CN110183601B - 一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料的制备方法及应用 - Google Patents

一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料的制备方法及应用。它是以4,4'‑二硫代二苯甲酰肼和均苯三甲醛为构筑基元，以均三甲苯和二氧六环的混合溶液为溶剂，乙酸为催化剂，通过溶剂热法，在100～150℃反应24～72小时得到，发反应如下式。该材料具有共价有机框架的多孔结构，BET比表面积为300～350m2/g，对阿霉素或紫杉醇等抗肿瘤疏水药物具有较高的载药量。所制备的共价有机框架材料与高分子表面活性剂，超声共组装可以形成稳定的纳米结构。该材料在酸性和还原性微环境下能够分解释放所负载的药物，在抗肿瘤药物递送等方面具有较高的应用前景。
Figure DDA0002098934190000011

Description

一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料的制备方法及 应用
技术领域
本发明属于共价有机框架(COFs)高分子多孔材料领域。涉及一种含有酰腙键和二硫键，对酸性和还原性微环境双敏感的共价有机框架材料的制备方法及应用。
背景技术
环境敏感性材料是指对环境有可感知及可响应性的一类智能型材料，它们能够对外界环境的各种类型的刺激信号(温度、酸碱环境、氧化还原环境、离子强度、光电磁等)产生可逆或不可逆的物理性质和(或)化学结构的改变。这种独特的功能，可用于制备功能可调控的智能材料，在多种场合，如药物可控释放、基因传输、生物分离、蛋白质纯化等领域得到了广泛应用。尤其是，肿瘤与正常组织之间存在的生理差异为环境敏感性材料的应用提供了极其有效的途径。比如，肿瘤细胞的内涵体/溶酶体的pH(4.0-6.0)，与正常组织和细胞(pH 7.4)有明显差异，肿瘤细胞内的谷胱甘肽(GSH)浓度为2-10mM，也远高于正常细胞中的浓度(2-20μM)[Petros R.A.,Desimone J.M.,Strategies in the design ofnanoparticles for therapeutic applications,Nature Rev.Drug Discov.2010,9,615-627；Cheng R.,Meng F.,Deng C.,Zhong Z.,Bioresponsive polymericnanotherapeutics for targeted cancer chemotherapy,Nano Today 2015,10,656-670]。肿瘤组织和细胞内这种特有的酸性和还原性微环境为实现肿瘤靶向递送和释放提供了可能。许多基于二硫键或酸敏感键(亚胺键、硼酯键、酰腙键等)的给药载体，通过响应肿瘤细胞内的酸性或还原性刺激而快速释放药物，有效地克服了肿瘤细胞内的递送屏障，实现了肿瘤细胞内的高效药物递送，已经引起了纳米医学、材料科学和药剂学等领域的极大关注。[Oishi M.,Nagasaki Y.,Stimuli-responsive smart nanogels for cancerdiagnostics and therapy,Nanomedicine,2010,5,451-468；Torchilin V.P.,Multifunctional,stimuli-sensitive nanoparticulate systems for drug delivery,Nature Rev.Drug Discov.,2014,13,813-827]。
近年来，完全由有机物质通过共价键连接的共价有机框架材料(CovalentOrganic Frameworks，COFs)具有超高的比表面积，较轻的骨架密度，预先可控的孔隙度以及易功能化和多样性结构等优点，这使得其在药物递送等生物医药领域以及气体储存、催化、光电等领域有着极大的应用前景[Huang N.,Wang P.,Jiang D.,Covalent organicframeworks:A materials platform for structural and functional designs,NatureRev.Mater.,2016,1(10):16068.Zhao F.,Liu H.,Mathe S.D.R.,Dong A.,Zhang J.,Covalent organic frameworks:From materials design to biomedical application,Nanomaterials,2017,8(1):15]。特别是作为一种新兴的药物载体材料，超高的比表面积使COFs载药量很高；COFs一般具有芳香环结构，与很多疏水抗肿瘤药物产生特有的π-π相互作用，能够显著降低药物的过早泄漏。这些性质让COFs成为一种极具潜力的抗肿瘤药物递送载体。目前为止，已有部分文献报道了的不同组成结构的COFs的制备及其在药物递送等方面的应用研究，但是现有COFs大多不能同时响应酸性和还原性微环境，严重制约了COFs在抗肿瘤药物递送等方面的应用。本发明提供了一种含有酰腙键和二硫键，对酸性和还原性微环境双敏感的共价有机框架材料(COFs)的制备方法，有望用来构筑可高效负载和有效控释抗肿瘤药物的给药载体，对于拓宽COFs在抗肿瘤药物递送上的应用范围和效果具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有酰腙键和二硫键，对酸性和还原性微环境双敏感的共价有机框架材料(COFs)的制备方法，有望用来构筑可高效负载和有效控释抗肿瘤药物的给药载体。
本发明的技术方案如下：
一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料，具有如下结构单元(COFs)，
Figure BDA0002098934170000021
本发明的共价有机框架材料的制备方法：以4,4'-二硫代二苯甲酰肼和均苯三甲醛为构筑基元，以均三甲苯和二氧六环的混合溶液为溶剂，乙酸为催化剂，在100～150℃下反应24～72小时，通过溶剂热法发生醛胺缩合反应生成酰腙键，得到所述的共价有机框架材料；反应方程式如下，
Figure BDA0002098934170000031
所述的4,4'-二硫代二苯甲酰肼和均苯三甲醛的摩尔比为3:2。
所述的均三甲苯和二氧六环的体积比为5:1～1:1。
所述的催化剂为乙酸水溶液，浓度为1～10mol/L，与4,4'-二硫代二苯甲酰肼的摩尔比为10:1～1:1。
本发明的共价有机框架材料，具有多孔结构，BET比表面积为300～350m2/g，对阿霉素、紫杉醇抗肿瘤疏水药物载药量大于30％。
所述的共价有机框架材料，与泊洛沙姆(Poloxamer)或二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-N-羟基丁二酰亚胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)等高分子表面活性剂，超声共组装以形成稳定的纳米结构。
所述的泊洛沙姆(Poloxamer)，包括泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F88、泊洛沙姆F127；共价有机框架材料与泊洛沙姆或DSPE-PEG的质量比为1:10～1:50。
本发明的共价有机框架材料有如下优点：
1、本发明制备的共价有机框架材料(COFs)含有酰腙键和二硫键，对酸性和还原性微环境双敏感。制备过程操作简单，原料易得，易于控制，适合于大规模工业化生产。
2、本发明制备的共价有机框架材料(COFs)具有共价有机框架的多孔结构，BET比表面积为300～350m2/g，对阿霉素、紫杉醇等抗肿瘤疏水药物具有很高的负载能力，载药量大于30％。
3、上述制备的共价有机框架材料与高分子表面活性剂，如泊洛沙姆(Poloxamer)或二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-N-羟基丁二酰亚胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)，超声共组装可以形成稳定的纳米结构。鉴于其对酸性和还原性微环境双敏感特性，在抗肿瘤药物递送等方面具有较高的应用前景。
附图说明
图1.实施例1中所制得的COFs样品的透射电镜和扫描电镜图。
图2.实施例1中所制得的COFs样品利用氮气吸附脱附测试其BET比表面积图。
图3.实施例1中所制得的COFs样品利用氮气吸附脱附测试其孔径图。
图4.实施例1中所制得的COFs样品的热失重图。
图5.实施例7中所制得的COFs纳米样品的透射电镜图。
图6.实施例11中，负载阿霉素的COFs在酸性和还原性微环境中药物环境响应性释放图。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本专利的发明内容。
