CN102000340B - 一种靶向性高分子药物载体及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种靶向性高分子药物载体及制备方法和应用,其分子结构式如图所示,其制备方法为:a)按Pluronic∶Biotin摩尔比1∶1.1-1.5投料,溶于二氯甲烷,加入4-二甲氨基吡啶,冰水浴条件下滴加1,3-二环己基碳二亚胺,室温反应24-48h,再用10-15%NaHCO3萃取反应液,冷冻过夜,过滤除去不溶物;再浓缩反应液,将其滴入冷无水乙醚,过滤,真空干燥;b)用干燥甲苯溶解产物,氩气条件下蒸馏,共沸法除水,冷却至室温,在氩气条件下按产物重量的50-90%加入丙交酯和按丙交酯重量的0.1-0.15%加入辛酸亚锡,加热至120-140℃,搅拌下,反应6-8小时;反应物沉入冷乙醚中,过滤;二氯甲烷溶解聚合物,沉入甲醇中,过滤,干燥;本发明载体可作为治疗、诊断癌症药物的载体应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及一种高分子药物载体及其制备方法和应用。
背景技术
在高分子材料中,两亲性高分子,尤其是生物相容的两亲性高分子(也就是含有亲水性和疏水性两种链段的高分子)被研究得最多,因为它们可以在水中通过疏水链段间的疏水作用等自聚集(self-assembly)形成具有各种不同形态的纳米粒子,这种性质使得两亲性高分子在药物释放体系(Drug Delivery System,DDS)有很大的应用前景。而且与脂质体等小分子表面活性剂相比,两亲性高分子聚集形成的纳米粒子稳定性更好。
对高分子纳米粒子的表面进行靶向性基团的修饰,可以提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位,这样既可以减少药物对正常细胞的损害,又可因提高药物利用率而减少药物的用量,从而减轻药物对人体产生的副作用。因此,靶向型高分子纳米粒子在DDS有很大的应用前景。
表面用生物素(Biotin)修饰的高分子纳米粒子,可以通过与抗生素蛋白(Avidin)之间的非共价键相互作用,形成含有靶向基团的生物靶向型纳米粒子。如图1示意图所示,一个Avidin分子有四个Biotin分子的结合位点。Biotin与Avidin间的相互作用,是目前所知最强的非共价键、生物相互作用(缔合常数,1015M-1)。它们之间的作用非常快速,且条件温和。这样通过Avidin的桥连作用,高分子纳米粒子可与含有Biotin的靶向配体(如抗体)结合,然后通过配体-受体(ligand-receptor)间的识别作用(如抗体-抗原间的特异识别作用),便可以实现对靶细胞的定向输送。
把荧光染料通过化学键接在靶向型纳米粒子中后,我们可以利用荧光显微镜,研究药物载体是否具有靶向性,以及载体如何进入细胞、进入细胞后作用于什么部位等等问题。荧光素异硫氰酸酯(FITC)、罗丹明(rhodamine)等有机荧光染料已被广泛应用于细胞检测、诊断学和分子成像等生物医药研究中。但是,如果只是将这些荧光染料通过物理方式包埋入纳米粒子中,荧光染料可能会慢慢泄漏出来,因此并不能直接、有效地说明,作为药物载体的纳米粒子是否真正进入细胞。因此,将荧光探针通过化学键连接在纳米粒子上,来研究纳米粒子在体内及细胞内的分布,是很有必要的。
检索显示,目前为止,只有关于Biotin-PEO-PLA嵌段共聚物合成的文献报导。
发明内容
本发明的目的是合成开发具有新型化学结构、含有生物靶向和荧光探针的双功能纳米粒子,使其作为药物载体,对癌症等疾病的诊断、预防和有效治疗提供有利帮助。拟合成的新型两亲性嵌段共聚物由生物相容性PEO-PPO-PEO和生物可降解性聚丙交酯(PLA)构成,并分别在Pluronic端接上生物素(Biotin)和在PLA端接上荧光染料罗丹明,最终为Biotin-Pluronic-PLA,具体化学结构如图2所示。
本发明所述的载体(Biotin-Pluronic-PLA)的化学结构为:
本发明所述的载体,通过荧光探针TMRCA修饰后的化学结构为:
本发明所述载体的制备是通过以下技术方案实现的。合成路线如图4所示
a)Biotin-Pluronic-OH的合成:按Pluronic∶Biotin摩尔比1∶1.1至1∶1.5投料,溶于二氯甲烷中,并加入4-二甲氨基吡啶(DMAP),接着在冰水浴条件下滴加溶于二氯甲烷的1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。滴加结束后,室温下继续反应24-48小时。然后用10-15%NaHCO3萃取整个反应液,以除去未反应的Biotin。萃取结束后,将反应液冷冻过夜,然后过滤除去不溶物。接着浓缩反应液,然后将之滴入冷无水乙醚,过滤,真空干燥,制得一端修饰Biotin的Biotin-Pluronic-OH。其中可能含有少量两端修饰Biotin的Biotin-Pluronic-Biotin,此聚合物可以在b)步骤的反应中纯化除去。
b)Biotin-Pluronic-PLA的合成:用Biotin-Pluronic-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂,在无水、无氧的条件下,引发环状单体丙交酯(lactide,LA)进行开环聚合反应,最终得到所需的共聚物。具体合成方法为:用干燥甲苯溶解Biotin-Pluronic-OH后,在氩气条件下蒸馏,利用共沸法除水,冷却至室温后,在氩气条件下加入丙交酯(Biotin-Pluronic-OH重量的50-90%)和辛酸亚锡(为LA重量的0.1-0.15%)。然后将反应物加热至120-140℃,搅拌下,反应持续6-8小时;然后,将反应物沉入冷乙醚中,有白色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中,过滤,干燥,最终得到Biotin-Pluronic-PLA共聚物(载体)。
本发明所述的载体,还可以通过用荧光探针TMRCA进行进一步的修饰,其反应步骤如下(如图5所示):
采用Biotin-Pluronic-PLA∶TMRCA摩尔比约1∶3至1∶5投料,溶于干燥甲苯中。在氩气条件下,于80-85℃搅拌反应5-6小时。然后将反应物在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中透析5-7天以除去未接上的TMRCA,此后再在超纯水中透析3-5天以除去DMF。最终将透析袋内的水溶液冻干,便制得Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA共聚物(载体)。
本发明还涉及载体作为治疗、诊断癌症药物的载体的应用。
本发明将通过Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA共聚物所形成的纳米粒子对癌细胞等细胞的靶向行为,作进一步的说明。
(1)先用常规方法制备Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA纳米粒子,可以采用透析法制备纳米粒子。其操作步骤为:先将Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA共聚物(10mg)溶于四氢呋喃(THF)中,然后搅拌下将此溶液滴加入超纯水(12.5g)中。所形成的Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA纳米粒子在水中透析以除去THF。
(2)体外药物释放动力学方面的研究:
(a)在共聚物所形成的纳米粒子内包埋抗癌药物如紫杉醇(paclitaxel,pac)等,通过紫外-可见分光光度计(UV)测试包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的包埋效率(loading efficiency)和包埋能力(loading capacity)。
操作步骤为:先将Biotin-Pluronic-PLA共聚物(24mg)和pac(1.5mg)溶于THF中,然后搅拌下将此溶液滴加入超纯水(45g)中。所形成的包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子在水中透析以除去THF和未被包埋的pac。为了测试包埋效率和包埋能力,将包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子水溶液冻干,然后溶于THF中以将包埋在纳米粒子中的pac释放出来,接着通过UV测试其在252nm处的吸光度,通过吸光度与pac在THF中浓度的标准曲线得到所包埋的pac的质量。
测试得到,B-F127-PLA纳米粒子的pac包埋效率分别为80%,而包埋能力为5%。
包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的大小和形态由透射电镜(TEM)测试。透射电镜样品用磷钨酸钠负染色。Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的电镜图见图4。由图可知,纳米粒子的形态为球形胶束,平均直径约170nm。
(b)通过高效液相色谱(HPLC)检测包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的体外释放行为。实施步骤为:将包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子水溶液(0.5mg/ml,10g)放入透析袋,然后将此透析袋放入装有磷酸缓冲溶液(PBS,pH 7.4,0.01M,100g)的试剂瓶中。接着将此试剂瓶放入37℃水浴中,保持震荡。在预定时间,取出透析袋外的pac释放液(5ml)用HPLC测试pac的浓度。同时加入PBS缓冲液(5ml)以保持体外释放液的体积。HPLC的测试条件为:UV检测器,227nm;ZorbaxEclipse XDB-C18柱;流动相:乙腈/PBS(50/50v/v);流速:1ml/min。
包埋pac的Biotin-F127-PLA纳米粒子的释放曲线见图5,紫杉醇在前6小时呈现快速释放,接着在长达近4天的时间呈现缓慢释放。
(3)共聚物的细胞毒性:
将Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子,加入卵巢癌细胞系OVCAR-3的培养液中,通过四甲基偶氮唑盐比色法(MTT法),研究其细胞毒性。结果显示(见图6),Biotin-F127-PLA共聚物有良好的生物相容性。
(4)共聚物所形成的纳米粒子对癌细胞等细胞的靶向行为:
(a)MTT法:Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子对癌细胞的靶向性是利用生物所-亲和素的三步法实现。所选癌细胞为两种卵巢癌细胞系,OVCAR-3(表面过度表达CA-125抗原)和卵巢癌细胞系SKOV-3(表面不表达CA-125抗原)。三步法的实施过程如下:第一步,细胞在生物素化的抗CA-125抗体,MAB X306(50μg/ml)中培养1小时;第二步,细胞在亲和素(50μg/ml)中培养20分钟;第三步,细胞在包埋pac的Biotin-F127-PLA纳米粒子中培养24小时。然后通过MTT法,用酶标仪测试细胞存活率,所得结果见图7。可以看到,OVCAR-3细胞的存活率明显低于SKOV-3细胞,表明了Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的有效靶向性。
(b)荧光显微镜(Fluorescence microscopy,FM)法:Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子对癌细胞的靶向性通过FM法得到再次证实。所选癌细胞仍然为卵巢癌细胞系OVCAR-3和SKOV-3。三步法的实施过程如下:第一步,细胞在生物素化的抗CA-125抗体,MAB X306(50μg/ml)中培养30分钟;第二步,细胞在亲和素(50μg/ml)中培养10分钟;第三步,细胞在Biotin-F127-PLA-TMRCA纳米粒子中培养2小时。然后通过FM观察,所得结果见图8。图中,b和d分别为OVCAR-3和SKOV-3的FM图。c和e分别为b和d的相对比图。可以看到,纳米粒子分别在两种细胞中培养2小时后,OVCAR-3细胞中的荧光强度明显强于SKOV-3细胞。这说明Biotin-F127-PLA-TMRCA纳米粒子能被更有效地、靶向地运输进入OVCAR-3细胞中。
本发明选择PEO-PPO-PEO嵌段共聚物,有如下优点:
1)PEO-PPO-PEO是一种已经商业化的产品(Pluronic),而且,有一系列不同分子量、PEO与PPO嵌段比的Pluronic产品,与PEO相比,Pluronic不仅价钱便宜,而且有更多的选择性。
2)Pluronic具有很好的生物相容性,部分PEO含量高的Pluronic产品已经被美国食品与药物管理局(FDA)批准使用。
3)实验证明,表面由Pluronic形成的纳米粒子,将比表面是PEO的纳米粒子,更容易穿过细胞膜,因为Pluronic具有与细胞膜类似的两亲性。而且,Pluronic在基因治疗、癌症治疗等方面也发现有很好的应用前景。
本发明选择PLA作为疏水链段,因为它是生物相容性和生物降解性的聚酯。
本发明选择生物素接在Pluronic一端,可以保持抗体等配体的活性,而且可以实现多种靶向配体协同作用。
附图说明
附图1为Biotin-Avidin-Biotinylated ligand结合示意图。
附图2为Biotin-Pluronic-PLA的合成路线。
附图3为Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA的合成路线。
附图4为包埋pac的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子的透射电镜(TEM)图。
附图5为包埋pac的Biotin-F127-PLA纳米粒子的释放曲线。
附图6为Biotin-F127-PLA共聚物在OVCAR-3细胞中的细胞毒性。
附图7为用MTT法,通过酶标仪测试细胞存活率所得结果。
附图8为荧光显微镜(FM)图,其中b为OVCAR-3的FM图、d为SKOV-3的FM图,c和e分别为b和d的相对比图。图中标尺为30微米。
附图9为本发明所述的载体(Biotin-Pluronic-PLA)的化学结构。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作进一步说明。
实施例1。
Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA的合成。
a)Biotin-Pluronic-OH的合成:按Pluronic∶Biotin摩尔比1∶1.2投料,溶于二氯甲烷中,并加入4-二甲氨基吡啶,接着在冰水浴条件下滴加溶于二氯甲烷的1,3-二环己基碳二亚胺。滴加结束后,室温下继续反应38小时。然后用10%NaHCO3萃取整个反应液,以除去未反应的Biotin。萃取结束后,将反应液冷冻过夜,然后过滤除去不溶物。接着浓缩反应液,然后将之滴入冷无水乙醚,过滤,真空干燥,制得一端修饰Biotin的Biotin-Pluronic-OH。其中可能含有少量两端修饰Biotin的Biotin-Pluronic-Biotin,此聚合物可以在b)步骤的反应中纯化除去。
b)Biotin-Pluronic-PLA的合成:用Biotin-Pluronic-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂,在无水、无氧的条件下,引发环状单体丙交酯(lactide,LA)进行开环聚合反应,最终得到所需的共聚物。具体合成方法为:用干燥甲苯溶解Biotin-Pluronic-OH后,在氩气条件下蒸馏,利用共沸法除水,冷却至室温后,在氩气条件下加入丙交酯(Biotin-Pluronic-OH重量的50-90%)和辛酸亚锡(约为LA重量的0.1%)。然后将反应物加热至120℃,搅拌下,反应持续6小时;然后,将反应物沉入冷乙醚中,有白色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中,过滤,干燥,最终得到Biotin-Pluronic-PLA共聚物。
