943, 406.
Ginos et al. [J. Med. Chem. 18, 1194 (1975)] angir som et mellomprodukt 2-(3,4-dihydroksybenzyl)pyridin.
Oppfinnelsen angår 4(eller 3)-(3,5-dihydroksyfenyl)pyridin eller et syreaddisjonssalt derav.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte som omfatter omsetning av hydrogenbromid med 4(eller 3)-(3,4-dimet-oksyf enyl) pyr idin for dannelse av 4(eller 3)-(3,4-dihydroksyfenyl)pyr idin.
Det beskrives også kardiotoniske preparater for forøkning av hjerte-kontraktilitet, hvor preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel farmasøytisk bærer og, som aktiv bestanddel deri, en effektiv mengde av den kardiotonisk virksomme 4 (eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridin eller farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor R er hydrogen eller metyl. Foretrukne utførelser av dette preparat er de som inneholder aktive forbindelser hvor R er hydrogen eller et syreaddisjonssalt derav.
Man kan øke hjerte-kontraktilitet hos en pasient som har behov for slik behandling, ved å administrere en effektiv mengde av den kardiotonisk virksomme 4(eller 3)-
[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen eller metyl, idet det er foretrukket å anvende en forbindelse hvor R er hydrogen.
4(eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyr idinforbindelsen kan benyttes både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av oppfinnelsen. Syre-addis jonssaltene representerer en mer hensiktsmessig bruks-form og i praksis sier man at bruken av saltformen tilsvarer bruken av baseformen. De syrer som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige overfor dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskapene til den frie basen ikke ødelegges av bivirkninger som skyldes anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å fremstille hydro-bromidet eller laktatet. Andre passende farmasøytiske akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er imidlertid de som er avledet av mineralsyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksyl-sulfaminsyre, kininsyre og lignende; som gir hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluen-sulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved å oppløse den frie basen i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre passende oppløsningsmidler inneholdende den hensiktsmessige syre, og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syren i et organisk opp-løsningsmiddel, og i dette tilfelle utskilles saltet direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, omfattes alle syreaddisjonssalter av oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssalter er egnede som kilder for den frie baseform selv om det spesi-elle salt per se bare er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet kun dannes for rensings- eller identifika-sjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturen til 4(eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridin ble bestemt på basis av resultater oppnådd ved infrarødt-, ultrafiolett-, kjernemagnetisk resonans- og massespektrum, ved kromatografiske mobiliteter, ved tilsvarig-heten mellom beregnede og funnede verdier for elementær-analysene, og ved fremgangsmåter for dens fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mer detaljert.
Omsetningen av 4(eller 3)-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyridin med et demetyler ingsm.iddel for dannelse av 4 (eller 3)-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin, ble hensiktsmessig utført ved oppvarming av reaktantene ved fra ca. 100 til 126°C, fortrinnsvis under anvendelse av vandig hydrogenbromid. Andre demetyleringsmidler kan alternativt benyttes, f.eks. hydrogen-jodid, pyridinhydroklorid, bortribromid, vannfritt aluminium-klorid eller -bromid, eller lignende.
Mellomproduktet 4 (eller 3)-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyridin fremstilles på kjent eller konvensjonell måte, som vist i det nedenstående.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere .
EKSEMPEL 1
4 - ( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyridin, alternativt betegnet 4-(4-pyridinyl)-1,2-benzendiol - En blanding inneholdende 10,3 g 4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin og 75 ml 48% hydrogenbromid, ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og deretter hensatt ved romtemperatur over weekenden. Det gule krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket i en ovn ved 95°C for dannelse i form av gule nåler, av.
11,8 g 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin-hydrobromid, sm.p. 214-217°C.
4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin i fri baseform oppnås ved behandling av en vandig oppløsning av dens hydro-bromidsalt med overskudd av vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og oppsamling av den frie baseform ved filtrering, idet man først avdestillerer noe av vannoverskuddet dersom dette er nødvendig. Andre syreaddisjonssalter av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin fremstilles hensiktsmessig ved tilsetning til 0,5 g 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin i ca. 10 ml vandig metanol av den passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. metansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molarekvivalente mengder hver av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyridin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for dannelse henholdsvis av laktatet eller hydroklorid-saltet av 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin i vandig oppløs-ning .
