DE69915143T2 - Pyridinium-derivate zur behandlung von altersbedingten und diabetischen vaskulären komplikationen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutischen anwendungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung von Pyridiniumreihen gemäss Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pyridiniumreihen gemäss Anspruch 8, die Verwendung von Verbindungen der Pyridiniumreihen gemäss Anspruch 9, eine pharmazeutische Zubereitung gemäss Anspruch 11, ein Verfahren zur Herstellung einer parentralen Zubereitung gemäss Anspruch 15.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen von Pyridiniumreihen und deren Verwendung zur Behandlung von Diabetes und verwandter Krankheiten. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen dieser Reihen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Behandlung von Komplikationen von Diabetes mellitus. Die Verbindungen dieser Reihen zeigen die Fähigkeit, AGE ["Advanced Glycation End Products"; "Fortgeschrittene Glykierungs-Endprodukte" (der Übers.)] aufzubrechen, welche für die Behandlung von diabetischer und altersverwandter Komplikationen, einschliesslich Nierenerkrankungen, Nervenschädigung, Atherosklerose, Retinopathia und Hautzuständen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren, die Verfärbung von Zähnen auf Grund nicht-enzymatischer Bräunung der Mundhöhle umzukehren, welches die Verabreichung einer Menge umfasst, welche ausreicht, die vorgeformten "Advanced Glycosylation Crosslinks" ["Fortgeschrittene Glykosyl-Vernetzungen"] umzukehren.
  • Maillard fand 1912, dass reduzierende Zucker, wie Glucose und Ribose, mit Proteinen unter Bildung brauner Pigmente reagieren. Weitere Studien zeigten, dass dies eine irreversible nicht-enzymatische Reaktion ist, welche in verschiedenen natürlichen Systemen, einschliesslich gelagerter Nahrungsmittel, vorkommt. Die Maillard-Reaktion erfolgt in zwei Stufen, einer frühen und einer fortgeschrittenen. Zunächst reagiert das Protein mit Glucose unter Bildung stabiler Amadori-Produkte, welche in der Folge "Advanced Glycation End Products" (AGE) bilden. In den meisten Fällen, begleitet die AGE-Bildung auch die Bräunung der Proteine und eine Verstärkung der Fluoreszenz.
  • Bei Diabetes ist der Glucosespiegel des Blutes wesentlich höher als normal, wobei die Reaktion der Glucose mit verschiedenen Proteinen, wie Hämoglobin, Augenlinsen-Protein und Kollagen, zur Bildung von AGE führt, welche ihrerseits verantwortlich ist für die mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Nephropathie, Mikroangiopathie, endotheliale Funktionsstörung und andere Organ-Funktionsstörungen. Darüber hinaus ist auch die Aktivität verschiedener Wachstumsfaktoren, wie des "Fibroblast Growing Factors" (FGF (der Übers.)] verschlechtert. AGE-Produkte haben im Gegensatz zu normalen Proteinen im Gewebe eine langsamere Turnover- und Ersatz-Geschwindigkeit. Es wurde berichtet, dass AGE-Produkte tatsächlich eine komplexe immunologische Reaktion, welche RAGE-Rezeptoren ["Receptors for Advanced Glycation End Products"] und die Aktivierung verschiedener unvollständig definierter immunologischer Prozesse einschliesst, auslösen kann. Es ist dokumentiert, dass Diabetes mit Anzeichen von Mikroangiopathie und Makroangiopathie auch Anzeichen von oxidativem Stress, dessen Mechanismus nicht aufgeklärt ist, aufweist.
  • Die In-Vitro-Bildung von AGE kann im Laboratorium studiert werden, indem man reduzierende Zucker, wie Ribose oder Glucose, mit Rinderserumalbumin inkubiert. Die AGE-Bildung kann an einer Zunahme der Fluoreszenz oder einer erhöhten Reaktivität mit Anti-AGE-Antikörpern festgestellt werden. Die Zunahme der Fluoreszenz scheint der Bildung von AGE-spezifischen Antigenepitopen vorauszugehen. Diese Zunahme der Fluoreszenz wird benützt, um die erhöhte AGE-Bildung in vitro nachzuweisen (M. Brownlee et al, Science 1986; 232: 1629–1632). Ausser der Zunahme der Fluoreszenz ist bei der In-Vitro-Bildung von AGE die Bildung von Antigenepitopen, welche spezifisch für AGE und nicht für die Ausgangesproteine sind, eines der wichtigsten Charakteristika. Es ist daher möglich, Antikörper gegen die "Advanced Glycation End Products" eines Proteins aufzubauen und sie zum Nachweis von AGE-Bildung in anderen Proteinen zu verwenden. Dies hat als ein wichtiges analytisches Werkzeug in der AGE-Forschung gedient.
  • Wegen der klinischen Bedeutung der AGE-Bildung werde viele Anläufe gemacht, um die AGE-Bildung im Körper zu diagnostizieren, ihr vorzubeugen oder sie rückgängig zu machen. Die Bildung von AGE konnte durch Reaktion mit einem "Early Glycosylation Product" ["Frühem Glycosylation-Produkt"], welches aus ursprünglichen Reaktion zwischen dem Zielprotein und Glucose hervorgegangen ist, gehemmt werden. Es wird angenommen, dass diese Hemmung stattfindet, weil die Rektion zwischen dem Inhibitor und dem "Early Glycosylation Product" scheinbar die nachfolgende Reaktion des glycosylierten Proteins mit weiterem Proteinmaterial zu einem vernetzten Produkt in der späteren Stufe unterbricht. Verbindungen wie Aminoguanidin wirken solchen Mechanismen als Inhibitoren gegen die AGE-Bildung.
