DE2635121A1

DE2635121A1 - Styrylamidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2635121A1
Application number: DE19762635121
Authority: DE
Inventors: William T Comer; William L Matier
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1975-08-04
Filing date: 1976-08-04
Publication date: 1977-02-24
Also published as: US4096183A; CA1071652A; FR2329267A2; SE7608636L; NL7608659A; DK343576A; JPS5236631A; BE844886R; GB1552834A; ZA764625B

Description

PATENTANWÄLTE PftORDR.DfU.REITSTÖTTER DR.-ING. W. BONTE DR. W. KINZEBACH

D-I MÖNCHEN 43. BAUERSTRe POSTFACH 710

München, den k. August 1976 M/17 183

BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue New York, N.Y. 10022, U.S.A.

Styrylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft Amidine mit Arzneimittelwirkung und biologischer Wirkung. Insbesondere betrifft die Erfindung Styrylamidine, Styrylsulfonylamidin-Zwischenprodukte dafür und ein Verfahren zur Herstellung von Styrylamidinen. Die Styrylamidine inhibieren die Aggregation von Blutplättchen und besitzen darüberhinaus eine analgetische Wirkung. Die Styrylamidine, insbesondere solche mit aromatischen Halogensubstituenten, wie N-(2_t6-Dichlorstyryl)-acetamidin, sind auch wirksam als antikonvulsive,

hypotensive und antihypertensive Mittel. Die erfindungsgemäßen Styrylsulfonylamidine sind Vorläufer für die Styrylamidine und weisen darüberhinaus eine analgetische Wirkung auf.

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Die erfindungsgemäßen Styrylsulfonylamidine und Styrylamidine * unterscheiden sich von den bekannten Amidinen und sind daher neu. Die folgenden Literaturstellen geben den nächsten Stand der Technik an.

A. Marxer, Helvetica Chimica Acta, 55, 4-30 (1972) beschreibt eine neue Synthese für am Imidstickstoff durch eine 1,2-Diphenylvinylgruppe substituierte Benzamidine. Erfindungsgemäße Amidine, die einen Styryl- oder Styrylsulfonylrest in dieser Stellung aufweisen, werden nicht beschrieben.

B.G. Advani et al'., Tetrahedron Letters No. 56, 5825-5828 (1968) beschreiben N-ß-Styrylamidine mit Pyrrolidino— oder Morpholinogruppen anstelle des ITHp-Eestes der Amidinogruppe, wodurch sich

diese von den erfindungsgemäßen Amidinen unterscheiden.

K. Hasegawa und S'. Hirooka, Bulletin Chemical Society of Japan, 4-5, 1893-1896 (1972) beschreiben S-Methylthioharnstoffe, die Phenyläthen-1-sulfonyl-Substituenten enthalten und zur Synthese von 1,2,4~Thiadiazin-1,1-dioxiden geeignet sind. Die Styrylsulfonylamidine und Styrylamidine der vorliegenden Erfindung werden nicht beschrieben und sind auch strukturmäßig nicht betroffen, da sie eher als Amidine als als "S-Methylthioharnstoffe" zu klassifizieren sind.

Die französische Patentschrift 2 036 528 lehrt, daß gewisse "Äthensulfonamide" nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Dioxothiadiazinen sind. Speziell werden "Äthensulfonamide" beschrieben, in denen der Amidinostickstoff ein Teil eines Stickstoffheterozyklus ist.

In der US-Patentschrift 3 4-13 3^-5 wird eine Gruppe von Cinnamylamidinen, für die das N-(4-Chlorcinnamyl)-acetamidin ein Beispiel darstellt, beschrieben, die hypotensive Wirkungen besitzen, die rasch einsetzen und von beträchtlicher Dauer sind. Die ,

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Cinnamyl amidine der US-Patentschrift 3 413 34-5 sind zwar formal mit den erfindungsgemäßen Styrylamidinen verwandt, unterscheiden sich von diesen jedoch dadurch, daß sie nicht konjugiert sind, wohingegen die erfindungsgemäßen Styrylamidine ein konjugiertes Amidinsystem enthalten, was zu ausgeprägten chemischen Unterschieden führt.

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Styrylamidinen, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine Methode zur Erzielung einer analgetischen und antithrombogenen Virkung durch Verabreichung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch antikonvulsive, diuretische und hypotensive Wirkungen auf, wenn sie systemisch an Säuger verabreicht werden. Insbesondere betrifft die Erfindung Styrylamidine der Formel I und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche bzw. verwendbare Säureadditionssalze.

(D

Die durch die Formel -I dargestellten Verbindungen sind neue Verbindungen und sind wirksam als Zentralnervensystem-Analgetika und als Inhibitoren für die Aggregation der Blutplättchen von Säugern.

In der vorstehenden Formel weisen die Symbole R,., Rp, R, und A die folgenden Bedeutungen auf:

S^ « Wasserstoff, niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2fitro, Amino, Halogen, Cyclohexyl, Carbamoyl, niedrig-Alkylsul-

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fonyl, Sulfamoyl oder niedrig-Alkanoylamido. Rp = Wasserstoff oder Halogen, mit der Maßgabe, daß, falls E_x. = Halogen, E_? bis zu zwei weitere Halogenatome darstellen kann. R₃, = Wasserstoff, Cyclopropyl oder niedrig-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoff atomen.

Das Symbol "A" = niedrig-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Di(niedrig)alkylaminophenyl, Phenyl, Benzyl, ß-Naphthyl, Styryl, Phenylbutadienyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein (X) -Phenylrest der Formel (X)_—χ j] worin X = niedrig-

Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkanoylamido, und η = die ganze Zahl 1 oder 2.

Die hier verwendeten Ausdrücke "niedrig-Alkyl", "niedrig-Alkoxy" und "niedrig-Alkanoylamido" sollen jeweils gerade oder verzweigte Kohlenstoffreste mit der bezeichneten Anzahl von Kohlenstoffatomen in ihren Kohlenstoffketten umfassen. Beispiele für die Reste von Kohlenstoffketten mit Λ bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Hexyl, tert.-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niedrig-Alkanoylamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" soll sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Kohlenstoffseste umfassen, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome den zweiwertigen Carbonylrest umfaßt.,Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" soll alle Glieder dieser Gruppe umfassen, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Beispiele für "Cycloalkyl" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Besonders vorteilhaft sind Slyrylamidine der obigen Formel I, worin R-,= niedrig-Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Halogen; R₀=-- Wasserstoff, Tr i fluor methyl oder Halogen., wobei wenn R₁= Halogen, R^ ^zwei weitere Halogenatome darstellt; insbesondere N-(3,4-Dichlorstyryl)-; N-(2,6-Dichlorstyryl)-; N-(2-Qilorctyryl)-5 N-(2-Chlor-6-mcthylstyryl)-; N-(2-Chlor-6-C₁-C^-alkylstyryl)-; N-(2_f'i-Trichlorstyryl)-; und N-(2,3,6-Trichlor3tyryl)-amidine der Formel I, wobei R,, A, X und η die oben genannten Bedeutungen haben.

