DE3150062A1 - 1,2-dihydro-(pyridinyl)-nicotinamidderivate und ihre herstellung - Google Patents

1,2-dihydro-(pyridinyl)-nicotinamidderivate und ihre herstellung

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DE3150062A1 DE19813150062 DE3150062A DE3150062A1 DE 3150062 A1 DE3150062 A1 DE 3150062A1 DE 19813150062 DE19813150062 DE 19813150062 DE 3150062 A DE3150062 A DE 3150062A DE 3150062 A1 DE3150062 A1 DE 3150062A1
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Description

■ ■ ; ■ : 31t0062
Case 3679-A
STERLING DRUG INC., New York, USA
1 ,2-Dihydro~ (pyridinyl) -nicotinainidderivate und ihre
Herstellung
Die Erfindung betrifft 1 ,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-nicotinainidderivate und ihre Herstellung, welche als Kardiotonika und als chemische Zwischenprodukte nützlich sind.
In den US-PSen 4 004 012 und 4 072 746 sind die 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(IH)-pyridinone und ihre Herstellung aus den entsprechenden 3-Carbamy!verbindungen beschrieben. Diese 3-Carbamyl-5-(pyridinyl)-2(IH)-pyridinone, welche alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo~5- (pyridinyl)-nicotinamide bezeichnet werden, sind nur als Zwischenprodukte beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Hydroxy-i-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamid der Formel I
oder ein Säureadditionssalz davon, wobei R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkylsubstituenten bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden kardiotonisch nützlichen 3-Aminoanalogen von den Verbindungen der Formel I und auch als kardiotonische Mittel nützlich, wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren angezeigt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl, R1 Wasserstoff und R Wasserstoff/ Methyl oder Äthyl darstellen.
Man. kann 1-R1-I ,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotintinonitril mit Hydroxylamin zur Erzeugung von N-Hydroxy-i-R^-1 ,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamid der Formel I umsetzen. Man kann die Verbindung der Formel I mit Polyphosphorsäure umsetzen zur Herstellung von 1-R1~3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon.
Der Ausdruck "niedrig-Alkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen von R oder R1 oder als Substituent für PY in Formel I, bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein kann, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der Ausdurck "niedrig-Hydroxyalkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R1 in Formel If bedeutet einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und dessen Hydroxygruppe und dessen freie Valenzbindung (oder Verbindungsbindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen steht, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-1,T-dimethyläthyl, 4-Hydroxybuty1, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl und dergleichen.
Beispiele für PY in Formel I, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkylsubstituenten darstellt, sind die folgenden: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-
' ■ ■■- . 3150CG2
pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl/ 2/6-Dimethyl-4-pyridinyl/ 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexy1-4-pyridinyl und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der freien Basenform als auch in Form der Säureadditionssalze nützlich, und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form der Verwendung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die günstigen kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base anhaften, durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die freie Basenform zu verwenden; jedoch sind geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung solche, welche sich von Mineralsäuren ableiten, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure; und von organischen Säuren,wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergleichen, und das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulf onat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung I werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen
geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung/ oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obzwar die pharmazeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung I bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das besondere Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur gebildet wird zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstrukturen der Verbindung der Formel I wurden auf Basis der Ergebnisse der Infrarot-,NMR- und Massenspektren und durch die Entsprechung der berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalyse zugeordnet.
Die Art und Weise der Durchführung und der Anwendung der vorliegenden Erfindung soll nun im allgemeinen beschrieben werden, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie diese anwenden kann. Die Zwischenprodukte 1-Rj-1 ,2—Dihydro^-oxo-S-PY-o-R-nicotinonitrile, worin R Wasserstoff bedeutet, sind bekannt, z.B. US-PS 4 004 012 und 4 072 746, und solche, worin R niedrig-Alkyl ist, sind in der Patentanmeldung P 30 44 568.2 (DOS 30 44 568) beschrieben. Was die Zwischenprodukte 1-R1-I ^-Dihydro^-oxo-S-PY-6-R-nicotinonitrile, worin R niedrig-Alkyl ist, betrifft, so stellt man das 1-PY-2-(Dimethylamino)äthenyl-niedrigalkylketon durch Reaktion von PY-Methy1-niedrig-alkylketon mit Dimethylformamid-di- (niedrig-alkyl)..acetal her, indem die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit oder Abwesenheit eines
Tl C Γ: Γ ^1 ">
ο I ü ο ... ο ζ.
geeigneten Lösungsmittels vermischt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 20 bis 250C durchgeführt oder durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer bis zu etwa 1000C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, wegen der zur Herstellung des PY-Methyl-niedrig-alkylketons verwendeten Methode.
Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergleichen. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Dimethylformamid-di-(niedrig-alkyl )-acetal. Die Zwischenprodukte PY-Methyl-niedrig-alkylketone sind allgemein bekannte Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werdenζζ.B. wie angegeben in Rec.trav. chim.72/ 522 (1953); US Pat. 3 133 077 (5-12-64); Bull. Sog. Chim.1968, 4132; Chem. Abstrs. 29, 8539h (1973); Chem. Abstrs. £1_, 120, 401a (1974); J. Org. Chem. 3jl· 3834 (1974); Chem. Abstrs. JH, 6594q (1977); J. Org. Chem. £3, 2286 (19780.
Dann wird das 1-PY-2-(Dimethylamine)-äthenyl-niedrig-alkylketon mit N-R1 -OC-Cyanoacetamid umgesetzt zur Bildung des 1-R1-I ^-Dihydro^-oxo-S-PY-e-R-nicotinonitrils, vorzugsweise, indem die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erhitzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali-niedrig-Alkoholats, vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Alternativ können Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel bzw. basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist dann eine längere Erhitzungsdauer erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungs-
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mittel umfassen Natriumhydrid,Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergleichen.
Die Reaktion der 1-R..-1 ,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon, z.B./ dem Hydrochlorid, zur Erzeugung von N-Hydroxy-1-R..-1 ^-dihydro^-oxo-S-PY-ö-R-nicotinimidamid wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer auf etw-~ 50 bis 1000C, vorzugsweise etwa 60 bis 65°C und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, erhitzt werden. Die Reaktion wurde zweckmäßig in unter Rückfluß siedendem Methanol durchgeführt.
Die Reaktion des N-Hydroxy-1-R.-i,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamids mit Polyphosphorsäure zur Herstellung von 1-R.j-3-Amino-5-PY-6-R-2 (1 H)-pyridinon wurde durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer auf etwa 5 0 bis 100°C, vorzugsweise etwa 95 bis 1000C, erwärmt wurden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
A-1.. N-HYDROXY-I ,2-DIHYDRO-2-OXO-5- ("4-PYRIDINYL) -NlCQTIN-IMIDAMID,
alternativ als N-Hydroxy-1,6-dihydro-6-oxo- [3,4'-bipyridinj 5-carboximidamid bezeichnet. Zu einer Lösung, welche 8,0 g Natriumhydroxyd gelöst in 500 ml absolutem Methanol enthielt, wurden unter Rühren 15,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid gegeben. Zu der entstandenen gerührten Lösung, welche ausgefallenes Natriumchlorid' enthielt, wurden 19,7 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -ni«5otinonitril gegeben, und die entstandene Suspension wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 43 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der entstandene hellgelbe feste Stoff f der sich abschied, wurde gesanroelt, mit einer kleinen Menge frischem Methanol gewaschen und dann
zweimal mit Wasser verrieben, um das Natriumchlorid zu entfernen. Das verbleibende Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 9O0C getrocknet und ergab 20,6 g N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-OXO-5-(4-pyridinyD-nicotinimidamid vom F = 228°C unter Zers.
Säureadditionssalze von N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo~5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid wurden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 2 g N-Hydroxy-1,2-dihydro-2~oxo-5-(4~pyridinyl)-nicotinimidamid in etwa 40 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, beispielsweise Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure, bis auf ein pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, die Mischung nach teilweisem Eindampfen stark gekühlt, und das ausgefallene Salz, beispielsweise Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wurde« Das Säureadditionssalz wird auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid und die geeignete Säure, beispielsweise Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das. Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des 1-R1-I,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrils anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, so können die entsprechenden N-Hydroxy-1-R.-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamide der Beispiele A-2 bis A-13 erhalten werden.
A-2. N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nifcotinimidamid unter Verwendung von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-OXO-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-3. N-Hydroxy-1 ^-dihydro-S-isopropyl^-oxo-S- (4-pyridinyl)-nicotinimidamid unter Verwendung von 1^-Dihydro-e-isopropyl-
2-OXO-5-(4-pyridiriy1)-nicotinonitri1.
A-4. N-6-n-Butyl-1 ^-dihydro^-oxo-S- (4-pyridihyl)- nic-ptinimidamid, unter Verwendung von 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-5. N-Hydroxy-1^-dihydro-e-isobutyl^-oxo-S- (4-pyridinyl)· nic.otinimidainid , unter Verwendung von 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-6. N-Hydroxy-1^-dihydro^-oxo-S- (4-pyridinyl)-6-tert.- butylnicotinonitril» unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyInic οtinonitri1.
A-7. N-Hydroxy-1 y2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid, unter Verwendung von 1 ^-Dihydro^-oxo-ö-n-pentyl-S- (4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-8. N-Hydroxy-6-äthyl-i^-dihydro-S-(2-methyl-4-pyridinyl)- -2-oxonicbtinimidamid , unter Verwendung von 6-Äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxoniCotinonitril.
A-9. N-Hydroxy-6-äthyl-1y2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinimidamid, unter Verwendung von 6-Athyl-1 -,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril.
Ä-10. N-Hydroxy-6-äthyl-1,2-dihydro-i-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-(4-pyridlnyl)-nie otinimidamid , unter Verwendung von 6-Äthyl-1,2-dihydro-T-(2-hydroxyäthyl)-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-11. N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-methy1-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid,
unter Verwendung von 1 ,2-Dihydro-6-methy 1-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-12. N-Hydroxy-1-äthy1-1,2-dihydro-6-roethy1-2-OXO-5- (4-pyridlnyl)-ntcotinimidamid,
unter Verwendung von 1-Äthy1-1,2-dihydro-6-methy1-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
A-I 3-. N-Hydroxy-1 ,6-diäthyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridlnyl)-nicotinimidamid ,
unter Verwendung von 1,6-Diäthy 1-1, 2^11^3^-2-0X0-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
B. 1-R1-3-AM1NO-5-PY-6-R-2(1H)-PYRIDINONE
B-1. 3-Amino-5-(4-pyridiny1)-2(1H) —pyridinon
Eine Mischung, welche 2,0 g N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid und 16g Polyphosphorsäure enthielt, wurde mit einem Glasstab gerührt, bis eine steife Paste erhalten wurde. Die Mischung wurde dann auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Umrühren während 12 Stunden erhitzt und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde etwas erwärmt, um die Viskose Mischung zu erweichen, welche dann mit etwa 100 ml Wasser behandelt und gut vermischt wurde, um die überschüssige Polyphosphorsäure aufzulösen. Ein gelbes festes Material, das sich abschied, wurde gesammelt, in frischem Wasser suspendiert, und zu der Suspension wurde Ammoniumhydroxid gegeben, bis das Gemisch deutlich alkalisch war. Der feste Stoff, der sich nicht löste, wurde gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen und in einem Vacuumofen bei 900C getrocknet und ergab 0,9 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon, vom F = 293 bis 295°C unter Zers. Dieses Produkt war identisch mit einer Probe von Amrinon, d.i. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, das aus dem entsprechenden 3-Carbamylvorläufer hergestellt worden war, wie in US-PS 4 072 746 beschrieben.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitete, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des entsprechenden N-Hydroxy-1-R1-I ,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamids anstelle von N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid, so können die entsprechenden 1-R1-3-Amino-PY-$-R-2(1H)-pyridinone der Beispiele B-2 bis B-12 hergestellt werden.
B-2. 3-Amino-6-methy1-5-(3-pyridiny1)-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridiny1)-nicotinimidamid.
B-3. S-Amino-e-isopropyl-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-hydroxy-1,2-dihydro-6-isopropyl—2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid. .
B-4. 3-Amino-6-n-buty1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid.
B-5. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid.
B-6. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-buty1-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl) -6-tert.-butylnicotinimidamid.
