CN104326975A - 一种高纯度米力农的制备方法 - Google Patents

一种高纯度米力农的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104326975A
CN104326975A CN201410554860.XA CN201410554860A CN104326975A CN 104326975 A CN104326975 A CN 104326975A CN 201410554860 A CN201410554860 A CN 201410554860A CN 104326975 A CN104326975 A CN 104326975A
Authority
CN
China
Prior art keywords
milrinone
preparation
compound
formula
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410554860.XA
Other languages
English (en)
Inventor
阎虎林
邓爱相
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd
Original Assignee
ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd filed Critical ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd
Priority to CN201410554860.XA priority Critical patent/CN104326975A/zh
Publication of CN104326975A publication Critical patent/CN104326975A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种下式(I)所示的高纯度米力农的制备方法。

Description

一种高纯度米力农的制备方法
【技术领域】
本发明涉及一种米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈)的一种制备方法，具体的说是一种高纯度米力农的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
米力农(milrinone，式I)，化学名为1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末。
米力农是一种非洋地黄强心甙、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管扩张作用，适用于严重充血性心力衰竭患者的治疗。
现有文献中报道的米力农的合成均是以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料而合成的，主要有以下两条合成路线：
合成路线1：以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合，再与氰乙酰胺环合，得到米力农，化学反应式如下所示：
合成路线2：以1-(4-吡啶基)丙酮作为起始原料，与原甲酸三乙酯和醋酸酐进行缩合反应，再与氰乙酰胺环合，得到米力农，化学反应式如下所示：
上述两条合成路线中所采用的原材料在国内均易得到，但路线2中大量使用醋酸酐，致使操作环境比较恶劣，污染较重，不是一条环境友好的合成路线。因此，我们选用合成路线1，并对文献报道的合成工艺进行了进一步的探索和优化，使之能够较好的适应工业化生产的要求。
最终，我们确定的工艺是以1-(4-吡啶基)丙酮为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)回流反应，反应结束后，浓缩，残余物中加入正己烷析出固体，得中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮。中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮与氰乙酰胺在甲醇钠的存在下于甲醇中回流反应，反应结束后，调节pH值，得到米力农粗品。米力农粗品经甲醇/甲醇钠、乙醇/水精制，得到质量合格的米力农。整个工艺操作简单，污染较小，适合工业化生产。
【发明内容】
本发明的目的是在现有的技术基础上，提供一种高纯度米力农的生产新工艺。该工艺制备条件温和、操作简便、提高收率、产品纯度高，晶型好的高纯度米力农的制备方法。
本发明目的按照以下方法得到实现：
本发明所述的制备方法包括以下步骤：以1-(4-吡啶基)丙酮为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)回流反应，反应结束后，浓缩，残余物中加入正己烷析出固体，得中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮。中间体1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮与氰乙酰胺在甲醇钠的存在下于甲醇中回流反应，反应结束后，调节pH值，得到米力农粗品。米力农粗品经甲醇/甲醇钠、乙醇/水精制，得到优质的米力农产品。
一种高纯度米力农的制备方法，其具体步骤包括：
1)将式(V)化合物与式(IV)化合物反应，得(III)化合物；
2)将式(III)化合物与式(II)化合物反应得到式(I)化合物；
3)将式(I)化合物精制得到高纯度的米力农。
其中所述制备式(III)化合物的反应体系中，所采用的溶剂为乙腈，或者不加入任何溶剂，直接反应。
其中所述制备式(II)化合物的反应体系中，采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。
其中所述制备式(II)化合物的后处理反应体系中，用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH值的方法，pH值区间为2～3和6～7。
其中所述制备式(I)化合物粗品的精制反应体系中，溶剂为乙醇/水、DMF/水或DMF，优选乙醇/水。
【具体实施方式】
实施例仅对发明内容做进一步的说明，并不限于实施例的内容。
实施例1
将1-(4-吡啶基)丙酮2.6kg、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛10.4kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流2小时。减压浓缩，至基本无馏分蒸出，停止加热，通循环水降温，加入正己烷。降温至室温后，继续搅拌1小时。离心，所得固体于50℃下干燥4小时，得到棕色固体3.2kg，收率88.9％。
实施例2
将1-(4-吡啶基)丙酮2.6kg、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛10.4kg、乙腈10kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流2小时。减压浓缩，至基本无馏分蒸出，停止加热，通循环水降温，加入正己烷。降温至室温后，继续搅拌1小时。离心，所得固体于50℃下干燥4小时，得到棕色固体3.1kg，收率87.3％。
实施例3
将甲醇51.2kg、甲醇钠2.7kg、1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮3.2kg、氰乙酰胺2.8kg加入100L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流1小时。停止加热，降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，将得到的固体分散于10kg水中，搅拌，用盐酸调节pH值至2～3，然后再用约20％的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，0～5℃搅拌1小时。离心，所得固体50℃下干燥，，得到黄色固体2.1kg，收率58.1％。
实施例4
将N，N-二甲基甲酰胺50kg、甲醇钠2.7kg、1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮3.2kg、氰乙酰胺2.8kg加入100L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流1小时。停止加热，降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，将得到的固体分散于10kg水中，搅拌，用盐酸调节pH值至2～3，然后再用约20％的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，0～5℃搅拌1小时。离心，所得固体50℃下干燥，得到黄色固体2.1kg，收率44.1％。
实施例5
将N，N-二甲基甲酰胺50kg、甲醇钠2.7kg、1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮3.2kg、氰乙酰胺2.8kg加入100L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流1小时。停止加热，降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，将得到的固体分散于10kg水中，搅拌，加入15kg乙腈打浆，室温搅拌5小时，抽滤非常困难，得到粘稠固体，50℃下鼓风干燥，，得到黄色固体1.1kg，收率23.4％。
实施例6
将乙醇22.6kg、纯化水16.4kg、米力农粗品1.3kg、活性炭0.05kg、硅藻土0.05kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流半小时。压至结晶釜中，滤液降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，50℃下真空干燥，，得到白色固体1.1kg，收率86.5％。
实施例7
将N，N-二甲基甲酰胺22kg、纯化水5.4kg、米力农粗品1.3kg、活性炭0.05kg、硅藻土0.05kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流半小时。压至结晶釜中，滤液降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，50℃下真空干燥，，得到白色固体1.02kg，收率80％。
实施例8
将N，N-二甲基甲酰胺18kg、米力农粗品1.3kg、活性炭0.05kg、硅藻土0.05kg加入50L反应釜中，搅拌，通蒸汽加热至回流，回流半小时。压至结晶釜中，滤液降温至0～5℃，继续搅拌2小时。离心，50℃下真空干燥，，得到白色固体1.08kg，收率84.8％。