c)Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA的合成:Biotin-Pluronic-PLA中PLA链段的羟基-OH用荧光探针TMRCA修饰,反应步骤如下:采用Biotin-Pluronic-PLA∶TMRCA摩尔比约1∶3投料,溶于干燥甲苯中。在氩气条件下,于80℃搅拌反应5小时。然后将反应物在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中透析5天以除去未接上的TMRCA,此后再在超纯水中透析3天以除去DMF。最终将透析袋内的水溶液冻干,便制得Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA共聚物。
实施例2。
Biotin-Pluronic-PLA对癌细胞的靶向的应用。
(1)先用常规方法制备Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子,可以采用透析法制备纳米粒子。其操作步骤为:先将Biotin-Pluronic-PLA共聚物10mg溶于四氢呋喃(THF)中,然后搅拌下将此溶液滴加入12.5g的超纯水中。所形成的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子在水中透析以除去THF;
(2)在共聚物所形成的纳米粒子内包埋抗癌药物紫杉醇,先将Biotin-Pluronic-PLA-TMRCA24mg和紫杉醇1.5mg溶于THF中,然后搅拌下将此溶液滴加入45g的超纯水中。所形成的包埋紫杉醇的Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子在水中透析以除去THF和未被包埋的紫杉醇。
(3)Biotin-Pluronic-PLA纳米粒子对癌细胞的靶向性是利用生物所-亲和素的三步法实现。三步法的实施过程如下:第一步,细胞在生物素化的抗CA-125抗体,MABX306(50μg/ml)中培养1小时;第二步,细胞在亲和素(50μg/ml)中培养20分钟;第三步,细胞在包埋紫杉醇的Biotin-F127-PLA纳米粒子中培养24小时。
Claims (2)
1.一种如下结构式的药物载体的制备方法,其特征是按以下步骤:
a)按普流尼克:生物素摩尔比1∶1.1至1∶1.5投料,溶于二氯甲烷中,并加入4-二甲氨基吡啶,接着在冰水浴条件下滴加溶于二氯甲烷的1,3-二环己基碳二亚胺;滴加结束后,室温下继续反应24-48小时;然后用10-15%NaHCO3萃取整个反应液,萃取结束后,将反应液冷冻过夜,然后过滤除去不溶物;接着浓缩反应液,然后将之滴入冷无水乙醚,过滤,真空干燥,制得一端修饰生物素的生物素-普流尼克-OH;
b)用干燥甲苯溶解生物素-普流尼克-OH后,在氩气条件下蒸馏,利用共沸法除水,冷却至室温后,在氩气条件下按生物素-普流尼克-OH重量的50-90%加入丙交酯和按丙交酯重量的0.1-0.15%加入辛酸亚锡,然后将反应物加热至120-140℃,搅拌下,反应持续6-8小时;然后,将反应物沉入冷乙醚中,有白色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中,过滤,干燥,最终得到生物素-普流尼克-PLA。
2.一种如下结构式的药物载体的制备方法,其特征是按以下步骤:
a)按普流尼克:生物素摩尔比1∶1.1至1∶1.5投料,溶于二氯甲烷中,并加入4-二甲氨基吡啶,接着在冰水浴条件下滴加溶于二氯甲烷的1,3-二环己基碳二亚胺;滴加结束后,室温下继续反应24-48小时;然后用10-15%NaHCO3萃取整个反应液,萃取结束后,将反应液冷冻过夜,然后过滤除去不溶物;接着浓缩反应液,然后将之滴入冷无水乙醚,过滤,真空干燥,制得一端修饰生物素的生物素-普流尼克-OH;
b)用干燥甲苯溶解生物素-普流尼克-OH后,在氩气条件下蒸馏,利用共沸法除水,冷却至室温后,在氩气条件下按生物素-普流尼克-OH重量的50-90%加入丙交酯 和按丙交酯重量的0.1-0.15%加入辛酸亚锡,然后将反应物加热至120-140℃,搅拌下,反应持续6-8小时;然后,将反应物沉入冷乙醚中,有白色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中,过滤,干燥;
c)采用生物素-普流尼克-PLA:TMRCA摩尔比1∶3至1∶5投料,溶于干燥甲苯中;在氩气条件下,于80-85℃搅拌反应5-6小时,然后将反应物在N,N-二甲基甲酰胺中透析5-7天,再在超纯水中透析3-5天,最终将透析袋内的水溶液冻干,便制得生物素-普流尼克-PLA-TMRCA。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
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