  • Die AGE-Bildung auf langlebigen Proteinen ist ebenfalls mit der Vernetzung dieser Proteine verbunden. Es wurde nachgewiesen, dass AGE-derivierte Proteinvernetzungen gespalten werden durch Verbindungen wie N-Phenacyl-thiazolium-bromid (PTB), welche mit kovalenten AGE-derivierten Proteinvernetzungen reagiert und diese spaltet (VASAN et al, Nature 1996; 382: 275–278; US-Patent 5 853 73, Datum des Patentes: 29.12.1998). Es wird erwartet, dass der Mechanismus der Reduktion des AGE-Gehaltes in den Geweben relativ schnell verläuft, im Gegensatz zu Aminoguanidin, welches wegen des Wirkungsmechanismus langsam reagiert. Die vorliegende Beschreibung betrifft Komponenten von Pyridiniumreihen, welche vorgebildete AGE wie PTB, und in einigen Fällen wirksamer als PTB, aufbrechen.
  • CHEMICAL ABSTRCTS, Bd. 65, Nr. 6, 12.09.1966 (1966-09-12), Columbus, Ohio, US; Abstract Nr. 8991f., ERGENIC, NEDIME: XP002139442 und ISTANBUL, UNIV. ECZACILIK FAK. MECMUASI, Bd. 1, 1965, Nr. 1, Seiten 82–89, offenbaren eine Verbindung mit folgender Struktur:
    Figure 00030001
    welche ein Kondensationsprodukt von Chlormethyl-antipyrinyl-keton und Isoniazid.
  • GB-A-822 351 (CILAG-CHEMIE LTD.) beschreibt quaternäre Salze von Nicotinsäureamiden der allgemeinen Formel:
    Figure 00030002
    in welcher bedeuten:
    Am eine unsubstituierte Amidogruppe oder eine Amidogruppe, welche mit einem aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei der aralipha tische oder aromatische Kohlenwasserstoffrest mit Halogenatomen und/oder Trifluormethgruppen substituiert sein kann;
    Y ein Anion;
    R1 ein aliphatisches Radikal mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen;
    X Sauerstoff oder die NH-Gruppe;
    R2 ein aliphatisches, araliphatisches oder aromatisches Radikal, wobei der araliphatische oder aromatische Rest mit Halogenatomen und/oder Trifluormethgruppen substituiert sein kann.
  • Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer neuen Klasse von Verbindungen von Pyridiniumreihen, welche für die Behandlung von Diabetes und mit dem Altern verbundene Gefässkomplikationen nützlich sind, insbesondere für die Behandlung von Komplikationen von Diabetes mellitus und anderer mit dem Altern verbundenen Zuständen, einschliesslich Nierenerkrankungen, Nervenschädigung, Atherosklerose, Retinopathie und Hautzuständen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren, die Verfärbung von Zähnen auf Grund nicht-enzymatischer Bräunung der Mundhöhle umzukehren, welches die Verabreichung einer Menge umfasst, welche ausreicht, die vorgeformten "Advanced Glycosylation Crosslinks" umzukehren, usw.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen der Pyridiniumreihen, welche die Fähigkeit haben, AGE aufzubrechen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Pyridiniumreihen, welche die Fähigkeit haben, AGE aufzubrechen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung pharmazeutischer Zubereitungen mit einer neuen Klasse der erfindungsgemässen Pyridiniumreihen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Arzneimittelträger, Verdünnungsmittel und andere Medien, welche für die Herstellung solcher Zubereitungen normalerweise verwendet werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung einer Methode zur Behandlung eines diabetischen Patenten durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen, entweder allein oder in Kombination mit Arzneimitteln für eine anti-diabetische Therapie, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in der notwendigen Dosierung in Mischung mit pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln, Arzneimittelträgern oder anderen zweckgeeigneten Medien.
  • Die Erfindung schafft eine neue Klasse von AGE aufbrechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin:
    R1 -R4-R5 oder -N(R7)N(R7)R9 ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R7)R6O-, -N(R7)R6N(R7)-, OR6O, -OR6N(R7)-, wobei R6 Alkyl mit mehr als einem bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl einschliesslich Heteroaryl, -COR7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7, -COR10, -C(O)NHR7 und
    Figure 00050002
    wobei R7 ausgewählt ist aus der Gruppe H, Alkyl oder Aryl einschliesslich Heteroaryl;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OR7, NO2, Alkyl, Aryl einschliesslich Heteroaryl, Formyl, Acyl, C(O)NR7R10, C(O)OR7, NR7R10, N=C(R7)(R10), SR7, SO2NH2, SO2-alkyl und SO2-arylyl;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R7, O-alkyl, O-aryl, N(R7)(R10), N=C(R7)(R10), N(R7)N(R7)(R10), N(R7)N=C(R7)(R10) und CH(R7)C(O)R8, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R7, OR7 und NR7R10;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl einschliesslich Heteroaryl, C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -C(O)NHR10;
    R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl oder Aryl einschliesslich Hetroaryl und in jedem Fall gewünschtenfalls verschieden vom Substituenten R7 ist;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Halidion, Acetation, Perchloration, Sulfonation, Oxalation, Citration, Tosylation, Maleation, Mesylation, Carbonation, Sulfition, Phosphorwasserstoffion, Phosphonation, Phosphation, BF4 –, PF6 –;
    mit der Massgabe dass:
    • (i) wenn an demselben Kohlenstoff- oder Stickstoffatom zwei Alkylgruppen vorhanden sind, diese gegebenenfalls zu einer zyklischen Struktur verbunden sein können;
    • (ii) der Stickstoff eines Heteroaryl-Rings von R10, falls vorhanden, gegebenenfalls mit einer Verbindung wie X-CH2C(O)-R3 quternisiert sein kann; und
    • (iii) wenn R3 OR7 und R1 -NHNH2 sind, R7 nicht Alkyl ist.
  • Wie der Ausdruck in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet "Alkyl" eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, welche durch einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen verbunden ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfasst, und welche linear, verzweigt oder zyklisch, gesättigt oder ungesättigt, und mit Substituenten der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N, S, O und "Aryl" substituiert sein kann, wobei vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten vorhanden sind.
  • Wie der Ausdruck in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet "Aryl" eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe mit mindestens einem Ring, welcher ein konjugiertes pi-Elektronensystem, das bis zu zwei konjugierte oder verschmolzene Ringsysteme enthält, aufweist. "Aryl" schliesst carbocylische Arylgruppen, heterocyclische Arylgruppen und Biarylgruppen ein, von den alle gegebenenfalls mit Substituenten der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N, S, O und geradkettige oder verzweigte C1- bis C6-Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sein können.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), für welche m 0 oder 1 ist und -COR1 in 3-Stellung steht, sind in der Tabelle 1A und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), für welche m 0 ist und -COR1 in 4-Stellung steht, sind in der Tabelle 1B aufgeführt. Die im Folgenden vorgeschlagenen Verbindungen werden einzig als Beispiele representativer Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel (I) aufgeführt und beschränken die Erfindung in keiner Weise.
    N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 1)
    N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-ethoxyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 2)
    N,N'-Bis(3-carbonyl-1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 3)
    1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 4)
    1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoeethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 5)
    N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 6)
    1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 7)
    1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 8)
    1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoeethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 9)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 10)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 11)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 12)
    1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 13)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylsulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 14)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(phenylsulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 15)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxycarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 16)
    1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxycarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 17)
    1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 18)
  • Tabelle 1A – Representative Pyridinium-Derivate (bei denen m 0 oder 1 ist und -COR1 in 3-Stellung steht)
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Tabelle 1B – Representative Pyridinium-Derivate (bei denen m 0 ist und -COR1 in 4-Stellung steht)
    Figure 00100002
  • Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen verwendet für die Behandlung diabetischer Komplikationen und altersbedingter Komplikationen, einschliesslich Nierenerkrankungen, Nervenschädigung, Atherosklerose, Retinopathie, Hautzuständen und Zahnverfärbungen, welche auf Grund höherer Pegel von vorgeformten AGE auftreten. Die erhöhten Pegel von vorgeformten AGE-Produkten können unter Kontrolle gebracht werden indem die AGE-Produkte mittels der erfindungsgemässen Verbindungen aufgebrochen werden.
  • Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Pyridiniumreihen.
  • Das genannte Verfahren umfasst zur Herstellung der Verbindung 1 die folgenden Schritte: Zugabe einer Lösung von Phenacylbromid in Isopropanol zu in Methanol gelöstem N,N'-Bis-(nicotinyl)hydrazin; Rückflusskochen während sechs Stunden; Kühlen; Abfiltrieren des ausgeschiedenen Feststoffes; Waschen des Feststoffes mit heissem Ethylacetat; und schliesslich Reinigen des Feststoffes mit 20 ml Methanol : Ethylacetat (3 : 1). Dabei wird die gewünschte Verbindung erhalten.
  • In gleicher Weise werden die anderen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt aus geeignet substituierten Pyridinderivaten, gefolgt von eine Quaternisierung mit geeigneten Reagenzien durch Rückflusskochen in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Propanol, usw., und hochsiedenden Lösungsmitteln, wie Toluol oder Xylol, während 6 bis 48 Stunden. Dabei werden die gewünschten Verbindungen erhalten.
  • Die im Laboratorium untersuchte in-vitro-Bildung von AGE durch Inkubierung reduzierende Zuckerribose mit Rinderserumalbumin-Protein ergab eine Bräunung der Lösung und eine Erhöhung der Fluoreszenz. Die Fluoreszenz wurde als ein Kriterium zur Überwachung der AGE-Bildung benutzt.
  • Beispiel 1
  • Die AGE-aufbrechende Wirkung wurde mittels dem nachstehend erwähnten Verfahren bestätigt
  • Materialien
    • Rinderserumalbumin (Fraktion V) (BSA)
    • Ribose, analytische Qualität
    • Phosphatgepufferte Salzlösung (PBS)
  • Ausrüstung
    • Microplate ELISA Reader – Spectromax Plus (Molecular Devices, USA) [ELISA = Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (der Übers.)
    • Microplate Washer (Bio-Tec Instruments, USA)
    • pH-Meter
  • Methoden des Experimentes
  • 160 mg/ml Rinderserumalbumin-Protein, BSA und 1,6 M Glucosezucker wurden in phosphatgepufferter Salzlösung PBS gelöst. Natriumazid wurde in einer Konzentration von 0,02% als Konservierungsmittel zugegeben. Die Lösung durch ein 0,22-μm-Filter aseptisch filtriert und zwecks Alterung während 16 Wochen bei 37°C gehalten. Nach 16 Wochen wurde die Lösung gegen PBS dialysiert, aliquotiert und bei –20°C aufbewahrt.
  • Zur Bestimmung der AGE-aufbrechenden Wirkung wurden 10 μg/ml und 100 μg/ml der 16wöchigen AGE-BSA mit verschiedenen Konzentration der Testverbindungen während 24 Stunden. bei 37°C inkubiert und die AGE-aufbrechende Wirkung der Testverbindung mittels ELISA bestimmt.
  • ELISA wurde wir folgt durchgeführt:
    • 1. Verschiedene Konzentrationen von 14wöchiger AGE-BSA wurden auf einer Mikrotiter-Platte als Standard bedeckt. Jede Konzentration wurde dreifach bedeckt.
    • 2. Die Testproben wurden auf einer Mikrotiter-Platte mit einer Konzentration von 5 ng bis 20 ng pro Vertiefung dreifach bedeckt.
    • 3. Die Platte wurde während einer Stunde bei 37°C inkubiert.
    • 4. Nach der Inkubation wurde die Platte mit PBST (PBS mit 0,05% Tween 20) gewaschen.
    • 5. Es wurde mittels 5% entrahmter Milch in PBS bei 37°C während einer Stunde blockiert.
    • 6. Die Platte wurden mit PBST gewaschen.
    • 7. Es wurde primärer Antikörper gegen AGE-BSA zu gegeben und die Platte wurde während einer Stunde bei 37°C inkubiert.
    • 8. Die Platte wurde mit PBST gewaschen.
    • 9. Es wurde als sekundärer Antikörper Anti-Rabbit/HRPO (Horseradish Peroxidase)-Konjugat zugegeben und die Platte während einer Stunde bei 37°C inkubiert.
    • 10. Die Platte wurden mit PBST gewaschen.
    • 11. Es wurde die Farbentwicklung mit OPD (Orthophenylendiamin-dihydrochlorid) und Wasserstoffperoxid vorgenommen.
    • 12. Die OD (optische Dichte) bei (450 nm Ablesung–620 nm Ablesung) wurde nach einer Inkubationszeit von 15 Minuten bei 37°C mit dem Microplate ELISA Reader gemessen.
  • Die Aufbruchsaktivität der Verbindungen wurde nach der folgenden Formel bestimmt:
    Figure 00120001
    OD440–620Kontrolle = Extinktion von 20 ng AGE-BSA nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden bei 37°C ohne Testverbindung;
    OD440–620Test = Extinktion von 20 ng AGE-BSA nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden bei 37°C mit der notwendigen Konzentration der Testverbindung.
  • Unter Verwendung der spezifischen Beispiel wurden die % der AGE-aufbrechenden Wirkung berechnet und in Tabelle 2 zusammengestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Die Verbindung 6 weist somit eine signifikante AGE-aufspaltende Wirkung auf, d. h. eine verglichen mit PTB wesentlich überlegene Wirkung.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren zur Herstellung spezifischer neuer erfindungsgemässer Verbindungen, wie sie in Tabelle wiedergegeben sind. Die im Folgenden vorgeschlagenen Verbindungen sind einzig beispielhaft und beschränken die Erfindung in keiner Weise ein.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbinung 1)
  • Zu einer siedenden Lösung von N,N'-Bis-(nicotinyl)hydrazin (1,21 g, 0,005 Mol) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von Phenacylbromid (1,99 g, 0,01 Mol) in Isopropanol (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert (~10 ml) und filtriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit heissem Ethylacetat gewaschen; dann wurde der isolierte Feststoff wurde pulverisiert. Er wurde aus einem Gemisch von Methanol und Ethylacetat (3 : 1, 20 ml) umkristallisiert, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wurde.
    Ausbeute: 60%
    Schmp.: 260–262°C (Zers.)
    IR(KBr, cm–1): 1696 and 1680
    1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,65 (2H, s), 9,56 (2H, s), 9,21–9,16 (4H, m), 8,49–8,45 (2H, m), 8,08–8,05 (4H, d), 7,81–7,77 (2H, m), 7,68–7,64 (4H, m), 6,58 (4H, s)
    Massen (m/z): 479, 480
  • Gemäss dem oben erwähnten Verfahren wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert durch Umsetzung der entsprechenden Pyridinderivate mit geeigneten Reagenzien durch Kochen am Rückfluss in Methanol, Propanol, Toluol oder Xylol während 6 bis 48 Stunden, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden:
  • Beispiel 3
  • N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 2)
    • Ausbeute: 47%
    • Schmp.: 180–182°C (Zers.)
    • IR(KBr, cm–1): 1744, 1664
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,65 (2H, s), 9,62 (2H, s), 9,28–9,26 (2H, d), 9,17–9,15 (2H, d), 8,47–8,44 (2H, m), 5,77 (4H, s), 4,26 (4H, q), 1,27 (6H, t)
    • Massen (m/z) 415, 416
  • Beispiel 4
  • N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 3)
    • Ausbeute: 24%
    • Schmp.: 225–227°C (Zers.)
    • IR(KBr, cm–1): 1702, 1666
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,69 (2H, s), 9,58 (2H, bs), 9,20–9,18 (4H, m), 8,49–8,47 (2H, m), 8,17–8,15 (2H, d), 7,92 (2H, bs), 7,78–7,76 (2H, d), 6,50 (4H, s)
    • Massen (m/z) 615, 617, 618, 620
  • Beispiel 5
  • 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 4)
    • Ausbeute: 16%
    • Schmp.: 210–212°C
    • IR (KBr, cm–1): 3140, 3005, 1732 and 1690
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 9,63 (1H, s), 9,27 (2H, d), 8,49–8,45 (1H, m) 8,13–8,07 (2H, m), 7,32–7,30 (1H, m), 7,12–7,11 (1H, m), 5,77 (2H, s), 4,23 (2H, q), 1,25 (3H, t)
    • Massen (m/z): 301, 302
  • Beispiel 6
  • 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 5)
    • Ausbeute: 30%
    • Schmp.: 199–200°C
    • IR (KBr, cm–1): 1714, 1673
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,38 (1H, s), 9,97 (1H, s) 9,51 (1H, s), 9,16 (1H, d), 9,06–9,04 (1H, m), 8,43–8,39 (1H, m), 8,25–8,21 (2H, m), 7,43–7,41 (1H, t), 6,45 (2H, s), 3,08 (3H, s).
    • Massen (m/z): 340, 341, 342
  • Beispiel 7
  • N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (Verbindung 6)
    • Ausbeute: 33%
    • Schmp.: 259–261°C
    • IR (KBr, cm–1): 3330, 1702, 1674, 1655 and 1626
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,59 (2H, s), 9,50 (2H, s), 9,15–9,08 (4H, m), 8,40– 8,36 (2H, m), 8,17–8,14 (4H, m), 7,33 (2H, t), 6,42 (4H, s)
    • Massen (m/z): 491, 492
  • Beispiel 8
  • 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 7)
    • Ausbeute: 85%
    • Schmp.: 132–134°C
    • IR (KBr, cm–1): 3210, 3067, 1726, 1687; 1656
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 9,46 (1H, s), 9,37 (1H, t), 9,11 (1H, t), 8,97 (1H, d), 8,33–8,29 (1H, m) 7,95–7,93 (2H, m), 7,63–7,59 (1H, m), 7,49–7,45 (2H, m), 5,65 (2H, s), 4,39 (2H, t), 4,19 (2H, q), 3,70–3,69 (2H, m), 1,20 (3H, t)
    • Massen (m/z): 357, 358, 359
  • Beispiel 9
  • 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyl)-pyridinium-bromid (Verbindung 8)
    • Ausbeute 75%
    • Schmp.: 102–104°C
    • IR(KBr, cm–1): 1703, 1685, 1675
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 9,41–9,37 (2H, m), 9,03–8,98 (2H, m) 8,34–8,30 (1H, m), 8,04 (1H, d), 7,91–7,89 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,68–7,65 (1H, m), 7,58–7,55 (1H, m), 7,43 (2H, t), 6,35 (2H, s), 4,36 (2H, t), 3,68–3,64 (2H, m)
    • Massen (m/z) 457, 458, 459, 460, 461, 462
  • Beispiel 10
  • 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 9)
    • Ausbeute: 10%
    • Schmp.: 212–214°C (Zers.)
    • IR(KBr, cm–1): 1685, 1649
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,21 (1H, bs), 9,59 (1H, s), 9,19 (2H, d), 8,44 (1H, t), 8,27–8,24 (2H, m), 8,08 (1H, bs), 7,62 (1H, bs), 7,44 (1H, t), 6,85–6,79 (2H, m), 6,50 (2H, s)
    • Massen (m/z): 339, 340, 341
  • Beispiel 11
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 10)
    • Ausbeute: 4%
    • Schmp.: 190°C (Zers.)
    • IR(KBr, cm–1): 1683, 1670, 1648
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,14 (1H, bs), 9,53 (1H, s), 9,18–9,13 (2H, m), 8,45–8,42 (1H, t), 8,08–8,06 (3H, m), 7,80 (1H, t), 7,67 (2H, t), 7,62–7,55 (1H, m), 6,83–6,76 (2H, m), 6,54 (2H, s)
    • Masse (m/z): 333, 334, 335
  • Beispiel 12
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 11)
    • Ausbeute: 15%
    • Schmp.: 215–216°C
    • IR(KBr, cm–1): 1695, 1680
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 10,25 (1H, s) 9,65 (1H, s), 9,35–9,32 (2H, m), 8,90 –8,88 (1H, m) 8,50–8,46 (2H, d), 8,21–8,17 (1H, m), 8,05–8,07 (2H, m), 6,50 (2H, s), 4,45 (2H, s).
    • Massen (m/z): 256, 257
  • Beispiel 13
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 12)
    • Ausbeute: 35%
    • Schmp.: 227–228°C
    • IR(KBr, cm–1): 1710, 1702
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,30, (1H, s), 9,88 (1H, s), 9,41 (1H, s), 9,06–9,05 (1H, d) 8,98–8,96 (1H, d), 8,34–8,31 (1H, m), 7,97 (2H, d), 7,72–7,69 (1H, t), 7,59–7,56 (2H, t), 6,44 (2H, s), 2,99 (3H, s)
    • Massen (m/z)): 334, 335
  • Beispiel 14
  • 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 13)
    • Ausbeute: 38%
    • Schmp.: 75–76°C
    • IR(KBr, cm–1): 1739, 1697
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,39 (1H, s), 9,96 (1H, s), 9,56 (1H, s), 9,23 (1H, d), 9,06 (1H, d), 8,40 (1H, t), 5,75 (2H, s), 4,27–4,22 (2H, q), 3,08 (3H, s), 1,26 (3H, t)
    • Massen (m/z); 301, 302, 303
  • Beispiel 15
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylsulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 14)
    • Ausbeute: 28%
    • Schmp.: 218–219°C
  • Beispiel 16
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(phenylsulfonyl-hydrazinocarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 15)
    • Ausbeute: 23%
    • Schmp.: 247–250°C (Zers.)
    • IR(KBr, cm–1): 1685, 1679,
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 11,12 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,07–9,03 (1H, m), 8,44 (1H, t), 8,07 (2H, d), 7,80 (1H, t), 7,67 (2H, t), 7,18 (2H, t), 6,87 (2H, d), 6,77 (1H, t), 6,50 (2H, s).
    • Massen (m/z); 3666, 367, 368
  • Beispiel 17
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxycarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 16)
    • Ausbeute: 40%
    • Schmp.: 134–136°C
    • IR(KBr, cm–1): 1710, 1670, 1668
    • Massen (m/z): 328, 329, 330
  • Beispiel 18
  • 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxycarbonyl)pyridinium-bromid (Verbindung 17)
    • Ausbeute: 35%
    • Schmp.: 142–143°C
    • IR(KBr, cm–1): 1728, 1685, 1660
    • 1H NMR ((DMSOd6, 400 MHz) δ: 9,60 (1H, s), 9,20–9,18 (1H, d), 7,04–9,02 (1H, d), 8,33–8,29 (1H, m), 7,90–7,88 (2H, d), 7,58–7,57 (1H, m), 7,46–7,42 (2H, m), 5,67 (2H, s), 4,71–4,68 (2H, m), 4,58–4,56 (2H, m), 4,15 (2H, q), 1,16 (3H, t)
    • Massen (m/z); 358, 359, 360
  • Beispiel 19
  • 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminocarbonyt)pyridinium-bromid (Verbindung 18)
    • Schmp.: 210–211°C
    • IR(KBr, cm–1): 1723, 1680, 1668
    • 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 9,52 (1H, t), 9,4 (2H, d), 8,50 (2H, d), 8,25–8,21 (2H, m), 8,01–7,99 (2H, d), 7,67 (1H, t), 7,55–7,51 (2H, m), 7,42–7,40 (1H, m), 6,42 (1H, s) 4,47–4,45 (2H, t), 3,77–3,73 (2H, m).
    • Massen (m/z): 395, 396
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Pharmazeutische Zubereitungen können mit pharmazeutisch wirksamen Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), einzeln oder in Kombination, hergestellt werden. Die im Folgenden vorgeschlagenen pharmazeutischen Zubereitungen sind beispielhaft und beschränken in keiner Weise die Formen, in denen sie eingesetzt werden können.
  • Orale Zubereitungen
  • Orale Zubereitungen können als feste Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise Pellets, Pulver, Sachets oder als eigenständige Einheiten, wie Tabletten oder Kapseln und dgl. Andere oral verabreichte pharmazeutische Zubereitungen umfassen monophasische oder biphasische flüssige Dosierungsformen, entweder in direkt anwendbarer Form oder in rekonstruierbaren Formen, wie Mixturen, Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen. Die Zubereitungen können zudem Verdünnungsmittel, Dispergierungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Tenside, Chelatbildner und/oder andere gebräuchliche pharmazeutische Zusatzmittel enthalten. Wässrige oder nicht-wässrige Hilfsmittel oder ihre Kombination können verwendet werden und gewünschtenfalls können geeignete Süssstoffe, Geschmacksstoffe oder ähnliche Substanzen. Im Falle einer Suspension oder Emulsion kann zusätzlich ein geeignetes Verdickungsmittel oder Suspendierungsmittel oder ein Emulgator vorhanden sein. Anderseits können die Verbindungen als solche in ihrer reinen Form ohne in Verbindung mit Zusatzstoffen verabreicht werden, beispielsweise als Kapsel oder Sachets. Sie können auch mit einem Trägerstoff verabreicht wer den. Pharmazeutische Zubereitungen können eine langsame, verzögerte oder geregelte Freigabe der Wirksubstanzen haben, wie sie durch ein matrix- oder diffusionsgesteuertes System geliefert werden.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre Salze oder geeignete Komplexe als einzelne Dosisform, wie Tabletten, dargereicht werden, können zusätzlich gebräuchliche medizinisch inerte Arzneimittelträger eingesetzt werden. Verdünnungsmittel, wie Stärke, Laktose, Dicalciumphosphat, Talk, Magnesiumstearat, polymere Substanzen wie Methylcellulose, Fettsäuren und Derivate, Natriumstärkeglycollat, usw. können ebenfalls verwendet werden.
  • Beispiel 20
  • Herstellung einer oralen Dosisform
  • Eine typische Tablette weis folgende Zusammensetzung auf:
    Wirkstoff der Formel (I) wie oben angegeben
    Laktose 135 mg
    Stärke 76 mg
    Polyvinylpyrrolidon (K-30) 2 mg
    Talk 1,5 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Parentrale Formulierungen
  • Für eine parentrale Verabreichung können die Verbindungen oder ihre Salze oder deren geeignete Komplexe in einem sterilen Vehikel, welches ein wässeriges oder nicht-wässeriges Vehikel oder eine Kombination der beiden sein kann, vorliegen. Beispiele solcher Vehikel sind Wasser, Ethyloleat, Öle und Derivate von Polyolen, Glykolen und deren Derivaten. Sie können in injizierbarn Zubereitungen gebräuchliche Additive, wie Stabilisatoren, pH-Modifikatoren, Puffer, Antioxydantien, Hilfslösungsmittel, Komplexbilder, Tonizitätsmodifikatoren, usw. enthalten.
  • Einige geeignete Additive sind beispielsweise Tartrat, Citrat und ähnliche Puffer, Alkohol, Natriumchlorid, Dextrose und hochmolekulare Polymere. Eine andere Alternative ist die Rekonstituierung eine sterilen Pulvers. Die Verbindung kann in Form von Injektionen für eine mehrmalige Verabreichung pro Tag oder intravenöse Injektion/Tropf oder geeignete Depotzubereitungen verabreicht werden. Beispiel 21 Eine für parentrale Verabreichung geeignete Zubereitung hat folgende Zusammen setzung:
    Wirkstoff der Formel (I) wie oben angegeben
    Polyethylenglykol (400) 0,75 ml
    Natriummetabisulfit 0,01%
    Isotonische Salzlösung/WFI so viel wie nötig
  • Andere Formulierungen
  • Für dermatologische Anwendungen und für die Entfärbung von Zähnen sind die empfohlenen Formulierungen Lotionen, orale Spülungen und Zahnpasten, welche eine geeignete Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten.
  • Die obigen Beispiele werden einzig zur Veranschaulichung gegeben und beschränken den Geltungsbereich in keiner Weise.

Claims (19)

  1. Eine Verbindung von Pyridiniumreihen mit der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, nützlich für die Handhabung vaskulärer Komplikationen, die mit Diabetes und altersbedingten Krankheiten zusammenhängen,
    Figure 00240001
    worin R1 -R4-R5 oder -N(R7)N(R7)R9 ist R4 aus der Gruppe -N(R7)R6O-, -N(R7)R6N(R7)-, OR6O, -OR6N(R7)- gewählt ist, worin R6 Alkyl mit mehr als einem und bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist; R5 aus der Gruppe Alkyl, Aryl, -CO R7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7, -COR10; -C(O)NHR7 und
    Figure 00240002
    gewählt ist, wo R7 aus der Gruppe H, Alkyl oder Aryl gewählt ist; R2 aus der Gruppe F, Cl, Br, I, O R7, NO2, Alkyl, Aryl, Formyl, Acyl, C(O)NR7R10, C(O)OR7, NR7R10, N=C(R7)(R10), SR7, SO2NH2, SO2-Alkyl und SO2-Aryl gewählt ist; und m 0, 1 oder 2 ist; R3 aus der Gruppe R7, O-Alkyl, O-Aryl, N(R7)(R10), N=C(R7)(R10), N(R7)N(R7)(R10), N(R7)N=C(R7)(R10) und CH(R7)C(O)R8 gewählt ist; wo R8 aus der Gruppe R7, OR7 und NR7R10 gewählt ist; R9 aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl; Aryl, C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -C(O)NHR10 gewählt ist R10 für die Gruppe H, Alkyl oder Aryl gewählt ist und in jedem Fall optionell unterschiedlich vom Substituenten R7; X aus der Gruppe, bestehend aus einem Halidion, Acetation, Perchloration, Sulfonation, Oxalation, Zitration, Tosylation, Maleation, Mesylation, Carbonation, Sulfition, Phosphorwasserstoffion, Phosphonation, Phosphation, BF4 –, PF6 – gewählt ist; worin "Alkyl", sich auf eine optionell substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bezieht, die von einzelnen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zusammengehalten wird und 1 bis 8 miteinander verbundene Kohlenstoffatome aufweist, die linear, verzweigt oder zyklisch sein können, gesättigt oder ungesättigt mit den Substituenten gewählt aus F, Cl–, Br, I, N, S, Ound Aryl; und "Aryl" sich auf eine optionell substituierte aromatische Gruppe mit zumindest einem Ring bezieht, der ein konjugiertes Pi-Elektronensystem hat, das bis zu zwei konjugierte oder, verschmolzene Ringsysteme enthält, einschließlich carbozyklische Aryl-, heterozyklische Aryl- und Biarylgruppen, die alle optionell durch Substituenten substituiert werden können, die aus F, Cl, Br, I, N, O und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Kohlenwasserstoff gewählt sind; unter der Bedingung, dass, (i) wenn zwei Alkylgruppen an demselben Kohlenstoff oder Stickstoff vorhanden sind, sie optionell miteinander verbunden werden, um eine zyklische Struktur zu formen; (ii) der Stickstoff oder Heteroarylring von R10, wenn vorhanden, optionell mit einer Verbindung, wie etwa X-CH2C(O)-R3 quaternisiert wird; und (iii) wenn R3 OR7 ist und R1 -NHNH2 ist, dann ist R7 nicht Alkyl.
  2. Die Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die -C(O)R1-Gruppe in Position 3 oder 4 ist.
  3. Die Verbindung, wie in Ansprüchen 1 oder 2 beansprucht, worin die Position für die C(O)R1-Gruppe in Position 3 ist.
  4. Die Verbindung, wie in den Ansprüchen 1, 2 oder 3 beansprucht, worin m 0 oder 1 ist.
  5. Die Verbindung, wie in Ansprüchen 1 oder 4 beansprucht, worin m 0 ist.
  6. Die Verbindung, wie in Ansprüchen 1 oder 2 beansprucht, worin X ein Halidion ist.
  7. Die Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, die aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus den folgenden Verbindungen: (a) N,N'-Bis(3-carbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl-)-3-pyridinium]hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (b) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)-hydrazinocarbonyl)pyridiniumbromid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (c) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-benzoyloxy)-ethylaminocarbonyl)pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (d) N,N'-Bis[3-carbonyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)-pyridinium]-hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (e) 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (f) N,N'-Bis,(3-carbonyl-1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium]-hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (g) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (h) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (i) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylsulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch. akzeptables Salz davon. (j) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(phenylsulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (k) 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)-ethylaminocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein phamazeutisch akzeptables Salz davon. (l) 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-2-(2-(benzoyloxy)-ethylaminocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (m) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)-ethyloxycarbonylpyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (n) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)-ethyloxycarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  8. Ein Prozess zur Herstellung von Verbindungen der Pyridiniumserien, wie in Anspruch 1 beansprucht, der die Herstellung der geeignet substituierten Pyridinderivate gemäß den erwünschten Endprodukten umfasst, gefolgt von der Quaternisierung der substituierten Pyridinderivate mit geeignetem Reagens durch Refluxbehandlung in alkoholischen Lösungsmitteln und/oder hochsiedenden Lösungsmitteln für die Dauer von 6–48 Stunden zum Erhalten der erwünschten Verbindungen.
  9. Die Verwendung der Verbindung mit der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, bei der Fabrikation eines Medikaments für diabetische Komplikationen und altersbedingte Krankheiten, einschließlich Nierenkrankheit, Nervenschäden, Retinopathie, Atherosklerose, Mikroangiopathie, Funktionsstörungen des Endothels, dermatologischer Erkrankungen, Verfärbung von Zähnen und anderer Funktionsstörungen von Organen.
  10. Die Verwendung, wie in Anspruch 9 beansprucht, worin besagte Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus: (a) N,N'-Di[3-carbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]-hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (b) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)-hydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (c) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-benzoyloxy)-ethylamincarbonyl)-Pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (d) N,N'-Di[3-carbonyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)-pyridinium]-hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (e) 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (f) N,N'-Di[3-carbonyl-1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium]-hydrazindibromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (g) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (h) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (i) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylsulfonylhydrazinocarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (j) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(phenylsulfonylhydrazincarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (k) 1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)-ethylamincarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein phamazeutisch akzeptables Salz davon. (l) 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl)-2-(2-(benzoyloxy)ethylamincarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. (m) 1-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)-ethyloxy-carbonylpyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch, akzeptables Salz davon. (n) 1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)-ethyloxycarbonyl)-pyridiniumbromid oder ein pharmazeutisch, akzeptables Salz davon.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung diabetischer Komplikationen und altersbedingter Krankheiten, die eine pharmazeutisch effiziente Menge einer oder mehr der Verbindungen mit der generellen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes bzw. Salze davon in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünner, Lösungsmittel oder Exzipienten enthält.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 11 beansprucht, in Form einer Mischung zur oralen Verabreichung.
  13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 12 beansprucht, worin besagter pharmazeutisch akzeptabler Träger aus einer oder mehr der Verbindungen Stärke, Laktose, Polyvinylpyrolidon (K-30), Talkum und Magnesiumstearat gewählt ist.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 11 beansprucht, in Form einer Mischung zur parenteralen Verabreichung.
  15. Ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung zur parenteralen Verabreichung, wie in Anspruch 14 beansprucht, worin besagter Prozess das Auflösen des aktiven Inhaltsstoffes mit der allgemeinen Formel 2, wie in Anspruch 1 beansprucht, in Polyethylengylkol 400 und das Verdünnen der so erhaltenen Lösung mit einer isotonischen Lösung oder Wasser auf die gewünschte Konzentration umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 11 beansprucht, in Form von Lotionen, Mundwasser und Zahnpasta.
  17. Verwendung einer Zusamensetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, entweder einzeln oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Diabetestherapie, bei der Fabrikation eines Medikaments, das zum Aufbrechen des vorgeformten AGE in einem Säugetiers nützlich ist.
  18. Verwendung einer Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünner oder Exzipienten bei der Fabrikation eines Medikaments, das zur Inhibierung der Ansammlung von AGE und zur Reduktion des AGE-Gehalts nützlich ist, indem es das AGE bei diabetischen, und altersbedingten Komplikationen bei Säugetieren aufbricht.
  19. Verwendung, wie in Anspruch 18 beansprucht, worin besagtes Medikament nützlich ist zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen, neurologischen Funktionsstörungen, Atherosklerose, Funktionsstörungen der Netzhaut, dermatologischen Funktionsstörungen, nicht-enzymatisches Braunwerden der Mundhöhle, Funktionsstörungen des Endothels oder anderer Organe und Wachstumsstörungen, die durch die Ansammlung von AGE verursacht werden.
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