Claims (6)

1.一种高纯度米力农的制备方法，其特征包括以下步骤：
1)将式(V)化合物与式(IV)化合物反应，得(III)化合物；
2)将式(III)化合物与式(II)化合物反应得到式(I)化合物；
3)将式(I)化合物精制得到高纯度的米力农。
2.如权利要求1所述的一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于：所述制备式(III)化合物的反应体系中，所用溶剂为乙腈，或者不加入任何溶剂，直接反应。
3.如权利要求1所述的一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于：所述制备式(II)化合物，所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。
4.如权利要求1所述的一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于：所述制备式(II)化合物的后处理的反应体系中，用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH值的方法，pH值区间为2～3和6～7。
5.如权利要求1所述的一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于：所述制备式(I)化合物粗品精制的反应体系中，所用溶剂选自乙醇/水、DMF/水或DMF。
6.如权利要求1和5所述的一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于：所用溶剂为乙醇/水。
CN201410554860.XA 2014-10-20 2014-10-20 一种高纯度米力农的制备方法 Pending CN104326975A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410554860.XA CN104326975A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种高纯度米力农的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410554860.XA CN104326975A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种高纯度米力农的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104326975A true CN104326975A (zh) 2015-02-04

Family

ID=52401798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410554860.XA Pending CN104326975A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种高纯度米力农的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104326975A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN106554311A (zh) * 2015-09-28 2017-04-05 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN113493410A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的制备工艺
CN113493405A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种4-(二甲胺基)-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
CN103288725A (zh) * 2013-05-27 2013-09-11 南京健友生化制药股份有限公司 合成米力农的方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
CN103288725A (zh) * 2013-05-27 2013-09-11 南京健友生化制药股份有限公司 合成米力农的方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
代旭勇 等: "米力农的纯化工艺研究及其USP杂质A的合成", 《中国药学杂志》 *
郑孝章 等: "强心药米利酮的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106554311A (zh) * 2015-09-28 2017-04-05 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN113493410A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的制备工艺
CN113493405A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种4-(二甲胺基)-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法
CN113493410B (zh) * 2020-03-20 2024-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的制备工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104326975A (zh) 一种高纯度米力农的制备方法
CN105254603A (zh) 呋喃铵盐的合成工艺
CN104130258B (zh) 一种二聚体的转化方法
CN104945384A (zh) 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
CN102304094A (zh) 一种周效磺胺及其中间体的制备方法
CN103420881B (zh) 一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法
CN106243032A (zh) 一种米力农的制备方法
CN103483324A (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN105153013B (zh) 6‑溴异吲哚啉‑1‑酮的合成方法
CN102391186A (zh) 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法
CN103896858A (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN103058936B (zh) 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN113234030B (zh) 一种6-溴-3-羟基-2吡嗪甲酰胺制备方法
CN104876911A (zh) 一种简易的方法合成德拉沙星
CN104860812B (zh) 一种乳酸铵固体的制备方法
CN104402881B (zh) 一种3-醛基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN102432524A (zh) 一种制备2－羧酸吲哚的方法
CN106866560B (zh) 一种Lesinurad的合成方法
AU2016102204A4 (en) Trimethoprim drug intermediates p-hydroxy benzaldehyde synthesis method
CN104230739A (zh) 用均苯三甲酸生产n, nˊ,nˊˊ-三环己基-1,3,5-苯酰胺的工艺
CN110922345B (zh) 一种福多司坦的合成方法
CN109761894A (zh) 一种5-溴-2-吡啶甲酸的制备方法
TW201821408A (zh) 一種吡啶酮類衍生物的製備方法及其中間體
CN106496095A (zh) 一种非天然色氨酸衍生物的合成方法
CN107722003B (zh) 一种帕布昔利布的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150204

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication