LU83840A1 - Derives de 1,2-dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires.; - Google Patents
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Description
! Λ
Cette invention concerne des dérivés de 1,2-dihydro-I 5-(pyridinyl)nicotinamide et leur préparation, les composés étant utiles comme agents cardiotoniques et intermédiaires chimiques.
5 Les brevets U.S. N° 4.004.012 et 4.072.746 ! décrivent en tant qu'agents cardiotoniques des 3-amino-5- : a (pyridinyl)-2(1H)-pyridinones et leur préparation à partir des composés 3-carbamylés correspondants. Lesdites 3-carbamyl- 5-(pyridinyl)-2(1 H)-pyridinones, également appelées 1,2-; , 10 dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides, sont décrites i seulement comme intermédiaires.
Ä L'invention concerne les N-hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-
2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamides de formule I
15 / NOH
IJ
\ 20 1----- ; ou un de leurs sels d'addition d'acides, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou I hydroxyalkyle inférieur, et PY est un groupement 4- ou 3- 25 pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou. deux substituants alkyle inférieur. Les composés de formule I sont utilisables comme intermédiaires de préparation des homologues 3-aminés des composés de formule I correspondants : * et utilisables sur le plan cardiotonique, et les composés de i 30 formule I sont également utilisables comme agents cardiotoni- ί * -à h _ ques, comme le montrent les modes opératoires d'essai ; pharmacologique classiques. Les composés préférés sont ceux de formule I où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle, R^ est un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un i 35 groupement méthyle ou éthyle.
On peut faire réagir un 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-i 6-R-nicotinonitrile avec 1'hydroxylamine pour obtenir le N- ; hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamide (I).
i f * Λ u· J *
! I
! I 1 • 2
On peut faire réagir le composé de formule I avec l'acide polyphosphorique pour obtenir la 1-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinone.
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée 5 ici, par exemple comme une des définitions de R ou R^ ou j: comme substituant de PY dans la formule I, désigne un radical * alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être en chaînes droites ou ramifiées, illustré par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, | 10 s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.
i L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle ' * qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des définitions de R .j dans la formule I, désigne un radical hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement 15 hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de raccordement) sont sur des atomes de carbone différents, j représentés par les groupements 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy- M propyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2-méthylpropyle, 2- • : hydroxy-1,1-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxy- I 20 pentyle, 6-hydroxyhexyle, etc.
Des exemples de PY dans la formule I où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants j alkyle inférieur sont les suivants : 2-méthyl-4-pyridinyle, ! 2,6-diméthyl-4~pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl- 25 3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-j: diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4- ; pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, * 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6- I 30 diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
| ; ~ Les composés de formule I sont utilisables tant sous i la forme de la base libre que sous la forme de sels ; d'addition d'acides et ces deux formes font partie du domaine j: de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement : 35 une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique, i l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente j à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut j utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides m λ j * .1 3 comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux j * 5 doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés : cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne sont i * pas viciées par des effets secondaires attribuables aux j anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est i commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, les sels j; e 10 pharmaceutiquement acceptables appropriés dans le domaine de l'invention sont ceux provenant d’acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, 15 l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide : éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, 20 méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p- j toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate respectivement.
! On prépare les sels d'addition d'acides du composé basique (I) soit en dissolvant la base libre dans une !‘ 25 solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres !' solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, soit en faisant 1 ; réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, j: 4 auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu Γ 30 par concentration de la solution.
i * Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement i acceptables du composé basique (I), tous les sels d'addition j; d'acides font partie du domaine de l'invention. Les sels I d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de ! 35 la forme base libre même si le sel particulier en lui-même n'est recherché que comme produit intermédiaire, par ! exemple quand on forme le sel seulement dans un but de i purification ou d'identification, ou quand il est utilisé 4 * i' i r *· comme intermédiaire dans la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
Les structures moléculaires du composé de formule I . 5 ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et 4 de masse, et par la correspondance entre les valeurs . calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La façon de faire et d'utiliser la présente 10 invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser.
Les 1,-R.j-l,2-dihydro.-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitriles où R est un atome d'hydrogène sont décrits par exemple dans les brevets U.S. Nos 4.004.012 et 4.072.746 et ceux où R est 15 un groupement alkyle inférieur sont décrits dans le breyet luxembourgeois: No, 82,957 du 26,ll,19.8o,
En ce qui concerne les 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitriles intermédiaires où R est un groupement alkyle inférieur, on prépare la 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl-20 (alkyl inférieur)cétone en faisant réagir la PY-méthyl- (alkyl inférieur)cétone avec un acétal dialkylique inférieur du diméthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. La réaction est commodément effectuée à la température ambiante, c'est-à-dire 25 à environ 20-25°C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100°C, de préférence dans uii solvant aprotique, commodément 1'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl-(alkyl inférieur)cétone. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydro-30 furanne, le diméthylformamide, 1'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. La réaction peut également être :! = effectuée sans solvant, de préférence en utilisant un excès de 1'acétal dialkylique du diméthylformamide. Les PY-; méthyl-(alkyl inférieur)cétones intermédiaires sont en ; 35 général des composés connus que l'on prépare par des i procédés connus [par exemple, comme décrit dans Rec. trav.
: chim 72, 522 (1953) ; U.S. - A - 3.133.077 (12 mai 1964) ;
Bull. Soc. Chim 1 968, 4132 ; Chem. Abstrs. T9_, 8539h (1973) ; J! Ί: 'i * ί * 5
Chem. Abstrs. ^1_, 120e401a (1974) ; J. Org. Chem. _39, 3834 (1974) ; Chem. Abstrs. BT_, 6594q (1 977) ; J. Org.’ Chem. 4_3, 2286 (1 978)].
; On fait ensuite réagir la 1-PY-2-(diméthylamino)- * 5 éthényl-(alkyl inférieur)cétone avec un N-R^-a-cyano- |: acétamide pour obtenir le 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R- ! « nicotinonitrile, de préférence en chauffant les réactifs ; dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée : 10 en utilisant un alcoolate inférieur de métal alcalin, de j préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, l· on effectue la réaction en chauffant le diméthylformamide ! à reflux en utilisant du méthylate de sodium. Ou bien, on I 15 peut utiliser le méthanol et le méthylate de sodium ou ; ( 1'éthanol et 1'éthylate de sodium comme solvants et agents de condensation basique respectivement ; cependant, une plus ! longue période de chauffage est nécessaire. D'autres agents j, de condensation basique et autres solvants comprennent Ι 20 l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diisopropylamidure de lithium, etc., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc.
La réaction des 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY~6~R-25 nicotinonitriles avec 1'hydroxylamine ou un de ses sels j d'addition d'acides, par exemple le chlorhydrate, pour j' obtenir le N-hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R- ! nicotinimidamide est généralement effectuée en chauffant les ji - réactifs à une température d'environ 50°C à 100°C, de ; 30 préférence d'environ 60°C à 65°C et de préférence dans un ! 5 solvant approprié. La réaction est commodément effectuée dans le méthanol à reflux.
j La réaction du N-hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5- ; PY-6-R-nicotinimidamide avec l'acide polyphosphorique pour : 35 obtenir la 1-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1 H)-pyridinone est Γ effectuée en chauffant les réactifs à environ 50°C à 100°C, ! de préférence environ 95° à 100°C.
ί Les exemples suivants illustreront mieux l'invention 6 ί sans toutefois la limiter.
jl A-1 N-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-2-OXO-5-(4-PYRIDINYL)-| NICOTINIMIDAMIDE, également appelé N-hydroxy-1,6-dihydro-6- | oxo-[3,4'-bypyridine]-5-carboximidamide.
! 5 A une solution contenant 8,0 g d'hydroxyde de ! sodium dissous dans 500 ml de méthanol absolu, on ajoute en i agitant 15,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Au mélange agité résultant contenant du chlorure de sodium précipité, i on ajoute 19,7 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- 10 nicotinonitrile et on chauffe la suspension résultante à J reflux sous agitation sur un bain de vapeur pendant 43 heures. On recueille le solide jaune vif résultant qui se sépare, on le lave avec une petite quantité de méthanol frais puis on le triture deux fois avec de 1'eau pour enlever 15 le chlorure de sodium. On sèche le produit résultant dans une étuve sous vide à 90°C, ce qui donne 20,6 g de N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide, p.f. 228°C j avec décomposition.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides 20 du N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide, en ajoutant, à un mélange de 2 g de N-hydroxy-1,2-dihydro-2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide dans environ 40 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide ! méthanesulfonique, .l'acide sulfurique concentré, l'acide 25 phosphorique concentré), jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en K recueillant le sel qui précipite, par exemple le diméthane- > sulfonate, le sulfate, le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en j: 30 solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des ij ' quantités équimolaires du N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nicotinimidamide et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour h préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate 35 en solution aqueuse.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple i A-1 mais en utilisant une quantité, équimolaire du 1-R^-1,2- dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile à la place du 1,2- 7 dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on voit que l'on peut obtenir les N-hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamides des Exemples A-2 à A-13.
! A-2. N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5 : “ 5 (3-pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 1,2-dihydro- | 6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
| 5 A-3. N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5- ! (4-pyridinyl)nicotinimidamide/ en utilisant le 1,2-dihydro- i 6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
! .10 A-4. N-6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4- j, pyridinyl) nicotinimidamide, en utilisant le 6-n-butyl-1,2- ! > dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
! A-5. N-Hydroxy-1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- i (4-pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 1,2-dihydro- ! 15 6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-6. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridlnyl)- 6-t-butylnicotinimidamide, en utilisant le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-t-butylnicotinonitrile. j A-7. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl- 20 5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 1,2-i dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
j A-8. N-Hydroxy-6-éthyl-1,2-dihydro-5-(2-méthyl- 4-pyridinyl)-2-oxonicotinimidamide, en utilisant le 6-éthyl- 1,2-dihydro-5- (2-mé.thyl-4-pyridinyl) -2-oxonicotinonitrile.
25 A-9. N-Hydroxy-6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3- pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-10. N-Hydroxy-6-éthyl-1,2-dihydro-1-(2-hydroxy-éthyl)-2-OXO-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant 30 le 6-éthyl-1,2-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-2-OXO-5-(4-; s pyridinyl)nicotinonitrile.
! A-11. N-Hydroxy-1,2-dlhydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4- I pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 1,2-dihydro-6- méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
' 35 A-12. N-Hydroxy-1-éthyl-1,2-dihydro-6-méthyl-2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide, en utilisant le 1-éthyl-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-; nitrile.
! A-13. N-Hydroxy-1,6-diéthyl-1,2-dihydro-2-oxo- 8 5- (4-pyridinyl) nicotinimidamide, en utilisant le 1,6-| diéthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
! B. 1-R -3-AMINO-5-PY-6-R-2(1 H)-PYRIDINONES
j B-1 . 3-Aiaino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) pyridinone 5 On agite avec une tige de verre jusqu’à obtention d'une pâte ferme un mélange contenant 2,0 g de N-hydroxy-' 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide et 16 g d'acide polyphosphorique. Puis on chauffe le mélange au bain de vapeur en agitant de temps en temps pendant douze heures 10 puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une fin de semaine. On réchauffe un peu le mélange < réactionnel pour ramollir le mélange visqueux que l'on traite alors avec environ 100 ml d'eau et on mélange soigneusement pour dissoudre l'excès d'acide polyphosphorique. 15 On recueille un matériau solide jaune qui se sépare, on le met en suspension dans de l'eau fraîche et, à la suspension, on ajoute de 1'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange soit nettement alcalin. On recueille le solide qui ne s'est pas dissous, on le lave avec un peu d'eau et on le sèche 20 dans une étuve sous vide à 90°C, et l'on obtient 0,9 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)pyridinone, p.f. 293-295°C avec décomposition. Ce produit est identique à un échantillon d'amrinone, c'est-à-dire la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinone qui a été préparée à partir de son précurseur 25 3-carbamylé correspondant comme décrit dans le brevet U.S.
N° 4.072.746.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-1 mais en utilisant une quantité équimolaire du N-hydroxy- 1- R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamide approprié 30 à la place du N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinimidamide, on voit que l'on peut obtenir les 1-R^-3-amino-PY-6-R-2(1H)-pyridinones correspondantes des Exemples B-2 à B-12.
B-2. 3-Amino-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-35 pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,2-dihydro-6-méthyl- 2- OXO-5-(3-pyridinyl)nicotinimidamide B-3. 3-Amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(TH)-pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
! 9 ; B-4. 3-Amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-2 (1H) - pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-6-n-butyl-1,2-dihydro-! 2-OXO-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
| B-5. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- " 5 pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,2-dihydro-6- ! isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
| j * B-6. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-2(1H)- j. pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5- I (4-pyridinyl)-6-t-butylnicotinimidamide.
.10 B-7. 3-Amino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)- ! pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-6-n- ! * pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
I B-8. 3-Amino-6-éthyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)- ; 2(1 H)pyridinone/ en utilisant le N-hydroxy-6-éthyl-1,2- 15 dihydro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinimidamide.
B-9. 3-Amino-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1 H)-I pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-6-éthyl-1,2-dihydro- 2-OXO-5-(3-pyridinyl)nicotinimidamide.
B-10. 3-Amino-6-éthyl-1-(2-hydroxyéthyl)-5-(4-; 20 pyridinyl)-2-(1 H)pyridinone en utilisant le N-hydroxy-6- éthyl-1,2-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-i nicotinimidamide.
B—11. 3-Amino-1-éthyl-6-méthyl-5-(4-pyridinyl-2(1H)-pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1-éthyl-1,2-dihydro-6-25 méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
B-12. 3-Amino-1,6-diéthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinone, en utilisant le N-hydroxy-1,6-diéthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinimidamide.
| “ L'utilité des composés de formule I ou de leurs ! 30 sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur
I ' T
. efficacité dans les modes opératoires d'essai pharmacologique classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de l contraction dans le mode opératoire sur muscle papillaire : 35 et oreillette isolés de chat et en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque dans le mode opératoire sur chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du j: j 10 π coeur et de la pression sanguine. On trouvera des descrip- !; tions détaillées de ces modes opératoires d'essai dans le brevet U.S. N° 4.072.746.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur “ 5 muscle papillaire et oreillette isolés de chat indiqué précédemment, on trouve que les composés I à des doses de 100 ou 300 μ9/πι1/ provoquent une augmentation significative, j! c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force des muscles papillaires et une augmentation significative, c'est-à-dire - 10 supérieure à 25 %, de la force de l'oreillette droite, en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ * la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite ; par exemple, on trouve 15 que le N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotini-midamide (Exemple A-1) provoque quand on l'essaie par ce j mode opératoire une augmentation de 25 % de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite à !; une dose de 100 μg/ml et des augmentations de 48 % et 43 % 20 respectivement de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite à 300 μg/ml.
: Une composition cardiotonique destinée à augmenter j la contractilité cardiaque comprend un support acceptable ; sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une ! 25 quantité efficace sur le plan cardiotonique d'un N-hydroxy- j 1-R.j-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamide de formule ; I ou d'un de ses sels d'addition d'acides comme décrit ; précédemment. On peut augmenter la contractilité cardiaque ; v * chez un patient nécessitant un tel traitement en i 30 administrant à ce patient une composition comprenant un ! ' c ! c support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique dudit ; N-hydroxy-1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinimidamide ; de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides 35 pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, le ! composé ou son sel sera normalement administré par voie | orale ou parentérale sous une grande variété de formes ! posologiques.
1 ' * ij | 11 : Lés compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composants actifs est mélangé avec 5 au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate I de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.
; » 10 Les compositions liquides pour l'administration l *· par voie orale comprennent les émulsions, solutions, ? suspensions, sirops et élixirs acceptables sur le plan ,! pharmaceutique et contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. 15a côté des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de ! conservation. Selon l'invention, les compositions pour 20 l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériaux absorbables, comme la gélatine, contenant le composant actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Les préparations pour l'administration par voie 25 parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques i stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive 4 30 et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle.
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Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
35 Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans la composition, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également ! v » ' *
X
12 être préparées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile juste avant l'utilisation. On peut faire varier les pourcentages de ! * 5 composant actif dans la composition utilisée pour augmenter la contractilité cardiaque de façon à obtenir la !' ; dose appropriée. La dose administrée à un patient I particulier varie selon le jugement du clinicien en i' utilisant les critères suivants : voie d'administration, ! ^ 10 durée du traitement, taille et condition du patient, > puissance du composant actif et réaction du patient à ce f composé. Une dose efficace de composant actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement î 15 sur le comportement du patient, β
, K
V
f
Claims (8)
1. Composé de formule I NOH ; : : 5 ΡΥγ^γ-^ΝΗ2 ;; I; R1 b 10 ou un de ses sels d'addition d'acides, où R est un atome j; i d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R^ est un ! * atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou ! hydroxyalkyle inférieur, et PY est un groupement 4- ou 3- p pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux ; 15 substituants alkyle inférieur.
2. Composé selon la revendication 1, où PY est un | j groupement 4- ou 3-pyridinyle. ! j
3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, où R^ est un atome d'hydrogène et R 20 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
4. N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-j nicotinimidamide ou un de ses sels d'addition d'acides ; pharmaceutiguement acceptables.
5. Procédé de préparation d'un composé selon la 25 revendication 1, qui consiste à faire réagir un 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile correspondant avec 11hydroxylamine ou un de ses sels d'addition d'acides et, si P on le désire, à transformer la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides. i' * 30
6. Procédé de production d'une 1-R.-3-amino-5-PY- | | i l ' , 6-R-2(1H)-pyridinone, où R est un atome d'hydrogène ou un P groupement alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou î un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur P et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3- p 35 pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, qui consiste à faire réagir un composé correspondant de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, P ou obtenu par le procédé selon la revendication 5, avec de >»' s 14 l'acide polyphosphorique.
7. Composition cardiotonique destinée à augmenter Ί la contractilité cardiaque; ladite composition comprenant un jj support inerte sur le plan pharmaceutique et, comme composant 5 actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique d'un j: * N-hydroxy-l-R^-1,2-dihydro-2-oxo“5-PY-6-R-nicotinimidamide i ÿ ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement ; acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8. Composé selon l'une quelconque des - 10 revendications 1 à 4, destiné à augmenter la contractilité ¥ ' £ cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement. ' t ... ;j !i ; j ί j ! * 1 i ' ' t " - I A ~ i ii
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