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Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Styrylamidine der Formel I und ihre Salze, worin R, = Wasserstoff, in mehr als einer tautomeren Modifikation vorkommen können, wie durch die Formel II und III dargestellt, worin R^, R₂ und A die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.

¹W

(T^ ^Y-CH=CH-N=C-/

CH=CH-N-C-A HNH

(II) (III)

Ohne sich an eine Theorie binden zu wollen, wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen protonierten Styrylamidine, wie dies im Falle der Säureadditionssalze vorliegt, besser durch eine delokalisierte Doppelbindung, dargestellt durch die Formel IV

(IV)

NHa

worin X ein Anion darstellt, veranschaulicht werden können, als durch die fixierten Doppelbindungen, die in den vorstehenden tautomeren Formen verwendet wurden.

Es ist auch ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I in Form der geometrischen eis- oder trans-Isomeren vorkommen, da sie verschiedene Anordnungen der Gruppen um die äthylenische Doppelbindung aufweisen können. Aufgrund kernmagnetischer Resonanzuntersuchungen wird auf der Basis der Vinylproton-Kopplungs-

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konstanten angenommen, daß die Verbindungen der Formel I die trans-Konfiguration aufweisen.

Die durch, die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach, einem Verfahren erhalten, das darin besteht, ein Styrylsulfonylamidin der Formel V

CH=CHSO₂-N=C-A
NHR₃

worin R., Rp, R, und A wie vorstehend definiert sind, mit einem Äquivalent einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umzusetzen, wodurch SOp eliminiert wird und anschließend gegebenenfalls die resultierende Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure unter Bildung ihres Säureadditionssalzes umzusetzen.

Eine alternative Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Rp = Amino, umfaßt die Reduktion des entsprechenden nitrosubstituierten Styrylamidins» Die Reduktion von Nitrostyrylamidinen der Formel I zu den entsprechenden Aminoverbindungen wird durch selektive Reduktion mit Natriumborhydrid in Anwesenheit eines Katalysators von 10 % Palladium auf Kohle nach der Methode von R. Neilson et al«, J. Chem· Soc, 371» (1962) erzielt.

Die Verbindungen der Formel I, die niedrig-Alkanoylamidoreste enthalten, können auch durch Acylieren des entsprechenden aminosubstituierten Styrylamidins mit einem niedrig-Alkanoylhalogenid oder -anhydrid hergestellt werden.

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Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel soll ein Lösungsmittel verstanden werden, in dem die Reaktionskomponenten löslich sind und das an ihrer Umsetzung nicht teilnimmt. In dieser Hinsicht sind Aceton und Dimethylsulfoxid besonders bevorzugt. Wird Aceton als Reaktionslosungsmittel gewählt, so verwendet man vorzugsweise 2 bis 10 Mol Base pro Mol Styrylsulfonylamidin bei einer Reaktionsdauer von etwa 1 bis 3 Stunden und einer Temperatur von etwa 25°C. Wählt man Dimethylsulfoxid als Reaktionslosungsmittel so wird ein zu dem Styrylsulfonylamidin äquimolarer Anteil an Base bei einer längeren Reaktionszeit von 24 Stunden bis vorzugsweise 64- Stunden verwendet. Styrylsulfonylamidine, die elektronenziehende Substituenten R^. oder Rp enthalten, ergeben höhere Ausbeuten des entsprechenden Styrylamidinprodukts als Styrylsulfonylamidine, worin R. und R~ Wasserstoff sind.

Die Verbindungen der Formel I haben basische Eigenschaften und werden in die entsprechenden nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen bzw. verwendbaren Säureadditionssalze durch Vennischen der Base mit einer ausgewählten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichloräthan) und dergleichen umgewandelt. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des Salzes liegt in der Behandlung der Base mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer Säure, wie Chlorwasserstoff oder Isathionsäure in äthanolischer Lösung. Das Salz wird aus der äthanolischen Lösung durch Abkühlen oder Zugabe eines geeigneten Co-Lösungsmittels, wie Äther, isoliert. Sowohl die Form der freien Base als auch des Salzes der Verbindungen der Formel I sind nützlich für die erfindungsgemäßen Zwecke, jedoch sind die Salze aufgrund der gesteigerten Wasserlöslichkeit besonders bevorzugt. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche bzw. verwendbare Säureadditionssalze" soll eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer relativ nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säure bedeuten, deren Anion bei der üblichen Dosierung pharmazeutisch unwirksam ist. Einige

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Beispiele für anorganische oder organische Säuren, die zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen bzw. verwendbaren Säureadditionssalzes der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren.

Die Styrylsulfonylamidinvorläufer für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung eines Styrylsulfonylchlorids der Formel

CH=CHSO₂CI

worin R. und R_? wie vorstehend, mit Ausnahme von Amino, definiert sind, mit einem Amidin der Formel

C-A (VII)

worin A wie vorstehend definiert ist, wobei man die neuen Styrylsulfonylamidine der allgemeinen Formel V erhält.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Styrylsulfonylamidine der Formel V besteht darin, ein N-Styrylsulfonylimidoylchlorid der Formel VIII

Gl
CH=CHSO₂N=C-A

(VIII)

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mit einem 1min R^ITEL· umzusetzen, worin R., R₂* ^Rx ^un<i ^ angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die zur Herstellung der Styrylsulfonylchloride der Formel VI verwendeten Styrol-Zwischenprodukte werden aus den entsprechenden Benzaldehyden nach den Verfahrensweisen von L.A. Brooks, J. Amer. Ghem. Soc, 66, 1295 (19²W-) erhalten. Die Umwandlung der Styrolzwischenprodukte in Styrylsulfonylchiοride wird nach den Methoden von F.G. Bordwell et al., J. Amer. Chem. Soc, 68, 139, 1778 (1946) und B.M. Culbertson et al., J. Chem. Soc. (c) 992 (1968) durchgeführt.

Beispiele für Styrylsulfonylchloride der Formel VI, die für die Herstellung der Styrylsulfonylamidinvorläufer der Formel V gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind:

Styrylsulfonylchlorid, 4—Chlor styryl sulfonyl chlorid, 3,4— DichlorstyrylsulfonylChlorid, 2-Nitrostyrylsulfonylchlorid, 4—Nitrostyrylsulfonylchlorid, 4~Carbamoylstyrylsulfonylchlorid, 4—SuIfamoylstyrylsulfonylChlorid, 4—(Methansulf onyl)-styrylsulfonylchlorid, 4— Cyclohexylstyrylsulfonylchlorid, 3-Brom-4—cyclohexylstyrylsulfonylChlorid, 4—Acetamidostyrylsulfonylchlorid, 2-Fluorstyrylsulfonylchlorid, 2,5-Dichlorstyrylsulfonylchlorid, 4— (2-Methylpropionamido)-styrylsulfonylchlorid, 2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid, 2-Chlor-6-methylstyrylsulfonylchlorid, 2,3,6-Trichlorstyrylsulfonylchlorid.