实施例1：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的制备
将均苯三甲醛(3.24mg，0.20mmol)置于反应管中，随后向反应管中加入5mL均三甲苯和二氧六环(均三甲苯和二氧六环体积比为3:1)的混合溶液，充分溶解后，向管中加入4,4'-二硫代二苯甲酰肼(100.2mg，0.3mmol)。充分溶解后，向上述溶液中逐滴加入催化剂乙酸水溶液(0.6mL，5mol/L)。通过反复将样品用液氮冷切-抽真空-解冻处理，随后在无氧高真空度下密封，并置于120℃油浴锅内反应72h。反应结束后，待体系温度降至室温，出现沉淀，通过离心将固体产物分离，并使用四氢呋喃反复洗涤去除未反应单体和溶剂，真空干燥后得到黄灰色固体产物。
制备COFs的反应方程式如附图1所示。
对所制得的COFs样品，利用透射电镜和扫描电镜观察其微观形貌，如附图1所示。
对所制得的COFs样品，利用氮气吸附脱附测试其BET比表面积，如附图2所示。
对所制得的COFs样品，利用氮气吸附脱附测试其孔径，如附图3所示。
对所制得的COFs样品，利用热失重测试其稳定性，如附图4所示。
实施例2：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的制备
将均苯三甲醛(3.24mg，0.20mmol)置于反应管中，随后向反应管中加入10mL均三甲苯和二氧六环(均三甲苯和二氧六环体积比为1:1)的混合溶液，充分溶解后，向管中加入4,4'-二硫代二苯甲酰肼(100.2mg，0.3mmol)。充分溶解后，向上述溶液中逐滴加入催化剂乙酸水溶液(5mL，1mol/L)。通过反复将样品用液氮冷切-抽真空-解冻处理，随后在无氧高真空度下密封，并置于150℃油浴锅内反应24h。反应结束后，待体系温度降至室温，出现沉淀，通过离心将固体产物分离，并使用四氢呋喃反复洗涤去除未反应单体和溶剂，真空干燥后得到黄灰色固体产物。
实施例3：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的制备
将均苯三甲醛(3.24mg，0.20mmol)置于反应管中，随后向反应管中加入10mL均三甲苯和二氧六环(均三甲苯和二氧六环体积比为5:1)的混合溶液，充分溶解后，向管中加入4,4'-二硫代二苯甲酰肼(100.2mg，0.3mmol)。充分溶解后，向上述溶液中逐滴加入催化剂乙酸水溶液(3mL，10mol/L)。通过反复将样品用液氮冷切-抽真空-解冻处理，随后在无氧高真空度下密封，并置于100℃油浴锅内反应48h。反应结束后，待体系温度降至室温，出现沉淀，通过离心将固体产物分离，并使用四氢呋喃反复洗涤去除未反应单体和溶剂，真空干燥后得到黄灰色固体产物。
实施例4：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的制备
将均苯三甲醛(3.24mg，0.20mmol)置于反应管中，随后向反应管中加入20mL均三甲苯和二氧六环(均三甲苯和二氧六环体积比为4:1)的混合溶液，充分溶解后，向管中加入4,4'-二硫代二苯甲酰肼(100.2mg，0.3mmol)。充分溶解后，向上述溶液中逐滴加入催化剂乙酸水溶液(1mL，10mol/L)。通过反复将样品用液氮冷切-抽真空-解冻处理，随后在无氧高真空度下密封，并置于100℃油浴锅内反应48h。反应结束后，待体系温度降至室温，出现沉淀，通过离心将固体产物分离，并使用四氢呋喃反复洗涤去除未反应单体和溶剂，真空干燥后得到黄灰色固体产物。
实施例5：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的对阿霉素的负载
称取少量实施例1中所制得的COFs(20mg)分散于含有脱盐处理阿霉素(15mg)的正己烷(5mL)中，超声10min后，将上述溶液置于避光条件下搅拌24h。随后通过高速离心将载药COFs分离，使用正己烷多次洗涤，真空干燥得到阿霉素负载的COFs，载药量约为38％。
实施例6：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)的对紫杉醇的负载
称取实施例1中所制得的COFs(20mg)分散于含有脱盐处理紫杉醇(10mg)的氯仿(10mL)中，超声10min后，将上述溶液置于避光条件下搅拌24h。随后通过高速离心将载药COFs分离，使用氯仿多次洗涤，真空干燥得到紫杉醇负载的COFs，载药量约为32％。
实施例7：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)纳米材料的制备
称取5mg实施例1中所制得的COFs分散于含有50mg泊洛沙姆F68的二甲基亚砜溶液(2mL)中，超声10min后，在磁力搅拌条件下，将上述溶液逐滴缓慢滴加至10mL蒸馏水中，待纳米粒溶液分散稳定24h后，将溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析24h除去二甲基亚砜。将纳米粒溶液放入冰箱冷冻后，使用冷冻干燥机冷冻干燥48h得到COFs纳米材料。所得纳米材料用透射电镜观察其形貌和结构，如附图5所示。结果表明上述制备的共价有机框架材料与泊洛沙姆(Poloxamer F68)超声共组装可以形成稳定的纳米结构。
实施例8：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)纳米材料的制备
称取5mg实施例1中所制得的COFs分散于含有100mg泊洛沙姆F88的二甲基亚砜溶液(5mL)中，超声10min后，在磁力搅拌条件下，将上述溶液逐滴缓慢滴加至20mL蒸馏水中，待纳米粒溶液分散稳定24h后，将溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析24h除去二甲基亚砜。将纳米粒溶液放入冰箱冷冻后，使用冷冻干燥机冷冻干燥48h得到COFs纳米材料。
实施例9：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)纳米材料的制备
称取5mg实施例1中所制得的COFs分散于含有250mg泊洛沙姆F127的二甲基亚砜溶液(5mL)中，超声10min后，在磁力搅拌条件下，将上述溶液逐滴缓慢滴加至20mL蒸馏水中，待纳米粒溶液分散稳定24h后，将溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析24h除去二甲基亚砜。将纳米粒溶液放入冰箱冷冻后，使用冷冻干燥机冷冻干燥48h得到COFs纳米材料。
实施例10：含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料(COFs)纳米材料的制备
称取10mg实施例1中所制得的COFs分散于含有100mg DSPE-PEG的二甲基亚砜溶液(4mL)中，超声10min后，在磁力搅拌条件下，将上述溶液逐滴缓慢滴加至20mL蒸馏水中，待纳米粒溶液分散稳定24h后，将溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析24h除去二甲基亚砜。将纳米粒溶液放入冰箱冷冻后，使用冷冻干燥机冷冻干燥48h得到COFs纳米材料。
实施例11：共价有机框架材料(COFs)敏感性和药物释放研究
将实施例5中所得负载有阿霉素的COFs置于透析管中，放置于pH＝5.0的醋酸缓冲液中或含有10mM谷胱甘肽的pH＝5.0的醋酸缓冲液中。然后将其置于37℃恒温振荡仪中，取不同时间间隔的溶液测定药物含量，探究纳米粒的环境响应性。结果如附图6所示，结果表明本发明制备的共价有机框架材料(COFs)能够在酸性和还原性微环境下分解释放所负载的药物，在抗肿瘤药物递送等方面具有较高的应用前景。

Claims (6)

1.一种含有酰腙键和二硫键的共价有机框架材料，具有如下结构单元，
Figure FDA0003304518280000011
2.权利要求1中的共价有机框架材料的制备方法，其特征是：以4,4'-二硫代二苯甲酰肼和均苯三甲醛为构筑基元，以均三甲苯和二氧六环的混合溶液为溶剂，乙酸为催化剂，在100～150℃下反应24～72小时，通过溶剂热法发生醛胺缩合反应生成酰腙键，得到所述的共价有机框架材料。
3.权利要求2所述的制备方法，特征在于4,4'-二硫代二苯甲酰肼和均苯三甲醛的摩尔比为3:2。
4.权利要求2所述的制备方法，特征在于均三甲苯和二氧六环的体积比为5:1～1:1。
5.权利要求2所述的制备方法，特征在于催化剂为乙酸水溶液，浓度为1～10mol/L，与4,4'-二硫代二苯甲酰肼的摩尔比为10:1～1:1。
6.权利要求1所述的共价有机框架材料，其特征是具有多孔结构，BET比表面积为300～350m2/g，对阿霉素、紫杉醇抗肿瘤疏水药物载药量大于30％。
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