DE1518228B1

DE1518228B1 - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen

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Publication number: DE1518228B1
Application number: DE1965W0039588
Authority: DE
Inventors: Barrett Paul Anthony
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-07-21
Publication date: 1972-03-16
Also published as: SE346538B; BR6679903D0; DE1793646C3; CH478777A; DE1793646B2; ES327089A1; DE1620727A1; NL6607221A; BE667355A; IL25799A; BE681610A; GB1113391A; NL6509586A; CY600A; LU51177A1; US3478035A; DK114618B; DE1793646A1; US3577421A; DE1518228D1

Description

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-NH-CS-NH-X-R

im Molverhältnis 1:2 oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ — C = N — NH — CS — SCH₃

R² — C = N-NH- CS- SCH₃ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH₂-X-R

wobei R¹, R², X und R jeweils die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, im Molverhältnis 1:2, umsetzt.

Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem Lösungsmittel, worin beide Reak-

tionspartner löslich sind und vorzugsweise bei einem leicht sauren pH-Wert erfolgen. So kann Äthanol oder wäßriges Äthanol, mit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure, versetzt, als Lösungsmittel verwendet werden. Die Verfahrensprodukte sind im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze lösliche Substanzen. Die zugrunde liegende Base kann erforderlichenfalls durch Erhöhung des pH-Wertes der Lösung und Kühlung abgeschieden werden. Die Verbindungen können dann nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden.

Wie bereits festgestellt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel Wirksamkeit gegen Kokzidiose.

Kokzidiose ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der gesamten Welt, besonders bei allen Geflügelarten, und wird durch Erreger der Gattung Eimeria und Isospora der Coccidia-Gruppen verursacht.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst durch orale Anwendung derselben bei Küken festgestellt, die mit Eimeria tenella infiziert waren. Die Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Anhalten der Entwicklung der Erkrankung. Es wurde ebenso gefunden, daß die Verbindungen gegen Eimeria acervulina, E. briinetti, E. maxima und E. necatrix bei Geflügel wirksam sind, und zwar sowohl zur Verhinderung einer Krankheitsentwicklung der Vögel bei Gefahr einer drohenden Infektion als auch beim Anhalten der Krankheitsentwicklung infizierter Vögel. Sie waren ebenso gegen Kokzidien bei anderen Tieren wirksam.

Die Verbindungen können bei dem Tier als pharmazeutische Zubereitung oder als Zugabe zu dessen Nahrung oder Tränke, entweder allein oder zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln, mit pharmazeutischen Trägerstoffen und Exzipienten oder mit anderen Additiven, wie Antibiotika und Vitaminen, angewendet werden. So können die Verbindungen in Form einer standardisierten pharmazeutischen Zubereitung oder als ein Additiv, eine konzentrierte Futter-»Vormischung«, welche die Droge in verdünnter, bzw. gestreckter Form enthält oder als Futter, welches die Verbindung enthält, dargeboten werden. Die Konzentration sollte ausreichend sein, daß der Vogel letzlich 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent des Arzneimittels in seiner Nahrung zur prophylaktischen Anwendung und eine ähnliche Konzentration in seiner Tränke zur therapeutischen Anwendung erhält. Es ist klar, daß, wenn die Verbindungen zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln verwendet werden, die Konzentration niedriger sein kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel sind ferner gegenüber Anapiasmose bei Kälbern wirksam.

Die Anapiasmose ist eine ernste, systemisehe Erkrankung von Kälbern, die in weiten Gebieten von Asien, Afrika, Australien und den amerikanischen Kontinenten und bestimmten südlichen Ländern von Europa mit Mittelmeerklima verbreitet ist. Der Befall mit Anapiasmose-Organismen greift die roten Blutkörperchen von Kälbern an, verursacht in charakteristischer Weise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber des Tieres, welches oftmals an den Folgen der Erkrankung verendet.. Der Befall mit Anapiasmose-Erregern ist noch nicht völlig geklärt. Der Erreger kann ein Protozoon sein, aber es wird häufiger angenommen, daß eine Rickettsia-Infektion vorliegt. Kälber werden dabei von zwei Arten befallen, welche als Anaplasma marginale und Anaplasma centrale bekannt sind, wobei die erstere die virulentere ist. Eine schwächere Form der Anapiasmose befällt ebenso Schafe und Ziegen in Gebieten, wie dem Mittleren Osten, Südafrika und den Vereinigten Staaten von Amerika.