B-7. 3-Amino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl) -nicotinimidamid,·
B-8. 3-Amino-6-äthyl-5-(2-methy1-4-pyridinyl)-2(1H) - pyridinon,
unter Verwendung von N-Hydroxy-6-äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxoniCotinimidamid.
B-9. 3-Amino-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon,
31500S2
unter Verwendung von N-Hydroxy-5-äthyl-i#2-d±hydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinimidamid.
B-10. S-Amino-e-äthyl-i-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon,
tinter Verwendung von N-Hydroxy-6-äthyl-1 ,2-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid.
B-11. 3-Amino-1-äthyl-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon,
unter Verwendung von N-Hydroxy-i-äthyl-1f2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid.
B-12. 3-Amino-i,e-diäthyl-S-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, unter Verwendung von N-Hydroxy-1,6-diäthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinimidamid.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder deren Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, beispielsweise indem eine bedeutende Erhöhung der kontraktilen Kraft am isolierten Katzenatrium und Papillärmuskel verursacht wird, und indem eine bedeutende Erhöhung in der kardialen kontraktilen Kraft beim Verfahren des anästhesierten Hundes bei niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht wird. Eine detaillierte Beschreibung dieser Testverfahren ist in der US-PS 4 072 enthalten.
Beim Test nach den oben erwähnten Verfahren am isolierten Katzenatrium und Papillärmuskel wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I in Dosierungen von 100 oder 300 ^g/ml eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr als 25% der Papillärmuskelkraft und eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr als 25% der rechten-Vorhofkraft verursachen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa die Hälfte oder weniger der prozentuellen Erhöhung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten Vorhofrate verursacht werden.
Beispielsweise wurde gefunden, daß N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niCotinimidamid (Beispiel C-1), beim Test nach diesem Verfahren eine 25%ige Erhöhung jeweils der Papillärmuskelkraft und der rechten-Vorhofkraft bei 100 ug/itil und 48% bzw. 43% Erhöhung der Papillärmuskelkraft und rechten-Vorhofkraft bei 300 μg/ml verursacht.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine kardiotonisch wirksame Menge von N-Hydroxy-1-R..-1 #2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamid der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon wie oben beschrieben. Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhenr indem einem solchen Patienten eine Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine kardiotonisch wirksame Menge des obigen N-Hydroxy-1-R1-I,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamids (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon verabreicht wird. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel Wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen, enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, enthaltend Üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel enthalten wie Netzmittel und Suspendiermittel und Süßmittel, Aromastoffe» Duftstoffe und Konservierungsmittel. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material wie Gelatine, enthaltend den aktiven-Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische, organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleiben von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktiven Bestandteilen in dieser Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität können variiert werden, so daß eine geeignete Dosierung erhalten ■ wird. Die einem besonderen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung, wobei als Kriterien der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition
des Patienten, die Wirkkraft, der aktiven Komponente und das Ansprechan des Patior^e- darauf angewandt werden Eine wirksame Dosieruncsmejvje an aktiver Komponente kann demnach nur durch den Kliniker bestimmt werden, welcher alle Kri terien in Betracht zieht und die beste Beurteilung für den Patienten geben kann.

Claims (8)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assrnanr- - Dr. R-. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipi.-liig. F. Kiirigseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 · BrÄuhausstraflo 4 · Telefon SammeINr 22 53 41 - Telogramme Zurnpnt ■ Tel©* 5 29979 Case 3679-A STERLING DRUG INC., New York, USA PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindung der Formel I
oder ein Säureadditionssalz davon, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl, und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkylsubstituenten bedeuten.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 Wasserstoff und R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind.
4. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niCotinimidamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 1-R1-I,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nieotinonitril mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines· 1-R1-3-
2(1H)-pyridinons, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl - .d PY 4- oder- 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkylsubstituenten sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I ganäß einem der Ansprüche 1 bis 4, oder hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5, mit Polyphosρhörsäure umsetzt.
7. Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontrakt!Iitat, wobei diese Zusammensetzung" einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, und als aktiven Bestandteil davon eine kardiotonisch wirksame Menge eines N-Hydroxy-1-R.j-1 ^-dihydro^-oxo-S-PY-e-R-nic.otinimidamids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Erhöhung der kardialen Kontrakt!lität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
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