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Die Amidinzwischenprodukte der Formel VII sind allgemein bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind und zweckmäß hergestellt werden nach den Methoden von L. Weintraub et al., J. Org. Chem., 33, 1679 (1968) und P. Oxley et al., J. Chem. Soc, W (1946), 303 (1948).

Beispiele für geeignete Amidinzwischenprodukte der Formel VII, die mit den StyrylsulfonylChloriden der Formel VI unter Bildung von Styrylsulfonylamidinen der Formel V reagierten, sind:

4-Nitrobenzamiäin, Acetamidin, Benzamidin, Phenylacet amidin, 4—Uitrobenzamidin, 3-ITitrobenzamidin, 4-Aminobenzamidin, 3-Aminobenzamidin, 2-N"itrobenzamidin, 2-Aminobenzamidin, 4-Dimethylaminobehzamidin, Cinnamamidin, ß-Faphthamidin, 4-Chlorbenzamidin, 3-Acetamidobenzamidin, 3,4-Dichlorbenzamidin, 4—Styrylbenzamidin, 4-Phenylbutadienylbenzamidin, 4~(Dibutylamino)-benzamidin, 2-Methylpropionamidin.

Die durch die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch aktive Substanzen, die antithrombogene und analgetische Wirksamkeiten besitzen, wenn sie in einer wirksamen Menge im Kreislauf von Säugern vorhanden sind.

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Die Messung der antithrombogenen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird nach pharmakologischen Standarduntersuchungen durchgeführt, die im wesentlichen von Born, Nature, 194-* 92? (1962) und O'Brien, J. Clin. Path., 15, 446 (1962) beschrieben werden. Diese Untersuchung umfaßt eine nephelometrische Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von blutplättchenreichem Plasma (menschlich oder vom Kaninchen) durch Bewirkung einer Blutplättchenaggregation durch Zugabe eines thrombogen induzierenden Mittels, wie Adenosindiphosphat oder Collagen, gemessen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich durch diese Untersuchung bei Konzentrationen in der Größenordnung von etwa 0,5 bis 90 mcg/0,5 ml blutplättchenreichem Plasma als wirksame antithrombogene Mittel. Beim gesunden Tier ,kann die antithrombogene Wirkung leicht durch Anwendung der vorstehenden Untersuchung auf Blutproben untersucht werden, die vor und nach der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung entnommen wurden. Die Verbindungen der Formel I zeigen allgemein eine ausgeprägte antithrombogene Wirkung. Bevorzugt sind Verbindungen,die die ihrcmbogene ]&pa2itäb einer durch Collagen oder Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation um 50 % oder mehr bei Konzentrationen von unter 15 mcg/0,5 ml an blutplättchenreichem Plasma verringern und als Beispiele können genannt werden:

N-Styrylbenzamidin-hydrochlorid,

N-(3i4-Dichlorstyryl)-acetamidin-hydrochlorid, 3,5-Diamino-N-(A—nitrostyryl)-benzamidin-trihydrochlorid, 4- Amino-N-(4-nitro styryl )-benzamidin-hydrochlorid, 4-(Dimethylamine)-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin-isäthionat, N-(A--Aminostyryl)-benzamidin-dihydrochlorid, N-(2-Aminostyryl)-benzamidin-dihydrochlorid, 4—Amino-N-(4-aminostyryl)-benzamidin-trihydrochlorid, 3-Amino-N-(4-aminostyryl)-benzamidin-trihydrochlorid, N-(4-Acetamidostyryl)-benzamidin-hydrochlorid, N-(3-Brom-4-cyclohexylstyryl)-acetamidin-hydrochlorid, · N_( 3 ,iv-Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamidin.

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Eine besonders bevorzugte Gruppe von Styrylamidinen der Formel I umfaßt Styrylbenzamidine, worin R^ und Ep hydrophile Substituenten sind, wie Sulfamoyl, Carbamoyl, Amino und dergleichen, und der Substituent X ein Rest ist, dessen Elektronen delokalisiert werden können, wie Dialkylamino, Amino, Fitro, Styryl, Phenylbutadienyl und dergleichen.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Styrylamidinen der Formel I umfaßt Styrylalkylamidine, worin R. und R_? lipophile Substituenten sind, wie Alkyl, Cycloalkyl, Halogen und dergleichen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt Styrylamidine der Formel I, worin A = Methyl, R. und R^ = Halogen und R^ = Wasserstoff oder Methyl.

Abgesehen von der antithrombogenen Wirksamkeit weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im zentralen Nervensystem eine analgetische Wirkung auf, was durch die Verhinderung des durch Phenylchinon bedingten Verkrummungssyndroms von Mäusen dargelegt wird. Bei dieser Untersuchung werden an Gruppen von 10 bis 20 Mäusen unterschiedliche Dosierungen der Testverbindung subkutan injiziert oder oral verabreicht. Zu vorherbestimmten Zeitintervallen erhalten die Mäuse intraperitoneal 2,5 mg/kg Phenylchinon. Die Gesamtzahl der Verkrummungsvorgänge wird bei jeder Maus während 10 Minuten gezählt und der durchschnittliche Prozentsatz der Abnahme der Verkrümmungen wird für jede Dosierung notiert.

Die neuen Styrylsulfonylamidine der Formel V sind nicht nur als Vorläufer für die Styrylamidinverbindungen der Formel I nützlich, sondern weisen auch eine analgetische Wirksamkeit auf, was sich bei der vorstehenden Untersuchung der durch Phenylchinon bedingten Verkrümmungen ergibt. Eine bevorzugte Klasse von Styrylsulfonylamidinen der Formel V mit einer besonders ausgeprägten analgetischen Wirksamkeit stellen die Verbindungen dar, worin R. und

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Rp = Jeweils Wasserstoff, Nitro oder Halogen, und A = Phenyl oder niedrig-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die analgetische Wirkung der für diese Klasse repräsentativen Verbindungen im angezeigten, auf die Verabreichung folgenden Zeitintervall, ist in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I Analgetische Wirkung von Styrylsulfonylamidinen

prozentuale Inhibierung

subkutan oral Zeitinter-Verbindung (6 mg/kg) (100 mg/kg) vall

N-(Styrylsulfonyl)-ac et-

amidin 38-15 Min.

N-(A-- Nitrostyrylsulfonyl)-

acetamidin 36 - 60 Min.

N-/X 3,4~Dichlorstyryl)-sul-

fonyly-acetamidin 28 - 30 Min.

"~i\;,4—Dichlorstyryl^sulfonyl/-ac etamidin - 36 120 Min.

N-(Styrylsulfonyl)-benzamidin 36 - 30 Min. N-(Styrylsulfonyl)-benzamidin - 26 60 Min.

Erfindungsgemäß wird die antithrombogene Wirkung bei Säugern durch systemische Verabreichung einer nicht-toxischen, wirksamen Dosis der Styrylamidine der Formel I im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht eines Säugers erzielt. Unter systemischer Verabreichung soll sowohl der orale als auch der parenterale Weg verstanden werden. Beispiele für die parenterale Verabreichung sind intramuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan. Wie erwartet, hängt die Dosierung von der Verabreichungsform und der gewählten speziellen Verbindung ab. Im allgemeinen besteht das Verfahren zur Verhinderung der Aggregation von Blutplättchen bei Säugern im thromboembolischen Zustand in der Verabreichung einer antithrombogen wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon an den Säuger zur Schaffung eines Blutspiegels

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von 0,5 bis 90 Mikrogramm dieser Verbindung pro 0,5 ml Blut.

Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxische, wirksame Dosis" bezieht sich auf eine Menge der aktiven Verbindung, die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts notwendig ist, ohne schädliche oder die Gesundheit beeinträchtigende Nebenwirkungen hervorzurufen.

Abgesehen von antithrombogenen und analgetischen Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R. und R~ = Halogen (insbesondere Chlor), ß, = Wasserstoff oder Methyl und A = ausgewählt aus der Gruppe von niedrig-Alkyl mit 1 bis 8, und insbesondere 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geeignet als antikonvulsive, hypotensive und antihypertensive Mittel. In einigen Fällen haben die Verbindungen auch eine diuretische Wirkung. Die vorstehenden Wirkungen können durch pharmakologische Standarduntersuchungen demonstriert werden. z.B. weist das N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin beim Elektroschocktest der Maus nach E.A. Swinyard, J. Amer. Pharm. Associations, Sei. Ed., 38, 201 (194-9) eine orale ED₅₀ von 44 mg/kg Körporgewicht auf. Im Gegensatz hierzu ist das bekannte Cinnamylamidin, K"-(4-Chlorcinnamyl)-acetamidin in einer Dosierung von 250 mg/kg Körpergewicht völlig unwirksam.

Beim anästhetisierten, normotensiven Hund bewirkt die intravenöse Verabreichung von N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin in einem Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht eine von der Dosis abhängige Verringerung des Blutdruckes. Beispielsweise bewirkt diese Verbindung bei 1,0 mg/kg Körpergewicht eine 33 %-ige Verringerung des Blutdruckes, wohingegen eine Dosis von 10,0 mg/ kg Körpergewicht zu einer 64 %-igen Verringerung des Blutdruckes führt.Bei der selben Untersuchung erwies sich das bekannte Cinnamylamidin, Ii-(4-Chlorcinnamyl)-acetamidin, als zweiphasig und führte bei einer Dosierung von 1₉0 mg/kg Körpergewicht zu einem 12 %-igen Anstieg des Blutdruckes, worauf eine 6 %-ige Verrin- '

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gerung folgte. Bei einer Dosierung von 10,0 mg/kg Körpergewicht ergibt sich beim bekannten Cinnamylamidin ein 26 %-iger Anstieg des Blutdruckes. Bei der spontanhypertensiven Hatte führt die orale Verabreichung von N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin in einer Dosierung von 5 bis 50»0 mg/kg Körpergewicht zu einer wesentlichen Verringerung des Blutdruckes, wohingegen bei 50 mg/kg Körpergewicht das bekannte Cinnamylamidin "N-(^--Chlorcinnamyl)-acetamidin" keine antihypertensiven Wirkungen besitzt und tatsächlich bei dieser Dosierung zu einem leichten Blutdruckanstieg führt.

Verbindungen, die aufgrund ihrer antihypertensiven Eigenschaften besonders bevorzugt sind, sind:

N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin,

N-(2,6-Dichlorstyryl)-propionamidin,

N-(2,6-Dichlorstyryl)-cyclopropanearboxamidin, N-Hethyl-N-(2,6-dichiorstyryl)-acetamidin.

Es versteht sich, daß eine weitere Ausführungsform der Erfindung eine Methode zur Erzeugung eines antihypertensiven Effekts umfaßt, die darin besteht, zur Erzielung einer antihypertensiven Wirkung an zu behandelnde Sauger eine nicht-toxische, wirksame Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin, N-(2,6-Dichlorstyryl)-propionamidin, N-(2,6-Dichlorstyryl)-eye1opropancarboxamidin und N-Methyl-N-(2,6-dichlorstyryl)-acetamidin systemisch zu verabreichen.

Das N-(2,6~Dichlorstyryl)-acetamidin ist als diuretisches Mittel oral wirksam und verdoppelte in einer Dosierung von 12,5 mg/kg Körpergewicht den Urinausstoß bei der Untersuchung nach W.L. Lipschitz et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 79, 97 (194-3) Bei der gleichen Untersuchung ist das bekannte Cinnamylamidin "N-(4~ChlorcinnamylO-acetamidin" bei einer oralen Dosis von

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30 mg/kg Körpergewicht im wesentlichen inaktiv.

Die Styrylamidine der Formel I können gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis zur Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform formuliert werden. Derartige Formen können feste Präparate umfassen-, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Die festen Präparate können einen anorganischen Träger, z.B. Talk, oder einen organischen Träger, wie Lactose oder Stärke, enthalten. Zusätze, wie Magnesiumstearat (als Gleitmittel) können ebenfalls enthalten sein. Flüssige Präparate, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I in Kombination mit den üblichen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Paraffinöl bzw. Petrolatum und dergleichen; ein 'Suspensionsmedium, wie Polyoxyäthylenglykol, pflanzliche öle und dergleichen. Die Zusammensetzungen können auch andere zusätzliche Bestandteile, wie Absorbiermittel·, stabiiisierende Mittel· und Puffer enthärten.

1
I

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

In den nachstehenden NMR-Angaben sind die Delta-Werte der chemischen Verschiebung in Teilen pro Mi^ion (ppm) angegeben und die Zeichen für die Multiplizität sind: s = Singulett, d = Dubl·ett, t = Tripiett, m = Muitipiett (das Zentrum ist aufgeführt), bs = breites Singulett, bd = verbreitertes Düblett (es ist ein J-Wert angegeben), bm = sehr breite Linien (entweder ein Multipl·ett oder mehr al·s ein Singulett). Das Lösungsmittel und der Peak des inneren Standards sind ebenfails angegeben: TMS = Tetramethylsiian, DSS = das Natriumsalz der 3-(Trimethyisilyl)-1-propans^f onsäure.

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Beispiel 1

0,015 Mol N-(3,4~Dichlorstyrylsulfonyl)-propionamidin wurden portionsweise zu einer gerührten Mischung von 50 % Natriumhydroxid (1,2 g, 0,015 Mol) in 25 ml Dirnethylsulfoxid gefügt. Nach 64-stündigem Rühren der Mischung bei 25°C wurde diese in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit 5 % Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mehrfach mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Man erhielt das N-(3,4--Dichlorstyryl)-propionamidin als freie Base in Form eines öligen Rückstands. Die freie Base wurde in Äthanol aufgenommen, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und das Hydrochiοridsalζ wurde durch Verdünnen mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren des Salzes aus Isopropylalkohol-Isopropyläther erhielt man das N-(3,4-Dichlorstyryl)-propionamidinhydrochlorid vom P = 205,0-209,0⁰C (korr.) in 29 %-iger analytischer Ausbeute.

Analyse C^H^Cl^^

ber.: C 4-7,25 %, H 4,69 %, N 10,02 %
gef.: C 46,98, H 4,77, N 9,95-

NMR (DMSO-D₆, TIiS): 1,25 t (7,5 Hz), 2,60 Quartett (7,5 Hz), 6,56 d (13,9 Hz), 7,51 m, 7,92 m, 9,9 bs, 11,9 bs.

Beispiel 2

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-butyramidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(3,4-Dichlorstyryl)-butyramidinhydrochlorid vom F = 222,5-224,5⁰C in 41 %-iger analytischer Ausbeute durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Isopropyläther.

709808/1159

K/17183 - 18 -

Analyse C

ber.: G 4-9,09 %, H 5,15 %, K" 9,54 %
gef.: C 48,94, H 5,08, N 9,74-.

HMR (DMSO-D₆, TMS): 0,93 t (7,0 Hz), 1,67 m, 2,58 m, 6,56 d (14,0 Hz), 7,53 m, 7,90 m, 9,9 bs, 11,9 bs.

Beispiel 3

N-(3,4—Dichlorstyrylsulfonyl)-pentanamidin wurde nach der Arbeits weise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-Oy^-DichlorstTryl^pentanamidin. - hydrochlorid vom P= 218-222,0⁰G (korr.) in 52 %-iger analytischer Ausbeute aus Xthylacetat.

Analyse C₁₅

ber.: C 50,75 %, H 5,57 %, N 9,10 %
gef.: C 50,72, H 5,74-, N 8,96.

HMR (DMSO-D₆, TMS): 0,90 t (6,0 Hz), 1,50 m, 2,59 m, 6,57 d

(14,0 Hz), 7,53 m, 7,95 m, 9,9 bs, 10,0 bs, 12,0 bd (10,0 Hz).

Beispiel 4

N-(3,4— Dichlorstyrylsulfonyl)-2-methylpropionamidin wurde mit Fatriumhydroxid nach der Arbeitsvreise von Beispiel Λ behandelt und man erhielt W-(3,4— Dichlorstyryl)-2-methylpropionamidinhydrochlorid vom F = 219,5-222⁰C (korr.) in 4-4- %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Aceton.

Analyse C

ber.: C 4-9,09 %, H 5,15 %, N 9,54 %
gef.: C 4-9,09, H 5,14-, N 9,50.

709808/1159

M/17183 - 19 -

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,27 d (7,0 Hz), 3,01 Septett (7,0 Hz), 6,61 d (13,9 Hz), 7,61 m, 7,90 m, 9,7 bs, 10,0 bs, 11,8 bs.

Beispiel 5

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-3-methylbutyramidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(3,4-Dichlorstyryl)-3-methylbutyramidinhydrochlorid vom Έ » 218,0-220,0⁰C (korr.) in 55 %-iger analytischer Ausbeute aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C₁₅H₁

ber.: C 50,75 %', H 5,57 %, N 9,10 %
gef.: C 50,50, H 5,54-, N 9,17-

NMR (DMSO-D₆, TMS): 0,95 d (6,2 Hz), 2,10 m, 2,48 m, 6,58 d (14,0 Hz), 7,55 m, 7,97 m, 10,3 bs, 12,2 bs.

Beispiel 6

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylpropionamidLn wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(3,4-Dichlorstyryl)-2,2-dimethylpropionamidinhydrochlorid vom Έ = 246,5-248,5°C (Zers.) (korr.) in 35 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C₁₅H

ber.: C 50,75 %, H 5,57 %, N 9,10 %
gef.: C 50,65, H 5,37, N 9,07.'

NMR (DMSO-D₅, TMS): 1,37 s, 6,90 d.(i3,6 Hz), 7,53 m, 7,93 9,8 bs.

709808/1159

2635Ί21

M/17183 - 20 -

Beispiel 7

N-(3,4-Dichlorstyryl sulfonyl)-cyclopropanearboxamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behan delt und man erhielt N-(3,4- Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamidinhydrochlorid vom F = 214-,0-216,O⁰C (korr.) in 65 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat.

Analyse C

ber.: C 49,43 %, H 4,49 %, N 9,61 %
gef.: C 49,20, H 4,43, N 9,34.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,25 m, 2,09 m, 6,58 d (14,0 Hz), 7,52 m, 7,90 m, 9,2 bs, 9,7 bs, 11,9 bd (10,0 Hz).

Beispiel 8

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-propionamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-propionamidinhydrochlorid vom F = 222-227⁰G (korr.) in 29 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Isopropyläther.

Analyse C^^H^^l^

ber.: C 47,25 %, H 4,69 %, N 10,02 %
gef.: C 47,18, H 4,74, N 10,06.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,28 t (7,4 Hz), 2,64 Quartett (7,4 Hz), 6,71 d (14,0 Hz), 7,44 m, 9,9 bs, 12,2 bs.

Beispiel 9

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-butyramidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-butyramidinhydrochlorid vom F = 195,5-198,5°C (korr.) in 43 %-iger analytischer Ausbeute durch

70 9808/115·

M/17183 - 21 -

Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Isopropyläther.

Analyse C

ber.: C 4-9,09 %, H 5,15 %> N 9,54 %
gef.: C 48,78, H 5,34, N 9,62.

HMR (DMSO-D₆, TMS): 0,94 t (6,8 Hz), 1,71 m, 2,59 m, 6,69 d (14,0 Hz), 7,41 m, 7,47 d (14,0 Hz), 9,8 bs.

Beispiel 10

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-2-methylpropionamidin wurden nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt H-(2,6-Dichlorstyryl)-2-methylpropionainidinhydrochlorid vom F = 210,5-213,5°0 (korr.) in 38 %-iger analyti scher Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse O^pH^Cl^^

ber.: C 49,09 %, H 5,15 %, N 9,54 %
gef.: C 48,84, H 5,19, N 9,29-

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,30 d (6,7 Hz), 3,06 Septett (6,7 Hz), 6,78 d (14,1 Hz), 7,42 m, 9,7 bs, 11,9 bs.

Beispiel 11

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylpropionamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-2,2-dimethylpropionamidinhydrοChlorid vom 1 = 207-210⁰C (korr.) in 48 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C^,H^gCl^Ug*HCl:

ber.: C 50,75 %, H 5,57 %, N 9,10 %
gef.: C 50,86, H 5,77, N 9,01.

709808/1159

M/17183 - 22 -

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,39 s, 7,06 d (13,8 Hz), 7,4-2 m 7,49 d (13,8 Hz), 9,5 bs.

Beispiel 12

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-cyclopropancarboxamidin wurde nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behan delt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamidinhydrochlorid vom P = 199,5-201,5⁰C (korr.) in 49 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C^^

ber.: C 49,43 %, H 4,49 %, N 9,61 %
Set.: C 49,41, H 4,57, N 9,54.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 1,27 m, 2,18 m, 6,70 d (14,0 Hz), 7,41 m, 9,2 bs, 12,0 bs.

Beispiel 13

N-(2-,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-benzamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-benzamidinhydrochlorid vom Έ = ?01- ?O5,5°C (korr.) in 49 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C₁₁-H_x.

ber.: C 5^,99 %, H 4,00 %, N 8,55 %
gef.: C 54,93, H 4,01, N 8,40.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 6,98 d (13,8 Hz), 7,64 m, 10,0 bs.

Beispiel 14

N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-phenylacetamidin wurde nach der

TO 9808/1158

M/17183 . - 23 -

Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,6-Dichlorstyryl)-phen7lacetamidinhydrochlorid vom F = 207,5-210,5°C in 44 %-iger analytischer Ausbeute durch Kristallisieren aus Äthylacetat-Methanol.

Analyse C^

ber.: C 56,25 %, H 4,43 %, N 8,20 %
gef.: C 55,97, H 4,46, N 8,15-

NMR (DMSO-D₆, TMS): 3,99 Septett, 6,77 d (14,2 Hz), 7,45 m, 10,0. bs.

Beispiel 15

N-(2,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man erhielt N-(2,4-Dichlorstyryl)-acetamidinhydrochlorid vom F = 228,0-232,0°C (korr.) in 50 %-iger analytischer Ausbeute.

Analyse C^qH

ber.: C 45,23 %, H 4,18 %, N 10,55 %
gef.: C 45,20 %, H 4,17 %, N 10,44.

NME (DMSO-D₆, TMS): 2,32 s, 6,81 d (14,0 Hz), 7,4-1 m, 7,91 d (8,1 Hz), 8,03 d (14,0 Hz), 10,0 bs.

Beispiel 16

N-(2-Chlorstyrylsulfonyl)-acetamidin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Natriumhydroxid behandelt und man er hielt N-(2-Chlorstyryl)-acetamidinhydrochlorid-hydrat vom P = 193°C (korr.).

Analyse C^qH^CIN^HCI-H^:

ber.: C 49,64 %, H 5,50 %, N 11,57 %, H₃O 4,46 % gef.: C 49,58, H 5,4-9, N 11,51, H₅O 4,42.

709808/ 1159

M/17183 - 24 -

Beispiel 17

Die folgenden 3,4-Dichlorstyrylamidine der Formel I wurden durch. Behandeln der aufgeführten Styrylsulfonylamidin-Vorläufer mit Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten:

(a) N-(3,4-Dichlorstyryl)-3-methylbutyramidin aus

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfοnyl)-3-methylbutyramidin,

(b) N-(3,4-Dichlorstyryl)-2,2-dimethylpropionamidin aus

N-(3»4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylpropionamidin,

(c) N-(3>4-Dichlorstyryl)-hexanamidin aus N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-hexanamidin,

(d) N-(3,4-Dichlorstyryl)-heptanamidin aus

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-heptanamidin,

(e) N-(3,4~Dichlorstyryl)-2-methylhexanamidin aus

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2-methylhexanamidin,

(f) N-(3,4-Dichlorstyryl)-2,2-dimethylbutyramidin aus

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylbutyramidin,

(s) N-(3,4-Dichlorstyryl)-cyclobutancarboxamidin aus N-(3_?4-Dichlorstyrylsulfonyl )-cyclobutancarboxamidin,

(h) N-(3,4-Dichlorstyryl)-cyclopentancarboxamidin aus ^-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-cyclopentancarboxamidin,

(i) N-(3,4-Dichlorstyryl)-cyclohexancarboxamidin aus N-(3»4-Dichlorstyrylsulfonyl)-cyclohexancarboxamidin,

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2635Ί21

M/17183 - 25 -

(j) N-Methyl-N-(3,4-dichlorstyryl)-acetamidin aus N-Methyl-N'-(3,4-dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin.

Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung von N-Methyl-N-(3,4-dichlorstyryl)-acetamidin besteht in der N-Methylierung von 9,2 g (0,04 Mol) N-(3,4-Dichlorstyryl)-acetamidin mit 5,7 g (0,05 Mol) Methylfluorsulfonat in 50 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird mit 10 % Natriumhydroxid basisch gemacht und die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und konzentriert, wobei man die freie Base erhält, die in Aceton aufgenommen und mit äthanolischem ChIorwasserstoff angesäuert wird. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol-Isopropylather umkristallisiert, . wobei man analytisch reines N-Methyl-N-(3,4-dichlorstyryl)-acetamidinhydrochlorid vom F = 238-239°C (Zers.) (korr.) erhält.

Analyse:

gef.: C 47,24 %, H 4,77 %, N 10,03 %.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 2,58 s, 3,39 s, 6,?0 d (14,0 Hz), 7,80 m, 10,2 bs.

Beispiel 18

Die folgenden Styrylamidine der Formel I wurden durch Behandeln der aufgeführten Styrylsulfonylamidin-Vorläufer mit Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten:

(a) N-(2-Chlor-6-methylstyryl)-acetamidin vomTT= 223,0-224,5°C (korr.)

Analyse:

gef.: C 53,88 %, H 5,87 %, N 11,46 %

709808/1 153

M/17183 - 26 -

NMR (DMSO-D₆, TMS): 2,33 s, 2,38 s, 6,70 d (14,5 Hz), 7,4 m, 9,95 bs, 12,15 d (11,0 Hz),

cf-.

aus

H"-(2-GtLlOr-S-IHe thylstyrylsulfonyl)-acetamidin,

(b) N-(4—Methylsulfonylstyryl)-acetamidin aus N"-(4-Metliylsulfonylstyrylsulfonyl)-acetamidin,

(c) H"-(2,6-Ditrifluormetliylstyryl)-acetamidin aus N-(2,6-Ditrifluormethylstyrylsulfonyl)-acetamidin,

(d) N-(2-Trifluormethylstyryl)-acetamidin aus

N-( 2-Trifluormethyl styryl sulfonyl )-acetami din,

(e) N-(2,3,6-Trichlorstyryl)-acetamidin aus N-(2,3,6-Trichlorstyrylsulfonyl)-acetainidIn,

(f) N-Gyclopropyl-lT-(2,6-diclilorstyryl)-acetamidin aus N-Cyclopropyl-N'-(2,6-dicnlorstyrylsulfonyl)-acetamidin,

(g) H-Cyclopropyl-Iir-(3,4--dichlorstyryl)-acetamidin aus KT-Gyclopropyl-U' -( 3 ,^--dichlorstyrylsulf onyl)-acetamidin,

(h.) N-Methyl-N"-(2,6-dic]ilorstyryl)-acetaiiiidin aus F-Me tkyl -N'-( 2,6-dichlorstyryl sulfonyl) -ac et amidin.

Eine alternative Methode zur Herstellung von N-Metnyl-U-(2,6-dichlorstyryl)-acetamidin besteht in der Methylierung von N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin mit Methylfluorsulfonat nach der Arbeitsweise von Beispiel 17(d)· Man erhielt F-Methyl-Έ-(2,6-dichlorstyryl )-acetamidinhydrochlorid in analytisch reiner Form durch Kristallisieren aus absolutem Äthanol-Isopropyläther; F = 215-217°C (Zers.) (korr.)·

709808/1159

M/17185 - 27 -

Analyse:

gef.: C 47,15 %, H 4,67 % N 9,91 %.

NMR (DMSO-D₆, TMS): 2,55 s, 3,47 s, 6,55 d (14,1 Hz), 7,60 m, 10,5 bs.

Beispiel 19

Zur Herstellung der im folgenden aufgeführten Styrylsulfonylamidin-Vorläufer für* die erfindungsgemäßen Styrylamidine wurde wie folgt vorgegangen:

Lag das Amidin in Form des Hydrochloride vor, so wurde eine Mischung von 0,15 Mol des Amidinhydrochlorids mit 0,15 Mol 50 %-igem Natriumhydroxid in etwa 15O ml Aceton während etwa 10 Minuten gerührt, um ,die freie Base zu erhalten.

Zu der Lösung der freien Base in Aceton wurden 0,05 Mol des jeweiligen Styrylsulfonylchlorids in etwa 50 ml Aceton unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C (gegebenenfalls unter 15°C) getropft. Nach 10-minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons konzentriert und das Konzentrat wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich eine Ausfällung bildete. Die Ausfällung wurde gesammelt und entweder sorgfältig mit Wasser gewaschen, mit Isopropanol und anschließend mit Äther trituriert, oder in Chloroform gelöst, worauf der Chloroformextrakt getrocknet und das Chloroformlösungsmittel unter vermindertem Druck unter Bildung eines Feststoffs verdampft wurde, der beispielsweise aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde.

Man erhielt folgende Styrylsulfonylamidin-Vorläufer aus den angegebenen Styrylsulfonylchloriden und Amidinen:

(a) N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-benzamidin vom P = 154-157°C

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M/17183 - 28 -

(korr.) aus

2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Benzamidin.

Analyse C₁₅H

ber.: C 50,7? %, H 3,4-1 %, N 7,88 % gef.: C 50,68, H 3,58, IT 7,72.

(b) ]!T-(2,6-Diclilorstyrylsulfonyl)-p]aenylacetamidin vom F = 183-185⁰C (korr.) aus
2,6-Mchlorsulfonylchlorid und Phenylacetamidin.

Analyse C₁₆H₁₄Cl₂N₂O₂S: ber.: C 52,64 %, H 3,82 %, Ή 7,59 % gef.: C 51,91, H 3,91, N 7,^-5.

(c) N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-2-methylpropionamidin vom Έ = 146-148 C aus
2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und 2-Methylpropionamidin.

Analyse C^H^ClpNpOpS: ber.: C 44,87 %, H 4,39 %, N 8,72 % gef.: C 44,88, H 4,38, N 8,77.

(d) N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-butyramidin vom F = 155-157°C aus

2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Butyramidin.

Analyse C₁₂H₁₄CIpNpOpS: ber.: C 44,87 %, H 4,39 %, N 8,72 %

gef.: C 44,77, H 4,37, N 8,78.

709808/1 159

M/17183 - 29 -

(e,) lT-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylpropionamidin vom F = 160-162⁰C aus

2,6-DichlorstyrylsulfonylChlorid und 2,2-Dimethylpropionamidin.

Analyse C^^H

ber.: C 46,57 %, H 4,81 %, F 8,35 %
gef.t C 46,37, H 4,79, IT 8,23-

(f) N-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-cyclopropancarboxamidin vom F = 176-179°G aus
2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Cyclopropancarboxamidin.

(g) IT-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-propionamidin aus 2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Propionamidin.

(h) K"-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2-methylpropionamidin vom F = 177-180⁰C aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und 2-Kethylpropionaiiiidin.

(i) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-butyramidin vom F = 140-145⁰C aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Butyramidin«

(d) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-2,2-dimethylpropionamidin vom F = 135-137⁰C aus

3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und 2,2-Dimethylpropionamidin.

(k) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-cyclopropancarboxamidin vom F = 208-213°C aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Cyclopropancarboxamidin.

709808/1159

M/17183 - 30 -

(1) IT-Oi^-DichlorstyrylsulfonyO-propionamidin vom F = 194-197°C aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Propionamidin.

(m) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-pentanamidin vom F = aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Pentanamidin.

(n) N-(3,4--Dichlorstyrylsulfonyl)-3-methylbutyramidin vom F = 184-186⁰C aus
3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und 3-Methylbutyramidin.

(o) N-(2,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin vom F = 216-219°C aus
2,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin.

(p) ir-(2-Ch-lorstyrylsulfonyl)-acetamidin vom F = 161-165 C aus 2-Chlorstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin.

(q) N-(2-Chlor-6-metliylstyrylsulfonyl)-acetamidin aus 2-Cnlor-6-methylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin.

(r) lT-C2,3,6-Trichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin aus 2,3» 6-TrichlorstyrylsulfonylChlorid und Acetamidin.

Beispiel 20

Cyclopropylamin wurde langsam in eine Lösung von 0,018 Mol ΓΓ-(2,6-Dichlorstyrylsulfonyl)-ehloracetimidat in 50 ml trockenem Aceton während 5 Minuten bei 25°C eingebracht. Each 25-minütigem Rühren bei 25°C wurde die Mischung konzentriert und es wurden 50 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugefügt. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und filtriert. Das unlösliche Material wurde mit.200 ml heißem Chloroform trituriert, gekühlt und filtriert, wobei man F-Cyclopropyl-l"'-(2,6-dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin erhielt. Die Chloroformfraktionen wurden vereint, mit Wasser

709808/1159

M/17183 - 31 -

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Durch Triturieren des so erhaltenen Rückstands mit Methanol erhielt man das Acetamidin. Das ΪΓ-Cyclopropyl-N'-(2,6-dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin wies nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 121-124⁰C auf.

In gleicher Weise wurde durch Umsetzung von Cyclopropylamin mit N-(3»4-I'ichlorstyrylsulfonyl)-chloracetimidat das entsprechende N-Cyelopropyl-N' -(3,4—dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin erhalten.

Orale Verabreichung von repräsentativen Styrylamidinen;

Das Styrylamidin wurde oral an jedes Kaninchen in einer Gruppe von 2 bis 6 Kaninchen in Einzeldosierungen von 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Unmittelbar vor der Dosierung wurden 8 ml Blut entnommen, um einen Kontrollwert zu erhalten. Weitere Blutproben von 8 ml wurden zu verschiedenen späteren Zeiten entnommen. Aus jeder Blutprobe wurde durch Zentrifugieren bei 200-facher Schwerkraft während 10 Minuten bei Raumtemperatur ein mit Blutplättchen angereichertes Plasma hergestellt. Proben von 0,5 ml des mit Blutplättchen angereicherten Plasmas wurden auf ihre Aggregationsfähigkeit entwe.der mit Kollagen oder Adenosin-5¹-diphosphat untersucht, das nach der Methode von Born und O'Brien, die vorstehend beschrieben wurde, zugesetzt wurde. Die nachstehenden Ergebnisse zeigen die Inhibierung der durch die geringste Menge an Kollagen, die eine maximale Aggregation ergibt oder durch 0,5 bis 1,0 Mikrogramm Adenosin-5'-diphosphat induzierte Aggregation von Blutplättchen, durch ausgewählte Amidine.

709808/1159

M/17183

% IniLibierung der Aggregation von Blutplättchen in-

Styrylamidin

N-(3,4-Dichlorstyryl)-acetamidinhydrοchlorid

Έ-(3,4-Eichlorstyryl)-b^ityramidinhydrochlorid

Ii-(3,4-Dichlorstyryl)-2,2-dime thylprop ionamidin

ρropancarboxamidinhydrochlorid

(3,4— Dichlorstyryl)-benzamidinhydrochlorid

Zeit	duziert durch:	Kollagen
(Std.)	ADP	67
1	50	50
2	52	85
4	67	55
6	55	0
24	0	30
1	18	92
2	67	32
4	37	45
6	30	0
24	0	78
1	60	80
2	25	95
4	67	95
6	87	0
24	0	65
- 1	60	85
2	55	97
4	90	87
6	75	15
24	5	73
0,5	61	—
1	—	65
2	54	26
4	30	3
6	22	0
24	0

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Claims

M/17183 - 33 -

Patentansprüche 1.)Styrylamidine der Formel

worin

R^₁ = niedrig-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, ITitro, Amino, Halogen, Cyclohexyl, Carbamoyl, niedrig-Alkylsulfonyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Sulfamoyl oder niedrig-Alkanoylamido mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen :

Wasserstoff oder Halogen, mit der Maßgabe, daß, falls R.

stellen kann;

y. = Halogen, Rp bis zu zwei weitere Halogenatome dar-

R = Wasserstoff, Cyclopropyl oder niedrig-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen;

A = niedrig-Alkyl mit 1 bis 8 und insbesondere 4- bis 8 Kohlenstoffatomen, Di(niedrig)-alkylaminophenyl, Phenyl, Benzyl, ß-Naphthyl, Styryl, Phenylbutadienyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder ein substi-.tuierter Phenylrest der Formel (X)_n h j worin

X = niedrig-Alkoxy mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkanoylamido mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen und

η = die ganze Zahl 1 oder 2,

und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

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2. Styrylamidine nach Anspruch 1, worin

R-, = niedrig-Anikyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Halogen;

= Wasserstoff, Trifluormethyl, oder Halogen, wobei wenn R-j = ] darstellt;

wenn R-. = Halogen, R2 zwei weitere Halogenatome

insbesondere N- (3,4-Dichlorstyryl)-; W-(2,6-Dichlorstyryl)-; N-(2-Chlorstyryl)-; N-(2-Chlor-6-me thylstyryl)-; N- (2-Chlor-6-C-_L-C_Z;-alkylst3^r3a)-;

N-(?,4-Irichlorstyryl)-; und N-(2,3,6-Trichlorstyryl)-amidine nach Anspruch

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3- ΪΓ-Styrylamidine gemäß Anspruch. 1, worin A = Methyl, und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

4. N-(2-Chlor-6-methylstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

5. N-(3,4--Dichlorstyryl)-propionainidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

6. N-(3,4~Dichlorstyryl)-butyramidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

7. N-(3,4-Dichlorstyryl)-pentanamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

8. N-(3,4—Dichlorstyryl)-2-methylpropionamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

9. N-(3,4~Dichlorphenyl)-3-methylbutyramidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

10. li-(3,4~Dichlorstyryl)-2,2-dimethylpropionamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

11·· N-(3,4— Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

12. N-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

13. N-(2,6-Dichlorstyryl)-propionamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

14. N-(2,6-Dichlorstyryl)-butyramidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

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Μ/17183 - 36 -

1·5· N-(2,6-Mchlorstyryl)-2-methylpropionamidin und dessen pharmazeutisch, "brauchbare Säureadditionssalze.

16. ÜT-(2,6-Dichlorstyryl)-2,2-dimethylpropionamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

17. N-(2,6-Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

18. N-( 2,4-Mchlorstyryl)-ac etamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

19. N-(4-Nitrostyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

20. N-(2-Nitrostyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

21. N-(Styryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

22. N-(3,4-Dichlorstyryl)-phenylacetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

23.. N-(2,6-Dichlorstyryl)-phenylacetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

24. N-Styrylbenzamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

25. N-(2,6-Dichlorstyryl)-benzamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

26. 3-Amino-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

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M/17183 - 37 -

2v7. 3_S4~Diamino-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin und dessen pharmazeutisch, brauchbare Säureadditionssalze.

28. 3,4-Mamino-N-(4-aminostyryl)-benzamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

2g. N-(4-Aminostyryl )-2-naphthamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

30. F-(4-Nitrostyryl)-cinnamamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

31. IT-Methyl-E-(2,6-dichlorstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

32. N-Methyl-N-(3»4--dichlorstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

33· F-(2-Chlorstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

3^-. Styrylsulfonylamidine zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 32, mit der Formel

CH=CHSO₂-N=C-A 1 NHR₃

worin E , Ep, E^, A, X und η die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen besitzen.

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35· N- ( Styrylsulf onyl) -ac et ami din nach Anspruch 33·

36· IT-( Styryl sulfonyl)-b en zamidin nach Anspruch 33·

37· BT-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-acetamidin nach Anspruch 33·

38· N-/(3i4-Dichlorstyryl)sulfonyl7-acetamidin nach Anspruch 33

39· N-/t3,4-Dichlorstyryl)sulfonyL^-cyclopropancarboxamidin nach Anspruch 33·

40. N-/(2,6-Dichlorstyryl)sulfony]J7-acetamidin nach Anspruch 33· A-I. N-/(2,6-Dichlorstyryl)sulfonyl7-propionamidin nach Anspruch 33·

42. ΪΓ-</*( 2,6-Dichlorstyryl) sulf onylZ-cyclopropancarboxamidin nach Anspruch 33·

43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Styrylsulfonylamidin der Porcael

Ri

=CHSOa-N=C-A t
NHRj

worin E_x,, Rp, R? und A wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Äquivalent einer Alkalibase bzw. Alkaliiaetallbase in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel behandelt und anschließend gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure umsetzt.

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44. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 32 in pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

45. Arzneimittel, enthaltend N-(3₅4-Dichlorstyryl)-acetamidin oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon in pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

46. Arzneimittel, enthaltend Ii-(3,4-Dichlorstyryl)-C7clopropancarboxamidin oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon in pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

47. Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, enthaltend ΕΓ-(2,6-Dichlorstyryl)-acetamidin, N-(2,6-Dichlorstyryl)-propionamidin, N-(2,6-Dichlorstyryl)-cyclopropancarboxamldin und/oder N-Methyl-N-(2,6-dichlorstyryl)-acetamidin in pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

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