Die erfindungsgemäßen Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel sind zur Heilung von unter Anapiasmose leidenden Tieren geeignet.

Ähnlich der kokzidiostatischen Wirksamkeit haben Verbindungen, worin sowohl R¹ als auch R² Wasserstoffatome sind, eine geringere Wirksamkeitsquote als die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel. Die bevorzugten Verbindungen zur Behandlung von Anapiasmose sind Diacetyl-di-(4-ß-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon), Methoxymethylglyoxal - di-(4-^-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) und a-Methoxyäthylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoäthylthiosemicarbazon),

Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral dargeboten werden, und die jeweilige Dosis der zur Behandlung erforderlichen Verbindung der allgemeinen Formel wird in gewissem Ausmaß von der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem Anwendungsverfahren und der Größe des zu behandelnden Tieres abhängen. Für Kälber werden Dosen zweckmäßigerweise im Bereich von 5 bis 150 mg/kg liegen, beispielsweise in zwei Dosen von 30 mg/kg oral verabfolgt. Bei parenteraler Anwendung sind die Verbindungen bei kleineren Dosen wirksam.

Eine weitere Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel besteht gegen Aegyptianella pullorum bei Küken. Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Anwendung von drei intramuskulär verabfolgten Dosen von 10 mg/kg geprüft:

Methylglyoxal-di-[4-(/S-dimethylaminoäthyl)-

thiosemicarbazon],
Acetylbenzyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon) und
Acetylbenzoyl-di-[4-(jS-diäthylaminoäthyl)-

thiosemicarbazon].

Die ersten beiden dieser Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen gegen Aegyptianella pullorum.

Eine weitere Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel besteht gegen BabeSia rodhaini. Infizierten Mäusen wurde subkutan eine Dosis von 25 mg/kg injiziert. Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft und als wirksam befunden:

Methoxymethylglyoxal-di-(4-/9-dimethylamino-

äthylthiosemicarbazon) (F. 98⁰C),
Methylglyoxal-di-[4-QS-di-methylarninoäthyl)-

thiosemicarbazon],
Acetylbenzoyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-[4-(y-di-methylaminopropyl)-

thiosemicarbazon] und
Diacetyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon).

Die ersten beiden dieser Verbindungen waren gegen Babesia rodhaini am besten wirksam.

Mit den folgenden Vergleichsversuchen wird die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kokzidiostatika gezeigt.

Als Vergleichssubstanz wurde Pancoxin als das am Anmeldungstag wirksamste auf dem Markt befindliche Mittel gegen Kokzidiose gewählt. Pancoxin enthält eine Kombination aus drei Kokzidiostatika, nämlich Amprolium, Ethopabat und Sulfachinoxalin. Amprolium ist l-(4-Amino-2-propylpyrimidin-5-ylmethyl)-2-methylpyrimidiniumhydrochlorid. Ethopabat ist Methyl-4-acetylamino-2-äthoxybenzoat. Eine Kombination von drei verschiedenen Mitteln gegen Kokzidiose mußte deshalb gewählt werden, da keiner der Einzelbestandteile eine ausreichende Aktivität gegenüber allen der eingangs erwähnten, fünf wichtigsten Stämmen aufweist. So ist beispielsweise Amprolium bei einem Gehalt von 0,0125% in der Nahrung gegen E. tenella zwar wirksam, jedoch nicht oder nur ungenügend gegen andere Stämme, die wiederum mit Sulfachinoxalin wirkungsvoll behandelt werden können. Es sei auch ausdrücklich erwähnt, daß keine der älteren Mittel gegen Kokzidiose eine omnipotente Wirkung besitzen. So haben beispielsweise Zoalen und Nitrofurazon nur eine, mit Amprolium vergleichbare Aktivität gegen E. tenella.