Mellomproduktet 4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin
og dens isomere 3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin ble fremstilt som følger. Til en om-rørt blanding avkjølt i et is-salt-bad og inneholdende,200 g 4-aminoveratrol, 400 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann, ble det tilsatt en oppløsning inneholdende 102 g natrium-nitrit i 180 ml vann i løpet av 2 timer under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur under 5°C i løpet av denne tilsetning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter og deretter tilsatt langsomt i løpet av 2h time til 2 liter omrørt pyridin forvarmet til 4°C, idet den indre temperatur ble holdt mellom 45-55°C. Blandingen ble deretter oppvarmet på et dampbad i en time, hensatt ved romtemperatur natten over (ca. 15 timer) og deretter ble oppløs-ningsmidlet avdestillert i vakuum på et dampbad. Til resten ble det tilsatt 400 ml konsentrert saltsyre og 600 ml vann og blandingen ble godt oppslemmet. Blandingen ble ekstrahert
med tre 600 ml porsjoner kloroform. Det vandige lag ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakk og det oljeaktige produkt som utskilte seg ble ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble avdestillert i vakuum og dette ga 165,7 g av et oljeaktig produkt, som besto av en blanding av de tre isomerene 4-, 3- og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin. Disse tre isomerer ble separert ved kromatografi under anvendelse av 2 kg silisiumdioksydgelkolonne anbragt i en 2 liters sintret glasstrakt og under suksessiv anvendelse av, beregnet på volum, 1:1 n-heksan-eter, eter alene og deretter 2% metanol i eter. Inndampningen av etereluatet ga 67,8 g 2-(3,4- dimetoksyfenyl)pyridin, sm.p. 76.78°C. Inndampning av 2% metanol-i-eter-eluatet ga en blanding av
3- og 4-isomerene, 45,6 g, som et halvfast stoff, som ble krystallisert fra eter for dannelse av 24,8 g 4-(3,4-di-metoksyf enyl ) pyr idin , sm.p. 101-103°C. Modervæsken ble kombinert med en annen fraksjon som inneholdt en blanding av 30,8 g av 2-, 3- og 4-isomerene som en rød olje og blandingen ble kromatografert på nytt som angitt ovenfor. Dette ga ytterligere 15 g av 2-isomeren og den gjenværende blanding, som hovedsakelig besto av 3-isomeren, ble oppløst i 6N HC1, 300 ml, og oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull. Filtratet ble konsentrert i en roterende evapora-tor og dette ga en grønnaktig rest som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol for dannelse av 33 g 3-(3,4-dimetoksy-fenyl)pyridin-hydroklorid, sm.p. 198-200°C.
EKSEMPEL 2
3-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyridin, alternativt betegnet 4-(3-pyridinyl)-1,2-benzendiol - En oppløsning inneholdende 15 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin og 100 ml 48% hydrogenbromid ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og deretter hensatt ved romtemperatur natten over. Det resulterende blekgule krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket i en ovn ved 80°C for dannelse av 14,3 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-hydrobromid, sm.p. 288-290°C. 3-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin i fri baseform
oppnås ved behandling av en vandig oppløsning av hydro-bromidet med et overskudd vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, oppsamling av det resulterende bunnfall, vasking av dette med vann og tørking for dannelse av 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyridin i fri baseform.
Andre syreaddisjonssalter av 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyridin fremstilles hensiktsmessig ved tilsetning til en blanding av 1 g 3-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin i ca. 20 ml vandig metanol, av den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, respektivt. Syre-addis jonssaltet lar seg også hensiktsmessig også fremstille i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molar ekvivalente mengder hver av 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyridin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for henholdsvis å fremstille laktatet eller hydro-Jclor idsaltet av 3-(3 , 4-dihydroksyf enyl) pyr idin i vandig opp-løsning.
Nedenstående eksempel 3 er et sammenlignings-eksempel. Hverken denne nye 2-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin-forbindelse eller det nye tilsvarende mellomprodukt 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)pyridin vist ovenfor i tredje avsnitt i eksempel 1, omfattes av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 3
2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyridin i form av dens hydrobromid, 4,1 g, sm.p. 260-262°C, ble fremstilt ved å følge metoden beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av 4 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin, 35 ml 48% hydrogenbromid og koking under tilbakeløp i 3% time.
Brukbarheten av 4(eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]-pyridin eller et salt derav som kardiotonisk middel, demon-streres ved forbindelsens effektivitet i standard farmako-logiske testmetoder, f.eks. ved å bevirke en betydelig økning i den kontraktile kraft i isolert katte-hjerteforkammer og papillærmuskel og ved å bevirke en betydelig økning i hjerte- kontraktilkraften hos bedøvet hund med små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk. Disse testmetoder er beskrevet i US patent nr. 4.072.746.
Ved undersøkelse ved hjelp av den ovenfor be-skrevne metode med isolert katte-hjerteforkammer og papillærmuskel ble det funnet at 4 (eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyllpyri-din eller et salt derav i doser på 10, 30 og 100 yg/ml, bevirket en betydelig økning, dvs. over 25%, i papillær-muskelkraften og en betydning økning, dvs. over 25%, i høyre atrial-kraft, mens forbindelsen forårsaket en lavere prosentvis økning (enn den for papillærmuskelkraft og høyre atrial-kraft) i høyre atrial-hastighet. I motsetning til dette var den isomere forbindelsen 2-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyridin-hydrobromid (eksempel 3) betydelig mindre effektiv enn dets 3- og 4-isomerer (eksemplene 1 og 2), idet den bare viste svak aktivitet ved kun den høyeste dose som ble testet (100 yg/ml), mens derimot 3- og 4-isomerene viste betydelig aktivitet ved lavere doser, dvs. 10 og 30 yg/ml.
Ved undersøkelse av nevnte metode med bedøvet hund forårsaket 4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridin eller et salt derav ved intravenøs administrasjon som en enkelt bolus-injeksjon på 1, 3 og 10 mg/kg, en betydelig økning, dvs. over 25%, i hjerte-kontraktilkraften eller hjerte-kontraktilitet med tilsvarende mindre forandringer pr. dose i hjertehastighet og blodtrykk.
Oppfinnelsen omfatter et kardiotonisk preparat for økning av hjerte-kontraktilitet, og dette preparat omfatter en farmasøytisk-akseptabel bærer, og som aktiv komponent deri, den kardiotonisk virksomme 4-(eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridinforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for økning av hjertekontraktiliteten hos en pasient som har behov for en slik behandling, hvorved man administrerer en effektiv mengde av nevnte 4 (eller 3)-[3,4-di-(OR)-fenyl]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt'syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller salt derav normalt bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon omfatter komprimerte tabletter, piller, pulvere og granulater.
I slike faste preparater er minst en av de aktive forbindelsene blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, talk og lignende.
Væskeformige preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis benyttes innen teknikken,
slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer, slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søtnings-stoffer, smaksstoffer, parfymerings- og preserveringsmidler. Forbindelsene for oral administrasjon omfatter også kapsler
av absorberbart materiale slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetningen av for-tynningsmidlet eller eksipienter.
Preparater for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspensjonsmedier er propylenglykol, poly-etylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabili-serings-, preserverings-, fukte-, emulgerings- og dispergerings midler.
De kan være sterilisert, f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentandelene av aktiv komponent i nevnte preparat og fremgangsmåten for økning av hjerte-kontraktilitet kan varieres slik at en passende dose oppnås. Dosen som administreres til en spesiell pasient kan varieres avhengig av legens bedømmelse under anvendelse som kriterier av: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, pasientens størrelse og tilstand, virkningen til den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes av legen i betraktning av alle kriterier.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en 4(eller 3)-(3,4-dihydroksyfenyl)pyridinforbindelse eller et syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter 4(eller 3)-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin med et demetyleringsmiddel og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som demetyleringsmiddel anvender vandig hydrogenbromid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at 4-(3,4-dihydroksy-
o