Es wurden die in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellten Verbindungen getestet:

Tabelle I

Ver bindung	R¹	R²	X	R	Beispiel
A	CH₃	CH₃	(CH₂)₂	N(CH₃J₂	3; 44
. B	Ph	CH₃	-(CH₂J₂-	N(C₂H₅J₂	1
C	Ph	CH₃	-(CH₂J₂-	N(CH₃J₂	4
D	CH₃	CH₃	-(CH₂),-	Piperidino	15
E	H	H	-(CH₂J₃-	N(Butyl)₂	23
F	CH₃ '·	CH₃	(CHj)₂	Morpholino	29; 45
G	Ph	CH₃	-(CH₂J₃-	N(C₂H₅J₂	32"
H	C₂H₅	C₂H₅	-(CH₂J₂-	N(CH₃J₂	31 -
I	CH₃	CH₃	-(GH₂J₃-	Morpholino	35
J	C₂H₅	CH₃	-(CH₂J₂-	N(CH₃J₂	38
K	Ph	C₂H₅	(CH₂J₂	N(CH₃J₂	43
L	C₃H₇	C₃H₇	-(CH₂J₂-	N(CH₃J₂	—
M '.	CH₃	H	-(CH₂J₂-.	N(CH₃J₂	2
N	CH₃	CH₃	-(CH₂J₂-	N(C₂H₅J₂	6
O	CH₃	CH₃	— (CH₂)₂-	Pyrrolidino	12
P	Ph	CH₃	-(CH₂J₂-	Pyrrolidino	13
Q	Ph	CH₃	-(CH₂J₂-	Morpholino	30
R	Ph	CH₃	-(CH₂J₂-	Piperidino	34
S	Ph	CH₃	-(CH₂J₃-	Morpholino	36
T	Ph	Ph	(CH₂J₂	N(CH₃J₂	46
U	Ph	CH₃	— CH(CH₂J₃ —	N(C₂H₅J₂	33
			CH₃
V "	CH₃OCH₂	H	-(CH₂J₂-.	N(CH₃J₂	—
W	CH₃OCH₂	H	-(CH₂J₂-	N(C₂H₅J₂	7
X	CH₃OCH(CH₃)	H	-(CH₂J₂-	N(C₂H₅J₂	8
Y	H	H	-(CH₂J₂-	Pyrrolidino	10

In den folgenden Tabellen bedeuten die Zahlen in der Spalte »Mortalität«, wieviel von der Anzahl der eingesetzten Versuchstiere an toxischen Wirkungen der Wirkstoffe oder an Kokzidiose gestorben sind. Die Zahl vor dem Schrägstrich bedeutet die Anzahl der gestorbenen Tiere, die Zahl hinter dem Schrägstrich die Anzahl der eingesetzten Tiere.

Die Spalte »% Gewichtszuwachs« bedeutet die prozentuale Gewichtszunahme und gibt die Gewichtszunahme der Versuchstiere neun Tage nach der Wirkstoffverabreichung an.

Die Bezeichnung ».+ +« in der Spalte »Aktivität« bedeutet eine sehr hohe Aktivität, d. h. praktisch keine, durch Kokzidiose verursachten Todesfälle, wobei auch keine Schädigungen oder auch nur Spuren von Schädigungen beobachtet werden konnten.

Die Bezeichnung »+« bedeutet eine wesentliche Herabsetzung der Sterblichkeit, wobei jedoch einige Schädigungen zurückbleiben .und » — « bedeutet eine ungenügende Aktivität.

Ist eine hohe Aktivität mit Toxizität verbunden, wird dies durch das Zeichen »t« dargestellt, und ein »?« bedeutet, daß nach dem 5. oder 6. Tag das Versuchstier verendete und dies wahrscheinlich auf die Toxizität des Mittels zurückzuführen ist.

Der Wirkstoff wurde in der in der dritten Spalte der Tabelle angegebenen Konzentration den Versuchstieren 2 Tage vor der Infektion verabreicht. Es ist bekannt, daß infizierte Tiere erst 4V₂, üblicherweise 5 Tage nach der Infektion verenden und daß jede Erhöhung der Sterblichkeit vor diesem Zeitpunkt der Toxizität des Versuchsproduktes zuzuschreiben ist. Dieser Tatbestand muß aber durch die Ergebnisse der Autopsie bestätigt werden, um eindeutig festzustellen, ob der Todesfall nun auf Kokzidiose oder auf toxische Wirkung zurückzuführen war.

Tabelle II

Verbindung	Maleat	Maleat	Species	Prozentuale Konzentration in der Tagesration	Mortalität	Kokzidiose	Gewichts zuwachs	Aktivität
					Toxizität	0/16	. %
A	Maleat	E. tenella	0,01	0/16	6/16	+ 55-	_{+ +}
	C	E. tenella	0,005	0/16	2/11	+ 52,1	+
		E. tenella	0,005	0/11	6/11	+ 24	+
		E. tenella	0,001	0/11	1/9	+ 1,7	+
		E. tenella	0,005	0/9	1/8	+ 36	+
	E. tenella	0,004	0/8	7/9	+ 51	+
	E. tenella	0,003	0/9	6/9	+ 7	—
	E. tenella	0,002	0/9 _:	4/9	+22	—
	E. tenella	0,001	0/9 ^;	1/9	+ 17	—
Embonat *)■	E. tenella	0,005	0/9 ^!	0/10	+ 80	+ +
Embonat *)	E. tenella	0,01	0/10	0/10	+46,3	+ +
Embonat*)	E. tenella	0,0075	0/10	1/10	+ 82,9	+ +
Embonat*)	E. tenella	0,005	0/10	0/10	+ 67,9	+
Dihydrochlorid	E. tenella	0,01 Base	0/10	1/10	+ 75,9	+ +
Dihydrochlorid	E. tenella	0,0075 Base	0/10	0/10	+ 83,6 '	+
Dihydrochlorid	E. tenella	0,005 Base	■ o/io	0/10	+81,3	+ +
p-Chlorbenzol-	E. tenella	0,01 Base	0/10		+ 73,6	+ +
sulfonat				0/10
p-Chlorbenzol-	E. tenella	0,0075 Base	0/10		+ 81	+ +
sulfonat				0/9
p-Chlorbenzol-	E. tenella	0,007 Base	0/9		+ 72,6	+ +
sulfonat				0/10
Embonat*)	E. tenella	0,01 Base	0/10	0/10	+ 73	+ +
Embonat *)	E. tenella	0,0075 Base	0/10	0/10	+ 76,6	+ +
Embonat*)	E. tenella	0,005 Base	0/10	0/10 .	+ 37,9	+ +
	E. tenella	0,0125	0/10	0/10	+ 79	+ +
	E. tenella	0,00625	0/10	1/10	+ 83	+ +
	E. tenella	0,05	0/10	1/10	+46	+
	E. tenella	0,025	0/10	0/15	+39	+
B	E. tenella	0,01	0/15	0/7	+48,4	+ +
	E. necatrix (W)	0,01	0/7	1/7	+40,7	+ +
	E. necatrix (H)	0,01	0/7	0/15	+46	+ +
	E. acervulina	0,01	0/15	0/14	+49,8	+ +
	E. maxima	0,01	0/14	0/14	+ 50,6	+ +
	E. brunetti	0,01	0/14	0/14	+49,6	+ +
	E. tenella	0,05	6/14	0/14	+ 39	+ +t
	E. tenella	0,01	0/14	7/14 ■	+ 58	+ +
	E. tenella	0,005	0/14	0/16	+42	+
	E. tenella	0,01	0/16	11/16	+49,3	+ +
	E. tenella	0,005	0/16	0/14	+ 62,3	+
	E. tenella	0,01	0/14	0/15	+ 67,7'	+ +
E. tenella	0,01	0/15	1/9	+ 69,2	+ +
E. tenella	0,005	0/9	1/9	+53	+
E. tenella	0,005	0/9	0/13	+49	+
E. tenella	0,05	10/13	0/15	—	+ +t
E. tenella	0,01	0/15	0/16	+49,4	+ +
E. tenella	0,01	0/16	8/15	+42,6	+ +
E. tenella	0,005	0/15	1/15	+40,2	+
E. tenella	0,025	0/15	0/15	+ 62	+ t?
E. tenella	0;0125	0/15	+70

*) Embonat ist 2,2'-Dihydroxy-l,Γ■dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure.

(W) = Sulfachinoxalin-sensitive Stämme; (H) = Sulfachinoxalin-resistente Stämme.

Fortsetzung

10

Verbindung	Oxalat	H	Species	Prozentuale Konzentration in der Tagesration	Mortalität	Kokzidiose	Gewichts zuwachs	Aktivität
				Toxizität	0/11	%
	I	E. tenella	0,05	0/11	3/11	+ 35	+ +t
D		E. tenella	O₅Ol	0/11	1/9	+ 53	+
		E. tenella	0,005	0/9	6/15	+ 63	+
E	J	E. tenella	0,05	0/15	1/9	+28,1	+
		E. tenella	0,05	0/9	0/9	+23,2	+ +t
		E. tenella	0,01	0/9	0/15	+ 39,2	+ +
F	K	E. tenella	0,05	14/15	2/15	—	+ +t
		E. tenella	0,01	2/15	0/7*)	+ 62	+ +t
	L	E. tenella	0,05	15/15	0/9	—	+ +t
		E. tenella	0,005	0/9	1/8	+77	+ +
	Pancoxin	E. tenella	0,005	0/8	4/10	+47	+
	SulfachinoxaHn	E. tenella	0,003	0/10	5/10	+ 30	+ ?
		E. tenella	0,001	o/io·	0/13	+ 5	—
G		E. tenella	0,05	- 0/13	9/15	• +60,3	+ +
	E. tenella	0,01	0/15	0/15	+ 16,4	+
	E. tenella	0,05	0/15	0/15	+21,9	+ +t
E. tenella	0,01	0/15	0/10	+ 59,3	+ +
E. tenella	0,05	4/11	0/10	+ 36	+ +t
E. tenella	0,01	0/10	4/9	+54	+ +
E. tenella	0,005	0/9	0/15	+ 36	—
E. tenella	0,05	10/15	1/15	—	+ +t
E. tenella	0,01	0/15	0/10	+43,7	+ +t
E. tenella	0,005	0/10	0/10	+76,6	+ +
E. tenella	0,05	0/10	0/9	+47	+ +
E. tenella	0,01	0/9	0/10	+56	+ +
E. tenella	0,05	0/10	0/9	+ 32	+ +
E. tenella	0,01	0/9	0/14	+59,3	+ +
E. tenella	0,0145	0/14	2/9	+ 51,5	+ +
E. tenella	0,05	0/9	3/9	+ 57,9	+
E. tenella	0,025	0/9	4/10	+ 60,9	+
E. tenella	0,0125	0/10	0/13	+28,0	+
E. tenella	0,1	0/13	1/15	+ 50	+ +
E. tenella	0,05	0/15	+40,4	+

*)■ Acht Vögel verendeten infolge der Toxizität vor dem 5. Tag, der kritischen Infektionsphase. Bei den übrigen sieben Vögeln, die nach dem 5. Tag verendeten, waren keine abnormen Veränderungen zu beobachten.

Die in der Tabelle I angeführten Verbindungen M bis Y zeigten ebenfalls gegen verschiedene Erreger eine zum Teil beträchtliche Aktivität, wobei die gleiche Bewertung wie oben erfolgte. Die Ergebnisse können aus der nachstehenden Tabelle III entnommen werden.

Tabelle III

Verbin
dung

Eimeria

bei einer

Konzentration

von 0,01

Aktivität gegen Ana-

plasma

Babesia

Aegyptianella

Ver	55	O	60	S	Eimeria	Aktivität gegen	Babesia	Aegyptianella
bin	P	T
dung	Q	U	+ (+ + 0,05)	Ana plasma
V	+ (+ + 0,05)
⁶⁵ w	+ +
X	+ +
Y	+ +
	+
	+
		+ +
		+ +	geringe Aktivität
+ +		+ +	geringe Aktivität
+	+
+

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei die Symbole R¹, R², R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen. ·

Beispiel 1

Acetophenonmethyldithiocarbazat (112 g), hergestellt nach dem Verfahren von K a ζ a k ο ν und Postovakii, Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R., 1960, 134, 824 — auszugsweise in CA. 1961, 55, ίο 6483"—und Diäthylaminoäthylamin (58 g) in Methanol (500 ml) wurden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand verfestigte sich und wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) umkristallisiert. Der Rückstand war Acetophenon-4-^-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 82 bis 83⁰C.

Acetophenon -A-β- diäthylaminoäthylthiosemicarbazon (43,8 g) wurde in Wasser (300 ml) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml) gelöst. Das Gemisch wurde dann so lange wasserdampfdestilliert, bis kein weiteres Acetophenon überdestillierte. Die

als Rückstand verbleibende, wäßrige Lösung von A-β - Diäthylaminoäthylthiosemicarbazid wurde gekühlt und Acetylbenzoyl (11,1 g) zusammen mit ausreichend Äthanol zur Gewinnung einer homogenen Lösung beim Erhitzen zum Sieden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß ¹I₂ Stunde gekocht, gekühlt und durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende gelbe öl, das sich später verfestigte, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert: Acetylbenzoyl -di- (4- ß- diäthylaminoäthylthiosemicarbazon); gelbe Prismen, F. 138 bis 139°C.

Beispiele 2 bis 43

Nach dem im Absatz 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgenden neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

Ph(CH₃)C = N — NH — CS — NH — X — R/
hergestellt.

Zwischenprodukt	— X —	R	Lösungsmittel	F. in ° C
Beispiel	-(CH₂J₂-	N(CH₃),	für Kristallisation	108 bis 110
I	-(CH₂J₂-	Pyrrolidino	Äthanol	125 bis 127
II	-(CH₂J₂-	Piperidino	Äthanol	151
III	-(CH₂J₂-	Morpholino	Äthanol	152
IV		N(CH₃),	Äthanol	96
V			Petroläther
		N(C₂H₅),	Kp. 80 bis 100⁰C	78
VI			Petroläther
	* (CH₂)₃ ;	Pyrrolidino	Kp. 60 bis 8O⁰C	177 bis 178
VII			Äthanol	(als Oxalat)
	~~ (CH₂J₃	Morpholino		105
VIII			Petroläther
	-(CH₂J₃-	N(H-C₄H₉),	Kp. 60 bis 8O⁰C	85
ΓΧ			Äthylacetat	(als Oxalat)
	-CH(CH₂)₃-	N(C₂H₅J₂		60 bis 61
X			Petroläther
	CH₃		Kp. 60 bis 8O⁰C

Unter Verwendung eines dieser Zwischenprodukte und des Glyoxals der Formel R¹CO · CO · R² wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbazone nach dem in Absatz 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bei	R	, CH₃	Ti 2	^X	R	Lösungsmittel	F.	DL-HCl
spiel	CHj	R	(CH₂),	N(CHj)₂	für Umkristallisation	^CC	^CC
2	Ph	H	-(CH₂),-	N(CH₃),	wäßriges Äthanol	158 bis 159	_
3	CH₃	CH₃	-(CH₂),-	N(CH₃),	Äthanol	196	—
4	CH₃	CH₃	-(CH₂),-	N(C₂H₅),	Äthanol	167	—
5	CH₃OCH₂	H	— (CH₂)₂-	N(C₂H₅I₂	wäßriges Äthanol	148	205
6	CHjOCH(CH₃)	CH₃	—(CH,)₂-	N(C₂H₅),	wäßriges Äthanol	—	218
7	CH₃COOCH,	H	— (CH₂)₂-	N(C₂H₅),	Äthanol	165	189
8	"H	H	-(CH₂),-	N(C₂H₅);	Äthanol	174	182
9	CH₃	H	— (CH₂), -	Pyrrolidino	Äthanol	180	—
H)	CH₃	H	— (CH₂), -	Purolidino	Äthanol	206	—
Π	Ph	H	-(CH₂),-	Pyrrolidino	wäßriges Äthanol	194	—
12	CH₃	CH₃	-(CH,),-	Puiolidino	Äthanol	220	—
13	CHj	-CH₃	-(CH₂),-	Piperidino	Äthanol	175	—
14	H	— (CH; I₂-	Piperidino	Äthanol	226	—
15	CHj		Äthanol	235	—

Fortsetzung

Bei	R	CH₃	R	Λ..	R	Lösungsmittel	F.	Di.-HCI
spiel	CH₃	H	-(CHJ₂-	Morpholino	für Umkristallisation	⁰C	°C
' 16	CH₃	H	- (CHJ₃—	N(CH₃J₂	Äthanol	217
17	CH₃	CH₃	-(CHJ₃-	N(CH₃J₂	Äthanol	163 bis 164	—
18	CH₃	H	-(CHJ₃-	N(C₂HJ₂	wäßriges Äthanol	-162 bis 163	—
19	CH₃	CH₃	-(CHJ₃-	N(CH₃J₂	Äthanol	165	- —
20	CH₃	H	-(CHJ₃-	Piperidino	Äthanol	192	—
21	H	H	-(CHJ₃-	Morpholino	Äthanol	181 bis 182	—
22	CH₃	H	-(CH₂)J-	N(H-C₄H₉);,	Äthanol	187
23		H	— (CH₂)j	NIn-QH₉I₂	Äthanol	195	—
24	CH₃				Petroläther	115 bis 116	—
		CH₃	-(CHJ₃-	Ni_n-C₄H₉J₂	(Kp. 60 bis 8O⁰C)
25	CH₃				Petroläther	136 bis 137	:
		H	— CH(CH₂)j —	N(C₂H₅J₂	(Kp. 60 bis 80⁰C)
26	CH₃		CH₃		Äther-Petroläther-	123	—
		CH₃	— CH(CH₂J₃ —	N(C₂H₅J₂	*VJ CJJXLb I 11**
27			I		Essigester-Petrol-	180	—
	Ph		CH₃		äther-Gemisch
		CH₃	-(CH₂)J-	N(CH₃)₂
28	CH₃				Benzol-Petrol-	127 bis 128
	Ph	CHj	(CH₂)₂	Morpholino	äther-Gemisch
29	C₂H₅	CH₃	(CH₂J₂	Morpholino	Cellosolve	230	—
30	Ph	C₂H₅	-(CH₂J₂-	N(CH₃J₂	Äthanol	185 bis 186
31		CH₃	-(CHJ₃-	N(C₂H₅J₂	Äthanol	207	—
32	Ph				Äthanol	—	143
		CH₃	-CH(CHJ₃-	N(C₂H₅J₂			(Dioxalat)
33	Ph		CH₃		Äthanol	—	150
	CH₃	CH₃	-(CHJ₂-	Piperidino
34	Ph	CH₃	-(CHJ₃-	Morpholino	Äthanol	211	—
35	Cyclohexyl	CH₃	-(CHJ₃-	Morpholino	Äthanol	203	—
36	C₂H₅	H	-(CHJ₂-	N(C₂H₅J₂	Äthanol	133	—
37	Benzyl	CH₃	(CH₂J₂	N(CH₃J₂	wäßriges Äthanol	—	145 bis 147 (Dioxalat)
38	Benzyl	H	-(CHJ₂-	N(CH₃J₂	Äthanol	192
39	Benzyl	Ph	-(CHJ₂-	N(CH₃J₂	Äthanol	194	—
40	Benzyl	Benzyl	-(CHJ₂-	N(CH₃J₂	Äthanol	174 bis 175	—
41	Ph	CH₃	-(CHJ₂-	N(CH₃J₂	wäßriges Äthanol	—	248
42		C₂H₅	-(CHJ₂-	N(CH₃)₂	Äthanol	179	—
43			Äthanol	137	—

B ei s ρ ie 1 44

Es wurde eine heiße Lösung von Methyldithiocarbazinat (42 g) in 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltendem Äthanol (100 ml) hergestellt und zu dieser eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (400 ml) tropfenweise unter Rühren, während einer Zeitdauer von 15 Minuten, zugegeben. Butan-2,3-dionbis-(methylcarbodithioylhydrazon) begann sich während der Zugabe abzutrennen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Hydrazon abfiltriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Es hatte einen F. von 220⁰G (Zersetzung).

Ein Gemisch dieses Butan-2,3-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazons) (4 g) mit /S-Dimethylaminoäthylamin (4 g) in Äthanol (20 ml) wurde unter Rückfluß 8 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde in 0,5 η Salzsäure (50 ml) gelöst, etwas unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt Butan-2,3 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthylthiosemicarbazon), F. 196° C (Zersetzung). Dieses Material war mit dem im Beispiele beschriebenen identisch.

B eis pie I 45

Nach dem Verfahren von Beispiel 44 wurden Butan-2,3 - dion - bis - (methyicarbodithioylhydrazon) und jö-Morpholinoäthylamin umgesetzt. Es wurde Diacetyl-di-4-/^morphdlmoäthylthiosemicarbazonerhalten. F. 230⁰C nach Umkristallisation aus Cellosolve: Dieses Material war identisch mit dem, welches im Beispiel 29 beschrieben wurde.

Beispiel 46

Benzil-bis-(methylcarbodithioylhydrazon), F. 180 bis 181⁰C (Zersetzung), wurde nach einem gleichen Verfahren wie das, das im ersten Teil von Beispiel 44 beschrieben wurde, hergestellt. Sodann wurden 12 g desselben mit ß-Dimethylaminoäthylamin (45 g) in Äthanol (45 ml) durch 1 stündiges Sieden unter Rückfluß umgesetzt. Das Äthanol und überschüssiges /S-Dimethylaminoäthylamin wurden unter Wasserpumpenvakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wurde mit Äthanol gekocht und abfiltriert. Es wurde

Benzil - bis - 4 - β- dimethylaminoäthylthiosemicarbazon in Form blaßgelber Kristalle erhalten; F. 221 bis 223° C (Zersetzung).

Beispiel 47

Nach dem Verfahren von Beispiel 46 wurde Benzilbis - methylcarbodithioylhydrazon mit β - Diäthylaminoäthylamin umgesetzt. Es entstand Benzil-bis-4 - β - diäthylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 167° C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 48

Nach dem im Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurde 1 - Phenylpropan- l,2-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazon), F. 192° C (Zersetzung) hergestellt und mit /S-Dimethylaminoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di^-zS-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 167° C nach Umkristallisieren aus Äthanol. Dieses Material war mit dem im Beispiel 4 beschriebenen identisch.

209 512/383

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel

R¹ — C = N-NH-CS- NH-X — R

_R2__C==N__NH__CS__NH__X__R

IO

oder eines Säureadditionssalzes derselben, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Acetoxymethyl- oder Phenylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, X eine zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

p) eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹ —C = O

R² —C = O

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH₂ — NH — CS — NH — X — R

im Molverhältnis 1:2 oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —C = N-NH-CS-SCH₃ R² —C = N-NH-CS-SCH₃ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-X-R

40

wobei R¹, R², X und R jeweils die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, im Molverhältnis 1:2, umsetzt. Im allgemeinen ist die Wirksamkeit geringer, wenn sowohl R¹ und R² Wasserstoffatome sind, obwohl die beiden Verbindungen Glyoxal-di-4-ß-pyrrolidinoäthylthiosemicarbazon und Glyoxal-di-[4-(y-dibutylaminopropyl)-thiosemicarbazon] in dieser Hinsicht Ausnahmen sind. Die Säure, mit der das Dithiosemicarbazon ein Additionssalz bilden kann, ist hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit nicht kritisch. Es kann deshalb eine beliebige Saure verwendet werden, welche nichttoxisch und pharmazeutisch verwendbar ist, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure.

Die für die Wirksamkeit gegen Kokzidiose bevorzugten Verbindungen sind

Acetylbenzoyl-di-(4-jS-diäthylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-(4-ß-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Acetylbenzoyl-di-(4-jS-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-(4-^-morpholinoäthylthiosemi-

carbazon), ,

Dipropionyl-di-(4-^-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-(4-y-morpholinopropylthiosemi-

carbazon),
Diacetyl-di-[4-(/?-piperidinoäthyl)-thiosemi-

carbazon],
l-Phenylbutan-l,2-dion-di-(4-/S-dimethylamino-

äthylthiosemicarbazon),
Octan-4,5-dion-di-(4-_/S-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon) F. 214 bis 216° C, Acetylbenzoyl-di-(4-y-di-äthylaminopropyl-

thiosemicarbazon),
Pentan-2,3-dion-di-(4-jS-dimethylaminoäthyl-

thiosemicarbazon),
Glyoxal-di-[4-(y-di-butylaminopropyl)-

thiosemicarbazon] und
a-Methoxyäthylglyoxal-di-(4-/3-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon).

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel

Ri-C = N-NH-CS-NH-X-R R² — C = N-NH- CS- NH-X — R

oder eines Säureadditionssalzes derselben, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Acetoxymethyl- oder Phenylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, X eine zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist.

Es wurde gefunden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen und deren Säureadditionssalze gegen Kokzidiose wirksam sind.

R² —C=O