fenyl)pyridin fremstilles fra 4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10585179A | 1979-12-20 | 1979-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803790L true NO803790L (no) | 1981-06-22 |
Family
ID=22308136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803790A NO803790L (no) | 1979-12-20 | 1980-12-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte fenylpyridiner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56118064A (no) |
| KR (1) | KR830004249A (no) |
| AR (1) | AR226442A1 (no) |
| AT (1) | AT374459B (no) |
| AU (1) | AU6515880A (no) |
| BE (1) | BE886675A (no) |
| DE (1) | DE3047615A1 (no) |
| DK (1) | DK536680A (no) |
| ES (1) | ES497787A0 (no) |
| FI (1) | FI803913L (no) |
| FR (1) | FR2471976A1 (no) |
| GB (1) | GB2065651B (no) |
| IL (1) | IL61676A (no) |
| IT (1) | IT1194006B (no) |
| LU (1) | LU83007A1 (no) |
| NL (1) | NL8006785A (no) |
| NO (1) | NO803790L (no) |
| NZ (1) | NZ195758A (no) |
| PH (1) | PH16466A (no) |
| PT (1) | PT72206B (no) |
| SE (1) | SE8008887L (no) |
| ZA (1) | ZA807781B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1183046A (en) * | 1966-06-28 | 1970-03-04 | Allen & Hanburys Ltd | Novel Heterocyclic Compounds |
-
1980
- 1980-12-04 NZ NZ195758A patent/NZ195758A/en unknown
- 1980-12-08 AU AU65158/80A patent/AU6515880A/en not_active Abandoned
- 1980-12-09 IL IL61676A patent/IL61676A/xx unknown
- 1980-12-12 ZA ZA00807781A patent/ZA807781B/xx unknown
- 1980-12-15 GB GB8040121A patent/GB2065651B/en not_active Expired
- 1980-12-15 FI FI803913A patent/FI803913L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-15 NL NL8006785A patent/NL8006785A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-15 IT IT26661/80A patent/IT1194006B/it active
- 1980-12-16 ES ES497787A patent/ES497787A0/es active Granted
- 1980-12-16 NO NO803790A patent/NO803790L/no unknown
- 1980-12-16 PT PT72206A patent/PT72206B/pt unknown
- 1980-12-16 BE BE1/10076A patent/BE886675A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-16 FR FR8026689A patent/FR2471976A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-12-16 AT AT0613180A patent/AT374459B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-16 LU LU83007A patent/LU83007A1/fr unknown
- 1980-12-17 KR KR1019800004813A patent/KR830004249A/ko unknown
- 1980-12-17 AR AR283675A patent/AR226442A1/es active
- 1980-12-17 DE DE19803047615 patent/DE3047615A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-17 SE SE8008887A patent/SE8008887L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-17 JP JP17867080A patent/JPS56118064A/ja active Pending
- 1980-12-17 DK DK536680A patent/DK536680A/da unknown
- 1980-12-18 PH PH25004A patent/PH16466A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE886675A (fr) | 1981-06-16 |
| PH16466A (en) | 1983-10-20 |
| ATA613180A (de) | 1983-09-15 |
| FR2471976A1 (fr) | 1981-06-26 |
| NZ195758A (en) | 1984-07-06 |
| IL61676A0 (en) | 1981-01-30 |
| AT374459B (de) | 1984-04-25 |
| ES8200872A1 (es) | 1981-11-16 |
| GB2065651A (en) | 1981-07-01 |
| PT72206A (en) | 1981-01-01 |
| PT72206B (en) | 1981-10-28 |
| AU6515880A (en) | 1981-06-25 |
| IT1194006B (it) | 1988-08-31 |
| KR830004249A (ko) | 1983-07-09 |
| AR226442A1 (es) | 1982-07-15 |
| ES497787A0 (es) | 1981-11-16 |
| FI803913L (fi) | 1981-06-21 |
| IL61676A (en) | 1984-02-29 |
| ZA807781B (en) | 1981-12-30 |
| GB2065651B (en) | 1983-10-05 |
| NL8006785A (nl) | 1981-07-16 |
| JPS56118064A (en) | 1981-09-16 |
| DK536680A (da) | 1981-06-21 |
| LU83007A1 (fr) | 1981-07-23 |
| SE8008887L (sv) | 1981-06-21 |
| DE3047615A1 (de) | 1981-09-17 |
| IT8026661A0 (it) | 1980-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO144455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| US4304777A (en) | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4302462A (en) | 4(or 3)-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridines, their cardiotonic use and cardiotonic use of their methyl ethers | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| NO803790L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte fenylpyridiner | |
| US4271168A (en) | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones | |
| CA1161440A (en) | 4-[4(or 3)-acylaminophenyl]pyridines, their preparation and cardiotonic use | |
| US4304775A (en) | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4376775A (en) | N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use | |
| US4590194A (en) | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| GB2058751A (en) | 5-(4-pyridinyl)-2(ih)pyridinones useful as cardiotonic agents | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| NO135590B (no) |